CN117479904A - 泪液刺激装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种泪液刺激装置和用于以受控速率递送热能的方法，以通过激活眼睛和扩展的眼眶区域的感觉神经上的热感受器来刺激天然泪液的产生，对所述热能的调节导致受控的重复流泪，以提供自然润滑和滋养的在其中眼表可愈合的环境。

Description

泪液刺激装置

发明领域

本发明提供了一种泪液刺激装置和方法，并且具体地是可舒适地以及因此在睡眠时段期间利用以确保呈正常供应的天然泪液的分泌，以便治疗或避免干眼症以及与天然泪液缺乏相关联或导致天然泪液缺乏的其他疾患的装置和方法。

发明背景

为了正常发挥作用，角膜(眼睛的表面)在清醒时间和睡眠时段期间都需要用泪液连续润滑。泪膜和角膜负责眼睛65％的聚焦能力。为了维持光学质量，泪膜必须通过天然泪液分泌来不断地补充。如果没有这一点，泪膜就会不稳定，并且眼睛的眼表就会因干燥而受损。

完整的泪膜由来自三个不同来源的三个层组成：

●来自杯状细胞的内粘蛋白层

●来自泪腺的水层

●来自睑板腺的外脂质层

杯状细胞位于结膜内。结膜是在眼睑内侧形成一层并覆盖巩膜(眼白)的组织。泪腺(每只眼睛有一个腺体)位于眼球上方和眉毛下方。在这个区域中还存在小的副泪腺，所述副泪腺也对泪液的水层有所贡献。睑板腺始终位于眼睑边缘，睫毛内部。上眼睑上存在约40-50个睑板腺，并且下眼睑上存在20-25个腺体。

已知对眼睑施加热量可用于使睑板腺中的脂质融化并且特别是改善睑板腺的分泌。泪液的这个外脂质层防止内层(水样粘蛋白层)从眼睛表面蒸发，从而改善干眼症症状。

出于各种原因，患有干眼症的个人没有足够量的泪液润滑。这可能会导致疼痛、视力模糊、眼睛感染和焦虑。这种疾患的常规日间治疗是手动施加通过各种作用机制起作用的滴眼剂，所述滴眼剂包括润滑剂、抗氧化剂、抗炎剂、刺激剂、类固醇和生物制剂。

尽管进行了所有这些日间治疗，56％的患者仍声称干眼症(DED)症状保持不变或变得更加严重。出现这种情况的一个原因是DED在睡眠时段期间(最常见是在夜间)没有被处理，并且因此通常不可能进行泪液补充的夜间可能会发生眼表损伤。

目前试图解决润滑不足问题的治疗选项被分为泪液替代、泪液保存和泪液刺激。泪液替代涉及手动施加人工配制的滴眼剂、软膏或凝胶。泪液保存包括泪点塞(阻塞眼睛中的引流路径的侵入性植入物)和湿房镜，所述泪点塞和湿房镜被佩戴用来在眼睛周围产生封闭的潮湿环境。泪液保存主要是基于有足够的泪液加以保存。泪液刺激装置致力于通过电、药理学、超声手段(侵入性或外部手动施加)来刺激泪液分泌腺体。

泪液替代不使用天然泪液，难以施加到眼睛，存在与施加相关联的风险，并且在使用期间会影响视力。泪液保存依赖于产生足够量泪液的能力，或者如上文所详述需要泪液替代。一些方法是侵入性的。

目前的泪液刺激装置是侵入性的，通常涉及将医疗装置引入体内，即引入到角膜上(需要在清醒时手动施加)、引入鼻上方(需要在清醒时手动施加)或者植入皮肤下方(需要外科手术)。

因此，本发明的目的是通过提供一种泪液刺激装置和方法来解决上文提及的问题，所述泪液刺激装置和方法是非侵入性的，佩戴舒适的并且因此可在清醒时利用，而且可在睡眠时段期间利用。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种泪液刺激装置，所述泪液刺激装置包括：壳体；控制器；电源；以及一个或多个能量终端，所述一个或多个能量终端围绕所述壳体布置以将热能传递到面部的热响应区域并从所述热响应区域传递所述热能，诸如以触发或增加泪液产生的无意识激活；其中所述控制器被布置成使所述一个或多个能量终端的温度循环以实现顺序的加热和冷却阶段，并且其中所述控制器在所述冷却阶段中的至少一个中被布置成以在0.01℃/s与43℃/s之间、更优选地在3℃/s与25℃/s之间以及最优选地在5℃/s与20℃/s之间的速率降低所述一个或多个能量终端的所述温度。

优选地，所述控制器被布置成在所述加热阶段和/或冷却阶段中的一个或多个期间在所述一个或多个能量终端处维持固定温度，持续1秒到6000秒、更优选地1秒到120秒以及最优选地1秒到60秒的时段。

优选地，所述控制器被布置成将所述一个或多个能量终端处的温度设置为在0℃与48℃之间、更优选地在5℃与40℃之间以及最优选地在10℃与35℃之间。

优选地，所述控制器被布置成调节所述热能的循环频率和/或强度。

优选地，所述控制器被布置成改变所述至少一个冷却阶段期间和/或不同冷却阶段之间的温度变化速率。

优选地，所述控制器被布置成在至少一个冷却阶段的至少一部分期间实现所述一个或多个能量终端的脉冲温度变化。

优选地，所述控制器被布置成使所述热能在顺序的加热和冷却阶段之间以每小时两个或更多个阶段、更优选地每10分钟两个或更多个阶段以及最优选地每3分钟两个或更多个阶段的频率循环。

