CN117466242A - 一种低噪声固态纳米孔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其属于分子检测及测序技术领域,其包括以下步骤:步骤S1,纳米薄膜芯片制备,在薄片上构建双层材料固体纳米薄膜芯片;步骤S2,微流控芯片组装,根据双层材料固体薄膜芯片的外观尺寸,设计加工多层结构的具有微流道的芯片;步骤S3,加工参数设置,根据双层材料固体薄膜的厚度和材料介电常数,设置恒流源系统的输出电流和输出电压,用于制备小孔径的固态纳米孔;步骤S4,固态纳米孔制备,依据步骤S3设置的加工参数,采用超高电场制备固态纳米孔。本发明基于微流控微液滴接触法,精确控制纳米薄膜上方微液滴接触的时间和位置,实现加工固态纳米孔加工位置和速度的控制。
Description
技术领域
本发明属于分子检测及测序技术领域,其具体涉及一种低噪声固态纳米孔的制备方法。
背景技术
随着纳米科学技术的发展,基于纳米孔的传感器已成为能够对生命体关键组成部分进行单分子分析的杰出工具,生命体关键组成部分包括对生命和医疗起着至关重要作用的核酸、蛋白质、聚糖和大量生物分子。因固态纳米孔的孔径可控、具有良好的环境适应性、化学稳定性和可规模化制备及集成性等优点,固态纳米孔被认为是生物纳米孔的有效替代者。但是,固态纳米孔的高噪声干扰仍然是制约其用于DNA测序最严重的问题,探索降低固态纳米孔噪声的方法,研究低噪声固态纳米孔的制备方法对固态纳米孔技术的研究突破具有重要的意义。
目前,透射电镜电子束、聚焦离子束和介电击穿法是三种常用的制备小孔径薄膜纳米孔的加工技术,但因电子束/离子束所需设备极为昂贵、实验室条件要求苛刻,限制了相应制备方法的适用范围。现有固态纳米孔的降噪方案的薄膜覆盖层均采用先光刻再转移的工艺,即先在聚合物薄膜上光刻开窗,再转移覆盖到氮化硅薄膜上,最后在聚合物窗口位置制备氮化硅纳米孔,其覆盖层的厚度和开孔面积受光刻、转移工艺的影响,不能完整的覆盖氮化硅薄膜表面。
如果预先在氮化硅薄膜上悬涂一层聚合物覆盖层,再进行双层材料固态纳米孔的直接加工,从而使氮化硅薄膜未击穿部分全部被聚合物覆盖,实现尽量减小电解质溶液与氮化硅薄膜表面接触的目的,将会极大的降低纳米孔的整体电容和检测噪声。目前常用的制备小孔径薄膜纳米孔的加工技术(透射电镜电子束、聚焦离子束和介电击穿法)不能满足双层材料固体薄膜的加工,并且双层材料固体薄膜的加工对介电击穿法固态纳米孔制备提出了超高电场加工需求——施加电场必须达到氮化硅薄膜的击穿需求才能实现纳米孔制备,导致聚合物覆盖层会被同时置于远高于自身击穿电场的超高电场下,这样超高电场也会导致聚合物覆盖层自身被击穿的严重后果。
发明内容
基于现有技术介电击穿法施加电场不能高于固体薄膜击穿电场的问题,本发明提供一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其能够在各种类型的薄膜基材、尤其是多层材料的薄膜基材上一次性制备各种孔径的固态纳米孔器件,尤其能够同平台实现低噪声纳米孔的制备和单分子测试,其广泛用于纳米孔单分子检测、纳米孔测序等领域。
依据本发明技术方案的第一方面,提供一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其包括低噪声纳米孔加工步骤和纳米孔测试步骤,低噪声纳米孔加工步骤包括以下步骤:
步骤S1,纳米薄膜芯片制备,在薄片上构建双层材料固体纳米薄膜芯片;
步骤S2,微流控芯片组装,根据双层材料固体薄膜芯片的外观尺寸,设计加工多层结构的具有微流道的芯片;
步骤S3,加工参数设置,根据双层材料固体薄膜的厚度和材料介电常数,设置恒流源系统的输出电流和输出电压,用于制备小孔径的固态纳米孔;
步骤S4,固态纳米孔制备,依据步骤S3设置的加工参数,采用超高电场制备固态纳米孔。
其中,纳米孔原位测试步骤为在上述制备的低噪声纳米孔上进行纳米孔原位测试,其包括以下步骤:
