CN117460543A - 用于诊断淀粉样蛋白病的方法 - Google Patents
用于诊断淀粉样蛋白病的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117460543A CN117460543A CN202180079752.XA CN202180079752A CN117460543A CN 117460543 A CN117460543 A CN 117460543A CN 202180079752 A CN202180079752 A CN 202180079752A CN 117460543 A CN117460543 A CN 117460543A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amyloid
- organ
- reactant
- ratio
- heart
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title claims abstract description 163
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 137
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 152
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 140
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 121
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 121
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 113
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 89
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 claims description 84
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 79
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 77
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 57
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 51
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 37
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 claims description 20
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 claims description 20
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 claims description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 12
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 12
- 239000005558 Fluroxypyr Substances 0.000 claims description 9
- MEFQWPUMEMWTJP-UHFFFAOYSA-N fluroxypyr Chemical compound NC1=C(Cl)C(F)=NC(OCC(O)=O)=C1Cl MEFQWPUMEMWTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 9
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 150
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 56
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 53
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 43
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 43
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 32
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 21
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 18
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 15
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 208000019488 ALECT2 amyloidosis Diseases 0.000 description 11
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- MLZRSFQRBDNJON-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MLZRSFQRBDNJON-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 9
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 8
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 8
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 8
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 8
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 description 8
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical group [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 7
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 7
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 7
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 6
- NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N Gln-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NNQHEEQNPQYPGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 4
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 4
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 4
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 4
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 4
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 4
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 4
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RXTBLQVXNIECFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 3
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000945751 Homo sapiens Leukocyte cell-derived chemotaxin-2 Proteins 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 102100034762 Leukocyte cell-derived chemotaxin-2 Human genes 0.000 description 3
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 description 3
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 3
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 3
- GJXNMIJTDOCARZ-UHFFFAOYSA-N thulium Chemical compound [Tm][Tm] GJXNMIJTDOCARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Chemical group 0.000 description 3
- 208000027121 wild type ATTR amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical compound C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLEGMTRDCCDFJK-XDQSQZFTSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3S,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-[[[(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3S,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[hydroxy-[(2R,3R,4R,5R)-2-(hydroxymethyl)-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxyphosphinothioyl]oxymethyl]-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-3-yl]oxy-sulfanylphosphoryl]oxymethyl]-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-4-(2-methoxyethoxy)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-4-(2-methoxyethoxy)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCCO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]3[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]4[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]5[C@@H](COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(O)(=S)O[C@@H]6[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]7[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]8[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]9[C@@H](COP(O)(=S)O[C@@H]%10[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]%10OCCOC)n%10cc(C)c(=O)[nH]c%10=O)O[C@H]([C@@H]9OCCOC)n9cc(C)c(N)nc9=O)O[C@H]([C@@H]8OCCOC)n8cc(C)c(=O)[nH]c8=O)O[C@H]([C@@H]7OCCOC)n7cc(C)c(=O)[nH]c7=O)O[C@H]([C@@H]6OCCOC)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cnc7c(N)ncnc67)n6cc(C)c(N)nc6=O)n6cnc7c(N)ncnc67)n6cc(C)c(=O)[nH]c6=O)n6cnc7c6nc(N)[nH]c7=O)n6cnc7c(N)ncnc67)n6cnc7c(N)ncnc67)O[C@H]([C@@H]5OCCOC)n5cnc6c(N)ncnc56)O[C@H]([C@@H]4OCCOC)n4cc(C)c(=O)[nH]c4=O)O[C@H]([C@@H]3OCCOC)n3cc(C)c(N)nc3=O)O[C@H]([C@@H]2OCCOC)n2cc(C)c(N)nc2=O)O[C@H]1n1cc(C)c(N)nc1=O KLEGMTRDCCDFJK-XDQSQZFTSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000020687 AH amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000009081 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 description 2
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 101000749287 Clitocybe nebularis Clitocypin Proteins 0.000 description 2
- 101000767029 Clitocybe nebularis Clitocypin-1 Proteins 0.000 description 2
- ZWYHVBGOBINPHN-AVRYKWKFSA-L Congo corinth Chemical compound [Na+].[Na+].Nc1c(cc(c2ccccc12)S([O-])(=O)=O)\N=N\c1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)\N=N\c1cc(c2ccccc2c1[O-])S(O)(=O)=O ZWYHVBGOBINPHN-AVRYKWKFSA-L 0.000 description 2
- 229940094664 Cysteine protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 2
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 2
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 2
- 101710191666 Lactadherin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 2
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 2
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 2
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 2
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N Val-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XPKCFQZDQGVJCX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- RZUBARUFLYGOGC-MTHOTQAESA-L acid fuchsin Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=C(N)C(C)=CC(C(=C\2C=C(C(=[NH2+])C=C/2)S([O-])(=O)=O)\C=2C=C(C(N)=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 RZUBARUFLYGOGC-MTHOTQAESA-L 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 2
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 2