优选地，所述一个或多个能量终端包括热电冷却器。

优选地，所述一个或多个能量终端被定位成将所述热能施加到一个或多个泪腺或眶上孔之上或附近的区域。

优选地，所述泪液刺激装置包括定位在所述一个或多个能量终端处或附近的一个或多个温度传感器。

优选地，所述壳体包括支撑物，所述支撑物可操作来将所述装置可释放地紧固到用户或用户穿着的服饰。

优选地，所述支撑物包括头带。

优选地，所述一个或多个能量终端包括可操作来将热能递送到所述热响应区域的一个或多个能量传递界面。

优选地，所述控制器可操作来处理来自一个或多个传感器的数据以实施对所述装置的反馈控制。

优选地，所述一个或多个能量终端包括可操作来将能量递送到目标区域的一个或多个能量传递界面。

优选地，所述一个或多个能量传递界面与所述壳体一体地形成。

优选地，所述一个或多个能量传递界面可操作来将能量递送到所述目标区域，而不接触所述目标区域。

优选地，所述一个或多个能量传递界面可操作来将能量递送到所述目标区域，同时与所述目标区域接触。

优选地，所述一个或多个能量传递界面包括一个或多个接触垫。

优选地，所述一个或多个接触垫包括可变形元件。

优选地，所述一个或多个能量传递界面包括热传递介质。

根据本发明的第二方面，提供了一种泪液刺激方法，所述方法包括以下步骤：将一个或多个能量终端施加到面部的热响应区域；通过所述一个或多个能量终端将热能传递到所述热响应区域并从所述热响应区域传递所述热能，以顺序地加热和冷却所述热响应区域；其中至少一个冷却阶段以在0.01℃/s与43℃/s之间、更优选地在3℃/s与25℃/s之间以及最优选地在5℃/s与20℃/s之间的速率降低所述一个或多个能量终端的温度。

优选地，所述方法包括在所述加热阶段和/或冷却阶段中的一个或多个期间将所述一个或多个能量终端维持为固定温度，持续1秒到6000秒、更优选地1秒到120秒以及最优选地1秒到60秒的时段。

优选地，所述方法包括将所述一个或多个能量终端处的温度设置为在0℃与48℃之间、更优选地在5℃与40℃之间以及最优选地在10℃与35℃之间。

优选地，所述方法包括调节所述热能的循环频率和/或强度。

优选地，所述方法包括改变所述至少一个冷却阶段期间和/或不同冷却阶段之间的温度变化速率。

优选地，所述方法包括在至少一个冷却阶段的至少一部分期间以脉冲形式递送所述热能。

优选地，所述方法包括以下步骤：使所述热能在顺序的加热和冷却阶段之间以每小时两个或更多个阶段、更优选地每10分钟两个或更多个阶段以及最优选地每3分钟两个或更多个阶段的频率循环。

优选地，所述方法包括将所述热能施加到一个或多个泪腺或眶上孔之上或附近的区域。

优选地，所述方法包括向控制器提供来自定位在所述一个或多个能量终端处或附近的一个或多个温度传感器的数据。

优选地，所述方法包括对眼睑进行电操纵和/或物理操纵。

如本文所用，术语“能量”主要意图表示热能或温度的变化，但也意图表示机械能，诸如振动或按摩、声能、电能(其可以电流、电压和/或频率调节)、电磁能(诸如伽马射线、X射线、紫外线辐射、可见光、微波、无线电波和红外线辐射)、化学能或两种或更多种上述能量的组合。

如本文所用，术语“热响应区域”意图表示人类头部上或围绕人类头部的任何目标区域，优选地围绕面部并且最优选地围绕眼眶区域(其包围并包括眼睛)，在下文称为扩展的眼眶区域，并且当能量(例如热能)被施加到这个区域时会响应于对所述区域中细胞和/或腺体的刺激而产生呈泪液产生的无意识激活形式的生理响应。

如本文所用，术语“非侵入性”意图表示将诸如热能的能量非手术地且潜在非接触地递送到人类头部的目标区域，最优选地为面部眼眶区域的皮肤，并且可例如采取经由中间热传递介质间接冷却目标区域的形式。

如本文所用，术语“电源”意图表示诸如电池等本地电源，并且其可以可移除地连接到所述装置，或者替代地为从外部源接收电力的器件，所述器件可选择性地例如通过有线或无线连接连接到泪液刺激装置。

如本文所用，术语“能量终端”意图表示装置的一个或多个皮肤接触区域或元件，当所述装置佩戴在用户头部上时，所述皮肤接触区域或元件与用户面部的热响应区域接触并且可操作来通过热传导改变所述区域的温度，并且可例如由装置壳体的侧壁或表面的部段限定，或者由壳体上或围绕所述壳体提供的一个或多个离散元件限定。

附图说明

现将参考附图描述本发明，在附图中：

图1示出了人类眼睛的图形表示；

图2示出了人类眼睛的示意性剖面侧视图；

图3示出了人类头部的勾画出广义的热响应区域的前正视图；

图4示出了如图3所示的人类头部的侧面图；

图5示出了根据本发明的第一实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图6示出了图5的布置的前正视图；

图7示出了图5和图6的泪液刺激装置的热活动区域；

图8示出了根据本发明的第二实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图9示出了图8的布置的前正视图；

图10示出了图8和图9的泪液刺激装置的热活动区域；

图11示出了根据本发明的第三实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图12示出了图11的布置的前正视图；

图13示出了图11和图12的泪液刺激装置的热活动区域；

图14示出了人类头部的勾画出特定热响应区域的侧面像；

图15示出了图14所示的人类头部的前视图；

图16示出了根据本发明的第四实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图17示出了图16的布置的前正视图；

图18示出了图16和图17的泪液刺激装置的热活动区域；

图19示出了人类头部的勾画出特定热响应区域的侧面像；

图20示出了图19所示的人类头部的前视图；

图21示出了根据本发明的第五实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图22示出了图21的布置的前正视图；

图23示出了图21和图22的泪液刺激装置的热活动区域；

图24单独示出了图21和图22的泪液刺激装置的前正视图；

图25示出了眼睛张开的人类头部的勾画出特定热响应区域的侧面像；

图26示出了图25所示的人类头部的前视图；

图27示出了图25的在眼睛闭合情况下的侧面像；

图28示出了图26的在眼睛闭合情况下的前视图；

图29示出了根据本发明的第六实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图30示出了图29的布置的前正视图；

图31示出了图29和图30的泪液刺激装置的热活动区域；

图32示出了根据本发明的第七实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图33示出了图32的布置的前正视图；