步骤W1,将电源表替换为多通道纳米孔电流测试系统,测试纳米孔孔径,确保纳米孔的测试性能和指标满足要求;
步骤W2,将多通道蠕动泵前端的缓冲溶液替换为待检测样品溶液;
步骤W3,单分子检测:待测溶液在多通道蠕动泵的驱动下,注入到固态纳米孔的其中一端,在偏置电场的作用下以单个分子的形式陆续通过固态纳米孔,形成可以采用膜片钳记录的离子电流信号;
步骤W4,基于步骤W3中的记录的纳米孔过孔电流,对样品测试进行信号存储与分析。
进一步地,步骤S1中,直接在具有TEM窗的氮化硅薄膜上悬涂厚度低于80nm的PMMA覆盖层,形成由PMMA覆盖层和氮化硅薄膜构成的双层材料固体薄膜芯片。
进一步地,步骤S1中,构建双层材料固体纳米薄膜。
优选地,根据双层材料固体薄膜芯片的外观尺寸,设计加工3层结构的具有微流道的芯片。
优选地,将双层材料固体薄膜芯片安装在微流控芯片的中间层,进行固定贴合;安装完成后接入溶液管路,控制缓冲溶液进入到固体薄膜的下端公共流道层,缓冲溶液与双层材料固体薄膜的下方完全接触,直至缓冲溶液流出微流道出口与公共电极连接。
优选地,微流控芯片上端溶液管路和电极接入到微流控芯片上端溶液入口,但不注入缓冲溶液,待设置好加工参数,开启直流电源后再根据设置后的加工参数注入缓冲溶液。
优选地,根据双层材料固体薄膜的厚度和材料介电常数,设置恒流源系统的输出电流5nA,输出电压为纳米薄膜层对应的击穿电场的1~5倍,用于制备小孔径的固态纳米孔。
更优选地,采用预先设置的低噪声纳米孔可控制备流程,在微流控芯片上施加超高电场(1.5*Ebd)制备固态纳米孔。
依据本发明技术方案的第二方面,本发明的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其采用基于微流控的固态纳米孔局域可控制备系统。该系统通过微流控系统和微流控芯片中的纳米微针,精确控制纳米微针尖端溶液与固体薄膜的接触位置和接触时间,实现局域可控制备固态纳米孔。微流控的固态纳米孔局域可控制备系统包括微流控芯片、多通道蠕动泵、溶液软管、多层固体纳米薄膜、电极、电源表和处理系统;其中
微流控芯片用于安装固定固态纳米孔芯片、精确控制固态纳米孔两侧溶液和加注待测样品;
多通道蠕动泵用于控制微流控芯片内溶液的流量和加注缓冲溶液、待测样品的种类;
溶液软管用于连接缓冲溶液、待测样品溶液瓶与微流控芯片间的溶液管路,以及提供接入电极的三通接头,软管内溶液的流量和体积受多通道蠕动泵的精确控制;
多层固体纳米薄膜用于制备固态纳米孔,多层固体纳米薄膜为固态纳米孔的原始基材,当受到纳米微针的局域电场刺激后被击穿,形成多层材料的固态纳米孔;
电极用于连接缓冲离子溶液与电源表或者纳米孔测试电路,确保离子溶液与电极界面间的离子交换顺畅;
电源表用于提供可调控的稳压电源或者恒流源;当进行纳米孔过孔电流测试时,电源表被替换为多通道膜片钳检测系统,用于实时记录固态纳米孔的过孔电流;
处理系统用于程控电源表或者纳米孔测试电路,提供与用户交互的图形界面,实现电源表施加电流电压的实时控制、纳米孔孔径的测试和单分子过孔信号的检测等功能。
与现有技术相比较,本发明的低噪声固态纳米孔的制备方法具有以下技术效果或有益效果:
1、本发明基于微流控微液滴接触法,精确控制纳米薄膜上方微液滴接触的时间和位置,实现加工固态纳米孔加工位置和速度的控制。
2、本发明采用局域可控介电击穿法,能够使用高于材料击穿电场数倍的电场加工固态纳米孔,具有同时加工不同材料薄膜的性能,提供了一种直接加工双层或多层固态纳米孔的新方法。
3、本发明纳米微针控制溶液与纳米薄膜微接触,接触面积小,提升了固态纳米孔检测的信噪比和通量,即能够实现每个纳米微针通道单独制备纳米孔和检测。
4、采用本发明原位制备固态纳米孔,仅需要更换缓冲溶液前端的试剂,即可以实现检测样品的更换,解决了常用纳米孔检测系统更换溶液步骤繁琐,用量大的问题,是一种边制备边测试的高通量纳米孔制备、测试系统。
附图说明
图1为依据本发明的低噪声纳米孔制备系统结构示意图。
图2为图1中的微流控芯片1内部结构连接示意图。