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- QYHNIMDZIYANJH-UHFFFAOYSA-N diindium Chemical compound [In]#[In] QYHNIMDZIYANJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229950002218 inotersen Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 2
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 2
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- HJZKOAYDRQLPME-UHFFFAOYSA-N oxidronic acid Chemical class OP(=O)(O)C(O)P(O)(O)=O HJZKOAYDRQLPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N tauroursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-LBSADWJPSA-N 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIYLTQQDABRNRX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dichlorophenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 LIYLTQQDABRNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZAUFNYMZVOFV-UHFFFAOYSA-J 2-[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphastannetan-2-yl)oxy]-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphastannetane 2-oxide Chemical compound [Sn+2].[Sn+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O GEZAUFNYMZVOFV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VVECGOCJFKTUAX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-fluoro-4-(methylamino)phenyl]-1,3-benzothiazol-6-ol Chemical compound C1=C(F)C(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(O)C=C2S1 VVECGOCJFKTUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWZOASIUQVOFA-NSCUHMNNSA-N 4-[(e)-2-[4-[2-[2-(2-fluoroethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]ethenyl]-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(OCCOCCOCCF)C=C1 NCWZOASIUQVOFA-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N Ala-Gln-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Chemical class 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 101000845237 Cereibacter sphaeroides Tryptophan-rich sensory protein Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N Cys-Gly-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010016202 Familial Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- LPYPANUXJGFMGV-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LPYPANUXJGFMGV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019877 Hereditary ATTR amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000845206 Homo sapiens Putative peripheral benzodiazepine receptor-related protein Proteins 0.000 description 1
- 101000845233 Homo sapiens Translocator protein Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 101150038439 LECT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102100031269 Putative peripheral benzodiazepine receptor-related protein Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150091380 TTR gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 RLVTVHSDKHBFQP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- KYKQHSMYWLWROM-UHFFFAOYSA-N ac1l4yjn Chemical compound [Hg].[Hg] KYKQHSMYWLWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-AHCXROLUSA-N ac1l4zwb Chemical compound [76BrH] CPELXLSAUQHCOX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-OUBTZVSYSA-N astatine-211 Chemical compound [211At] RYXHOMYVWAEKHL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229940018964 belantamab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037876 carotid Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- YNDIAUKFXKEXSV-CRYLGTRXSA-N florbetapir F-18 Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(OCCOCCOCC[18F])N=C1 YNDIAUKFXKEXSV-CRYLGTRXSA-N 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N fluorine-18 atom Chemical compound [18F] YCKRFDGAMUMZLT-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229940113298 flutemetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N gold(3+) Chemical compound [Au+3] CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000017105 hereditary amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-BJUDXGSMSA-N iodane Chemical compound [126IH] XMBWDFGMSWQBCA-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N iodane Chemical compound [124IH] XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- DTBMTXYWRJNBGK-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;phthalate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O DTBMTXYWRJNBGK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 1
- 208000007153 proteostasis deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010244 region-of-interest analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- TXEIIPDJKFWEEC-UHFFFAOYSA-N tafamidis Chemical compound O1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 TXEIIPDJKFWEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001353 tafamidis Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940126567 vutrisiran Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4709—Amyloid plaque core protein
Abstract
本文提供了检测和诊断不同类型的淀粉样蛋白相关疾病的方法。本文还提供了治疗方法,其包括基于特定类型的淀粉样蛋白病选择治疗。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月4日提交的美国临时申请号63/121,779的优先权,所述临时申请的内容以引用方式整体并入本文。
关于ASCII文本文件的序列表的提交
关于ASCII文本文件的以下提交的内容以引用方式整体并入本文:序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名称:165992000440SEQLIST.TXT,记录日期:2021年11月29日,大小:7,103字节)。
技术领域
本发明涉及检测和诊断不同类型的淀粉样蛋白相关疾病的方法。
背景技术
淀粉样变性是一种致命的蛋白质折叠病症,其特征在于蛋白质原纤维和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在重要器官和组织中的聚集和沉积(Merlini,G.等人(2003)N.Engl.J.Med.349,583-596;Merlini,G.等人(2004)J.Intern.Med.255,159-178;DeLorenzi,E.等人(2004)Curr.Med.Chem.11,1065-1084;Merlini,G.(2004)Neth.J.Med.62,104-105)。淀粉样蛋白的不断累积总是导致器官功能障碍和严重的发病或死亡。沉积可以是脑部的(如在阿尔茨海默病、亨廷顿病或朊病毒病患者中),也可以是外周部的(诸如见于轻链(AL)淀粉样变性和2型糖尿病患者)。进一步细分为局部性或系统性分别表明前体蛋白是在局部(在沉积部位)产生还是在血流中循环(Westermark,P.等人(2007)Amyloid.14,179-183)。淀粉样蛋白可影响任何器官或组织,但肾脏、胰腺、肝脏、脾脏、神经组织和心脏构成了家族性或散发性形式的外周淀粉样蛋白病患者的主要沉积部位。阿尔茨海默病目前影响着超过400万美国人,并且估计到2050年这一数字将增加到超过1600万。它是迄今为止最常见的淀粉样变性形式,并造成最大的社会经济影响。相比之下,外周淀粉样变性是孤儿病,但仅在美国每年就有超过5,000名新患者。
其中,主要的外周淀粉样变性是AL,这是一种散发性单克隆浆细胞恶液质,导致由免疫球蛋白轻链蛋白组成的原纤维沉积。AL大约占所有外周淀粉样蛋白病例的三分之二,并且在美国具有每年每100,000人约1.4例的计算发病率,这与急性淋巴细胞白血病和慢性髓性白血病相当(Group,U.S.C.S.W.(2007)United States Cancer Statistics:1999-2003Incidence and Mortality Web-Based Report,U.S.Department of Health andHuman Services Centers for Disease Control and Prevention National CancerInstitute,Atlanta)。尽管AL的常见程度是相关浆细胞恶液质多发性骨髓瘤的五分之一,但可以说它更具破坏性,其中中位生存期仅为13.2个月,部分是因为器官破坏的快速进展性、缺乏有效的抗淀粉样蛋白疗法和无法在器官衰竭发生之前有效诊断疾病。所有AL患者中不到5%从诊断时起存活10年或更长时间(Comenzo,R.L.等人(2002)Blood 99,4276-4282)。此外,在心脏AL淀粉样变性患者中,中位生存期少于5个月。不幸的是,没有有效的AL疾病小鼠模型。
ATTR是系统性淀粉样变性的一种形式。25%的ATTR淀粉样变性患者在诊断后24个月内死亡。(Gertz和Dispenzieri JAMA 324(1)79-89(2002))。目前的疗法不能防止器官损伤。ATTR淀粉样变性是由甲状腺素运载蛋白(transtheryretin,TTR)原纤维引起的。甲状腺素运载蛋白是一种由肝脏制造的有助于在血液中携带甲状腺激素和维生素A的蛋白质。通常,TTR是由4个单链单体组成的四聚体。在遗传性ATTR淀粉样变性中,TTR基因突变被认为使蛋白质不稳定并导致四聚体解离成单体,所述单体聚集成淀粉样蛋白原纤维。在野生型ATTR淀粉样变性中,正常TTR蛋白变得不稳定、错误折叠并形成淀粉样蛋白原纤维。
LECT2淀粉样变性(ALECT2)是另一种常见的淀粉样变性形式,由LECT2蛋白引起。所述病症一般表现为通常是晚期或末期的肾脏疾病。他们肾脏疾病的相关体征和症状可包括疲劳、脱水、血尿和/或存在肾病综合征或肾衰竭的其他证据。LECT2淀粉样变性导致老年个体出现严重的肾脏疾病。已经表明患有所述疾病的个体具有增加的LECT2产生和/或减少的LECT2分解代谢。虽然已经鉴定了LECT2基因的突变,但没有突变与ALECT2相关联。
除了淀粉样蛋白的发病机理得到充分确定的病症之外,在其他综合征中也鉴定了具有淀粉样蛋白的结构和着色性质的原纤维沉积物,尽管它们与疾病状态的相关性尚未确定。例如,在2型糖尿病中,胰岛淀粉样蛋白前体蛋白(IAPP)在朗格汉斯胰岛中沉积为淀粉样蛋白(Jaikaran,E.T.等人(2001)Biochim.Biophys.Acta 1537,179-203)。IAPP的聚集导致对胰腺细胞有毒的寡聚结构(Lin,C.Y.等人(2007)Diabetes 56,1324-1332)。因此,提出在1型糖尿病患者中IAPP淀粉样蛋白的形成促成β细胞破坏并引导向胰岛素依赖性的转变(Jaikaran,E.T.等人(2001)Biochim.Biophys.Acta 1537,179-203)。在另一个实例中,已在超过一半的颈动脉粥样硬化患者中鉴定了含有由载脂蛋白A-I组成的淀粉样蛋白原纤维的斑块(Westermark,P.等人(1995)Am.J.Pathol.147,1186-1192;Mucchiano,G.I.等人(2001)J.Pathol.193,270-275)。这些原纤维的沉积在老年患者中更为常见,但apoA-I无疑存在于斑块发展的早期(Vollmer,E.等人(1991)Virchows Arch.A.Pathol.Anat.Histopathol.419,79-88)。作为最后一个实例,最近在获自膝关节置换手术患者的膝关节半月板中也鉴定出Apo-A-I淀粉样蛋白,并且其可能促成关节的物理恶化(Solomon,A.等人(2006)Arthritis Rheum.54,3545-3550)。
总共有超过25种蛋白质已在化学上或血清学上被鉴定为淀粉样蛋白沉积物中原纤维的成分。正是这些蛋白质的性质区分了疾病,决定了治疗,并确定了预后。尽管淀粉样蛋白原纤维与一组临床异质性疾病相关,并且可由结构不同且功能多样的前体蛋白形成,但沉积物本身共享许多明显类似的特征,包括原纤维结构、原纤维表位和类似辅助分子(包括硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG))的累积。淀粉样蛋白是一种异质复合物,除原纤维之外,其还包含糖胺聚糖(GAG)且尤其是基底膜蛋白聚糖HSPG(Ancsin,J.B.(2003)Amyloid 10,67-79;Ailles,L.等人(1993)Lab.Invest.69,443-448;Kisilevsky,R.(1994)Mol.Neurobiol.9,23-24;Kisilevsky,R.(1990)Lab.Invest.63,589-591;Snow,A.D.等人(1987)Lab.Invest.56,120-123;Li,J.P.等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102,6473-6477)。