图34示出了图32和图33的泪液刺激装置的热活动区域；

图35示出了人类头部的勾画出特定热响应区域的侧面像；

图36示出了图35所示的人类头部的前视图；

图37示出了根据本发明的第八实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图38示出了图37的布置的前正视图；

图39示出了图37和图38的泪液刺激装置的热活动区域；

图40单独示出了图37和图38的泪液刺激装置的前正视图；

图41示出了人类头部的勾画出特定热响应区域的侧面像；

图42示出了图41所示的人类头部的前视图；

图43示出了根据本发明的第九实施方案的如在使用时施加到人类头部的泪液刺激装置的示意性侧正视图；

图44示出了图43的布置的前正视图；

图45示出了图43和图44的泪液刺激装置的热活动区域；并且

图46示出了根据本发明的泪液刺激装置的工作部件的示意图。

具体实施方式

现在参考附图，图1和图2示出了人类眼睛A的组成部分，注意到许多细胞和腺体，它们可限定如上文所讨论的泪液的无意识产生中涉及的热感受器通路的一部分。图1示出了克劳斯腺B(Kraus Gland B)、沃耳弗林腺C(Wolfring Gland C)、泪腺D、杯状细胞E、波波夫腺F(Popov Glands F)和睑板腺G。图2示出了角膜H和睑板腺G。

如下文详细描述的，已经发现，将热能受控地施加到人类头部的热响应区域R(在图3和图4中示意性地示出)可用于实现或增加泪液的无意识产生，以便为眼睛提供必要的润滑。这特别适用于罹患导致泪液产生减少或消失(特别是在睡眠时段期间)的各种疾患的人，并且因此可用于治疗此类疾患。递送到热响应区域R的热能的类型和形式可变化，例如在某一时间段内递送和/或按施加频率、强度、施加周期、加热和冷却循环、温度变化速率等调节，并且不管是同时地、顺序地还是以其他方式递送，且如下文更详细地阐述的，可递送到区域R内的一个或多个特定位点。热能可在用户清醒或睡着时在眼睛张开或闭合的情况下递送，但本发明特别打算允许在眼睛闭合的睡眠时段期间递送能量。

现在参考图5至图7，示出了根据本发明的泪液刺激装置的第一实施方案，所述泪液刺激装置大体上由10表示并且以头带的形式提供，所述头带优选地至少部分地由可拉伸的或有弹性且柔软的材料(诸如自固定且佩戴舒适的材料)形成。这允许装置10在睡眠时段期间佩戴，但用户被示出为眼睛是张开的。装置10还可通过其他手段(例如微针、粘合剂、吸盘、魔术贴、磁体等)保持在期望的位置。装置10优选地可调整到不同的头部尺寸，即可伸长、可延展或可经由任何合适的手段(未示出)调整尺寸。装置10可使用耳朵、鼻、发际线、皮肤纹理或骨骼结构来保持在适当位置。图5和图6所示的示例性实施方案的装置10的形状和尺寸被设计成覆盖眼眶区域附近的眉线，但当然也可具有任何其他合适的形状，如在下文描述的另外的实施方案中详述的。

装置10被布置成将热能递送到位于图3和图4所示的热响应区域R内的目标区域，并且特别地被布置成加热和冷却眉线周围的目标区域。装置10优选地但不排他地布置成在眶上孔处朝向耳朵施加热能，以便覆盖始于泪腺的通道(从眶上开始，即从当眼睛直视前方时虹膜的内侧开始并且伸展30mm)。特别地，装置10被布置成覆盖至少一只且优选地两只眼睛上方的泪腺(位置在图1中示出)，以便将热能施加到覆盖泪腺和/或泪腺附近的皮肤区域，已经发现，所述皮肤区域是刺激泪液产生最有效的热响应区域。图7中示出了装置10的主动冷却区域或能量终端。应当了解，这是示例性加热和冷却区域，其可为任何其他合适的形式，例如多个离散的加热和/或冷却区域。在下文描述的后续实施方案中公开了额外和/或替代的目标区域。还应当理解，这个示例性实施方案以顺序加热和冷却的形式利用热能作为将能量递送到目标区域的唯一形式，但可递送一种或多种额外形式的能量。因此，对加热、冷却或热能的提及应当理解为涵盖这一点。

图46示出了装置10可包括的硬件部件的一种示例性组合的示意图，但根据以下对装置10的操作的描述，应当理解，这是非限制性实例并且存在可用于实现所需操作功能的许多替代部件(未示出)和组合。在所示的实施方案中，图46示意性所示的所有部件完全包含在装置10的头带中，但也可设想，一个或多个部件(例如，呈电池形式的电源)可位于装置10外部和/或可释放地附接到所述装置。另外，虽然刺激装置10被示出为专用或全包含式装置10，但也可设想，本发明的刺激装置10可以其他形状因数来提供，例如装配在由用户佩戴的其他物品中和/或支撑在所述其他物品上，例如一副眼镜、假发、珠宝、帽子、面罩或佩戴在头部上或围在头部上的任何其他物品。

这个示例性实施方案的装置10包括壳体12，所述壳体含有控制器14，在所述控制器上编程有控制算法以提供装置10自主操作的能力。装置10还包括呈电池16形式的电源和向控制器14供电的电池管理模块18。可设想，电池16可用从使用中收集的能量(不管是热能、动能还是其他能量)来替换或加强。控制器14操作至少一个能量终端，所述至少一个能量终端包括至少一个珀耳帖元件20以及优选地能量传递界面22，所述能量传递界面可如下文所描述以各种形式提供。实际上，装置10将优选地包括至少一对珀耳帖元件20，以便刺激每只眼睛上方的热响应区域。珀耳帖驱动器22被包括来实现所述或每个珀耳帖元件20的操作。能量传递界面22可例如包括头带的皮肤接触表面或位于所述皮肤接触表面附近，以便于热响应区域的加热和冷却。能量传递界面22可包括一种或多种能量传递介质，诸如固体、液体(诸如凝胶)和/或气体(诸如空气)等，以便实现来自珀耳帖元件20的热能的受控的且有针对性的递送。气体界面可导致目标区域的皮肤中的机械感受器、热感受器和其他神经的增强的激活，因为当皮肤上不存在固体/液体界面时，这些神经更加敏感。控制器14可操作来以受控的速率和/或物理位移实现能量的产生和施加，以通过激活眼睛和眼眶区域的感觉神经上的适当感受器来产生天然泪液。这种能量的调节会导致受控的重复流泪。这提供了自然润滑和滋养的环境，在所述环境中，眼表能够愈合，特别是在睡眠时段期间，以及因此通常是过夜愈合。