图3为依据本发明低噪声固态纳米孔的制备方法的制备流程示意图。
图4为图3所示低噪声固态纳米孔的制备方法的程序控制流程图。
附图中的标记:
图1中1:微流控芯片,2:多通道蠕动泵,3:软管,4:多层固体纳米薄膜,5:电极,6:电源表,7:处理系统;
图2中101:溶液入口,102:溶液出口,103:纳米微针,104:微流道,401:聚合物层,402:纳米薄膜层,601:电流源,602:电压表;
图3中103:纳米微针,401:聚合物层,402:纳米薄膜层,403,双层材料低噪声纳米孔,5:电极,601:电流源,602:电压表;
图4中Z表示纳米微针中溶液离纳米薄膜上端面的距离。当施加了15V的高电压后,程序控制蠕动泵以15ul/s的速度注入缓冲溶液,使得纳米微针中溶液与纳米薄膜上端面的距离逐渐逼近,直到接触Z=0。此时会因为在固体薄膜两端施加有超高电场1.5*Ebd,会瞬时击穿固体薄膜,产生固态纳米孔。击穿发生的瞬间能够及时检测到施加恒流源反馈电压的急剧下降。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。另外地,不应当将本发明的保护范围仅仅限制至下述具体结构或部件或具体参数。
需要说明的是,当部件被称为“固定于”或“设置于”另一个部件,它可以直接在另一个部件上或者间接在该另一个部件上。当一个部件被称为是“连接于”另一个部件,它可以是直接连接到另一个部件或间接连接至该另一个部件上。在不冲突的情况下,本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
需要理解的是,术语“长度”、“宽度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系,仅是为了便于描述本发明和简化描述,而不是指示或暗示所指的装置或部件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作,因此不能理解为对本发明的限制。
此外,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个以上,除非另有明确具体的限定。
本发明提出了一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其为局域超高电场可控制备低噪声纳米孔的方法,实现在高于击穿电场数倍的电场下加工纳米孔,为双层不同材料薄膜纳米孔的超高电场加工提供了可能,实现了原位制备低噪声固态纳米孔。更进一步地,本发明低噪声固态纳米孔的制备方法构建多层固体薄膜基材,采用跨电场加工的方式加工覆盖完整的低噪声纳米孔。
基于本发明的固态纳米孔的制备及研究,固态纳米孔检测系统中,离子溶液与纳米孔孔壁、纳米薄膜表面的相互作用是产生纳米孔噪声的主要原因,纳米孔噪声由纳米薄膜材料和结构(电子迁移率、介电常数、面积和厚度)直接决定。
本发明低噪声固态纳米孔的制备方法所使用的设备为基于微流控的固态纳米孔局域可控制备系统。该系统通过微流控系统和微流控芯片中的纳米微针,精确控制纳米微针尖端溶液与固体薄膜的接触位置和接触时间,实现局域可控制备固态纳米孔。基于微流控的固态纳米孔局域可控制备系统包括微流控芯片1、多通道蠕动泵2、溶液软管3、多层固体纳米薄膜4、电极5、电源表6和处理系统7。
微流控芯片1,其用于安装固定固态纳米孔芯片、精确控制固态纳米孔两侧溶液和加注待测样品;微流控芯片1包括溶液入口101、溶液出口102、纳米微针103和微流道结构104;
多通道蠕动泵2,其用于控制微流控芯片内溶液的流量和加注缓冲溶液、待测样品的种类;
溶液软管3,其用于连接缓冲溶液、待测样品溶液瓶与微流控芯片间的溶液管路,提供接入电极5的3通接头,软管内溶液的流量和体积受多通道蠕动泵2的精确控制;