在不同类型的系统性淀粉样变性中,淀粉样蛋白沉积物可存在于多种器官诸如肾脏、胰腺、肝脏、脾脏、心脏和神经组织中,因此使得难以区分不同类型的淀粉样变性。同时,正在开发针对特定类型淀粉样蛋白治疗的有前途的疗法。因此,需要诊断和区分淀粉样蛋白相关疾病的方法。
发明内容
本文提供了用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法。在一些实施方案中,所述方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,所述方法包括测量所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料在一个或多个器官中的器官分布模式。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式表明一种类型的淀粉样蛋白病。
本文还提供了治疗淀粉样蛋白病的方法。在一些实施方案中,所述方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,所述方法包括测量所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料针对一个或多个器官的器官分布模式,其中所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式表明一种类型的淀粉样蛋白病。在一些实施方案中,所述方法包括基于所述类型的淀粉样蛋白病选择治疗。在一些实施方案中,所述方法包括向所述个体施用所述治疗。
本文还提供了一种诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法。在一些实施方案中,所述方法包括接收个体的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式数据。在一些实施方案中,所述方法包括计算两个或更多个器官的器官比器官比率,其中所述器官比器官比率用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病。
在一些实施方案中,所述类型的淀粉样蛋白病包括系统性淀粉样变性。在一些实施方案中,所述类型的淀粉样蛋白病选自由以下组成的组:淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(AL)、甲状腺素运载蛋白相关淀粉样变性(ATTR)和ALECT2。
在一些实施方案中,所述器官选自由以下组成的组:心脏、脾脏、肾脏和肝脏。
在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应剂是可检测标记的淀粉样蛋白反应肽。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应肽包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14中所列的氨基酸序列。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应剂与Aβ原纤维反应。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应剂选自由以下组成的组:氟洛贝平(florbetapir)、氟比他班(florbetaben)和富特米他(flutemetamol)。
在一些实施方案中,所述检测染料是ThT。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应剂与由轻链或其片段组成的合成原纤维反应。
在一些实施方案中,使用PET/CT图像测量所述器官分布模式。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应剂是放射性标记的。
在一些实施方案中,计算所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比血液比率。在一些实施方案中,计算所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比器官比率。在一些实施方案中,所述器官比器官比率选自由以下组成的组:肝脏比心脏、脾脏比心脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏,以及肾脏比肝脏。在一些实施方案中,计算心脏比脾脏比率。在一些实施方案中,如果所述心脏比脾脏比率高于1.4,则所述个体被诊断为ATTR淀粉样变性。
本文还提供了一种用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的试剂盒,所述试剂盒包括淀粉样蛋白反应剂或检测染料以及使用说明书。在一些实施方案中,所述试剂盒用于检测或诊断系统性淀粉样变性。在一些实施方案中,所述试剂盒用于检测或诊断淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(AL)、甲状腺素运载蛋白相关淀粉样变性(ATTR)或ALECT2。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括可检测标记的淀粉样蛋白反应肽。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应肽包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:13或SEQ IDNO:14中所列的氨基酸序列。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应剂与Aβ原纤维反应。在一些实施方案中,所述淀粉样蛋白反应剂与由轻链或其片段组成的合成原纤维反应。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括淀粉样蛋白反应剂,其选自由以下组成的组:氟洛贝平、氟比他班和富特米他。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括所述检测染料ThT。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括用于测量器官分布模式的说明书。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括放射性标记的淀粉样蛋白反应剂。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括用于计算所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比血液比率的说明书。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括用于计算所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比器官比率的说明书。在一些实施方案中,所述器官比器官比率是肝脏比心脏、脾脏比心脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏或肾脏比肝脏的比率。
在一些实施方案中,所述试剂盒提供如果心脏比脾脏比率高于1.4则提供ATTR淀粉样变性诊断的说明书。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括基于所述诊断向所述个体施用所述治疗的说明书。
在一些实施方案中,所述试剂盒包括用于治疗一种类型的淀粉样蛋白的治疗剂。
附图说明
图1示出了淀粉样蛋白和淀粉样蛋白相关病症的部分列表。
图2A示出了轻链相关(AL)淀粉样变性的器官:血池比率(n=14)。图2B示出了甲状腺素运载蛋白(transytherin)相关(ATTR)淀粉样变性的器官:血池比率(n=7)。图2C示出了白细胞趋化因子2相关(ALECT2)淀粉样变性(n=2)患者的器官:血池比率。器官:血液比率是根据心脏、肝脏、脾脏和左肾的感兴趣区域(ROI)分析计算得出的。
图3示出了根据心脏、肝脏、脾脏和左肾的ROI分析计算的AL、ATTR和ALECT2患者的平均器官:血池比率。
图4A示出了在去除离群数据点之后AL患者的器官:血池比率的总结。图4B示出了在去除离群数据点之后ATTR患者的器官:血池比率的总结。图4C示出了在去除离群数据点之后ALECT2患者的器官:血池比率的总结。
图5示出了在去除离群数据点之后AL、ATTR和ALECT2患者的平均器官:血池比率。
图6示出了使用ATTR的单器官标准摄取值比率(SUVR)值进行的接受者操作特征(ROC)分析。示出了心脏的ROC曲线。
图7A至图7C示出了使用AL的单器官标准摄取值比率(SUVR)值进行的接受者操作特征(ROC)分析。图7A、7B和7C分别示出了肝脏、脾脏和肾脏的ROC曲线。对角线段由tie产生。
图8A至图8F示出了用于检测ATTR淀粉样变性的接受者操作特征(ROC)分析。使用ATTR淀粉样变性的器官比器官摄取比率生成ROC曲线。图8A示出了对心脏/脾脏比率的分析。图8B示出了对心脏/肝脏比率的分析。图8C示出了对心脏/肾脏比率的分析。图8D示出了对肝脏/脾脏比率的分析。图8E示出了对肝脏/肾脏比率的分析。图8F示出了对肾脏/脾脏比率的分析。
图9A至图9F示出了用于检测AL的接受者操作特征(ROC)分析。使用AL的器官比器官摄取比率生成ROC曲线。图9A示出了对肝脏/心脏比率的分析。图9B示出了对脾脏/心脏比率的分析。图9C示出了对脾脏/肝脏比率的分析。图9D示出了对脾脏/肾脏比率的分析。图9E示出了对肾脏/心脏比率的分析。图9F示出了对肾脏/肝脏比率的分析。
具体实施方式
本文提供了用于诊断和治疗淀粉样蛋白病的方法。在一些实施方案中,方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,方法还包括测量淀粉样蛋白反应剂或染料在一个或多个器官中的器官分布模式。在一些实施方案中,本文提供的方法能够基于淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式区分不同类型的系统性淀粉样变性诸如AL、ATTR和ALECT2。在一些实施方案中,方法包括基于淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式提供对一种类型的淀粉样蛋白病的诊断。在一些实施方案中,方法还包括基于所述类型的淀粉样蛋白病选择疗法。
如本文所用,“氨基酸”或“氨基酸残基”是指任何天然存在的氨基酸、任何非天然存在的氨基酸、任何修饰的包括衍生的氨基酸,或本领域已知的任何氨基酸模拟物。氨基酸可通过它们常用的三字母缩写和单字母缩写来提及。
术语淀粉样蛋白、淀粉样蛋白沉积物、淀粉样蛋白原纤维和淀粉样蛋白纤维是指共享特定结构特征的不溶性纤维状蛋白聚集体。所述蛋白聚集体具有例如由几种不同蛋白质中的任一种的聚集形成并且由垂直于纤维轴堆叠的有序排列的β折叠组成的三级结构。参见Sunde等人,J.Mol.Biol.(1997)273:729-39。器官中淀粉样蛋白的异常累积可导致淀粉样变性。尽管它们的出现方式不同,但所有淀粉样蛋白都具有共同的形态学性质,因为它们可用特定染料(诸如刚果红)染色,并且在染色后在偏振光中具有特征性红绿色双折射外观。淀粉样蛋白还共享共同的超微结构特征和共同的X射线衍射和红外光谱。
淀粉样变性是指特征为存在淀粉样蛋白诸如存在淀粉样蛋白沉积物的病理病状或疾病。“淀粉样蛋白病”或“淀粉样变性”是与淀粉样蛋白原纤维的形成、沉积、累积或持续存在相关的疾病。此类疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性和脑β-淀粉样血管病。其他淀粉样蛋白病诸如系统性AA淀粉样变性、AL淀粉样变性、ATTR淀粉样变性、ALECT2淀粉样变性和II型糖尿病的IAPP淀粉样变性也是淀粉样蛋白病。
如本文所用,术语“载剂”包括在采用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞、组织、哺乳动物或受试者无毒的药学上可接受的载剂、赋形剂或稳定剂。通常,药学上可接受的载剂是水性pH缓冲溶液。药学上可接受的载剂的实例包括但不限于缓冲液诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸;抗氧化剂包括抗坏血酸;低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂诸如EDTA;糖醇诸如甘露糖醇或山梨糖醇;成盐抗衡离子诸如钠;和/或非离子表面活性剂诸如聚乙二醇(PEG)和/>
如本文所用,术语“有效量”或“合适的量”是足以实现有益或期望的临床或生化结果的量。有效量可施用一次或多次。为了本发明的目的,淀粉样蛋白反应剂或检测染料的有效量是足以结合淀粉样蛋白并允许检测淀粉样蛋白的量。
如本文所用,术语“显像剂”或“造影剂”可互换使用,是指可与用于对受试者内部区域进行成像且/或通过应用和/或检测能量来源来诊断受试者体内存在或不存在疾病的方法结合使用的任何剂。示例性显像剂包括用于与患者的超声、磁共振成像、放射性核素成像或x射线(包括计算机断层扫描)成像结合使用的造影剂,和本文所述的组合物。
如本文所用,用于本发明目的的术语“哺乳动物”是指归类为哺乳动物的任何动物,包括人、家畜和农场动物以及动物园动物、体育动物或宠物动物,诸如狗、猫、牛、马、羊、猪等等。在一些实施方案中,哺乳动物是人。
如本文所用,术语“肽”是指包含两个或更多个氨基酸或由两个或更多个氨基酸组成的任何肽或模拟肽结构,包括氨基酸的化学修饰物和衍生物。
如本文所用,术语“纯化的”或“分离的”分子是指从其自然环境中移出并被分离或分隔并且不含与其天然相关的其他组分的生物或合成分子。
如本文所用,术语“特异性结合”是指两个分子之间的非随机结合反应,例如淀粉样蛋白反应剂或检测染料与淀粉样蛋白之间的非随机结合反应。术语“特异性结合”可与“选择性靶向”或“选择性缔合”互换使用。
如本文所用,关于淀粉样蛋白的术语“选择性靶向”或“选择性缔合”是指,例如,与非淀粉样蛋白相比,淀粉样蛋白反应剂或检测染料与淀粉样蛋白之间的选择性定位或结合。淀粉样蛋白反应剂或检测染料可选择性地靶向多种类型的淀粉样蛋白。
如本文所用,术语“受试者”是指脊椎动物。脊椎动物可以是哺乳动物,例如人。受试者可以是人患者。
如本文所用,术语“淀粉样蛋白反应剂”是与淀粉样蛋白特异性反应或结合的剂。
I.诊断方法
本公开的一些方面提供了诊断淀粉样蛋白病的方法。在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料,以及测量淀粉样蛋白反应剂或染料在一个或多个器官中的器官分布模式。在其他实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料,以及测量淀粉样蛋白反应剂或染料在一个或多个器官中的器官比器官比率。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或染料的器官分布模式或器官比器官比率表明一种类型的淀粉样蛋白病。
在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用包含淀粉样蛋白反应肽的淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料包括肽、融合蛋白、小分子化合物或抗体或其片段。
在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用包含淀粉样蛋白反应肽的淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应肽包含与如SEQ ID NO:1-14中的任一项所列的氨基酸序列至少80%、85%、90%或更多相同,诸如与如SEQ ID NO:1-14中的任一项所列的氨基酸序列至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%相同的氨基酸序列。在一些实施方案中,与本文所述的方法一起使用的淀粉样蛋白反应肽包含约10至55个氨基酸或由约10至55个氨基酸组成。例如,本发明的淀粉样蛋白反应肽可包含10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55个氨基酸或由其组成。此类肽描述于例如国际专利申请WO2016032949中,其特此整体并入本文。在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括具有如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列的淀粉样蛋白反应肽。在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括p5+14。
表1.示例性淀粉样蛋白反应肽序列
形成与本发明方法一起使用的淀粉样蛋白反应肽的全部或部分的氨基酸可以是天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸、翻译后修饰的氨基酸、酶促合成的氨基酸、衍生的氨基酸、被设计来模拟氨基酸的构建体或结构等的立体异构体和修饰物。形成本发明的肽的氨基酸可以是在天然存在的蛋白质中发现的20种常见氨基酸中的一种或多种,或者是修饰的和不常见的氨基酸中的一种或多种。与本文所述的方法一起使用的淀粉样蛋白反应肽可通过本领域技术人员已知的任何技术制备,所述技术包括化学合成或使用标准分子生物学技术的重组方式。
本发明的肽还可包含一个或多个修饰的氨基酸。修饰的氨基酸可以是衍生的氨基酸或修饰的和不常见的氨基酸。修饰的和不常见的氨基酸的实例包括但不限于2-氨基己二酸(Aad)、3-氨基己二酸(Baad)、β-氨基丙酸(Bala、β-丙氨酸)、2-氨基丁酸(Abu、哌啶酸)、4-氨基丁酸(4Abu)、6-氨基己酸(Acp)、2-氨基庚酸(Ahe)、2-氨基异丁酸(Aib)、3-氨基异丁酸(Baib)、2-氨基庚二酸(Apm)、2,4-二氨基丁酸(Dbu)、锁链素(Des)、2,2'-二氨基庚二酸(Dpm)、2,3-二氨基丙酸(Dpr)、N-乙基甘氨酸(EtGly)、N-乙基天冬酰胺(EtAsn)、羟赖氨酸(Hyl)、别羟赖氨酸(AHyl)、3-羟脯氨酸(3Hyp)、4-羟脯氨酸(4Hyp)、异锁链素(Ide)、别异亮氨酸(Alle)、N-甲基甘氨酸(MeGly、肌氨酸)、N-甲基异亮氨酸(Melle)、6-N-甲基赖氨酸(MeLys)、N-甲基缬氨酸(MeVal)、正缬氨酸(Nva)、正亮氨酸(Nle)和鸟氨酸(Orn)。