因此，控制器14优选地适于自主地操作各种部件，特别是珀耳帖元件20，以允许在使用，特别是睡眠时段期间使用装置10，而不需要任何用户输入。因此，在控制器14上运行的算法可操作来利用相关数据作为输入并且向装置10的相应部件提供适当的控制输出，以便实现其期望的操作。所述算法可操作来并入反馈控制以允许装置10的操作适应如下文所详述的各种外部参数，特别是提供温度反馈控制。当然，应当理解，装置10的用户控制是可能的，并且可例如通过智能手机S等在本地经由有线或无线连接(诸如Bluetooth^TM、近场通信(NFC)等)，或远程地经由云C来实现。这种连接性还可使得医疗专业人员等能够远程地访问或监测关于装置10的操作和用户状况的数据，从而允许医疗专业人员监测患者和/或基于所述反馈而修改治疗计划。

与限定装置10的热活动区域的能量传递界面22相关联的热传递介质可包含在合适的外壳(未示出)内，诸如流体不可渗透的储存器，所述外壳可例如被夹持在形成头带的材料层之间。当然，应当了解，能量终端可包括替代或额外的能量产生装置以及将能量递送到珀耳帖元件20的能量递送装置，所述装置可例如操作来递送机械能、电磁能、化学能等，并且在每种情况下，能量传递界面22被适当地选择，或者在某些情况下可被省略。能量传递界面22可例如呈光波导(未示出)的形式，以将光引导到目标区域上。能量传递界面22可被布置成与目标区域直接接触，或者不进行接触并且可操作来例如在相对短的距离内将能量递送到目标区域上。然而，当将装置10应用于用户的面部或头部时，将珀耳帖元件20定位成尽可能靠近热响应区域的皮肤是优选的。在示例性布置中，装置10的覆盖珀耳帖元件20的皮肤接触材料的热导率将不小于429W/mK并且厚度不大于1mm，并且应当优选地紧密贴合珀耳帖单体20的相邻表面以最大化热传递，同时还优选地匹配或补充壳体12的形状。合适的材料的实例是银和氧化铝，但也可采用任何其他替代物，所述其他替代物也应当是生物相容的，特别是与眼眶皮肤相容。

装置10还包括温度传感器24，所述温度传感器可操作来向在控制器14上运行的算法提供关于珀耳帖元件20和/或能量传递界面22的温度、和/或环境或皮肤或用户的周围温度的信息。温度传感器24优选地被布置成监测珀耳帖元件20的“热”侧和“冷”侧两者的温度，并且可例如包括用于此目的的两个专用温度传感器。温度传感器24优选地被定位成尽可能靠近珀耳帖元件20，以便减少由珀耳帖元件20施加的所需温度的下冲和/或过冲。诸如LED 26的任选指示器允许向用户提供关于装置10的状态信号或其他基本信息。装置10优选地还包括通信模块28，所述通信模块优选地能够进行无线通信，以便允许装置10例如经由智能手机S等连接到优选地来自外部接口的控制器。还示出了充电站30，所述充电站不形成装置10的一部分，但装置10可与所述充电站对接以允许以已知方式对电池16进行再充电。可无线地实现充电以便避免对装置10上的外部电源插口的需求。

装置10可另外包括一个或多个传感器(未示出)，所述一个或多个传感器可操作来提供关于一种或多种身体和/或环境状况的信息，诸如局部体温、泪腺活动、心率、激素水平、气温和/或湿度、运动、取向、睡眠循环、一个或多个外部信息源等，并且所述传感器可与控制器14通信以便允许装置10的自主反馈控制。例如，装置10可包括一个或多个散热器以消散例如从珀耳帖元件20产生的热能，并且装置10可能够操作来将这一热能引导到最合适的散热器，这可能取决于装置10的取向，这将由用户头部的位置决定。例如，如果用户躺成其头部的一侧靠在枕头等上，则利用装置10的该侧上的散热器可能是不恰当的或无效的，并且因此，控制器14可能够操作来选择装置10的相对的暴露侧上的散热器，热量可更容易地从所述相对的暴露侧上的散热器散发。当然，可通过在控制器14上运行的算法来提供和控制额外的决策功能。

本发明的泪液刺激装置10可并入一个或多个用于保持眼睑闭合的系统(未示出)，特别是防止新刺激的泪液的蒸发，并且另外避免与其他刺激物接触，减少光入射，和/或在眼睛周围维持恒定温度。这还将有利于治疗夜间兔眼症(nocturnal lagophthalmos)，其中眼睑功能障碍意味着眼睑在睡眠时段期间无法完全闭合。

装置10还可包括一个或多个用于按摩眼睑的系统(未示出)，以防止在眼睑的内表面之间润滑不良的情况下眼睑沿着所述表面粘连到眼睛(角膜)。装置10可另外包括一个或多个用于维持眼睑部分张开的系统(未示出)，以便允许实现通往角膜的能量调节通道，这可例如采取对眼睛区域的电刺激的形式。

装置10可例如适于通过机械手段或电手段来操纵眼睑，以在润滑不足成为问题时防止眼睑粘连，从而有助于改善到角膜/眼球表面的能量传递。也可采用眼睑操纵来将新刺激的泪液移过眼睛表面或保持眼睑闭合以减少所刺激的泪液的蒸发。移动眼睑的机械手段可例如包括与外部眼睑接触并通过合适的机械和/或电手段(未示出)(例如一个或多个伺服器、压电致动器等)移动的材料。操纵眼睑的电手段也可通过对负责眼睑肌肉收缩和松弛的神经进行电刺激来实现。