多层固体纳米薄膜4,其用于制备固态纳米孔,多层固体纳米薄膜为固态纳米孔的原始基材,当受到纳米微针的局域电场刺激后被击穿,形成多层材料的固态纳米孔。多层固体纳米薄膜4包括聚合物层401和纳米薄膜层402。聚合物层通常为高分子材料,如PMMA、PDMS、SU8光刻胶等等,厚度范围为1nm-1um;纳米薄膜层为常用的固态纳米孔加工材料,如二氧化硅、氮化硅、二硫化钼、石墨烯、氧化铪等材料,厚度范围为0.35nm~30nm。
电极5,其用于连接缓冲离子溶液与电源表6或者纳米孔测试电路,该电极通常采用Ag/AgCl电极,也可以采用Au和Pt电极,确保离子溶液与电极界面间的离子交换顺畅。
电源表6,其用于提供可调控的稳压电源或者恒流源。该电源表可以工作在电压源模式和电流源模式。当工作在电压源模式时,为系统提供指定的电压,并可以实时检测电路中的电流(二线制工作模式);当工作在电流源模式时,为系统提供恒定的电流源,并可以实时检测电路中的电压,输出最大电压受限定电压的控制。图中,电源表6包括电流源601和电压表602,即工作在恒流源模式。当进行纳米孔过孔电流测试时,电源表6被替换为多通道膜片钳检测系统等纳米孔测试电路,用于实时记录固态纳米孔的过孔电流。
处理系统7,其用于程序控制电源表6或者纳米孔测试电路,提供与用户交互的图形界面,实现电源表施加电流电压的实时控制、纳米孔孔径的测试和单分子过孔信号的检测等功能。。
其中微流控芯片1设置有中空结构的纳米微针103,每个纳米微针103与溶液入口101通过微流道104连通,多通道蠕动泵2控制微流道104内的溶液流量,其是实现低噪声纳米孔超高电场瞬时加工的关键。
微流控芯片1为上中下三层结构,最上层结构包括溶液入口101(溶液注入接口)、连接溶液入口101与纳米微针103的微流道104,最上层结构的作用是将溶液通过微流道104从外部输入到纳米微针103尖端,每个微流道的溶液流量受多通道蠕动泵2的精确控制;中间层结构包括多层固体纳米薄膜4(固体纳米薄膜芯片)和其固定结构,多层固体纳米薄膜芯片采用低噪声的聚合物层401(优选,聚合物薄膜层)和固体纳米薄膜层402构建,目的是能够制备固体薄膜上下表面被聚合物完全覆盖的固体薄膜纳米孔,同时具备低噪声和高空间分辨率的优势。微流控芯片1的最下层结构包括与溶液注入口101连通,并将溶液流入多层固体纳米薄膜4的下方,流出后于电极5连接。
进一步地,多层固体纳米薄膜4的上表面与纳米微针103在安装完成后构成微米级的间隙;当进行纳米孔制备时,在施加电场后通过多通道蠕动泵2控制每个微流道的溶液与多层固体纳米薄膜4的上表面接触。多层固体纳米薄膜4的下表面与下层结构之间的溶液接触,最终实现与电极5的连通。
多通道蠕动泵系统2与处理系统通过串行总线连接,实现处理系统的程序控制,实现纳米微针103内溶液量及溶液注入速度的精确控制。优选地,多通道蠕动泵系统2可以为多个泵头带动多个流道的结构,同时对所有纳米微针结构内溶液进行控制;多通道蠕动泵系统2也可以是单个蠕动泵配合电动阀门分别控制单个通道内溶液的结构。
纳米微针103为加工的微流道器件,微针尖端半径小于2um。优选实施例中,纳米微针103的微针加工方式是采用玻璃材料加工尖端半径小于2um的毛细管,再将毛细管嵌入到微流道104中,构成可以由蠕动泵控制微针尖端溶液的微流控系统;纳米微针103的微针加工方式的另一种工艺为采用和喷墨式打印机压电喷涂相同的工艺,直接注塑下端出孔小于2um的微流道结构,实现流道出口位置液滴的控制。
软管3为微流控系统中常规使用的软管,用于低噪声纳米孔制备系统中氯化锂缓冲溶液和检测样品溶液的输送,软管3与微流控芯片1之间通过微流道的溶液入口101连接,溶液入口端与氯化锂缓冲溶液器皿以及待检测样品溶液器皿连接,溶液出口与废液池连接。
多层固体纳米薄膜芯片4为根据纳米孔制备需求进行设计的固体纳米薄膜,纳米薄膜的总体厚度在100nm以内,纳米薄膜的主体材料402可以是石墨烯、氮化硅、二硫化钼、二硫化钨、二氧化硅和氮化硼等等,聚合物层的材料可以是PMMA、PDMS和其他有机高分子材料。