修饰的和不常见的氨基酸的其他实例通常描述于Synthetic Peptides:A User'sGuide,第二版,2002年4月,Gregory A.Grant编,Oxford University Press;Hruby V J,Al-obeidi F和Kazmierski W:Biochem J 268:249-262,1990;以及Toniolo C:Int JPeptide Protein Res35:287-300,1990;所有这些的教导以引用方式并入本文。
本发明的肽可包含至少约15%的带正电荷的氨基酸,诸如精氨酸和/或赖氨酸。肽包含约15%至约50%、约20%至约45%、约25%至约40%或约30%至约35%的带正电荷的氨基酸。在一个实施方案中,本发明的肽可包含以下氨基酸序列:
XBXXBXXXBXXBXXXBXXBXXXBXXBX,(SEQ ID NO:15),其中
X是任何氨基酸,包括不带电荷的修饰氨基酸;并且B是带正电荷的氨基酸。
在一个实施方案中,本发明的肽包含SEQ ID NO:15,其中X是丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸或甘氨酸,并且B是精氨酸、赖氨酸或组氨酸。本发明的肽可包含SEQ ID NO:15或由其组成。本发明的肽可具有至多55个氨基酸并且包含如SEQ ID NO:15中所列的氨基酸序列。
在另一个实施方案中,肽可包含以下氨基酸序列:BXZBXZXBZXBZXZBXZBXZXBZXBZ,(SEQ ID NO:16),其中B是精氨酸、赖氨酸或组氨酸;X是异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺或不带电荷的修饰氨基酸;并且Z可以是异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺或不带电荷的修饰氨基酸。在某些实施方案中,本发明的肽可包含以下氨基酸序列或由其组成:SRAQRAQARQARQAQRAQRAQA RQARQ。(SEQID NO:17)
本发明的肽可以是融合蛋白,所述融合蛋白包含作为氨基末端处前导序列诸如CGGY(SEQ ID NO:18)或GGGY(SEQ ID NO:19)的第二肽,用于用检测剂标记。因此,在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂可具有至多55个氨基酸并且包含如SEQ ID NO:17中所列的氨基酸序列。CGGYSRAQRAQARQARQAQRAQRAQARQARQ。(SEQ ID NO:20)
融合蛋白可包含其他前导序列,诸如细胞穿透肽(CPP)或血脑屏障(BBB)转位肽。
本发明还提供了富含带正电荷的氨基酸的其他肽和融合蛋白,用于对淀粉样蛋白进行成像。
本发明的肽可通过本领域技术人员已知的任何技术制备,所述技术包括化学合成、使用标准分子生物学技术的重组方式,或从天然来源分离肽。可根据常规技术在溶液中或在固体支持物上合成肽。各种自动合成仪是可商购的并且可根据已知方案使用。(参见,例如,Stewart和Young,Solid Phase Peptide Synthesis,第2版Pierce Chemical Co.,1984;Tam等人,J.Am.Chem.Soc.,105:6442,1983;Merrifield,Science,232:341-347,1986;以及Barany和Merrifield,The Peptides,Gross和Meienhofer编,Academic Press,New York,第1-284页,1979,每一篇都以引用方式整体并入本文。)
或者,可采用重组DNA技术,其中将编码本发明的肽的核苷酸序列插入到表达载体中,转化或转染到适当的宿主细胞中,在适合表达的条件下培养,并分离肽。
在某些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂可以是天然存在的肽并且可通过从其天然来源分离或纯化获得。蛋白质纯化技术在一个层面上涉及将细胞、组织或器官均化且粗分馏为肽和非肽级分。其他蛋白质纯化技术包括例如用硫酸铵、聚乙二醇(PEG)、抗体等沉淀,或通过热变性,然后:离心;色谱步骤诸如离子交换色谱、凝胶过滤色谱、反相色谱、羟基磷灰石色谱和亲和色谱;等电聚焦;凝胶电泳,例如聚丙烯酰胺凝胶电泳;以及这些和其他技术的组合。
各种色谱技术包括但不限于离子交换色谱、凝胶排阻色谱、亲和色谱、免疫亲和色谱和反相色谱。一种特别有效的纯化肽的方法是快速液相色谱(FPLC)或甚至高效液相色谱(HPLC)。
可改变进行各种纯化步骤的顺序,或者可省略某些步骤,并且仍得到用于制备基本上纯化的肽的合适方法。本发明的肽可以是多肽或蛋白质的一部分,并且可通过多肽或蛋白质的生化或酶促片段化产生。因此,本发明的肽可以是(a)天然存在的,(b)通过化学合成产生的,(c)通过重组DNA技术产生的,(d)通过较大分子的生化或酶促片段化产生的,(e)通过以上列出的方法a至d的组合得到的方法产生的,或(f)通过任何其他用于产生肽的方式产生的。
在化学合成过程中,肽可在其N-末端或C-末端进行修饰,从而提供改进的稳定性和制剂、对蛋白酶降解的抗性等。氨基酸修饰的实例包括聚乙二醇化、乙酰化、烷基化、甲酰化、酰胺化。此外,可引入不沿链天然存在的各种氨基酸以提高肽的稳定性。
半胱氨酸也可用于经由缀合促进用生物素、荧光团或其他配体标记本发明的肽。此外,前导肽上的半胱氨酸允许共价结合的二聚体分子的生成,这可能增加肽对它们的靶标的相对亲和力。
在特定的实施方案中,方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料,其包含氟洛贝平(18F-氟洛贝平,)、氟比他班(18F-氟比他班,/>)或富特米他(18F-富特米他,/>)。在另一个实施方案中,用于诊断所述类型的淀粉样蛋白的方法包括施用包含硫黄素T(ThT)的淀粉样蛋白反应剂或检测染料。可与本文所述方法一起使用的其他示例性淀粉样蛋白反应剂或染料包括但不限于3,3-二膦酸-1,2-丙二羧酸(DPD)、羟基-二膦酸盐(HDP)、羟亚甲基-二膦酸盐(HMDP)、焦磷酸亚锡(PyP)、NAV4694(18F-NAV4694、18F-AZD4694)、硫黄素S(ThS)、血清淀粉样蛋白P(SAP)蛋白或肽、血清淀粉样蛋白A(SAA)蛋白或肽、tau蛋白或肽、刚果红、科林斯红(Congo Corinth)、苯紫红素4B(benzopurpurin4B)、活染红(Vital Red)、台盼蓝、酰胺黑10B、酸性品红、11C-匹兹堡化合物B(11C-PIB)、18F-THK5317、18F-THK5351、18F-氟妥西吡(118F-氟妥西吡、18F-AV-1451)、18F-T807、18F-氟脱氧葡萄糖(18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖,18F-FDG)、18F-MK-6240、18F-PI-2620、11C-UCB-J、线粒体转位蛋白(TSPO)或肽、11C-R-PK11195、18F-DPA-714和11C-PBR28、11C-BF-227,或淀粉样蛋白反应抗体或片段。
在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用包含可检测标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料。不受限制,这可包括放射性核素(例如,C-11、I-125、I-123、I-131、Zr-89、Tc-99m、Cu-64、Br-76、F-18);酶(辣根过氧化物酶);生物素;荧光团等。本领域已知的用于可检测地标记蛋白质的任何方式都可用于本文所述的方法和/或适合与本文所述的方法一起使用。例如,淀粉样蛋白反应肽可用放射性同位素进行放射性标记,或者用荧光标签或化学发光标签进行标记。示例性放射性同位素包括例如11C、18F、111In、99mTc,和123I、124I,以及125I。这些和其他放射性同位素可掺入淀粉样蛋白反应剂或检测染料中。荧光或化学发光标签的实例包括荧光素、德克萨斯红、罗丹明、Alexa染料和荧光素酶,它们可使用本领域的常规方法掺入淀粉样蛋白反应剂或检测染料。
在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用包含放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,放射性标记是11C、18F、111In、99mTc、89Zr和123I、124I或125I。在一些实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是放射性标记的淀粉样蛋白反应肽。在一些实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应肽是124I标记的淀粉样蛋白反应肽。在其他实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用124I-p5+14。在其他实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是氟洛贝平、氟比他班和富特米他。
在另一个实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用包含荧光标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,荧光标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是硫黄素T(ThT)。
在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料包含与放射性标记缀合的淀粉样蛋白反应肽。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料包含与填充剂缀合的肽。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应肽缀合至PEG。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应肽缀合至抗体。
在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料特异性结合淀粉样蛋白沉积物。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料能够检测受试者中淀粉样蛋白的存在、不存在或量。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或染料与由多种不同蛋白质形成的淀粉样蛋白沉积物发生交叉反应。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料结合由多种蛋白质和/或肽形成的淀粉样蛋白沉积物。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料结合由淀粉样蛋白轻链(AL)形成的淀粉样蛋白沉积物。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料结合由甲状腺素运载蛋白(TTR)原纤维形成的淀粉样蛋白。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料结合由血清淀粉样蛋白A(sAA)形成的淀粉样蛋白。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料结合淀粉样蛋白,所述淀粉样蛋白由以下的淀粉样蛋白生成性(amyloidogenic)形式形成:免疫球蛋白重链(AH)、β2微球蛋白(Aβ2M)、甲状腺素运载蛋白变体(ATTR)、载脂蛋白AI(AApoAI)、载脂蛋白AII(AApoAII)、凝溶胶蛋白(AGel)、溶菌酶(ALys)、白细胞趋化因子(ALECT2)、纤维蛋白原α变体(AFib)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂变体(ACys)、降血钙素(ACal)、乳凝集素(AMed)、胰岛淀粉样多肽(AIAPP)、催乳素(APro)、胰岛素(AIns)、先验蛋白(prior protein,APrP)、α-突触核蛋白(AαSyn)、tau(ATau)、心房利钠因子(AANF)、IAAP、ALκ4或Alλ1。
在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料结合硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(GAG)。在一些实施方案中,GAG与淀粉样蛋白沉积物有关。GAG与淀粉样蛋白原纤维的结合主要通过涉及聚电解质负电荷和聚集蛋白质的带正电侧链残基的静电相互作用发生。与反应催化剂类似,GAG有利于聚集、成核和淀粉样蛋白原纤维形成,其充当将富含β-折叠的高细胞毒性寡聚前体自组装成淀粉样蛋白原纤维的结构模板。此外,通过经由淀粉样多肽与GAG分子之间的共有结合位点的特定相互作用,可有利于GAG淀粉样蛋白促进活性。
在一些实施方案中,方法包括向个体施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料在药物组合物中施用。在一些实施方案中,组合物包含水性缓冲液。组合物还可包含增溶剂和局部麻醉剂(诸如利多卡因)以减轻注射部位处的疼痛。成分以分隔形式或以一起混合在单位剂型中的形式供给,例如作为在表明活性剂的量的气密容器(诸如安瓿)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。在组合物待通过输注施用的情况下,它可用含有无菌药品级水或盐水的输注瓶加以分配。在组合物通过注射施用的情况下,可提供含无菌注射用水或盐水的安瓿使得成分可在施用之前混合。
组合物还可包含载剂。本发明还提供包含一种或多种本发明的肽和/或融合肽的药物组合物。此类药物组合物包含有效量的用于结合和检测淀粉样蛋白的肽或融合肽和药学上可接受的载剂。
药学上可接受的载剂包括可添加以增强或稳定组合物或有利于组合物的制备的固体或液体载剂或组分,包括但不限于糖浆、水、等渗盐水溶液、5%右旋糖水溶液或缓冲钠或醋酸铵溶液、油类、甘油、醇类等。油类的实例包括石油、动物、植物或合成来源的那些油类,诸如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油。载剂还可包括缓释材料,诸如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其他合适的药物载剂包括但不限于淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、丙烯、乙二醇、水、乙醇、矫味剂、防腐剂、着色剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂等。
当药物组合物经静脉内施用时,水可以是优选的载剂。也可采用盐水溶液和水性右旋糖以及甘油溶液作为液体载剂,特别是用于可注射溶液。如果需要,所述组合物还可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。此类组合物可呈溶液剂、混悬剂、乳液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。组合物可与传统的粘合剂和载剂(诸如甘油三酯)一起配制成栓剂。口服制剂可包括标准载剂,诸如药品级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。其他合适的药物载剂的实例描述于E.W.Martin的“Remington'sPharmaceutical Sciences”中。
用于对淀粉样蛋白进行成像的方法包括但不限于磁共振成像(MRI)、计算机轴向断层(CAT)扫描、正电子发射断层扫描(PET)、超声成像、x射线、放射性核素成像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和多光子显微镜。
为了增加扫描的敏感性,可使用各种造影剂。用于扫描的造影剂可包括所有减弱x射线的分子。对于正电子发射断层扫描和放射性核素成像,可使用放射性同位素。所有正电子发射同位素都可用于正电子发射断层扫描放射性核素成像,并且所有γ光子发射同位素都可用于放射性核素成像。
用于超声成像的造影剂包括阳性剂和阴性剂。阳性剂反射超声波能量,因此它们产生阳性(亮)图像。相应地,阴性剂增强透射性或透声性,因此产生阴性(暗)图像。已经研究了多种物质——气体、液体、固体和它们的组合——作为潜在的造影增强剂。固体颗粒造影剂的实例公开于美国专利号5,558,854中,包括但不限于IDE颗粒和SHU454。欧洲专利申请0231091公开了含有高度氟化有机化合物的水包油乳液,用于在超声图像中提供增强的造影。含有全氟溴辛烷(PFOB)的乳液也被测试用作超声显像剂。美国专利号4,900,540描述了使用含有气体或气体前体的磷脂基脂质体作为造影增强剂。
几类化合物具有作为MRI造影剂的潜力。这些类别包括超顺磁性氧化铁颗粒、硝基氧化物和顺磁性金属螯合物(Mann等人,1995)。强顺磁性金属是优选的。通常,顺磁性镧系元素和过渡金属离子在体内是有毒的。因此,有必要将这些化合物与有机配体结合成螯合物。本发明的肽和融合肽可用于增强此类螯合金属对淀粉样蛋白的靶向,这允许减少原本需要的成像组合物的总剂量。
可使用已知方法将显像剂附接至肽和融合肽。某些附接方法涉及使用采用例如有机螯合剂(诸如DTPA)的金属螯合物复合物。可接受的螯合物是本领域已知的。它们包括但不限于1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N′″-四乙酸(DOTA);1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″-三乙酸(DO3A);1,4,7-三(羧甲基)-10-(2-羟丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(HP-DO3A);二亚乙基三胺五乙酸(DTPA);和许多其他的螯合物。