在使用中，用户如图5和图6所示应用装置10，使得如图7所示的装置10的主动加热和冷却区域被正确地定位。装置10可手动地激活，或者可利用来自一个或多个传感器(未示出)的数据来检测用户正在佩戴装置10和/或睡觉，并且由此触发装置10的激活。替代地，装置10可被编程为在当天的预设时间期间或在预设时间段内操作。一旦操作，装置10就向目标区域提供热能的非侵入性递送，并且控制器14可操作来调节所述能量，诸如触发泪液产生的无意识激活。能量调节可通过影响不同部位中用于泪液分泌的神经通路(例如，热感受器、机械感受器、多觉感受器、神经或腺体上的神经通路)来影响泪液分泌。这些感受器位于目标区域的各个区域中，并且装置10以及特别是如图7所示的热活动区域可被配置为将能量施加到特定的感受器或感受器组。例如，装置10可瞄准眼眶区域皮肤中的感受器，最显著的是在张开或闭合眼睑时泪腺、眼睑皮肤、鼻的皮肤和内粘膜以及角膜之上或周围的感受器。因此，目标区域可为眉毛、前额、鼻区域、眼眶区域、眼眶区域附近的太阳穴、鼻外侧和/或内侧以及颧骨或上述各者的任何组合。装置10优选地可操作来在指定时间段内产生顺序的热能循环，如下文所详述。施加额外形式的能量(无论是恒定的还是调节的)都可通过影响不同部位中用于泪液分泌的神经通路(例如，热感受器、机械感受器、多觉感受器、神经本身或腺体上的神经通路)来帮助影响泪液分泌。

装置10以及特别是控制器14可操作来将热能递送到目标区域，并且在使用期间调节或改变能量分布，以便刺激必要的细胞和/或腺体来影响泪液分泌。例如，控制器14可被编程为调节珀耳帖元件20的温度，以便调节热响应目标部位处的温度。然而，调节参数将根据例如施加能量的形式、生理状况、睡眠状态等而变化，并且可基于来自一个或多个传感器(未示出)的反馈而自主地修改。如果结合热能一起施加诸如按摩的机械能，则可调节按摩的频率和强度。如果施加电磁能，则可改变频率、波长和/或强度。同样可调节施加能量的时间长度，也可调节不施加能量的干预期的长度。

装置10可实施分级控制方案，包括处于高层级的覆盖整个使用时段的计划，例如过夜或睡眠计划。因此，计划是装置10在一个治疗期中意图使用的完整时间段。除了睡眠时段之外，所有计划还都与清醒时间相关。例如，装置10可在睡着或清醒时纯粹用于产生泪液分泌(在下文中被称为实施泪液分泌计划)，但同样可用于促进睡眠(在下文中被称为实施睡眠促进计划)。睡眠促进计划可在有或没有泪液分泌的情况下实施，例如在不刺激泪液分泌的情况下，或在刺激泪液分泌之前通过施加热量、按摩等简单地使佩戴者放松。然而，可设想，装置10的主要应用将是仅在夜间或在睡眠时段期间产生泪液分泌。每个计划包括多个阶段，而每个阶段可定义多个“单元操作”。每个操作单元可包括如下文所阐述的多个单独循环。在控制器14上运行的算法被编程为针对相应计划实施适当的控制方案并且基于从一个或多个传感器或其他源接收的数据而并入反馈控制。

在分级控制方案的最低层处是可由装置10实施的一系列不同的热能循环。在循环内的定义的不同的能量水平和能量变化速率可能会受到诸如静息身体能量或来自装置10的能量输入等因素的影响。能量循环可由以下各者组成：以定义的速率使热能达到初始定义水平，然后以定义的速率改变能量，在新的能量水平下保持定义的时间段，以及以定义的速率改变到最终定义能量水平。能量变化速率可具有各种分布，例如但不限于正弦波、线性和阶梯分布。能量循环还可包括保持循环，所述保持循环可包括由在定义的时间段内保持在定义的能量水平的循环控制能量源，和/或也可由在定义的时间段内关闭的循环控制能量源。

特别地，已令人惊讶地发现，在顺序的加热和冷却阶段中将热能循环施加到热响应区域对于刺激泪液产生是特别有效的，并且最值得注意的是，已发现在冷却阶段期间升高的温度变化速率对泪液刺激具有显著的且令人惊讶的影响。特别地，已发现，在冷却阶段期间在热响应目标部位处在0.01℃/s与43℃/s之间，更优选地在3℃/s与25℃/s之间，以及最优选地在5℃/s与20℃/s之间的温度变化速率会导致显著的泪液产生。热感受器的这种快速冷却会将热感受器刺激到令人惊讶的水平，以便实现显著的完全泪液刺激。一旦冷却阶段完成，装置10就会在控制器14的作用下利用珀耳帖单元20来加热热响应区域。这具有以特定速率将受刺激的热感受器返回到精确基线温度的效果，以便复原热感受器的灵敏度，特别是相对于紧接着的由装置10实施的冷却阶段。除了使热感受器回到这个基线温度之外，加热阶段还可作用来通过加热截留的睑脂分泌物并使其流动以使腺体恢复畅通而使阻塞的睑板腺恢复畅通，从而进一步提高整体泪液质量。此外，冷却阶段期间升高的温度变化速率另外会导致激活所谓的“眨眼响应”，这通过用泪液均匀地涂覆角膜，以及通过经由与已被装置10快速冷却的眼睑直接接触来冷却角膜而加强装置10的作用以实现泪液刺激。在一项研究中，当使用5℃/s的冷却速率应用装置10时，眨眼率增加了一倍以上，从平均每分钟二十次眨眼增加到平均每分钟四十五次眨眼，如使用视频分析所测量。

通过精确控制温度变化速率和所施加的绝对温度，对热感受器给予规律的输入，以有效地重新训练热感受器对正常生物功能期间经历的环境温度的响应。因此，装置10可操作来修复或重新训练受损的热感受器。

使用如由Topcon Healthcare所供应的Myah^TM(其是在验光实践领域中使用来提供关于泪液刺激的多个指标，特别是泪河高度(TMH)的数据的眼部测试和筛选设备)来评估泪液刺激装置10的功效。