本发明中,电极5优选为氯化银/银电极/金/铂电极,其中银电极需要在使用前进行氯化处理,电极通过软管接口插入到软管溶液中,分别与每个微流道内溶液进行连接,其中多层纳米薄膜芯片下端溶液的电极与上端微针中的每个电极形成电极对。
本发明的电源表6为能够稳定提供pA到mA级恒流源的电流源601,可以通过二线制同步进行电压信号检测的电压表602,电压检测范围为0~200V,电流源在使用中可以进行输出功率限制,限制功率可以灵活调节。
本发明的处理系统7提供Python,MATLAB,C++或者Labview等运行环境,基于该平台可以实现数据处理的自动化运行。处理系统7通过以太网线或者USB通信总线与电源表以及多通道蠕动泵连接,通过控制软件程控电源表的施加电源以及纳米微针中溶液的位置,判断纳米孔的形成状况及制备完成后的纳米孔孔径。
依据上面提供的微流控的固态纳米孔局域可控制备系统,本发明提供一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其包括低噪声纳米孔加工和纳米孔测试等两个主要步骤。所述低噪声纳米孔加工步骤包括以下步骤:
步骤S1,纳米薄膜芯片制备,在薄片上构建双层材料固体纳米薄膜芯片。
优选实施例中,构建如图2所示的双层材料固体纳米薄膜,例如直接在具有TEM窗的氮化硅薄膜上悬涂厚度低于80nm的PMMA覆盖层,形成由PMMA覆盖层和氮化硅薄膜构成的双层材料固体薄膜芯片。
步骤S2,微流控芯片组装,根据双层材料固体薄膜芯片的外观尺寸,设计加工多层结构的具有微流道的芯片。
优选实施例中,根据双层材料固体薄膜芯片的外观尺寸,设计加工3层结构的具有微流道的芯片。更进一步地,将双层材料固体薄膜芯片安装在微流控芯片的中间层,进行固定贴合;安装完成后接入溶液管路,控制缓冲溶液进入到固体薄膜的下端公共流道层,缓冲溶液与双层材料固体薄膜的下方完全接触,直至缓冲溶液流出微流道出口与公共电极5连接。
微流控芯片上端溶液管路和电极5接入到微流控芯片上端溶液入口,但不注入缓冲溶液,待设置好加工参数,开启直流电源后再根据设置后的加工参数注入缓冲溶液。
本步骤采用如图2所示的微流控芯片内部结构。
步骤S3,加工参数设置,根据双层材料固体薄膜的厚度和材料介电常数,设置恒流源系统的输出电流和输出电压,用于制备小孔径的固态纳米孔。
在优选实施例中,根据双层材料固体薄膜的厚度和材料介电常数,设置恒流源系统的输出电流5nA,输出电压为纳米薄膜层402对应的击穿电场的1~5倍,用于制备小孔径的固态纳米孔;例如氮化硅薄膜的厚度为10nm,PMMA薄膜的厚度为80nm,此时氮化硅薄膜和PMMA薄膜的击穿电压为10V,则设定恒流源系统的限定输出电压为15V,其为击穿电压(10V)的1.5倍。
更进一步地,设定微流控芯片的微流控系统的流速、薄膜厚度、溶液电导率等参数,为纳米孔制备和实时孔径测试提供依据。微流控系统的流速影响纳米微针内溶液与固体薄膜表面接触的速度,根据设计的微流道体积和纳米微针尺寸在实际调试中进行优化,在本实例中,微流道的整体体积为200uL,纳米微针尖端内径为1um,将流速设置为15uL/s可以实现控制纳米微针尖端溶液在15s内与固体薄膜表面接触;薄膜厚度为固体薄膜纳米薄膜层的厚度,该厚度影响击穿电场的强度和形成纳米孔的厚度,本实例中PMMA+氮化硅薄膜厚度为80nm+10nm,则设置薄膜厚度为氮化硅薄膜厚度10nm,因为该厚决定了击穿电场强度。溶液电导率为进行纳米孔制备时使用的缓冲溶液的实际电导率,本实例中,采用的1M的LiCl缓冲溶液的电导率为7S/m。
步骤S4,固态纳米孔制备,依据步骤S3设置的加工参数,采用超高电场制备固态纳米孔。如图3所示制备低噪声固态纳米孔。首先,将多层固体薄膜芯片4固定到微流控芯片1中,控制多通道蠕动泵系统2注入缓冲溶液,使得如图3中的左图中多层固体薄膜下端与溶液接触,多层固体薄膜上端与纳米微针尖端溶液未接触。然后,打开电源表6,完成步骤S3,再按照薄膜厚度参数施加恒流源(1nA-50nA),待恒流源反馈电压达到限定值后,控制多通道蠕动泵向纳米微针继续注入溶液,使得尖端溶液与多层固体薄膜表面接触,形成超高电场,从而使得多层固体薄膜瞬时击穿,形成固体纳米孔,实现低噪声固态纳米孔的制备。