几类化合物具有作为MRI造影剂的潜力。这些类别包括超顺磁性氧化铁颗粒、硝基氧化物和顺磁性金属螯合物(Mann等人,1995)。强顺磁性金属是优选的。通常,顺磁性镧系元素和过渡金属离子在体内是有毒的。因此,有必要将这些化合物与有机配体结合成螯合物。本发明的肽和融合肽可用于增强此类螯合金属对淀粉样蛋白的靶向,这允许减少原本需要的成像组合物的总剂量。
宽范围的顺磁性金属适用于螯合。合适的金属包括原子序数为22-29(包括端点)、42、44和58-70(包括端点)且氧化态为2或3的那些。此类金属的实例包括但不限于铬(III)、锰(II)、铁(II)、钴(II)、镍(II)、铜(II)、镨(III)、钕(III)、钐(III)、钆(III)、铽(III)、镝(III)、钬(III)、铒(III)、镱(III)和钒(II)。在其他情况(诸如X射线成像)下,可用的离子包括但不限于镧(III)、金(III)、铅(II),尤其是铋(III)。
在可用于标记适用于定位研究的本发明的肽和融合肽的放射性同位素中有伽马发射体、正电子发射体、X射线发射体和荧光发射体。用于标记肽和融合蛋白的适当放射性同位素包括砹211、溴76、14碳、11碳、51铬、36氯、57钴、58钴、铜67、铜64、152铕、氟18、镓67、镓68、3氢、碘123、碘124、碘125、碘126、碘131、铟111、铟113m、59铁、177镥、汞107、汞203、32磷、铼186、铼188、钌95、钌97、钌103、钌105、铼99m、铼105、铼101、75硒、35硫、锝99m、碲121m、碲122m、碲125m、铥165、铥167、铥168和钇90。卤素可作为标记或多或少地互换使用。也可使用γ发射体碘123和锝99m,因为此类放射性金属可用γ相机检测到,并且具有有利于体内成像的半衰期。也可使用适用于PET成像并且具有适合用于肽成像的半衰期的正电子发射体18-氟或124碘。本发明的肽和融合肽可经由缀合的金属螯合剂诸如DTPA(二乙烯三胺五乙酸)用铟111或锝99m标记,或者共价地且直接地标记到含有Cys残基的侧翼肽。
放射性标记的肽或融合肽可根据本领域熟知的方法产生。例如,它们可通过与碘化钠或碘化钾以及化学氧化剂诸如次氯酸钠或酶促氧化剂诸如乳过氧化物酶接触而被碘化。根据本发明的肽或融合肽可通过配体交换过程用锝99m标记,例如通过用亚锡溶液还原高锝酸盐(pertechnate),将还原的锝螯合到Sephadex柱上并将肽应用于此柱或通过直接标记技术,例如通过孵育高锝酸盐、还原剂诸如SnCl2、缓冲溶液诸如邻苯二甲酸钠钾溶液和肽。如前所述,通常用于使以金属离子形式存在的放射性同位素与肽结合的中间官能团是二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)。
其他可用的标记包括荧光标记、显色标记和生物素标记。荧光标记包括但不限于罗丹明、异硫氰酸荧光素、荧光素钠、肾造影剂和德克萨斯红磺酰氯。在某些实施方案中,本发明的肽和融合肽可连接至二级结合配体或酶(酶标签),其在与显色底物接触时将生成有色产物。合适的酶的实例包括脲酶、碱性磷酸酶、(辣根)过氧化氢酶和葡萄糖氧化酶。二级结合配体包括生物素和亲和素或链霉亲和素化合物。此类标记的使用对于本领域技术人员来说是众所周知的,并且例如描述于美国专利号3,817,837;3,850,752;3,939,350;3,996,345;4,277,437;4,275,149和4,366,241;每一篇都以引用方式并入本文。
本发明提供了一种用于检测受试者中淀粉样蛋白的方法。方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种本发明的肽或融合肽的药物组合物,并检测与淀粉样蛋白结合的肽或融合肽。肽可用显像剂诸如放射性同位素标记。肽对沉积物具有特异性结合亲和力,并且结合是可检测的。肽或融合肽与淀粉样蛋白的结合可通过MRI、CAT扫描、PET成像、超声成像、SPECT成像、X射线成像、荧光成像或放射性核素成像来检测。
在一些情况下,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括向个体施用可检测量的淀粉样蛋白反应试剂或染料。待施用的可检测量可基于待进行的检测类型。例如,在一些实施方案中,可检测量的淀粉样蛋白反应试剂或染料可以是当施用于受试者时足以通过成像可检测到的量。待施用于个体的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的可检测量可根据诸如个体的年龄、性别和体重、个体的特定反应、剂量测定、制剂和仪器相关因素等因素而变化。此类因素的优化完全在本领域的技术水平之内。淀粉样蛋白反应剂或检测染料的可检测量也可随淀粉样蛋白反应剂或检测染料的施用方式而变化。
在一些情况下,淀粉样蛋白反应剂或检测染料经肠外、癌旁、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内或颅内施用。在一些情况下,淀粉样蛋白反应剂或检测染料静脉内施用。在其他情况下,淀粉样蛋白反应剂或检测染料腹膜内施用。
本领域的普通技术人员将进一步理解有效量的淀粉样蛋白反应剂或检测染料可以单个剂量施用,或可通过施用多个剂量来实现。在一些情况下,淀粉样蛋白反应剂或检测染料的施用可进一步包括施用冲洗溶液。例如,冲洗溶液例如盐水可在施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料后立即施用,或在施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料后一段时间后施用。在其他情况下,淀粉样蛋白反应剂或检测染料可在施用后的特定时间段内被代谢和排泄。
在一些实施方案中,诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括用淀粉样蛋白反应剂或检测染料检测淀粉样蛋白。可检测为本方法的部分的淀粉样蛋白的实例包括但不限于以下的淀粉样蛋白生成性形式:免疫球蛋白重链(AH)、β2-微球蛋白(Aβ2M)、甲状腺素运载蛋白变体(ATTR)、淀粉样蛋白β(Aβ)、载脂蛋白AI(AApoAI)、载脂蛋白AII(AApoAII)、凝溶胶蛋白(AGel)、溶菌酶(ALys)、白细胞趋化因子(ALect2)、纤维蛋白原α变体(AFib)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂变体(ACys)、降血钙素(ACal)、乳凝集素(AMed)、胰岛淀粉样多肽(AIAPP)、催乳素(APro)、胰岛素(AIns)、先验蛋白(APrP)、α-突触核蛋白(AαSyn)、tau(ATau)、心房利钠因子(AANF)或IAAP以及其他淀粉样蛋白生成性肽。在本公开的一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括检测ATTR、AL和/或ALECT2淀粉样蛋白。在其他实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括区分ATTR、AL和/或Alect2淀粉样蛋白。
在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式,其中淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式表明一种类型的淀粉样蛋白病。所述类型的淀粉样蛋白病可以是散发性淀粉样变性,或具有遗传组分,例如遗传性淀粉样变性。淀粉样蛋白病的一些非限制性实例是II型糖尿病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑β-淀粉样蛋白血管病、海绵状脑病、甲状腺肿瘤、帕金森病、路易体痴呆、tau蛋白病、亨廷顿病、老年性系统性淀粉样变性、家族性血液透析、老年性系统性衰老、衰老性垂体病症、医源性综合征、海绵状脑病、反应性慢性炎症、甲状腺肿瘤、骨髓瘤或其他形式的癌症的AA淀粉样变性、AL淀粉样变性、AH淀粉样变性、Aβ淀粉样变性、ATTR淀粉样变性、ALect2淀粉样变性和IAPP淀粉样变性。在一些实施方案中,所述类型的淀粉样蛋白病是系统性淀粉样蛋白病。在一些实施方案中,所述类型的淀粉样蛋白病是AL淀粉样变性、ATTR淀粉样变性或ALECT2淀粉样变性。
在一些实施方案中,用于诊断所述类型的淀粉样蛋白病的方法包括测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料在一个或多个器官中的器官分布模式。不受理论的束缚,认为淀粉样蛋白在每种疾病形式中的解剖学分布可具有特定模式。例如,ATTR淀粉样变性中的淀粉样蛋白沉积物普遍存在于心脏和周围神经中,而AL淀粉样变性是另一种常见的淀粉样变性,其表现出多变的淀粉样蛋白沉积模式,例如在心脏、脾脏、肝脏、肾脏、周围神经、胃肠道、肌肉、肺和淋巴结中观察到淀粉样蛋白。在一些实施方案中,用于诊断所述类型的淀粉样蛋白病的方法包括测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料在心脏、脾脏、肝脏、肾脏、周围神经、胃肠道、肌肉、肺、脑和淋巴结中的一个或多个中的器官分布模式。在一些实施方案中,一个或多个器官是腹胸器官。在一些实施方案中,一个或多个器官是心脏、脾脏、肝脏或肾脏。
在一些实施方案中,如在本发明方法中测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料在一个或多个器官中的器官分布模式的步骤包括确定每个器官的器官摄取值。器官摄取可通过本领域技术人员已知的方法来确定。例如,器官摄取值可表明在个体的每个器官中检测到的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的相对或绝对水平。在一些实施方案中,器官摄取值比率是相对摄取值。在一些实施方案中,器官摄取值是每个器官的标准摄取值。如本领域技术人员所理解的,标准摄取值可通过测量在反应器官(例如心脏)中检测到的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的量相对于在非反应组织或样品(例如血液)中检测到的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的量来确定。器官中淀粉样蛋白反应剂或检测染料的量可例如通过量化来自器官中淀粉样蛋白反应剂或检测染料的可检测信号来确定,例如通过计算图像中的像素值。在一些实施方案中,标准摄取值被确定为器官中检测到的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的量与血液中检测到的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的量的比率。在一些实施方案中,器官摄取值表明淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式。
在其他情况下,用于确定一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料并计算两个或更多个器官的器官比器官比率。在一些情况下,计算两个或更多个器官的器官比器官比率的步骤包括计算第一器官的器官摄取值与第二器官的器官摄取值之间的比率。在一些情况下,器官比器官比率选自由以下组成的组:肝脏比心脏、脾脏比心脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏,以及肾脏比肝脏。在一些情况下,器官比器官比率是心脏比脾脏比率。在一些情况下,器官比器官比率在0与1之间、为1或高于1。在一些情况下,器官比器官表明个体的淀粉样蛋白病的类型。
在一些实施方案中,器官摄取值或器官比器官比率表明淀粉样蛋白病的类型。在一些实施方案中,器官摄取值或器官比器官比率仅在它们高于截止值或阈值时表明淀粉样蛋白病的类型。例如,在一些实施方案中,如果对于一种类型的淀粉样蛋白病,器官比器官比率是1.4,那么如果计算出1.4或更高的个体器官比器官比率,则将做出此类型的淀粉样蛋白病的诊断。作为另一个非限制性示例,如果对于一种类型的淀粉样蛋白病,器官摄取值截止值是1.4,那么如果计算出低于1.4的个体器官比器官比率,则此类型的淀粉样蛋白病的诊断是不适当的。用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的特定截止值或阈值可随淀粉样蛋白病的类型、疾病进展、患者人口统计学、施用的淀粉样蛋白反应剂或检测染料以及使用的检测方法而变化。在一些实施方案中,器官摄取值或器官比器官的截止值或阈值是根据来自淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布的数据计算的。在一些实施方案中,器官摄取值或器官比器官的截止值或阈值是根据来自患有特定类型的淀粉样蛋白病的群体的数据计算的。
优选地,使用接受者操作特征曲线来确定用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的器官摄取值或器官比器官摄取比率的截止值或阈值。如本领域所理解的,接受者操作特征曲线或ROC曲线是用于区分两个群体,即淀粉样蛋白病患者和对照(例如未患淀粉样蛋白病的那些)的特定特征的性能图。整个群体(即,患者和对照)的数据基于单个特征的值(例如,器官摄取值)按升序排序。然后,对于此特征的每个值,确定数据的真阳性率和假阳性率。真阳性率(敏感性)是通过对高于所考虑特征值的病例数量进行计数,然后除以患者总数来确定的。假阳性率(特异性)是通过对高于所考虑特征值的对照数量进行计数,然后除以对照总数来确定的。
可针对单个特征以及其他单个输出产生ROC曲线,例如,两个或更多个特征的组合在数学上相加(相加、绘制(drawn)、相乘等)以提供单个总值,所述总值可绘制在ROC曲线上。此外,可在ROC曲线中绘制导致单个输出值的多个特征的任何组合。这些特征的组合可能包括测试。ROC曲线是测试的真阳性率(敏感性)与测试的假阳性率(1-特异性)的图。ROC曲线下面积可以是给定样品群体的品质因数,对于在对测试受试者进行分类时给出完全随机反应的完整测试,测试范围为1至0。与任何诊断应用一样,ROC曲线下面积表明模型的预测能力,并且可用于比较一个模型与另一个模型的预测能力。使用ROC曲线,可选择一个截止值来以高置信度诊断个体的淀粉样蛋白病和/或淀粉样蛋白类型。
在一些实施方案中,测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料在一个或多个器官中的器官分布模式的步骤,或计算淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比器官比率的步骤包括分析成像数据。成像数据可通过本领域已知的可允许淀粉样蛋白反应试剂或染料成像的任何程序生成。例如,淀粉样蛋白反应剂或检测染料可通过正电子发射断层扫描(PET)、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)来检测。在某些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料可通过组合成像方法来检测,所述组合成像方法诸如PET/CT(PET与并行计算机断层扫描成像)或PET/MRI(PET与并行磁共振成像)。成像程序可产生个体观察区域的一张或多张图像。在某些实施方案中,成像产生多于一张图像,这些多张图像可通过本领域已知的任何方法组合、重叠、添加、减去、颜色编码或以其他方式融合以及在数学上操作。产生的图像可以是数字或模拟图像,可显示为例如打印纸、相纸或胶片上的“硬”图像,或显示为屏幕例如像视频或LCD屏幕上的图像。
在一些实施方案中,使用感兴趣区域(ROI)方法分析PET图像。在一些实施方案中,图像是平面图像。在一些实施方案中,图像是冠状、轴向或矢状图像。
在一些实施方案中,方法包括获得淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布数据。在一些实施方案中,器官分布数据是图像。可通过本领域已知的任何方法分析使用体现在本发明中的成像程序产生的图像。例如,在一些实施方案中,来源于PET或SPECT扫描的成像数据可被输入到处理器中,所述处理器鉴定亮度高于预定阈值或平均背景的单个像素或像素组,并且鉴定的像素可被表征为表明淀粉样蛋白反应试剂或染料的存在。在另一个实施方案中,图像数据可来源于扫描并输入到处理器中的图像。在此类实施方案中,可使用鉴定图像上的亮点的类似过程来定位图像中的淀粉样蛋白反应试剂或染料。在某些实施方案中,图像的分析还可包括确定输出亮度的强度(intensity)、浓度、强度(strength)或其组合,其可与图像中放射性标记的蛋白质的量、图像的面积或区域或图像上的特定斑点相关联。不希望受理论的束缚,图像上具有比其他区域或斑点更大的强度的区域或斑点可能有更高浓度的靶向例如淀粉样蛋白沉积物的放射性标记的蛋白质,因此可能具有更高浓度的附接到淀粉样蛋白反应试剂或染料定位的区域的放射性标记的淀粉样蛋白反应试剂或染料。
在一些实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括通过施用的淀粉样蛋白反应剂或可检测染料所靶向的感兴趣区域的空间位置来分析图像。在其他实施方案中,对施用的淀粉样蛋白反应试剂或染料的药代动力学分析可提供关于注射淀粉样蛋白反应试剂或染料的适当时间的信息。通过鉴定图像上与放射性标记的蛋白质的存在相关的区、区域或斑点,可确定淀粉样蛋白的存在或不存在。例如,在一些实施方案中,鉴定出淀粉样蛋白反应剂或检测染料集中的区域或斑点表明淀粉样蛋白的存在。在一些实施方案中,与淀粉样蛋白反应剂或检测染料的存在相关的图像用于诊断个体的淀粉样蛋白病。
在一些实施方案中,方法还包括基于器官分布模式提供对一种类型的淀粉样蛋白病的诊断。在一些实施方案中,特定器官分布模式表明特定类型的淀粉样蛋白病。例如,在一些实施方案中,心脏比脾脏、心脏比肝脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏或肾脏比肝脏比率用于诊断ATTR。在一些实施方案中,心脏比脾脏、心脏比肝脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏或肾脏比肝脏比率用于诊断ALECT2。在一些实施方案中,心脏比脾脏、心脏比肝脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏或肾脏比肝脏比率用于诊断AL。