使用Myah^TM进行的测试采用以下测试方案：

A.泪河高度(TMH)的基线读数通过使受试者处于坐姿，将其下巴放置在Myah^TM下巴保持物处，将前额靠在Myah前额带上，并直视Myah^TM装置来读取。

B.Myah^TM的操作者从屏幕上的菜单中选择“TMH”测量选项。然后，操作者在受试者保持静止的情况下调整Myah^TM，以将Myah^TM十字型光标聚焦到泪河上(下泪河在眼睛底部处测量)。

C.通过Myah^TM操纵杆的精细移动来对所研究的眼睛的TMH进行聚焦。

D.一旦操作者聚焦到TMH上，就按下Myah^TM操纵杆上的按钮并且拍摄TMH的图像。

E.然后使用Myah^TM界面来分析图像。所述图像由Myah^TM软件优化以突出泪河。在放大的图像上识别TMH的上边缘和下边缘并且Myah^TM计算TMH。

F.在不变换坐姿的情况下，受试者接着将其头部从Myah^TM移开，并且将本发明的装置10放置在眼眶区域的热响应区域上，并且由装置10执行预定义的温度算法。

G.一旦已完成预定义的温度算法，受试者就移除装置10并且根据上述步骤A至E再次测量TMH。

使用Myah^TM测试的装置10的示例性热能循环涉及以定义的6℃/s的变化速率使装置10的热活动区域(即与珀耳帖单元20直接热连通的区域)从37℃达到20℃。在两次测试中，冷却阶段中的这个温度变化速率使TMH增加0.21mm和0.15mm。

由装置10实现并使用Myah^TM评估的温度循环或序列的另一个实例涉及以4℃/s的变化速率在2.5秒内实现从35℃到25℃的温度下降，然后以0.2℃/s的变化速率在10秒内实现从25℃到23℃的温度下降，并且然后以2℃/s的速率使温度升高到35℃，并且将这个循环重复超过两次。这使得TMH增加0.16mm。

所测试的另外序列涉及以6℃/s的变化速率在1.5秒内实现从35℃到26℃的温度下降，然后以0.3℃/s的变化速率在9秒内实现从26℃到23℃的温度下降，然后在23℃下保持18秒，之后是加热阶段，其以2.5℃/s的速率在2秒内加热到35℃，以使三次测试中的TMH增加0.12mm、0.18mm和0.19mm。

另一个测试序列采用以2℃/s的变化速率在5秒内实现从35℃到25℃的温度下降，然后以1℃/s的变化速率在5秒内实现从25℃到20℃的温度下降，并且然后以1℃/s的速率加热5秒回到35℃，将这个循环重复超过九次，以使THM增加0.25mm。

上述测试是在环境温度范围为16℃至19℃的地点，并将装置10放置在测试中的参与者的皮肤上的情况下进行，以便以指定的速率实现规定的温度变化。

应当了解，上述测试是示例性的，并且可采用大量替代循环、序列、温度和速率变化来实现期望的结果或治疗特定病例。例如，为了先控制反射性泪液的泪液分泌，后控制基础泪液的泪液分泌，所述序列可能涉及以1℃/s的速率加热到35℃并保持120秒的加热阶段。然后是以25℃/s的速率冷却到10℃并保持20秒的冷却阶段。接着是以2℃/s的速率加热到35℃，保持60秒的另外的加热阶段。然后是以15℃/s的速率冷却到20℃并保持20秒的冷却阶段。接着以2℃/s的速率加热到35℃，保持60秒。然后以15℃/s的速率冷却到20℃并保持20秒。

在控制方案中向上的下一层处是多个时期，并且用于泪液分泌的计划和用于睡眠促进的计划可由不同时期组成，例如用于放松的第一时期，在此时段期间，用户有时间在身体上和/或精神上放松。第二时期或睡前时期紧接在意图睡眠的时间段之前。第三时期或睡眠时期定义意图专用于睡眠的时间段，并且第四时期或睡后时期紧接在清醒之后。

这些时期由一个或多个单元操作构成。每个时期可具有多个呈任何次序的单元操作。用于泪液分泌的单元操作可不同于用于睡眠促进的单元操作。在许多情况下，用于泪液分泌的单元操作可为连续的，诸如模仿眨眼。在睡眠促进期间用于泪液分泌的单元操作可为连续的，诸如模仿闭合眼睛泪液，这被定义为在长时间眼睛闭合期间(特别是在睡眠的夜间但也可在清醒时)对眼睛的润滑。单元操作可将冲洗定义为模仿打哈欠，从而产生集中的过量的连续泪液，这可通过更频繁和更强烈的能量波动来实现。另外的单元操作可被定义为维护单元操作，以便维持眼睛睑板腺中睑脂的粘稠度以及皮肤的所有腺体中的所有油的粘稠度，所述粘稠度可能受到前两次或任何“单元操作”的温度降低的影响。单元操作是由一个或多个同时循环形成，在目标区中的不同位置处形成或由能量源以不同频率间隔形成的一种模式。实例是装置10的热活动区域上的能量波或梯度模式，并且例如为装置10的热活动区域上产生的水平地、垂直地和/或对角地延伸的同心圆、多个交替脉冲等。

如上所述，装置10可具有传感器(未示出)，所述传感器可用于测量睡眠、眼睛、大脑活动、REM、睡眠模式等的标志。这个数据可用于指示用于泪液分泌和用于促进睡眠/放松的计划。所述数据可用于增进对干眼症和睡眠的理解，例如气候方面、运动量、身体水合作用、药物使用、食物/补充剂、其他影响因素诸如隐形眼镜、激素、阅读时间、驾驶时间、屏幕时间、体征和症状记录。这种信息可被提供给医疗专业人员等以允许适当审查。

循环次数和上文列出的其他变量可通过来自传感器(未示出)或其他来源的反馈或数据点来控制(例如，基于温度、泪液产生、湿度或其他指标变化、日常活动、计算机使用、运动、前一天晚上的睡眠时间、睡眠或当天的环境条件)。装置10可以闭环或半闭环模式操作，可操作来直接或间接地检测泪液产生的水平并且实时地或基于随访而调整控制系统。