优选实施例中,采用预先设置的低噪声纳米孔可控制备流程,在微流控芯片上施加超高电场(1.5*Ebd)制备固态纳米孔,也就是快速制备氮化硅纳米孔。更进一步地,采用图4所示的低噪声纳米孔可控制备流程,施加超高电场(1.5*Ebd)制备氮化硅固态纳米孔。其中Ebd为材料对应的击穿电场,可以通过IV测试薄膜材料计算出来,是材料的固有性质,不同材料的击穿电场不同,如氮化硅的约为1V/nm,二氧化硅的约为1.5V/nm,PMMA材料的为0.02V/nm。
程序运行前期准备工作:(1)加工准备。将多层固体薄膜芯片固定到微流控芯片中,并连接好电极和溶液接口,打开电源表6和多通道蠕动泵2;
(2)初始定位。控制多通道蠕动泵2向微流控芯片注入溶液,其中固体薄膜下端的溶液进行充分注入并流道输出端,保证薄膜下端与溶液接触。固体薄膜上端的溶液精确控制进入体积为150uL,确保该溶液未到达纳米微针尖端,经测试,此时玻璃微管内溶液液面到尖端的距离与尖端到固体薄膜上端表面的距离为5um。
低噪声固态纳米孔的制备流程如图4所示:
(1)设置参数并开始施压。设置软件参数,运行电源表程序,以恒流源5nA,限定输出电压15V的方式输出电流,并实时监控电压变化。
(2)注入溶液。由于该阶段固体薄膜上端溶液未接触,电路电阻无穷大(RL=Rair+RPMMA+RSiNx→∞,V=Vset),电源输出功率会逐渐上升,直至监测到输出电压为15V限定电压。控制多通道蠕动泵2以15uL/s的速度注入上端缓冲溶液,溶
液页面会随着注入溶液增多与固体薄膜上端逼近,直至Z=0发生接触。
(3)介电击穿形成固态纳米孔。接触的瞬间,因为电压15V远高于击穿电场对应的电压10V,形成超高电场,会瞬时击穿固体薄膜,形成固态纳米孔。
(4)恒流源扩孔阶段。固态纳米孔形成后,RL=Rnanopore,负载电阻减小,电源输出电压为恒流源与纳米孔电阻的乘积,远小于设定电压Vset,不会进一步击穿固体薄膜。该阶段由于nA级的离子电流与纳米孔管壁相互作用,会形成缓慢的扩孔过程,扩孔速度与电流的实际大小(1nA-50nA)相关。可以通过改变该电流值的大小来调节扩孔速度和纳米孔孔径精度。
由于该超高电场远高于PMMA薄膜的击穿电场,加工出PMMA纳米孔大、氮化硅纳米孔小的纳米孔结构403(图3),不影响氮化硅纳米孔的空间分辨率。在另一实施例中,实际制备过程中,可以通过调节扩孔电流大小、持续时间和极性来调整纳米孔的孔径和孔型,实现低噪声高分辨率的双层固态薄膜纳米孔制备。
纳米孔原位测试步骤,仅需要将制备纳米孔系统的电源表6替换为多通道的膜片钳测试系统即可,将原有的每个通道的电极与膜片钳系统输入接口连接,下端公共电极与膜片钳系统输入地连接,即可以进行纳米孔原位测试,其包括以下步骤:
步骤W1,纳米孔孔径测试,确保纳米孔的测试性能和各项指标满足要求;更进一步地,将电源表6替换为多通道膜片钳系统等纳米孔电流测试电路,测试纳米孔孔径,确保纳米孔的测试性能和指标满足要求。
在每个通道纳米孔的电极对之间输出-0.1V~0.1V的梯度电压,检测梯度电压产生的电流值,从而获取到纳米孔芯片的IV扫描曲线,通过IV曲线拟合和纳米孔电导公式计算出纳米孔孔径。
纳米孔孔径的测试分为三个阶段,第一个阶段是控制微液滴接触到固体薄膜上面的瞬间,会加工出初始纳米孔,此时需要进行第一次纳米孔孔径测试;该测试结果与目标孔径进行比较,决定是否进入到纳米孔扩孔阶段;第二个阶段是扩孔阶段中,需要在每一个扩孔周期结束后继续进行纳米孔孔径测试,测试结果与目标孔径比较,通过逐渐逼近的方式实现目标孔径的高精度加工;第三个阶段是在纳米孔测试加入样品之前,需要采用膜片钳系统或者纳米孔检测电路进行纳米孔孔径测试,确保纳米孔的测试性能和各项指标满足要求。
步骤W2,在测试性能和指标要求的纳米孔中,添加待检测样品:具体为,将多通道蠕动泵2前端的缓冲溶液替换为待检测样品溶液。