在一些实施方案中,不同类型的淀粉样蛋白病具有不同的相对器官比器官比率。在一些实施方案中,一种特定类型的淀粉样蛋白病可能具有比另一种更高的肝脏比心脏比率。在一些实施方案中,诊断为AATR的个体的心脏比脾脏比率高于诊断为AL的个体的心脏比脾脏比率。在一些实施方案中,诊断为ATTR的个体的心脏比脾脏比率高于诊断为ALECT2的个体的心脏比脾脏比率。在一些实施方案中,如果心脏比脾脏比率高于1,则个体被诊断为ATTR。在一些实施方案中,如果心脏比脾脏比率高于1.2、高于1.3、高于1.4或高于1.5,则个体被诊断为ATTR。在一些实施方案中,如果心脏比脾脏比率低于1.5,则个体被诊断为AL或ALECT2。在一些实施方案中,如果心脏比脾脏比率低于1.4、低于1.3、低于1.3或低于1,则个体被诊断为AL或ALECT2。
在一些实施方案中,心脏比肾脏比率用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病。在一些实施方案中,诊断为ATTR的个体的心脏比肾脏比率高于诊断为AL的个体的心脏比肾脏比率。在一些实施方案中,诊断为ALECT2的个体的心脏比肾脏比率更高。在一些实施方案中,如果心脏比肾脏比率高于1,则个体被诊断为ATTR。在一些实施方案中,如果心脏比肾脏比率高于1.2、高于1.3、高于1.4、高于1.5、高于1.6或高于1.8,则个体被诊断为ATTR。在一些实施方案中,如果心脏比肾脏比率低于1.8,则个体被诊断为AL或ALECT2。在一些实施方案中,如果心脏比肾脏比率低于1.6、低于1.5、低于1.4或低于1,则个体被诊断为AL或ALECT2。
在一些实施方案中,心脏比肝脏比率用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病。在一些实施方案中,诊断为ATTR的个体的心脏比肝脏比率高于诊断为AL的个体的心脏比肾脏比率。在一些实施方案中,诊断为ALECT2的个体的心脏比肝脏比率更高。在一些实施方案中,如果心脏比肝脏比率高于1,则个体被诊断为ATTR。在一些实施方案中,如果心脏比肝脏比率高于1.6、高于1.8、高于2.0、高于2.2或高于2.3,则个体被诊断为ATTR。在一些实施方案中,如果心脏比肝脏比率低于2.3,则个体被诊断为AL或ALECT2。在一些实施方案中,如果心脏比肝脏比率低于2.2、低于2.0、低于1.8或低于1.6,则个体被诊断为AL或ALECT2。
在一些实施方案中,肝脏比脾脏比率用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病。在一些实施方案中,如果肝脏比脾脏比率高于0.7,则个体被诊断为ATTR。在一些实施方案中,如果肝脏比脾脏比率高于0.8、高于0.9、高于1.0或高于1.2,则个体被诊断为ATTR。在一些实施方案中,如果肝脏比脾脏比率低于1.2,则个体被诊断为AL或ALECT2。在一些实施方案中,如果心脏比肝脏比率低于0.9、低于0.8或低于1.7,则个体被诊断为AL或ALECT2。
在一些实施方案中,如果肝脏比心脏比率高于0.3,则个体被诊断为AL。在一些实施方案中,如果肝脏比心脏比率高于0.4、高于0.5、高于0.6或高于0.7,则个体被诊断为AL。在一些实施方案中,如果肝脏比心脏比率低于0.3,则个体被诊断为ATTR或ALECT2。在一些实施方案中,如果肝脏比心脏比率低于0.4、低于0.6或低于0.7,则个体被诊断为ATTR或ALECT2。
在一些实施方案中,如果脾脏比心脏比率高于0.5,则个体被诊断为AL。在一些实施方案中,如果脾脏比心脏比率高于0.6、高于0.7或高于0.8,则个体被诊断为AL。在一些实施方案中,如果脾脏比心脏比率低于0.5,则个体被诊断为ATTR或ALECT2。在一些实施方案中,如果脾脏比心脏比率低于0.6、低于0.7或低于0.8,则个体被诊断为ATTR或ALECT2。
在一些实施方案中,如果脾脏比肝脏比率高于9,则个体被诊断为AL。在一些实施方案中,如果脾脏比肝脏比率高于10、高于11或高于12,则个体被诊断为AL。在一些实施方案中,如果脾脏比肝脏低于9,则个体被诊断为ATTR或ALECT2。在一些实施方案中,如果脾脏比肝脏比率低于10、低于11或低于12,则个体被诊断为ATTR或ALECT2。
在一些实施方案中,如果肾脏比心脏比率高于0.5,则个体被诊断为AL。在一些实施方案中,如果肾脏比心脏比率高于0.6、高于0.7或高于0.8,则个体被诊断为AL。在一些实施方案中,如果肾脏比心脏比率低于0.5,则个体被诊断为ATTR或ALECT2。在一些实施方案中,如果肾脏比心脏比率低于0.6、低于0.7或低于0.8,则个体被诊断为ATTR或ALECT2。
在一些实施方案中,器官比器官比率基于标准摄取值比率(SUVR)。在一些实施方案中,SUVR是使用血池作为参考组织来计算的。在一些实施方案中,通过将器官中淀粉样蛋白检测剂或染料的量除以血池比率来计算每个器官的SUVR。在一些实施方案中,血池是静脉或动脉。在一些实施方案中,血池是胸主动脉的管腔。
在一些实施方案中,心脏中淀粉样蛋白反应剂或检测染料的水平在患有ATTR的个体中最高。在一些实施方案中,肝脏中淀粉样蛋白反应剂或检测染料的水平在患有AL的个体中最高。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料的水平在患有ALECT2的个体的脾脏中最高。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料的水平在患有ALECT2的个体的肾脏中最高。
在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料的水平在患有ALECT2的个体的心脏中最低。在一些实施方案中,肝脏中淀粉样蛋白反应剂或检测染料的水平在患有ATTR的个体中最低。在一些实施方案中,脾脏中淀粉样蛋白反应剂或检测染料的水平在患有ATTR的个体中最低。在一些实施方案中,肾脏中淀粉样蛋白反应剂或检测染料的水平在患有ATTR的个体中最低。
在一些实施方案中,用于诊断特定类型的淀粉样蛋白病的截止值是基于某个p值选择的。在一些实施方案中,选择截止值以提供低于0.1、低于0.05、低于0.01、低于0.005或低于0.001的p值。
在一些实施方案中,用于诊断特定类型的淀粉样蛋白病的截止值是基于所需敏感性选择的。在一些实施方案中,选择截止值以提供至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的敏感性。
在一些实施方案中,截止值是基于所需的特异性(即区分不同类型的淀粉样蛋白病的能力)选择的。在一些实施方案中,选择截止值以提供至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%的特异性。
本领域普通技术人员将理解本文讨论的每个比率都可容易地转换成它的倒数。例如,2:1(2)的心脏比脾脏比率与1:2(0.5)的脾脏比心脏比率相同。
II.治疗方法
本发明的一些方面提供了基于淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式来治疗淀粉样蛋白病的方法。在一些实施方案中,本文提供了治疗淀粉样蛋白病的方法,所述方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料、测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布,以及基于疾病的类型选择治疗。
在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料,以及测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料针对一个或多个器官的器官分布模式。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或染料的器官分布模式表明一种类型的淀粉样蛋白病。在一些实施方案中,方法还包括基于淀粉样蛋白病的类型选择治疗。
在一些实施方案中,方法包括获得淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式,其中器官分布模式表明特定类型的淀粉样蛋白病,并基于淀粉样蛋白病施用治疗。
在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括施用包含淀粉样蛋白反应肽的淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料包括肽、融合蛋白、小分子化合物或抗体或片段。
在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括施用包含淀粉样蛋白反应肽的淀粉样蛋白反应剂或检测染料。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应肽是具有如SEQ IDNOS:1-14中的任一项所列的氨基酸序列的肽。在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括具有如SEQ ID NO:13中所列的氨基酸序列的淀粉样蛋白反应肽。
在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括施用包含可检测标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料以确定器官分布模式。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料包含荧光标记、化学发光标签或放射性标记。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料包含放射性标记。在一些实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是124I-p5+14。在其他实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是氟洛贝平、氟比他班和富特米他。在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括p5+14。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂是放射性标记的。在一些实施方案中,放射性标记是11C、18F、111In、99mTc和123I、124I或125I。在一些实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是放射性标记的淀粉样蛋白反应肽。在一些实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应肽是124I标记的淀粉样蛋白反应肽。在其他实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用124I-p5+14。在其他实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是氟洛贝平、氟比他班和富特米他。
在某些其他实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料包含荧光标记。在一些实施方案中,荧光标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是ThT。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料经肠外、癌旁、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内或颅内施用。在一些情况下,淀粉样蛋白反应剂或检测染料静脉内或腹膜内施用。
在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料针对一个或多个器官的器官分布模式。在一些实施方案中,用于治疗一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料在心脏、脾脏、肝脏、肾脏、周围神经、胃肠道、肌肉、肺、脑和淋巴结中的一个或多个中的器官分布模式。在一些实施方案中,一个或多个器官是腹胸器官。在一些实施方案中,一个或多个器官是心脏、脾脏、肝脏或肾脏。在一些实施方案中,测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料在一个或多个器官中的器官分布模式的步骤包括确定每个器官的器官摄取值。在一些实施方案中,器官摄取值是每个器官的标准摄取值。在一些实施方案中,标准摄取值被确定为器官中检测到的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的量与血液中检测到的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的量的比率。在一些实施方案中,器官摄取值表明淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式。
在其他实施方案中,测量淀粉样蛋白反应剂或检测染料在一个或多个器官中的器官分布模式的步骤包括计算两个或更多个器官的器官比器官比率。在一些实施方案中,计算两个或更多个器官的器官比器官比率的步骤包括计算第一器官的器官摄取值与第二器官的器官摄取值之间的比率。在一些情况下,器官比器官比率选自由以下组成的组:肝脏比心脏、脾脏比心脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏,以及肾脏比肝脏。在一些情况下,器官比器官比率是心脏比脾脏比率。在一些实施方案中,比率是任何这些比率的倒数。
在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式的测量包括分析由PET、CT、MRI、SPECT、PET/CT、PET/MRI或其他成像技术生成的成像数据。在一些实施方案中,测量淀粉样蛋白反应试剂或检测染料的器官分布模式的步骤包括通过感兴趣区域的空间位置分析图像。
在一些实施方案中,器官分布模式表明一种类型的淀粉样蛋白病。在一些实施方案中,器官分布模式用于基于一种类型的淀粉样蛋白病来选择特定治疗。在一些实施方案中,方法还包括基于器官分布模式提供对一种类型的淀粉样蛋白病的诊断。在一些实施方案中,特定器官分布模式表明特定类型的淀粉样蛋白病。例如,在一些实施方案中,心脏比脾脏、心脏比肝脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏或肾脏比肝脏比率用于诊断ATTR。在一些实施方案中,心脏比脾脏、心脏比肝脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏或肾脏比肝脏比率用于诊断ALECT2。在一些实施方案中,心脏比脾脏、心脏比肝脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏或肾脏比肝脏比率用于诊断AL。
在一些实施方案中,方法包括治疗系统性淀粉样变性或选择针对其的治疗。可用本文公开的方法诊断和/或治疗的淀粉样蛋白病的一些实例包括但不限于II型糖尿病、阿尔茨海默病、甲状腺肿瘤、帕金森病、tau蛋白病、老年性系统性淀粉样变性、家族性血液透析、老年性系统性衰老、衰老性垂体病症、医源性综合征、反应性慢性炎症、甲状腺肿瘤、骨髓瘤或其他形式的癌症的AA淀粉样变性、AL淀粉样变性、AH淀粉样变性、Aβ淀粉样变性、ATTR淀粉样变性、ALECT2淀粉样变性和IAPP淀粉样变性。在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括选择针对系统性淀粉样变性的治疗。在一些实施方案中,治疗淀粉样蛋白病的方法包括选择针对AL淀粉样变性、ATTR淀粉样变性或ALECT2淀粉样变性的治疗。在一些实施方案中,治疗是针对ATTR淀粉样变性、AL淀粉样变性或ALECT2淀粉样变性的靶向疗法。
在一些实施方案中,治疗是小分子、抗体、肽、蛋白质、核酸和/或基因疗法。在一些实施方案中,治疗是对特定类型的淀粉样蛋白病具有特异性的靶向治疗。
在一些实施方案中,治疗是针对ATTR淀粉样变性、AL淀粉样变性或ALECT2淀粉样变性的靶向疗法。在一些实施方案中,治疗是针对ATTR淀粉样变性的靶向疗法。在一些实施方案中,治疗包括TTR四聚体稳定剂。在一些实施方案中,TTR四聚体稳定剂是表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、AG-10、CHF5074、氯苯唑酸(tafamidis)或二氟尼柳。在一些实施方案中,治疗包括结合错误折叠的TTR的抗体或片段。在一些实施方案中,抗体是PRX004。在一些实施方案中,治疗包括寡核苷酸。在一些实施方案中,寡核苷酸是TTR沉默子。在一些实施方案中,TTR沉默子是帕蒂西兰(patisiran)(ALN-TTR02)、武特里西兰(vutrisiran)、伊诺特森(inotersen)或AKCEA-TTR-LRx。在一些实施方案中,治疗包括ATTR淀粉样蛋白破坏剂。在一些实施方案中,治疗包括多西环素(doxycycline)、牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid)或血清淀粉样蛋白P(SAP)。在一些实施方案中,治疗包括器官移植。在一些实施方案中,治疗包括肝脏移植。
在其他实施方案中,治疗是针对AL淀粉样变性的靶向疗法。在一些实施方案中,治疗包括硼替佐米、伊沙佐米或卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中,治疗包括抗体或片段。在一些实施方案中,治疗包括达雷单抗(daratumab)、CAEL-101、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)或贝兰他单抗莫福汀(belantamab mafodotin)。在一些实施方案中,治疗包括干细胞疗法。在一些实施方案中,治疗包括皮质类固醇。在一些实施方案中,皮质类固醇是地塞米松。
在一些实施方案中,方法用于排除针对患有淀粉样变性的患者的潜在疗法。在一些实施方案中,方法用于诊断一种类型的淀粉样变性并排除针对其他类型的淀粉样变性的疗法。在一些实施方案中,方法用于诊断ALECT2并排除针对AL或ATTR淀粉样变性的疗法。
在一些实施方案中,方法用于区分淀粉样变性的类型以便开发对特定类型的淀粉样变性具有特异性的疗法。例如,在一些实施方案中,方法用于鉴定患有ALECT2淀粉样变性的个体并开发对ALECT2淀粉样变性具有特异性的疗法。