图5至图13所示的装置10在用户样本组上进行测试以展示功效，并且使用示例性控制方案来进行测试。在测试时闭合眼睛。在能量终端处应用20℃的设定点，持续20秒的时段。泪河充当储液区，从而向角膜前泪膜供应泪液。大部分泪液包含在泪河内，由位于球结膜与上下眼睑边缘的交界处的泪液形成。泪河高度小于0.25mm暗示干眼症。测试结果显示，在使用装置10之后，泪河高度增加68％。

根据本发明的泪液刺激装置可以大量形状因数提供，所述形状因数可被设计成例如适合特定应用、用户偏好、控制方案、热能和任选的其他能量即将递送的目标区域，以及各种其他因素。图5至图13示出了装置10的实例，所述装置是头带形状因数的变型并且被设计成将热能施加到沿着眉毛的眼眶区域附近的热响应目标区域，并且可在睡眠时段期间或在用户清醒时使用，因为装置10并不覆盖眼睛。

图14和图15示出了包括眉毛和前额的放大的目标区域，而图16至图18示意性地示出了被设计成将热能递送到这个目标区域的装置10的实施方案，其中图18突出显示了装置10的热活动区域。应当理解，热活动区域还可含有机械或其他形式的能量递送，并且术语“热活动区域”应当始终被解释为潜在地涵盖这些替代形式的能量。与先前的实施方案一样，这种型式的装置10可在睡眠时段期间以及在用户清醒时使用。

用于这些装置10的示例性控制方案可涉及通过冷却使局部温度处于0.01℃与43℃之间、更优选地从37℃达到20℃，以获得眼眶区域的舒适性和耐受性。装置10可包括限定热活动区域的呈硅树脂和/或空气的热传递介质形式的热能界面。以6℃/s的变化速率实现的从37℃到20℃的温度下降提供了激活眼睑皮肤中的冷的热感受器所需的温度下降。温度下降的量可能会有所不同(以避免热感受器逐渐习惯于刺激并且因此不进行响应)。循环的持续时间可在长度上变化，循环的频率也可变化，例如从每分钟1个循环到60个循环。完整循环的持续时间可为任何合适的长度，并且也可不那么频繁地出现，即每小时一次或更少。完整循环还可为任何适当的时段，例如小于一秒。

图19和图20示出了鼻周围的目标区域，而图21至图24示出了根据本发明的将能量施加到这个目标区域的大体上由110表示的泪液刺激装置的替代实施方案。在这个替代实施方案中，相似的部件被赋予相似的附图标记，并且除非另有说明，否则执行相似的功能。装置110以类似于一副没有镜片的常规眼镜的镜腿安装框架的形式提供，热活动区域由鼻梁架40以及从鼻梁架40下垂的一对呈鼻垫42形式的接触垫限定。装置110的硬件部件可设于与框架一体地形成的壳体112中，但同样可位于紧固到框架的位于外部的外壳中，或者远程地定位并适当地连接到框架，其中只有能量终端和能量传递界面位于框架之上或之中，鼻梁架40和鼻垫42限定能量传递界面。任何合适的能量传递介质可设于鼻梁架40和鼻垫42上以实现期望的能量传递分布，例如高导热材料以最大化从装置110到目标区域的热能传递。合适的材料是导热硅树脂或硅树脂封装的导热元件。装置110被设计成能够在眼睛张开或闭合的情况下使用。

图25至图28示出了当眼睑张开或闭合时包括眼睑的另外的目标区域，因为眼睑中的热感受器可在眼睑张开时激活并且也可在闭合时激活，如图27和图28所示。图29至图31示出了头带形状因数装置10的替代布置，所述替代布置的形状和尺寸被设计成在佩戴时遮挡眼睛，并且因此意图在眼睛完全闭合的情况下佩戴，例如但不排他地在睡眠时段期间佩戴。图31突出显示了装置10的热活动区域，所述热活动区域被提供为两个离散部段，从而有效地限定用于眼睛的接触垫，所述离散部段的形状和尺寸被设计成覆盖眼睛，以便将能量施加到眼睑。装置10的热活动区域当然可设有额外的能量递送区。壳体12含有装置10的除了限定热活动区域的能量终端和能量传递界面之外的硬件部件。

装置10可被控制为实现在0℃与43℃之间的冷却。对于泪液分泌，优选的温度下降范围是在16.5秒的时段内从40℃到0℃的温度下降范围。对于睑脂维护，优选的温度范围为38.5℃至43℃，但更高的温度可证明是有利的。对于除了眼睑以外位置的其他皮肤油腺，优选的温度范围类似于睑脂。温度下降的量可能会有所不同(以避免热感受器逐渐习惯于刺激并且因此不进行响应)。温度下降速率将为0.01℃/s至43℃/s，更优选地是在3℃/s与25℃/s之间，并且最优选地是在5℃/s与20℃/s之间。温度下降速率可能会有所不同(以避免热感受器逐渐习惯于刺激并且不进行响应)。这种差异可能是在单个冷却阶段内和/或在循环内的单独冷却阶段之间。循环的持续时间可在长度上变化，例如从每分钟1次到60次。完整循环的持续时间也可不那么频繁地出现，即每小时一次或更少。完整循环还可小于一秒。

图32至图34示出了根据本发明的大体上由210表示的泪液刺激装置的另外的替代实施方案。在这个替代实施方案中，相似的部件被赋予相似的附图标记，并且除非另有说明，否则执行相似的功能。装置210以通过鼻梁架240接合的一对鼻安装的接触垫244的形式提供。装置210的硬件部件可设于鼻梁架240和/或垫244内，但同样可位于位于外部的外壳中或远程地定位并适当地连接到垫244，其中只有能量终端和能量传递界面位于限定能量传递界面的眼垫244中。任何合适的能量传递介质可设于眼垫244中以实现期望的能量传递分布，例如将促进热能传递并允许垫244贴合眼睑和周围皮肤的高导热凝胶。装置210意图在眼睛闭合的情况下使用。然而，垫244可为透明的并且因此可在眼睛张开的情况下使用以准许透过垫244观察。垫244可由含有诸如透明凝胶等透明能量传递介质的透明外屏障或封套形成。应当理解，这种布置可应用于本文描述的其他实施方案。

图35和图36示出了在眼睛与头部两侧上的太阳穴之间的另外的目标区域。图37至图40示出了根据本发明的大体上由310表示的适于将能量递送到这个目标区域的泪液刺激装置的替代实施方案。在这个替代实施方案中，相似的部件被赋予相似的附图标记，并且除非另有说明，否则执行相似的功能。装置310以围绕头部的侧面和后部延伸的框架的形式提供，热活动区域由一对呈镜腿垫342形式的接触垫限定。

图41和图42示出了在脸颊周围的另外的目标区域。图43至图45示出了根据本发明的大体上由410表示的泪液刺激装置的替代实施方案。在这个替代实施方案中，相似的部件被赋予相似的附图标记，并且除非另有说明，否则执行相似的功能。装置410以围绕头部的侧面和后部并跨鼻梁延伸的框架的形式提供，热活动区域由一对呈颊垫442形式的接触垫限定。

应当了解，对于上述实施方案中的每一个，除了上文描述的各种操作模式之外，如图46示意性所示的对装置10的部件的描述也适用。

本发明的泪液刺激装置(10；110；210；310；410)因此提供了一种以受控速率递送热能的有效手段，以通过激活眼睛和扩展的眼眶区域(如图3和图4所标识)的感觉神经上的热感受器来刺激天然泪液的产生。能量的调节(特别是通过控制温度变化速率)特别是在睡眠时段期间导致受控的重复流泪，从而建立自然润滑和滋养的在其中眼表可愈合的环境。

Claims (23)

1.一种泪液刺激装置，所述泪液刺激装置包括：壳体；控制器；电源；以及一个或多个能量终端，所述一个或多个能量终端围绕所述壳体布置以将热能传递到面部的热响应区域并从所述热响应区域传递所述热能，诸如以触发或增加泪液产生的无意识激活；其中所述控制器被布置成使所述一个或多个能量终端的温度循环以实现顺序的加热和冷却阶段，并且其中所述控制器在所述冷却阶段中的至少一个中被布置成以在0.01℃/s与43℃/s之间，更优选地在3℃/s与25℃/s之间以及最优选地在5℃/s与20℃/s之间的速率降低所述一个或多个能量终端的所述温度。

2.如权利要求1所述的泪液刺激装置，其中所述控制器被布置成在所述加热阶段和/或冷却阶段中的一个或多个期间在所述一个或多个能量终端处维持固定温度，持续1秒到6000秒、更优选地1秒到120秒以及最优选地1秒到60秒的时段。

3.如权利要求1或2所述的泪液刺激装置，其中所述控制器被布置成将所述一个或多个能量终端处的温度设置为在0℃与48℃之间、更优选地在5℃与40℃之间以及最优选地在10℃与35℃之间。

4.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述控制器被布置成调节所述热能的循环频率和/或强度。

5.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述控制器被布置成在至少一个冷却阶段的至少一部分期间实现所述一个或多个能量终端的脉冲温度变化。

6.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述控制器被布置成改变所述至少一个冷却阶段期间和/或不同冷却阶段之间的温度变化速率。

7.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述控制器被布置成使所述热能在顺序的加热和冷却阶段之间以每小时两个或更多个阶段、更优选地每10分钟两个或更多个阶段以及最优选地每3分钟两个或更多个阶段的频率循环。

8.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述一个或多个能量终端包括热电冷却器。

9.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述一个或多个能量终端被定位成将所述热能施加到一个或多个泪腺或眶上孔之上或附近的区域。

10.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，所述泪液刺激装置包括定位在所述一个或多个能量终端处或附近的一个或多个温度传感器。

11.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述壳体包括支撑物，所述支撑物可操作来将所述装置可释放地紧固到用户或用户穿着的服饰。

12.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述支撑物包括头带。

13.如任一前述权利要求所述的泪液刺激装置，其中所述一个或多个能量终端包括可操作来将热能递送到所述热响应区域的一个或多个能量传递界面。

14.一种触发或增加泪液刺激的方法，所述方法包括以下步骤：将一个或多个能量终端施加到面部的热响应区域；通过所述一个或多个能量终端将热能传递到所述热响应区域并从所述热响应区域传递所述热能，以顺序地加热和冷却所述热响应区域；其中至少一个冷却阶段以在0.01℃/s与43℃/s之间、更优选地在3℃/s与25℃/s之间以及最优选地在5℃/s与20℃/s之间的速率降低所述一个或多个能量终端的温度。

15.如权利要求14所述的方法，所述方法包括在所述加热阶段和/或冷却阶段中的一个或多个期间将所述一个或多个能量终端维持为固定温度，持续1秒到6000秒、更优选地1秒到120秒以及最优选地1秒到60秒的时段。

16.如权利要求14或15所述的方法，所述方法包括将所述一个或多个能量终端处的温度设置为在0℃与48℃之间、更优选地在5℃与40℃之间以及最优选地在10℃与35℃之间。

17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，所述方法包括调节所述热能的循环频率和/或强度。

18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，所述方法包括改变所述至少一个冷却阶段期间和/或不同冷却阶段之间的温度变化速率。

19.如权利要求14至18中任一项所述的方法，所述方法包括在至少一个冷却阶段的至少一部分期间以脉冲形式递送所述热能。

20.如权利要求14至19中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：使所述热能在顺序的加热和冷却阶段之间以每小时两个或更多个阶段、更优选地每10分钟两个或更多个阶段以及最优选地每3分钟两个或更多个阶段的频率循环。

21.如权利要求14至20中任一项所述的方法，所述方法包括将所述热能施加到一个或多个泪腺或眶上孔之上或附近的区域。

22.如权利要求14至22中任一项所述的方法，所述方法包括向控制器提供来自定位在所述一个或多个能量终端处或附近的一个或多个温度传感器的数据。

23.如权利要求14至20中任一项所述的方法，所述方法包括对眼睑进行电操纵和/或物理操纵。