本发明中,纳米孔的制备是原位实现的。因此,仅需要将上端/下端溶液入口的缓冲溶液替换为待检测样品即可以。当选择在上端溶液入口中加入待测样品时,需要将每个通道纳米微针中的溶液先通过多通道蠕动泵反向运行导出,再替换待测溶液进行导入,这样即可以实现每个通道不同溶液分子的检测。当选择下端溶液中加入待检测样品时,仅需要将溶液入口端试剂直接替换导入即可,可以实现多个通道的同时测试。所述的待检测溶液样品为根据测试需求利用缓冲溶液配置完成的样品溶液。
步骤W3,单分子检测:待测溶液在多通道蠕动泵2的驱动下,注入到固态纳米孔的其中一端,在偏置电场的作用下以单个分子的形式陆续通过固态纳米孔,形成可以采用膜片钳记录的离子电流信号。
待检测溶液替换完成后,启动多通道蠕动泵2,驱动待测溶液注入到固态纳米孔的其中一端(如下端公共端)。然后,启动替换了电源表6的膜片钳检测系统,记录固态纳米孔每个通道的离子电流信息。之后,在每个通道上施加偏置电压(0-1V),在固态纳米孔周围形成偏置电场。待测溶液中的分子会受到布朗运动和电场力的作用,被固态纳米孔的电场力捕获,并以单个分子的形式通过固态纳米孔,导致离子电流变化,从而实现每个通道单个分子通过固态纳米孔的实时检测。
步骤W4,基于步骤W3中的记录的纳米孔过孔电流,对样品测试进行信号存储与分析:
待检测到待检测样品的所需样品测试信号后,采用处理系统对测试的信号进行存储,分析包括过孔信号的幅度、过孔时间和频率等信息,为实验测试提供待测分子浓度、大小和电学性质等数据和反馈,完成纳米孔检测工作。
与现有技术相比较,本发明提出了一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其基于微流控的固态纳米孔局域可控制备系统系统,构建多层固体薄膜基材,采用跨电场加工的方式加工覆盖完整的低噪声纳米孔。使用该系统可以实现在高于击穿电场数倍的电场下加工纳米孔,为双层或多层不同材料薄膜纳米孔的超高电场加工提供了新的方法和设备,实现低噪声固态纳米孔的原位制备。其具有以下有益效果:
1、本发明基于微流控微液滴接触法,精确控制纳米薄膜上方微液滴接触的时间和位置,实现加工固态纳米孔加工位置和速度的控制。
2、本发明采用局域可控介电击穿法,能够使用高于材料击穿电场数倍的电场加工固态纳米孔,具有同时加工不同材料薄膜的性能,提供了一种直接加工双层或多层固态纳米孔的新方法。
3、本发明纳米微针控制溶液与纳米薄膜微接触,接触面积小,提升了固态纳米孔检测的信噪比和通量,即能够实现每个纳米微针通道单独制备纳米孔和检测。
4、采用本发明原位制备固态纳米孔,仅需要更换缓冲溶液前端的试剂,即可以实现检测样品的更换,解决了常用纳米孔检测系统更换溶液步骤繁琐,用量大的问题,是一种边制备边测试的高通量纳米孔制备、测试系统。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (10)
1.一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,其包括低噪声纳米孔加工步骤和纳米孔测试步骤,低噪声纳米孔加工步骤包括以下步骤:
步骤S1,纳米薄膜芯片制备,在薄片上构建双层材料固体纳米薄膜芯片;
步骤S2,微流控芯片组装,根据双层材料固体薄膜芯片的外观尺寸,设计加工多层结构的具有微流道的芯片;
步骤S3,加工参数设置,根据双层材料固体薄膜的厚度和材料介电常数,设置恒流源系统的输出电流和输出电压,用于制备小孔径的固态纳米孔;
步骤S4,固态纳米孔制备,依据步骤S3设置的加工参数,采用超高电场制备固态纳米孔。
2.根据权利要求1所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,纳米孔原位测试步骤为在权利要求1制备的低噪声纳米孔上进行纳米孔原位测试,其包括以下步骤:
步骤W1,将电源表替换为多通道膜片钳系统,测试纳米孔孔径,确保纳米孔的测试性能和指标满足要求;
步骤W2,将多通道蠕动泵前端的缓冲溶液替换为待检测样品溶液;
步骤W3,单分子检测:待测溶液在多通道蠕动泵的驱动下,注入到固态纳米孔的其中一端,在偏置电场的作用下以单个分子的形式陆续通过固态纳米孔,形成可以采用膜片钳记录的离子电流信号;
步骤W4,基于步骤W3中的记录的纳米孔过孔电流,对样品测试进行信号存储与分析。
3.根据权利要求2所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,步骤S1中,直接在具有TEM窗的氮化硅薄膜上悬涂厚度低于80nm的PMMA覆盖层,形成由PMMA覆盖层和氮化硅薄膜构成的双层材料固体薄膜芯片。
4.根据权利要求2所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,步骤S1中,构建双层材料固体纳米薄膜。
5.根据权利要求3或4所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,根据双层材料固体薄膜芯片的外观尺寸,设计加工3层结构的具有微流道的芯片。
6.根据权利要求3或4所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,将双层材料固体薄膜芯片安装在微流控芯片的中间层,进行固定贴合;安装完成后接入溶液管路,控制缓冲溶液进入到固体薄膜的下端公共流道层,缓冲溶液与双层材料固体薄膜的下方完全接触,直至缓冲溶液流出微流道出口与公共电极连接。
7.根据权利要求6所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,微流控芯片上端溶液管路和电极接入到微流控芯片上端溶液入口,但不注入缓冲溶液,待设置好加工参数,开启直流电源后再根据设置后的加工参数注入缓冲溶液。
8.根据权利要求6所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,根据双层材料固体薄膜的厚度和材料介电常数,设置恒流源系统的输出电流5nA,输出电压为纳米薄膜层对应的击穿电场的1~5倍,用于制备小孔径的固态纳米孔。
9.根据权利要求6所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,采用预先设置的低噪声纳米孔可控制备流程,在微流控芯片上施加超高电场(1.5*Ebd)制备固态纳米孔。
10.根据权利要求4所述的一种低噪声固态纳米孔的制备方法,其特征在于,其采用基于微流控的固态纳米孔局域可控制备系统,微流控的固态纳米孔局域可控制备系统包括微流控芯片、多通道蠕动泵、溶液软管、多层固体纳米薄膜、电极、电源表和处理系统;其中
微流控芯片用于安装固定固态纳米孔芯片、精确控制固态纳米孔两侧溶液和加注待测样品;
多通道蠕动泵用于控制微流控芯片内溶液的流量和加注缓冲溶液、待测样品的种类;
溶液软管用于连接缓冲溶液、待测样品溶液瓶与微流控芯片间的溶液管路,以及提供接入电极的三通接头,软管内溶液的流量和体积受多通道蠕动泵的精确控制;
多层固体纳米薄膜用于制备固态纳米孔,多层固体纳米薄膜为固态纳米孔的原始基材,当受到纳米微针的局域电场刺激后被击穿,形成多层材料的固态纳米孔;
电极用于连接缓冲离子溶液与电源表或者纳米孔测试电路,确保离子溶液与电极界面间的离子交换顺畅;
电源表用于提供可调控的稳压电源或者恒流源;当进行纳米孔过孔电流测试时,电源表被替换为多通道膜片钳检测系统,用于实时记录固态纳米孔的过孔电流;
处理系统用于程控电源表或者纳米孔测试电路,提供与用户交互的图形界面,实现电源表施加电流电压的实时控制、纳米孔孔径的测试和单分子过孔信号的检测等功能。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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