III.试剂盒
本发明的一些方面提供了用于用本文所述的方法诊断或检测个体的一种类型的淀粉样蛋白病的试剂盒。
在一些实施方案中,试剂盒包括淀粉样蛋白反应剂或检测染料以及使用说明书。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料包含可检测标记。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料是124I-p5+14。在其他实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料是氟洛贝平、氟比他班和富特米他。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料是ThT。
在一些实施方案中,放射性标记是11C、18F、111In、99mTc和123I、124I或125I。在一些实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是放射性标记的淀粉样蛋白反应肽。在一些实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应肽是124I标记的淀粉样蛋白反应肽。在其他实施方案中,用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法包括施用124I-p5+14。在其他实施方案中,放射性标记的淀粉样蛋白反应剂或检测染料是氟洛贝平、氟比他班和富特米他。
在一些实施方案中,说明书包括用于检测一个或多个器官中的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的说明书。在一些实施方案中,淀粉样蛋白反应剂或检测染料在血液、心脏、肺、肾脏或脾脏中检测到。
在一些实施方案中,试剂盒包括用于计算一个或多个器官的SUVR比率的说明书。在一些实施方案中,SUVR是使用血池作为参考组织来计算的。在一些实施方案中,通过将器官中淀粉样蛋白检测剂或染料的量除以血池比率来计算每个器官的SUVR。在一些实施方案中,血池是静脉或动脉。在一些实施方案中,血池是胸主动脉的管腔。
在一些实施方案中,说明书包括用于确定器官比器官比率的说明书。在一些实施方案中,器官比器官比率是肝脏比心脏、脾脏比心脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏、肾脏比肝脏,或任何这些比率的倒数。
在一些实施方案中,试剂盒还包括用于基于器官比器官比率提供诊断的说明书。
在一些实施方案中,试剂盒包括用于治疗淀粉样蛋白病的治疗剂。
实施例
实施例1-对使用PET/CT成像的患者器官中的124I-p5+14摄取进行量化。
此实施例描述了使用来自PET图像的数据区分淀粉样蛋白类型。
对患者的淀粉样蛋白沉积物进行成像
正电子发射断层扫描/x射线计算机断层扫描(PET/CT)图像是自轻链相关(AL)淀粉样变性、甲状腺素运载蛋白相关(ATTR)淀粉样变性和白细胞趋化因子2相关(ALECT2)淀粉样变性患者获得的,所述患者登记在124I-p5+14的1/2期试验的26名患者的第一队列中。124I-p5+14显像剂是放射性标记的淀粉样蛋白反应多肽,其可用于通过PET/CT对受试者的淀粉样蛋白进行成像。124I-p5+14可用于检测心脏、肝脏、脾脏和肾脏中的淀粉样蛋白沉积物,并且来自使用124I-p5+14获得的PET/CT图像的数据可轻松量化。
确定器官:血液摄取
使用感兴趣区域(ROI)方法手动分析PET图像。使用平面图像(冠状、轴向或矢状),使用指导准确的解剖学放置的CT数据将ROI放置在感兴趣的器官中。注意避开存在主要血管的器官区域。ROI足够大以涵盖组织的平均区域,或者它专注于特定区域或感兴趣的解剖学区域。记录来自ROI的数据,并确定每单位体积的平均放射性(Bq/cc)。
使用血池作为参考组织计算标准摄取值比率(SUVR)。对于此研究,在CT图像上鉴定出的紧邻主动脉弓远端的胸主动脉管腔用作血池ROI。确定了小心放置的血池ROI的放射性(Bq/cc)。然后通过将组织放射性除以血池放射性计算每个器官(心脏、脾脏、肝脏和左肾)的SUVR,得到器官比血池比率(器官:血池比率)。
计算了124I-p5+14的1/2期试验的26名患者的第一队列中登记的AL、ATTR和ALECT2患者的器官:血液摄取。患者队列的器官:血液摄取值总结在图2中。对整个群体的平均值的分析产生了图3中描绘的关系。分析揭示了这些患者队列中的每一名患者的124I-p5+14的器官特异性摄取的明显差异,其中:
心脏–ATTR>AL>ALECT2
肝脏–AL>ALECT2>>ATTR
脾脏–ALECT2>AL>>ATTR
肾脏–ALECT2>AL>>ATTR
这些关系允许开发用于区分AL淀粉样变性与ATTR淀粉样变性的算法。
区分AL与ATTR
第一步,使用偏度和峰度度量分析每个器官的分布的正态性。然后以列表方式排除高于平均值3.29个标准偏差或更高的异常值。图4示出了排除异常值数据点后的数据集。使用排除异常值的数据对平均值进行的重新分析揭示了图5中描绘的器官特异性关系。从群体中去除异常值后,观察到以下关系:
心脏–ATTR>AL>ALECT2
肝脏–ALECT2>ATTR>ATTR
脾脏–ALECT2>>AL>ATTR
肾脏–ALECT2>AL>ATTR
第二步,通过使用接受者操作特征(ROC)分析评估区分AL和ATTR以及ATTR和AL的能力。使用单个器官的SUVR值和一个器官比另一个器官的比率(最初基于图5中描绘的数据)生成AL和ATTR的ROC曲线。确定曲线下面积(AUC),以及AUC的显著性和95%置信区间(95%CI)。还使用当前数据集确定了将AL与ATTR区分开的最佳截止数(cutoff number)的敏感性和特异性值。
表2总结了ATTR的ROC分析结果,而图6示出了心脏摄取的ROC曲线,并且图7A至图7F示出了ATTR的器官比器官摄取比率的ROC曲线。表3总结了AL的ROC分析结果,而图7A至图7C示出了单个器官摄取的ROC曲线,并且图8A至图8F示出了AL的器官比器官摄取比率的ROC曲线。
表2.用于检测ATTR的接受者操作特征(ROC)。
比率 | AUC | AUC 95%CI | p值 | 截止值 | 敏感性 | 特异性 |
心脏 | 0.80 | 0.60-1.00 | 0.03 | 2.50 | 71.4% | 78.6% |
心脏/脾脏 | 0.96 | 0.87-1.00 | 0.002 | 1.40 | 100% | 75% |
心脏/肝脏 | 0.91 | 0.74-1.00 | 0.004 | 2.27 | 85.7% | 91.7% |
心脏/肾脏 | 0.92 | 0.80-1.00 | 0.003 | 1.62 | 100% | 81.8% |
肝脏/脾脏 | 0.88 | 0.71-1.00 | 0.013 | 0.99 | 83.3% | 90.0% |
肝脏/肾脏 | 0.60 | 0.31-0.89 | 0.50 | - | - | - |
肾脏/脾脏 | 0.75 | 0.51-1.00 | 0.10 | - | - | - |
表3.用于检测AL的接受者操作特征(ROC)。
比率 | AUC | AUC 95%CI | p值 | 截止值 | 敏感性 | 特异性 |
肝脏 | 0.74 | 0.52-0.97 | 0.083 | - | - | - |
脾脏 | 0.90 | 0.76-1.00 | 0.007 | 1.01 | 83.3% | 83.3% |
肾脏 | 0.74 | 0.51-0.97 | 0.094 | - | - | - |
肝脏/心脏 | 0.91 | 0.74-1.00 | 0.004 | 0.47 | 83.3% | 85.7% |
脾脏/心脏 | 0.96 | 0.87-1.00 | 0.002 | 0.56 | 83.3% | 83.3% |
脾脏/肝脏 | 0.88 | 0.71-1.00 | 0.013 | 10.6 | 80.0% | 83.3% |
脾脏/肾脏 | 0.75 | 0.51-1.00 | 0.10 | - | - | - |
肾脏/心脏 | 0.92 | 0.80-1.00 | 0.003 | 0.63 | 81.1% | 100.0% |
肾脏/肝脏 | 0.60 | 0.31-0.89 | 0.50 | - | - | - |
对于ATTR患者的检测,计算心脏比脾脏SUVR比率提供了最佳方法,p=0.002,并且AUC为0.96。使用1.40的截止值产生用于诊断ATTR的100的敏感性和75%的特异性。心脏比肾脏SUVR比率提供了类似的良好预测值,但特异性略高。
ATTR患者的平均心脏比脾脏SUVR比率高于AL患者的心脏比脾脏SUVR比率。此外,基于ALECT2患者的有限数据,预计ALECT2的这一比率将远低于AL的这一比率,表明用更多的数据点可能将AL与ALECT2区分开来。基于我们当前的AL、ATTR和ALECT2患者的数据集,使用单因素ANOVA和多重比较,ALECT2患者的脾脏SUVR显著高于AL(p=0.02)和ATTR(p=0.002)患者。
这些分析的结果表明,单个器官的SUVR值或更准确地说器官比器官比率(诸如心脏比脾脏SUVR比率或心脏比肾脏SUVR比率)可用于区分ATTR淀粉样变性与AL淀粉样变性,并有可能区分ALECT2淀粉样变性与AL和ATTR淀粉样变性。
结论
获得的成像数据用于确定心脏淀粉样蛋白量比脾脏淀粉样蛋白量,这可用于区分AL、ATTR和ALECT2淀粉样蛋白。由于AL患者(作为一个群体)具有心脏和脾脏受累,心脏淀粉样蛋白量比脾脏淀粉样蛋白量比率约为1。ATTR患者具有心脏淀粉样蛋白受累但没有脾脏淀粉样蛋白受累,因此比率高于1。ALECT2患者具有大量脾脏淀粉样蛋白和非常少(如果有的话)的心脏淀粉样蛋白,因此比率远低于1。基于当前患者群体,计算心脏比脾脏比率可用于确定(有一定的统计学确定性水平(例如,>90%、>80%等))患者具有哪种类型的淀粉样蛋白。
序列表
<110> 田纳西大学研究基金会
<120> 用于诊断淀粉样蛋白病的方法
<130> 16599-20004.40
<140> PCT/US2021/072729
<141> 2021-12-03
<150> US 63/121,779
<151> 2020-12-04
<160> 20
<170> Windows版本4.0的FastSEQ
<210> 1
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Lys Ala Gln Lys Ala Gln Ala Lys Gln Ala Lys Gln Ala Gln Lys Ala
1 5 10 15
Gln Lys Ala Gln Ala Lys Gln Ala Lys Gln
20 25
<210> 2
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Arg Ala Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln Ala Gln Arg Ala
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln
20 25
<210> 3
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Gly Ala Gln Gly Ala Gln Ala Gly Gln Ala Gly Gln Ala Gln Gly Ala
1 5 10 15
Gln Gly Ala Gln Ala Gly Gln Ala Gly Gln
20 25
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Lys Ala Lys Ala Lys Ala Lys Ala Lys Ala Lys Ala Lys Ala Lys
1 5 10 15
<210> 5
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Lys Ala Gln Ala Lys Ala Gln Ala Lys Ala Gln Ala Lys Ala Gln Ala
1 5 10 15
Lys Ala Gln Ala Lys Ala Gln Ala Lys Ala Gln Ala Lys
20 25
<210> 6
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
Lys Ala Gln Gln Ala Gln Ala Lys Gln Ala Gln Gln Ala Gln Lys Ala
1 5 10 15
Gln Gln Ala Gln Ala Lys Gln Ala Gln Gln
20 25
<210> 7
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Gln Ala Gln Lys Ala Gln Ala Gln Gln Ala Lys Gln Ala Gln Gln Ala
1 5 10 15
Gln Lys Ala Gln Ala Gln Gln Ala Lys Gln
20 25
<210> 8
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Lys Ala Gln Lys Ala Gln Ala Lys Gln Ala Lys Gln Ala Gln Lys Ala
1 5 10 15
Gln Lys Ala Gln Ala Lys Gln Ala Lys Gln
20 25
<210> 9
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Lys Thr Val Lys Thr Val Thr Lys Val Thr Lys Val Thr Val Lys Thr
1 5 10 15
Val Lys Thr Val Thr Lys Val Thr Lys Val
20 25
<210> 10
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Val Tyr Lys Val Lys Thr Lys Val Lys Thr Lys Val Lys Thr Lys Val
1 5 10 15
Lys Thr
<210> 11
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Ala Gln Ala Tyr Ser Lys Ala Gln Lys Ala Gln Ala Lys Gln Ala Lys
1 5 10 15
Gln Ala Gln Lys Ala Gln Lys Ala Gln Ala Lys Ala Lys Gln
20 25 30
<210> 12
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
Ala Gln Ala Tyr Ala Arg Ala Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg
1 5 10 15
Gln Ala Gln Arg Ala Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln
20 25 30
<210> 13
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
Lys Ala Gln Lys Ala Gln Ala Lys Gln Ala Lys Gln Ala Gln Lys Ala
1 5 10 15
Gln Lys Ala Gln Ala Lys Gln Ala Lys Gln Ala Gln Lys Ala Gln Lys
20 25 30
Ala Gln Ala Lys Gln Ala Lys Gln
35 40
<210> 14
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Arg Ala Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln Ala Gln Arg Ala
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln Ala Gln Arg Ala Gln Arg
20 25 30
Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln
35 40
<210> 15
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体(VARIANT)
<222> 1, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 22,
24, 25, 27
<223> Xaa = 包括不带电荷的修饰氨基酸的任何氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 2, 5, 9, 12, 16, 19, 23, 26
<223> Xaa = 任何带正电荷的氨基酸
<400> 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25
<210> 16
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 2, 5, 7, 10, 13, 16, 19, 21, 24
<223> Xaa = Ile、Leu、Met、Val、Gly、Phe、Trp、Tyr、Ser、Thr、Asp或不带电荷的修饰氨基酸
<220>
<221> 变体
<222> 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25
<223> Xaa = Arg、Lys或His
<220>
<221> 变体
<222> 3, 6, 9, 12, 14, 17, 20, 23, 26
<223> Xaa = Ile、Leu、Met、Val、Gly、Phe、Trp、Tyr、Ser、Thr、Asp或不带电荷的修饰氨基酸
<400> 16
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25
<210> 17
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Ser Arg Ala Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln Ala Gln Arg
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln
20 25
<210> 18
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Cys Gly Gly Tyr
1
<210> 19
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Gly Gly Gly Tyr
1
<210> 20
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Cys Gly Gly Tyr Ser Arg Ala Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg
1 5 10 15
Gln Ala Gln Arg Ala Gln Arg Ala Gln Ala Arg Gln Ala Arg Gln
20 25 30
Claims (38)
1.一种诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法,所述方法包括
向个体施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料;以及
测量所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料在所述个体的一个或多个器官中的器官分布模式,
其中所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的所述器官分布模式表明一种类型的淀粉样蛋白病。
2.一种治疗淀粉样蛋白病的方法,所述方法包括
向个体施用淀粉样蛋白反应剂或检测染料;以及
测量所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料针对所述个体的一个或多个器官的器官分布模式,其中所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的所述器官分布模式表明一种类型的淀粉样蛋白病;以及
基于所述类型的淀粉样蛋白病选择治疗。
3.一种诊断一种类型的淀粉样蛋白病的方法,所述方法包括
接收个体的淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官分布模式数据;以及
计算两个或更多个器官的器官比器官比率,
其中所述器官比器官比率用于诊断所述个体的一种类型的淀粉样蛋白病。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述类型的淀粉样蛋白病包括系统性淀粉样变性。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述类型的淀粉样蛋白病选自由以下组成的组:淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(AL)、甲状腺素运载蛋白相关淀粉样变性(ATTR)和ALECT2。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述器官选自由以下组成的组:心脏、脾脏、肾脏和肝脏。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述淀粉样蛋白反应剂是可检测标记的淀粉样蛋白反应肽。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述淀粉样蛋白反应肽包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14中所列的氨基酸序列。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述淀粉样蛋白反应剂与Aβ原纤维反应。
10.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述淀粉样蛋白反应剂与由轻链或其片段组成的合成原纤维反应。
11.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述淀粉样蛋白反应剂选自由以下组成的组:氟洛贝平、氟比他班和富特米他。
12.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述检测染料是ThT。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法,其中使用PET/CT图像测量所述器官分布模式。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法,其中所述淀粉样蛋白反应剂是放射性标记的。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法,其中计算所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比血液比率。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法,其中计算所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比器官比率。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述器官比器官比率选自由以下组成的组:肝脏比心脏、脾脏比心脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏,以及肾脏比肝脏。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述器官比器官比率是心脏比脾脏比率。
19.如权利要求18所述的方法,其中如果所述心脏比脾脏比率高于1.4,则所述个体被诊断患有ATTR淀粉样变性。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法,其还包括向所述个体施用所述治疗。
21.一种用于诊断一种类型的淀粉样蛋白病的试剂盒,所述试剂盒包括淀粉样蛋白反应剂或检测染料以及使用说明书。
22.如权利要求21所述的试剂盒,其中所述使用说明书包括本文提供的诊断方法。
23.如权利要求21或权利要求22所述的试剂盒,其中所述试剂盒用于检测或诊断系统性淀粉样变性。
24.如权利要求21-23中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂盒用于检测或诊断淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(AL)、甲状腺素运载蛋白相关淀粉样变性(ATTR)或ALECT2。
25.如权利要求21-24中任一项所述的试剂盒,其中所述淀粉样蛋白反应剂是可检测标记的淀粉样蛋白反应肽。
26.如权利要求25所述的方法,其中所述淀粉样蛋白反应肽包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14中所列的氨基酸序列。
27.如权利要求21-26中任一项所述的试剂盒,其中所述淀粉样蛋白反应剂与Aβ原纤维反应。
28.如权利要求21-27中任一项所述的试剂盒,其中所述淀粉样蛋白反应剂与由轻链或其片段组成的合成原纤维反应。
29.如权利要求21-28中任一项所述的试剂盒,其中所述淀粉样蛋白反应剂选自由以下组成的组:氟洛贝平、氟比他班和富特米他。
30.如权利要求21-29中任一项所述的试剂盒,其中所述检测染料是ThT。
31.如权利要求21-30中任一项所述的试剂盒,其包括用于测量器官分布模式的说明书。
32.如权利要求21-31中任一项所述的试剂盒,其中所述淀粉样蛋白反应剂是放射性标记的。
33.如权利要求21-32中任一项所述的试剂盒,其包括用于计算所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比血液比率的说明书。
34.如权利要求21-33中任一项所述的试剂盒,其包括用于计算所述淀粉样蛋白反应剂或检测染料的器官比器官比率的说明书。
35.如权利要求34所述的试剂盒,其中所述器官比器官比率选自由以下组成的组:肝脏比心脏、脾脏比心脏、脾脏比肝脏、脾脏比肾脏、肾脏比心脏,以及肾脏比肝脏。
36.如权利要求35所述的试剂盒,其包括如果所述心脏比脾脏比率高于1.4则提供ATTR淀粉样变性诊断的说明书。
37.如权利要求21-36中任一项所述的试剂盒,其包括基于所述诊断向个体施用治疗的说明书。
38.如权利要求21-37中任一项所述的试剂盒,其还包括用于治疗一种类型的淀粉样蛋白的治疗剂。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063121779P | 2020-12-04 | 2020-12-04 | |
US63/121,779 | 2020-12-04 | ||
PCT/US2021/072729 WO2022120378A1 (en) | 2020-12-04 | 2021-12-03 | Method for diagnosing amyloid diseases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117460543A true CN117460543A (zh) | 2024-01-26 |
Family
ID=79170797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180079752.XA Pending CN117460543A (zh) | 2020-12-04 | 2021-12-03 | 用于诊断淀粉样蛋白病的方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240003912A1 (zh) |
EP (1) | EP4255508A1 (zh) |
JP (1) | JP2023553877A (zh) |
KR (1) | KR20230144525A (zh) |
CN (1) | CN117460543A (zh) |
AU (1) | AU2021393591A1 (zh) |
CA (1) | CA3200167A1 (zh) |
IL (1) | IL302834A (zh) |
MX (1) | MX2023006568A (zh) |
WO (1) | WO2022120378A1 (zh) |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4900540A (en) | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
DE3785054T2 (de) | 1986-01-24 | 1993-07-08 | Childrens Hosp Medical Center | Stabile emulsionen von stark fluorierten, organischen verbindungen. |
MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
CA2956820A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | University Of Tennessee Research Foundation | Targeting immunotherapy for amyloidosis |
CA3158206A1 (en) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Jonathan S. Wall | Modified immunoglobulins for targeting amyloid deposits cross-reference to related applications |
WO2021146620A2 (en) * | 2020-01-17 | 2021-07-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Chimeric antigen receptors for removal of amyloid |
-
2021
- 2021-12-03 US US18/039,949 patent/US20240003912A1/en active Pending
- 2021-12-03 JP JP2023533877A patent/JP2023553877A/ja active Pending
- 2021-12-03 KR KR1020237022487A patent/KR20230144525A/ko unknown
- 2021-12-03 CA CA3200167A patent/CA3200167A1/en active Pending
- 2021-12-03 AU AU2021393591A patent/AU2021393591A1/en active Pending
- 2021-12-03 EP EP21835563.4A patent/EP4255508A1/en active Pending
- 2021-12-03 IL IL302834A patent/IL302834A/en unknown
- 2021-12-03 MX MX2023006568A patent/MX2023006568A/es unknown
- 2021-12-03 WO PCT/US2021/072729 patent/WO2022120378A1/en active Application Filing
- 2021-12-03 CN CN202180079752.XA patent/CN117460543A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2021393591A1 (en) | 2023-07-06 |
EP4255508A1 (en) | 2023-10-11 |
JP2023553877A (ja) | 2023-12-26 |
CA3200167A1 (en) | 2022-06-09 |
US20240003912A1 (en) | 2024-01-04 |
MX2023006568A (es) | 2023-06-16 |
KR20230144525A (ko) | 2023-10-16 |
WO2022120378A1 (en) | 2022-06-09 |
IL302834A (en) | 2023-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8808666B2 (en) | Peptides that specifically target amyloid deposits | |
US5837473A (en) | Methods of screening for agents affecting the deposition of β-amyloid peptides on amyloid plaques in human tissue | |
US10646568B2 (en) | Targeting immunotherapy for amyloidosis | |
JP5047795B2 (ja) | Glp−1およびエキセンディンに関する発明 | |
WO2017176769A1 (en) | Cd8-specific capture agents, compositions, and methods of using and making | |
US20140271467A1 (en) | Probes and methods of imaging non-hodgkins lymphoma | |
CN117460543A (zh) | 用于诊断淀粉样蛋白病的方法 | |
JP4279781B2 (ja) | 白血球結合性化合物およびその標識化合物を有効成分とする医薬組成物 | |
US20150050213A1 (en) | Compositions and methods for imaging inflammation of traumatic brain injury | |
US6264949B1 (en) | Noninvasive agents for diagnosis and prognosis of the progression of fibrosis | |
ES2657053T3 (es) | Agente de formación de inmunoimágenes para el uso con la terapia de conjugado de anticuerpo-fármaco | |
US20210347890A1 (en) | Cd31shed as a molecular target for imaging of inflammation | |
JP2012082166A (ja) | 動脈硬化診断用分子イメージングプローブ | |
CN117881414A (zh) | 用于治疗淀粉样蛋白病症的肽-fc融合物 | |
KR20230174243A (ko) | β선을 방출하는 핵종으로 표지된 인간화 항체 | |
AU2022271333A1 (en) | Peptide-fc fusions for treating amyloid disorders | |
US9272054B2 (en) | Agents for the molecular imaging of serine-protease in human pathologies | |
Lee et al. | Radiolabeling, autoradiogram and in vivo Imaging of atherosclerosis-specific peptide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |