CN117460495A - 具有高载药量中链甘油三酯的稳定液体药物组合物以及与之相关的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中链甘油三酯(MCT)的高载药组合物，以及用此类组合物以有效升高酮体浓度以便治疗与神经元代谢降低相关的病症例如阿尔茨海默氏病的量进行治疗的方法。
Description
发明领域
本公开涉及包含高载药量的中链甘油三酯的液体药物组合物，以及制备此类组合物的方法和使用此类组合物方法。
发明背景
中链甘油三酯(MCT)包含链长在5-12个碳之间的脂肪酸。MCT已被广泛研究并具有已知的营养和药物用途。MCT具有熔点，在室温下为液体。此外，MCT相对较小，并且一旦水解，由MCT形成的脂肪酸在生理pH下可电离，因此通常可溶于水溶液。
当打算用作药物组合物时，通常需要在室温下将活性成分的组合物制备为即用型、不含防腐剂的液体剂型。然而，实现长期稳定性(物理化学稳定性和微生物稳定性)可能相当困难。
因此，本领域需要MCT的即用型、不含防腐剂的液体剂型组合物，特别是具有足够的长期稳定性并且对于制药用途而言活性成分与赋形剂水平(本申请中称为载药量)足够高的MCT的即用型、不含防腐剂的液体剂型组合物。
发明内容
一方面，本公开涉及一种液体药物组合物，其包含总组合物的重量的至少约30％的辛酸甘油三酯和一种或多种乳剂形成赋形剂，该赋形剂存在的浓度足以形成稳定乳剂在环境条件持续至少一个月。在一些方面，辛酸甘油三酯的存在量为总组合物重量的约30％至约60％。在一些方面，辛酸甘油三酯的纯度为至少95％。
在一些方面，一种或多种乳剂形成赋形剂选自由卵磷脂(例如，Phospholipon90G)、氢化蓖麻油包括Polyoxyl 40蓖麻油(例如，KolliphorRH40)、辛酸酯、油酸钠、甘油、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯(例如，Citrem)、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯包括丙二醇单辛酸酯(例如，Capmul PG-8)及其组合组成的组。
在一些方面，一种或多种乳剂形成赋形剂选自由卵磷脂、Kolliphor RH40、辛酸酯乳化剂及其组合组成的组。在一些方面，一种或多种乳剂形成赋形剂选自由卵磷脂、油酸钠、甘油及其组合组成的组。在一些方面，一种或多种乳剂形成赋形剂选自由Citrem、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯及其组合组成的组。
在一些方面，一种或多种乳剂形成赋形剂的存在量为总组合物重量的约1％至约10％，优选含量为总组合物重量的约1％至约8％的量存在。
在一些方面，组合物中存在至少两种乳剂形成赋形剂，并且该乳剂形成赋形剂中的至少一种以总组合物重量的至少2.0％的量存在。在一些方面，至少两种乳剂形成赋形剂相对于彼此以1:1至2:1的比例存在。
在一些方面，本公开的液体药物组合物形成在环境条件下稳定至少约一个月的乳剂。在一些方面，稳定乳剂表现出在环境条件下至少一个月小于0.5μm的平均粒径，优选在环境条件下至少一个月小于0.3μm，优选在环境条件下至少一个月小于0.2μm。在其他方面，乳剂的平均粒径可以小于约1000nm，但大于约100nm，例如约100nm至500nm、约200nm至约300nm、约160nm至约190nm等。
在一些方面，本公开的液体药物组合物还包含油溶性矫味剂。
在其他方面，本公开涉及治疗有需要的受试者中与认知功能降低相关的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用有效升高所述受试者的酮体浓度从而治疗所述疾病或病症的量的本公开的液体药物组合物浓度。在某些实施方案中，与认知功能降低相关的疾病或病症选自阿尔茨海默氏病和年龄相关的记忆障碍。
虽然公开了多个实施方案，但是根据下面的详细描述，本公开的其他实施方案对于本领域技术人员来说将变得显而易见，该详细描述显示并描述了本公开的说明性实施方案。如将认识到的，本发明能够在各个方面进行修改，所有这些都不脱离本公开的精神和范围。因此，该详细描述应被视为本质上是说明性的而非限制性的。
附图简要说明
图1说明了用于制备本公开的液体药物组合物的示例性方法。
图2说明了根据本公开的实施方案的液体药物组合物的示例性组分、浓度和组成。
图3说明了根据本公开的实施方案的图2的液体药物组合物的优化性能表现性组合物的区域。
图4说明了根据本公开的实施方案的图2的液体药物组合物的组合物的性能表现。
图5说明了根据本公开的实施方案图2的液体药物组合物的组合物的性能表现。
图6说明了根据本公开的实施方案图2的液体药物组合物的组合物的性能表现。
图7说明了根据本公开的实施方案的不同Citrem制剂的示例性粒度分布。
图8说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的稳定性结果。
图9说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的目视稳定性结果。
图10说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的稳定性结果。
图11说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的稳定性结果。
图12说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的目视稳定性结果。
图13说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的稳定性结果。
图14说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的稳定性结果。
图15说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的目视稳定性结果。
图16说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的稳定性结果。
图17说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的稳定性结果。
图18说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的目视稳定性结果。
图19说明了根据本公开的实施方案的油酸盐制剂的稳定性结果。
图20说明了根据本公开的实施方案的γ-辐射样品与保留样品的不同制剂的示例性粒度分布。
图21A-21J说明了根据本公开的实施方案的先导制剂随时间的示例性粒度分布。
图22A说明了药物动力学参数，包括总酮Cmax，且图22B说明了根据本公开的实施方案的先导制剂的总酮AUC。
发明详述
作为背景，中链甘油三酯(“MCT”)的代谢方式与更常见的长链甘油三酯(LCT)不同。特别是，与LCT相比时，MCT更容易消化释放中链脂肪酸(MCFA)，其表现出门静脉吸收速率增加，并进行专性氧化。相对于LCT，MCT尺寸小且疏水性降低，提高消化和吸收速率。当MCT被摄入时，它们首先被脂肪酶加工，脂肪酶将脂肪酸链从甘油主链上裂解下来。十二指肠前的一些脂肪酶相对于LCT优先水解MCT，然后释放的MCFA部分直接被胃粘膜吸收。那些不被胃吸收的MCFA直接被门静脉吸收，不被包装成脂蛋白。由于血液的运输比淋巴液快得多，因此MCFA很快到达肝脏。在肝脏中，MCFA发生专性氧化。
相比之下，源自正常膳食脂肪的长链脂肪酸(LCFA)被重新酯化为LCT，并包装成乳糜微粒，以便在淋巴中运输。相对于MCT，这大大减慢了LCT的新陈代谢。在进食状态下，LCFA在肝脏中几乎不发生氧化，这主要是由于丙二酰辅酶A的抑制作用。当条件有利于脂肪储存时，产生丙二酰辅酶A作为脂肪生成的中间体。丙二酰辅酶A变构抑制肉毒碱棕榈酰转移酶I，从而抑制LCFA转运至线粒体中。这种反馈机制可防止脂肪分解和脂肪生成的无效循环。
MCFA在很大程度上不受控制LCFA氧化的调节的影响。MCFA在不使用肉碱棕榈酰转移酶I的情况下进入线粒体，因此MCFA绕过此调节步骤并被氧化，无论生物的代谢状态如何。重要的是，由于MCFA快速进入肝脏并被快速氧化，因此MCFA很容易产生大量酮体。因此，大剂量口服MCT(例如约20mL至40mL)将导致持续的高酮血症。
本公开总体上涉及包含高负载量至少一种MCT的液体药物组合物，以及制备和使用此类组合物的方法。在某些实施方案中，液体药物组合物在含水使用环境中形成稳定的液体乳剂，例如在水中或当施用至含水使用环境时。在某些实施方案中，MCT是辛酸甘油三酯，如本申请中所述。
在某些实施方案中，液体药物制剂可以“不含防腐剂”。在这样的实施方案中，制剂可以形成稳定的液体乳剂，在不使用防腐剂的情况下，在环境条件下其保持无菌(即，足够的生物负荷降低以允许药物用途)至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少12个月。
在某些方面，本公开的药物组合物是液体药物组合物，其包含高载药量的MCT(例如，辛酸甘油三酯)和以足以在环境条件下形成乳剂的浓度存在的一种或多种乳剂形成赋形剂。药物组合物可以包含本申请中所述量的所述组分。在一些实施方案中，组合物可以在环境条件下形成稳定的液体乳剂，例如持续至少1天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少12个月等。本公开的乳剂通常可通过高剪切混合或“高压均质化”形成，如本领域中所理解。
如本申请中所述，本公开的药物组合物可以在环境条件下形成稳定的液体乳剂。乳剂是指当用水或其他含水介质稀释并轻轻混合时产生稳定的油/水乳剂的组合物，其平均粒度小于约1μm，但大于约100nm，(即，0.1-1μm)，通常是多分散的。这种乳剂是稳定的，意味着没有明显可检测到的相分离并且没有明显可检测到的结晶。
在一些方面，本公开的药物组合物形成在环境条件下稳定至少约一个月的乳剂。在一些方面，稳定乳剂表现出在环境条件下至少一个月小于0.5μm的平均粒径，优选在环境条件下至少一个月小于0.3μm，优选在环境条件下至少一个月小于0.2μm。在其他方面，乳剂的平均粒径可以小于约1000nm，但大于约100nm，例如约100nm至500nm、约200nm至约300nm、约160nm至约190nm等
如上所述，本公开的药物组合物在含水使用环境中，例如在水、药学上合适的水溶液中，或当体内施用时，形成稳定的乳剂。举例来说，乳剂可在环境条件下稳定至少约24小时、至少1天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少12个月等。在某些实施方案中，所形成的乳剂在稳定期间不发生相分离。在某些实施方案中，乳剂可具有小于约1μm但大于约100nm(即0.1-1μm)的平均粒径。
在某些实施方案中，所形成的乳剂可以在胃pH下，例如在约1至约3、约1.2至2.9等的pH下稳定。在某些实施方案中，所形成的乳剂可以在肠和/或结肠pH下例如，在约5至约7、约5.5至约6.9等的pH下稳定。在某些实施方案中，所形成的乳剂可能在约1/2至约1小时后在胃pH下开始分解或相分离，但不释放被包封的MCT，直至肠道或结肠pH。在这方面，不希望受理论限制，体外消化测定表明被包封的MCT在肠和/或结肠pH下从乳剂中释放，这是脂质消化酶的主要位置。根据本公开的某些方面，考虑到脂质消化酶在这些区域中的定位，MCT在肠和/或结肠而不是胃中的优先释放可以增加MCT的生物利用度。
在本公开的某些方面，药物组合物提供高载药量的MCT在使用者的下胃肠道中的优先释放。不受理论的限制，与非配制的MCT油的标准施用相比，在下胃肠道(包括结肠)中优先释放MCT可以减少胃部不适和相关不良事件。此外，与非配制的MCT油的标准施用相比，MCT生物利用度的改善通常可导致体内酮体产生增加。
在某些实施方案中，药物组合物可以包含高载药量的至少一种MCT，例如辛酸甘油三酯，其占总组合物的至少约20％、总组合物的至少约25％、总组合物重量的至少约30％。总组合物重量的至少约40％、总组合物重量的约30％至总组合物重量的约65％、总组合物重量的约30％至总组合物重量的约60％、总组合物重量的约40％至总组合物重量的约50％、总组合物重量的约40％至总组合物重量的约45％等。
如本申请中所用，除非另有说明，“重量％”是指“总组合物重量的％”。
在本公开的某些方面，MCT是指与三个脂肪酸分子酯连接的任何甘油分子，每个脂肪酸分子具有5-12个碳的碳链。在某些实施方案中，药物组合物可以包含由以下通式表示的MCT：
其中R1、R2和R3是酯化至甘油主链的碳主链中具有5-12个碳的脂肪酸。
本公开的MCT可以通过本领域中已知的任何方法来制备，例如直接酯化、重排、分级分离、酯交换等。MCT的来源包括任何合适的来源，半合成的、合成的或天然的。MCT天然来源的实例包括植物来源，例如椰子和椰子油、棕榈仁和棕榈仁油，以及动物来源，例如来自多个物种中任一物种例如山羊的奶。例如，脂质可以通过植物油如椰子油的重排来制备。链长的长度和分布可以根据来源油而变化。例如，含有1-10％C6、30-60％C8、30-60％C10、1-10％C10的MCT通常源自棕榈油和椰子油。
根据本公开的某些实施方案，本公开的药物组合物可以包含在R1、R2和R3处具有大于约95％的C8的MCT，并且在本申请中被称为辛酸甘油三酯(“CT”)。CT的示例性来源包括808或/> 895。在某些方面，CT可以从通过辛酸与甘油的半合成酯化等制备的椰子油或棕榈仁油获得。
在其他实施方案中，药物组合物可以包含MCT，其中R1、R2和R3是含有六碳主链的脂肪酸(三-C6:0)。在许多动物模型系统中，三-C6:0MCT被胃肠道非常快速吸收。高吸收速率导致肝脏快速灌注和有效的生酮反应。在另一个实施方案中，药物组合物可以包含MCT，其中R1、R2和R3是含有八碳主链的脂肪酸(三-C8:0)。在另一个实施方案中，药物组合物可以包含MCT，其中R1、R2和R3是含有十碳主链的脂肪酸(三-C10:0)。在另一个实施方案中，药物组合物可以包含MCT，其中R1、R2和R3是C8:0和C10:0脂肪酸的混合物。在另一个实施方案中，药物组合物可以包含MCT，其中R1、R2和R3是C6:0、C8:0、C10:0和C12:0脂肪酸的混合物。在另一个实施方案中，药物组合物可以包含MCT，其中大于95％的R1、R2和R3的长度为8个碳。在又一个实施方案中，药物组合物可以包含MCT，其中R1、R2和R3碳链是6-碳或10-碳链。在另一个实施方案中，药物组合物可以包含MCT，其中约50％的R1、R2和R3的长度为8个碳，并且约50％的R1、R2和R3的长度为10个碳。在一个实施方案中，药物组合物可以包含其中R1、R2和R3为6、8、10或12个碳链长度的MCT或其混合物。
在某些方面，本公开的液体药物制剂包含一种或多种乳剂形成赋形剂。在某些实施方案中，一种或多种乳剂形成赋形剂可以是能够与MCT油形成乳剂的任何乳化剂。举例来说，卵磷脂(例如，Phospholipon 90G)、氢化蓖麻油包括Polyoxyl 40蓖麻油(例如，Kolliphor RH40)、辛酸酯、油酸钠、甘油、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯(例如，Citrem)、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯包括丙二醇单辛酸酯(例如Capmul PG-8)，及其组合。乳剂形成赋形剂可以以足以提供所需乳剂形成的量存在。例如，在某些实施方案中，乳剂形成赋形剂可以以总组合物重量的约1％至约10％、约1％至约8％、总组合物重量的约1.3％至约10％等的量存在。
在一些方面，组合物中存在至少两种乳剂形成赋形剂，并且该乳剂形成赋形剂中的至少一种以总组合物重量的至少2.0％的量存在。在一些方面，所述至少两种乳剂形成赋形剂相对于彼此以1:1至2:1的比例存在。
在某些实施方案中，乳剂形成赋形剂可以包含卵磷脂、KolliphorRH40和辛酸酯乳化剂以及任选的甘油的各种组合。在其他实施方案中，乳剂形成赋形剂可以包含卵磷脂、油酸钠和任选的甘油的各种组合。在其他实施方案中，乳剂形成赋形剂可以包含单独的Citrem或与脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯组合的Citrem。
在某些实施方案中，本公开的液体药物制剂可以任选地包含一种或多种矫味剂或甜味剂。在某些实施方案中，矫味剂或甜味剂可以按总组合物重量的0.025％至0.3％、0.15％至0.3％、甜味剂0.5％、矫味剂0.3％等的量存在。在某些实施方案中，可以使用三氯蔗糖(sucralose)、甜叶菊或类似的甜味剂，其中优选三氯蔗糖。在某些实施方案中，可以使用香草、芒果、浆果或类似的矫味剂，优选香草。在一些实施方案中，矫味剂或甜味剂可以是油溶性的。
作为非限制性实例，下表1提供了示例性液体药物制剂的属性和性质。
表1
作为非限制性实例，可用作本公开的乳剂形成赋形剂的合适的卵磷脂可以源自任何合适的来源，例如蛋或大豆。作为非限制性实例，合适的卵磷脂可以选自大豆PC，95％，Avanti编号441601；蛋PC，95％，Avanti编号131601；等等。
任何合适的脂肪酸的甘油单酯或甘油二酯可用作本公开的乳剂形成剂，例如脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯(Citrem)E472C；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯E471；等等。
可以使用用于制备本公开的药物组合物的任何合适的方法。在本公开的某些方面，已经发现可通过修改本申请中实施例中所示的制造工艺来控制再现性和乳剂稳定性。
在某些方面，本公开涉及治疗有需要的受试者中与认知功能降低相关的疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用有效升高所述受试者体内酮体浓度从而治疗所述疾病或病症的量的本公开的药物组合物。在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以在生酮饮食的背景之外施用。例如，在本公开的上下文中，碳水化合物可以与本申请中所公开的药物组合物同时消耗。
根据本公开的某些方面，与认知功能降低相关的疾病和病症包括年龄相关性记忆障碍(AAMI)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、弗里德赖希(Friedreich)共济失调(FRDA)、GLUT1缺陷型癫痫、矮妖精貌综合征和拉布森-门登霍尔(Rabson-Mendenhall)综合征、冠状动脉搭桥术(CABG)痴呆、麻醉引起的记忆丧失、亨廷顿病、偏头痛和相关头痛等等。
在另一个实施方案中，患者患有由神经元代谢降低引起的疾病相关认知功能降低或处于发生由神经元代谢降低引起的疾病相关认知功能降低的风险中，例如与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、弗里德赖希氏共济失调(FRDA)、GLUT1-缺陷性癫痫、矮妖精貌综合征和拉布森-门登霍尔综合征、冠状动脉搭桥术(CABG)痴呆、麻醉引起的记忆丧失、亨廷顿病等相关的认知功能降低。
如本申请中所用，神经元代谢减少是指可导致神经元代谢减少的所有可能机制。这些机制包括但不限于线粒体功能障碍、自由基攻击、活性氧种类(ROS)的产生、ROS诱导的神经元凋亡、葡萄糖转运或糖酵解缺陷、膜离子电位不平衡、钙通量功能障碍等。
根据本发明，高血酮水平将为葡萄糖代谢受损的脑细胞提供能量来源，从而导致认知功能性能表现改善。如本申请中所用，“受试者”和“患者”可互换使用，并且指可以受益于与神经元代谢减少相关或由神经元代谢减少引起的疾病和病症的治疗的任何哺乳动物，包括人类。
“有效量”是指有效实现特定生物学结果的本申请中所述的化合物、材料或药物组合物的量。可以通过至少一项神经心理学测试的改善结果来评估治疗上述病症的有效性。这些神经心理学测试是本领域中已知的并且包括临床总体印象变化(CGIC)、雷伊(Rey)听觉言语学习测试(RAVLT)、姓名关联测试(FLN)、电话拨号测试(TDT)、记忆评估诊所自我评定量表(MAC-S)、符号数字编码(SDC)、SDC延迟回忆任务(DRT)、分散注意力测试(DAT)、目视序列比较(VSC)、DAT双重任务(DAT Dual)、简易精神状态检查(MMSE)和老年抑郁量表(GDS)等。
术语“认知功能”是指脑的特殊、正常或适当的生理活动，包括但不限于以下的至少一种：心理稳定性，记忆/回忆能力，解决问题的能力，推理能力，思考能力，判断能力，学习能力，感知，直觉，注意力和意识。“增强的认知功能”或“改善的认知功能”是指脑的特殊、正常或适当的生理活动，包括但不限于以下的至少一种的任何改善：心理稳定性，记忆/回忆能力，问题解决能力，推理能力，思考能力，判断能力，学习能力，感知，直觉，注意力和意识，其可以通过本领域中适合的任何方式测定。“认知功能降低”或“认知功能受损”是指脑的特殊、正常或适当的生理活动的任何下降。
在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包含确定患者的基因型或特定等位基因。在一个实施方案中，确定患者的载脂蛋白E基因的等位基因。已经发现，当用MCT诱导酮体水平升高时，非E4携带者的表现优于具有E4等位基因的携带者。而且，那些具有E4等位基因的人具有较高的禁食酮体水平，并且该水平在两个小时的时间间隔内持续上升。因此，E4携带者可能需要更高的酮体水平或增加使用现有酮体能力的药剂。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物通过口服施用。治疗剂的治疗有效量可以是足以带来期望的效果的任何量或剂量，并且部分取决于病情的严重程度和阶段，患者的身材和状况以及对于本领域技术人员其他已知的因素。如本说明书其他地方所讨论的，所述剂量可以例如以单剂量或几个剂量的形式在几周的过程中分配给予。
在一个实施方案中，以将血酮体增加至治疗和/或预防任何与疾病相关或年龄相关的认知下降(例如AD，AAMI等)发生所需水平所需的剂量施用本公开的药物组合物。本领域技术人员可以确定适当的剂量。
在一个实施方案中，本公开的药物组合物的口服施用导致高酮血症。在一个实施方案中，即使在葡萄糖存在的情况下，高酮血症也导致酮体也被利用为大脑提供能量。另外，高酮血症导致脑血流量显著增加(39％)(Hasselbalch，S.G.等人，Changes incerebral blood flow and carbohydrate metabolism duringacute hyperketonemia，AmJ Physiol，1996，270:E746-51)。据报道，高酮血症减轻正常人与系统性低血糖有关的认知功能障碍(Veneman，T.等人，Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia onsymptoms，cognitive dysfunction，and counterregulatory hormone responses duringhypoglycemia in normal humans，Diabetes，1994，43:1311-7)。请注意，系统性低血糖不同于任何与疾病相关或年龄相关的认知能力下降(例如，AD，AAMI等)中发生的葡萄糖代谢的局部缺陷。
例如，可以每月一次，每周一次，每天一次或每天多次在根据需要或期望的基础上施用。类似地，施用可以是每隔一天、一周或一个月，每三天、一周或一个月，每四天、一周或一个月等进行。每天可以施用多次。当用作普通饮食要求的补充剂时，可将组合物直接施用于患者，或以其他方式每天与进食或食物接触或混合。
在一个实施方案中，本申请中提供的药物组合物旨在用于“长期”消费，有时在本说明书中称为“延长”期限。本说明书中所用的“长期”施用通常是指超过一个月的期限。超过两个、三个或四个月的期限构成了本发明的一个实施方案。还包括的是包含更延长期限的实施方案，它们包括长于5、6、7、8、9或10个月。还包括超过11个月或1年的期限。本申请还考虑了超过1、2、3年或更多年的更长期限。本说明书中所用的“定期基础”是指至少每周一次，以组合物给药或消费组合物。包括更频繁的给药或消费，例如每周两次或三次。还包括包含每天至少一次消费的方案。本领域技术人员将理解，所获得的酮体或特定酮体的血液水平可能是给药频率的有价值的量度。本申请中可以将允许被测量化合物的血液水平维持在可接受的范围内的任何频率(无论是否在本申请中明确举例说明)认为是有用的。本领域技术人员将理解，给药频率是所消费或施用的组合物的函数，并且一些组合物可能需要更频繁或更不频繁施用以维持被测量化合物(例如，酮体)的所期望的血液水平。
例如，可以作为患者治疗方案的一部分定期进行施用。治疗方案可以包含导致患者定期以有效增强患者的认知功能、记忆和行为的量摄入本公开的药物组合物。定期摄入可以是每天一次，或者每天两次，三次，四次或更多次，以每天或每周为基础进行。类似地，定期施用可以是每隔一天或周，每三天或周，每四天或周，每五天或周，或每六天或周，并且在这种方案中，施用可以每天多次。如本说明书中所举例说明的，定期施用的目标在于为患者提供最佳剂量的本公开的药物组合物。
本发明组合物，例如包含MCT组合物的剂量，可以以有效量有效施用，以增加患有神经元代谢降低的疾病的患者的认知能力，例如在患有任何疾病-或与年龄相关的认知能力下降的患者中，例如AD，AAMI等。
在一个实施方案中，本发明的组合物导致体内酮体浓度升高，并且在该实施方案中，以有效诱导高酮血症的量施用所述组合物。在一个实施方案中，高酮血症会导致酮体被利用为大脑中的能量。
在一个实施方案中，所述的组合物增加了哺乳动物或患者体内至少一种类型酮体的循环浓度。在一个实施方案中，循环酮体是D-β-羟基丁酸酯。可以在施用后多个时间测量循环酮体的量，并且在一个实施方案中，在一个预计接近血液中峰值浓度的时间测量，但也可以在预计峰值血液浓度水平之前或之后测量。然后可选地调整这些离峰时间测量的量，以反映预计峰值时间时的预测水平。在一个实施方案中，预计峰值时间约为2小时。峰值循环血液水平和时机可根据本领域技术人员已知的因素而变化，包括本领域技术人员已知的个体消化率，食物、饮料等的共摄取或摄取前或摄取后等。在一个实施方案中，所达到的D-β-羟基丁酸酯峰值血液水平约为0.05毫摩尔浓度(mM)至约50mM。确定D-β-羟基丁酸酯的血液水平是否升高至约0.05至约50mM的另一种方法是测量D-β-羟基丁酸酯的尿排泄量为在约5mg/dL至约160mg/dL的范围内的值。在其它实施方案中，峰值血液水平升高至约0.1至约50mM、约0.1至约20mM、约0.1至约10mM、约0.1至约5mM，更优选升高至约0.15至约2mM、约0.15至约0.3mM和约0.2至约5mM，尽管例如如上所述根据组合物和宿主的不同必然会发生变化。在其它实施方案中，所达到的D-β-羟基丁酸酯的峰值血液水平为至少约0.05mM，至少约0.1mM，至少约0.15mM，至少约0.2mM，至少约0.5mM，至少约1mM，至少约1.5mM，至少约2mM，至少约2.5mM，至少约3mM，至少约4mM，至少约5mM，至少约10mM，至少约15mM，至少约20mM，至少约30mM，至少约40mM和至少约50mM。
本发明组合物的化合物(即能够以有效治疗或预防由神经元代谢减少引起的认知功能丧失的量升高酮体浓度的化合物)的剂量的有效量对于本领域技术人员而言是显而易见的。如上所讨论，可以根据所公开的血酮水平确定这种有效量。在一个实施方案中，如果能够提高酮体浓度的化合物是MCT，则MCT剂量在约0.05克/千克/天至约10克/千克/天的MCT。在其它实施方案中，所述剂量在约0.25克/千克/天至约5克/千克/天的MCT。在其它实施方案中，所述剂量在约0.5克/千克/天至约2克/千克/天的MCT。在其它实施方案中，所述剂量在约0.1克/千克/天至约2克/千克/天。在其它实施方案中，MCT的剂量为至少约0.05克/千克/天，至少约0.1克/千克/天，至少约0.15克/千克/天，至少约0.2克/千克/天，至少约0.5克/千克/天，至少约1克/千克/天，至少约1.5克/千克/天，至少约2克/千克/天，至少约2.5克/千克/天，至少约3克/千克/天，至少约4克/千克/天，至少约5克/千克/天，至少约10克/千克/天，至少约15克/千克/天，至少约20克/千克/天，至少约30克/千克/天，至少约40克/千克/天和至少约50克/千克/天。
如本申请中所述，本发明的组合物以液体制剂的形式提供给有需要的受试者。该组合物可以有利地与不同于所公开的MCT化合物的其他治疗剂或预防剂组合和/或组合使用。在许多情况下，与本发明组合物联合施用增强所述药剂的功效。例如，所述化合物可以有利地与抗氧化剂、增强葡萄糖利用效率的化合物及其混合物联合使用。
可以根据每千克体重(BW)哺乳动物MCT的克数测定MCT的每日剂量。MCT的每日剂量可以在约0.01g/kg至约10.0g/kg BW的哺乳动物。优选地，MCT的每日剂量可以在约0.1g/kg至约5g/kg BW的哺乳动物。更优选地，MCT的每日剂量可以在约0.2g/kg至约3g/kg的哺乳动物。仍然更优选地，MCT的每日剂量可以在约0.5g/kg至约2g/kg的哺乳动物。
实施例
提供以下实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
一般材料和方法
根据实施例，可以根据图1中所示的程序，并进行可能是适当的并为本领域技术人员所理解的修改，制备本公开的示例性液体乳剂。
根据实施例，可以使用的粒度测试方法如下：
程序
1.使用纯分散剂(milliQ-H2O)进行背景测量
2.涡旋乳剂样品并用移液管将等分试样添加到分散剂中，直到遮光度处于最佳范围(5–15)内。所需的体积通常为10-100μL，取决于颗粒尺寸，较小的颗粒尺寸需要较大的体积。添加前用Kimwipe擦拭移液器吸头的外部，以避免因蒸发而在吸头外部形成的任何沉积物。
3.测量以3次重复子测量的形式进行，结果以3次子测量的平均值报告
4.分散单元的搅拌速率＝3000rpm
材料的光学特性(从Matersizer软件的数据库中选择)
脂质：折射率1.6；吸收率：0.1
分散剂(milliQ-H2O)：折射率1.33；吸收率：0.1
使用的设备：带有Hydro 2000S分散单元的Mastersizer 2000；Malvern
测量时间
样品测量时间：10秒
背景测量时间：10秒
样本测量快照：10000
背景测量快照：10000
测量周期
测量周期数：3
测量之间的延迟：10秒
创建3次测量的平均结果
结果计算模型
通用型模型
计算灵敏度：正常(默认)
根据实施例，可以使用的分析测试方法如下：
实施例1–Phospholipon 90G、Kolliphor RH40、Capmul PG-8乳剂
在各种实施方案中，本公开的液体组合物可以用乳剂形成剂例如Phospholipon90G(大豆卵磷脂)、Kolliphor RH40((PEG-40氢化蓖麻油)和Capmul PG-8((丙二醇单辛酸酯))的组合来配制。
此类制剂的示例性制造方法总体如图1中所示，并总结于下表中：
图2中提供了示例性乳剂形成剂浓度，稳定性结果如下表和图3中所示。
Phospholipon 90G、Kollipohor RH40和Capmul PG-8的组合
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结果发现，图3右下角圆圈部分中所示的组合和浓度被发现是最稳定的制剂。Phospholipon 90G、Kolliphor RH40和Capmul PG-8的等量混合也非常稳定。通过UltraTurrax乳化制备的Phospholipon 90G、Kolliphor RH40、Capmul PG-8乳剂的粒径演变如图4中所示，以及通过Silverson和高压匀化器乳化制备的Phospholipon 90G、KolliphorRH40、Capmul PG-8乳剂的粒径演变如图5中所示。经过1个月的稳定性研究后Phospholipon90G、Kolliphor RH40、Capmul PG-8乳剂的目视外观如图6中所示。
示例性制剂的化学稳定性如下所示：
在50％三辛精、2％Phospholipon 90G、2％Kolliphor RH40、2％Capmul PG-8实施例中未检测到辛酸。在不含Capmul PG-8的实施例的任一实施例中均未检测到辛酸。
调查结果的概述提供如下：
/>
总体而言，50％三辛精、4％Phospholipon 90G、2％Kolliphor RH40和50％三辛精、2％Phospholipon 90G、2％Kolliphor RH40、2％Capmul PG-8在1个月时都具有非常好的物理稳定性。在1个月时，在50％三辛精、2％Phospholipon 90G、2％Kolliphor RH40、2％Capmul PG-8样品中检测到辛酸。将50％三辛精、2.67％Phospholipon 90G、1.33％Kolliphor RH40中的总乳化剂浓度降低至4％，仅对初始粒径产生具有很小的影响。
在其他实施例中，研究了Kolliphor RH40浓度的影响。通过增加卵磷脂-kolliphor比率和/或降低总乳化剂含量来降低Kolliphor含量。结果如下所示：
实施例2-Citrem和脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯乳剂
在各种实施例中，本公开的液体组合物可以用乳剂形成剂(例如Citrem)以及脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的组合来配制。制备的乳剂包含：20％三辛精、0.8％Citrem、柠檬酸盐缓冲液pH 6中的0.5％甘油单酯(使用不同供应商的乳化剂制成的2种制剂)；20％三辛精、0.8％Citrem、milliQ-H2O pH 6中的0.5％甘油单酯；以及20％三辛精、0.8％Citrem、milliQ-H2O pH 6中的0.5％甘油单酯。示例性粒度分布如图7中所示。
实施例3–额外的组分组合
进行了额外的研究以提高稳定性和MCT浓度。结果如下所示：
稳定化策略
增加三辛精并优化稳定性
还研究了额外的制剂，包括40％三辛精、3.2％90G、1.6％Citrem、2.5％甘油；40％三辛精、2.13％90G、1.07％Citrem、2.5％甘油；40％三辛精、2.13％90G、1.07％RH40；40％三辛精、2.13％90G、1.07％RH40、2.5％甘油；40％三辛精、4.8％90G、2.5％甘油、1％油酸钠、0.4％RH40 pH8；50％TC、4％90G、2％RH40；40％三辛精、2.13％90G、1.07％RH40；40％三辛精、2.13％90G、1.07％RH40、2.5％甘油；20％TC、2.4％90G、2.5％甘油、0.5％油酸钠、0.2％RH40；40％TC、3.2％90G、1.6％Citrem、2.5％甘油；以及40％TC、3.2％90G、1.6％RH40。
对比例4：卵磷脂、油酸钠、甘油乳化剂
在其他实施方案中，本公开的示例性液体制剂可以由乳剂形成剂的组合来制备，例如：不同MCT浓度下的卵磷脂、油酸钠和甘油比例。通过：Silverson对比高压均质化，制备了所述制剂。
(-)基于其他制剂不太可能满足25℃下12个月稳定性的不令人满意的结果，已计划但未制备的制剂。
乳剂适当稳定，但不太可能满足25℃下12个月稳定性的要求。油酸钠在pH7时有轻微的去稳定化作用。总体而言，基于稳定性结果不进一步研究这些制剂。
通过Silverson混合器制备的制剂的稳定性结果如图8(20％三辛精、2.4％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的稳定性结果)、图9(20％三辛精、2.4％卵磷脂、不同量的甘油，不同量的油酸盐的目视稳定性结果)、图10(20％三辛精、1.6％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的稳定性结果)、图11(20％三辛精、6.0％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的稳定性结果)、图12(20％三辛精、6.0％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的目视稳定性结果)以及图13(20％三辛精、4.0％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的稳定性结果)中所示。
通过高压均质化制备的制剂的稳定性结果如图14(20％三辛精、2.4％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的稳定性结果)、图15(20％三辛精、2.4％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的目视稳定性结果)、图16(20％三辛精、1.6％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的稳定性结果)、图17(20％三辛精、6.0％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的稳定性结果)、图18(20％三辛精、6.0％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的目视稳定性结果)以及图19(20％三辛精、4.0％卵磷脂、不同量的甘油、不同量的油酸盐的稳定性结果)中所示。
实施例5–生物负荷减少方法
下面提供了用于降低本公开的制剂的生物负荷的方法：
| 方法 |
| 1.伽马(γ)射线照射 |
| 3.高压灭菌器或干热炉 |
| 5.类超热处理 |
| 6.过滤 |
作为开发过程的一部分，评估了一系列生物负荷减少措施的有效性及其被纳入制造过程的潜力。所进行的各种研究的详细信息总结如下。
过滤
将过滤作为生物负荷减少步骤纳入可以用作减少生物负荷(如果存在)的最简单方法。通过Pall Filtration进行了过滤器兼容性研究，并对所选过滤器的微生物截留进行了评估。这些研究证实，所选定的制剂对过滤介质的类型敏感，并且优选的介质类型不具有微生物截留性。
干热
加热是一种普遍接受的减少生物负荷的方法。尝试了对示例性制剂进行通常用于控制微生物生长的热条件的评估。所有试验的温度条件都显示出对产品PSD曲线的显著破坏，这证实了应用加热对于生物负荷控制来说是不可行的。这一观察结果与开发试验中观察到的由于温度升高导致的产品变质相关联。
伽马射线照射
伽马射线照射是一种普遍接受的对天然材料中的成分进行灭菌和减少生物负荷的方法。以不同剂量照射了示例性制剂，然后评估了照射对产品性能的影响。这项研究证实，10kG剂量有效实现生物负荷降低6个对数，且不会影响所测试的产品关键质量属性。
下表描述了不同剂量的伽马射线照射对三辛精以及代表性制剂(“制剂2”50％三辛精、2.67％Phospholipon 90G、1.33％Kolliphor RH 40、50mM磷酸盐缓冲液pH 6.8)的影响。
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在伽马射线照射之前或之后，在制剂2中没有检测到微生物。从生物指示剂条获得的结果证实了伽马射线照射是成功的，因为在所有测试剂量下生物负荷均实现了6个对数的减少。
对经10kGy照射的制剂样品进行的理化评估证实，外观、含量、有关物质特性、粒径分布或pH没有变化。经照射的样品还显示，对于所有评估剂量伽马射线照射对主容器和封闭件没有负面影响，即，没有观察到密封件因照射而变脆。
经15kGy和25kGy照射的样品在外观、含量和pH也没有显示出变化，但在这些剂量下有关物质特征和粒度分布受到影响。在这方面，伽马射线照射的样品的粒度分布看起来比保留样品受到的影响更大，结果如图20中所示。
实施例6–示例性制剂和对比制剂
根据图1的一般方法制备了本公开的以下制剂和对比制剂，可以根据需要对其进行修改并被本领域技术人员理解。
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实施例7–长期稳定性
根据图1的一般方法制备了本公开的以下制剂和对比制剂，本领域技术人员可以根据需要对其进行修改并理解。示例性长期稳定性结果如下表中所示。
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实施例8–矫味剂
进行了额外的研究以改善本公开的液体药物制剂的味道和整体适口性。研究了各种甜味剂和矫味剂。结果如下所示：
甜味剂
比较了三种浓度的三氯蔗糖(0.025％、0.05％和0.1％)和三种浓度的甜叶菊(0.1％、0.2％和0.3％)。由于矫味剂占主导地位，没有鉴别到三氯蔗糖和甜叶菊之间的明显甜味差异。然而，三氯蔗糖稍微优选，因为它可以以较低浓度使用(即，发现0.05％-0.1％三氯蔗糖提供足够水平的甜度)。
矫味剂
比较了不同的矫味剂(存在0.1％三氯蔗糖浓度)。根据制造商的推荐和初始试验选择了浓度。
| 供应商 | 供应商编号 | 溶解度 | 浓度 | 观察结果 |
| Givauda Vanilla 1 | L-132184 | 水 | 0.15％ | -- |
| Sensient Vanilla 1 | AA000244 | 水 | 0.3％ | + |
| Sensient Vanilla 2 | QAA0016060002 | 油 | 0.2％ | ++略带乳白色 |
| Scentral Vanilla 1 | FL0131 | 水 | 0.2％ | +稍强 |
| Scentral Vanilla 2 | FL0141 | 油 | 0.2％ | ++也稍强 |
出乎意料地发现，油溶性矫味剂为本公开的液体药物制剂提供改善的味道和整体适口性。
实施例9–先导制剂选择
根据上述制剂和对比制剂制备，选择了以下先导制剂：
先导制剂选择理论说明：
·物理和化学稳定性首要因素
·三辛酸浓度范围、甘油的存在和不存在，以及所选择的赋形剂组合，因为这些因素可能会影响PK特性
·所有先导制剂均显示出相对快的消化特性。
·Citrem制剂，虽然物理和化学稳定，但可能带来一些与制造相关的问题(颗粒大小可能会受到过滤、GC分析的影响)。
·油酸钠制剂已被证明对温度敏感，可能会造成一些制造和储存相关的限制。尽管如此，这些制剂仍然被选为选定的先导候选制剂，因为它们代表了不同赋形剂的组合，从PK和耐受性的角度来看，这些赋形剂可以提供有趣的变化。
图21A-21J说明了所显示的先导制剂AC-OLE-1至AC-OLE-10在不同时间点的粒度分布。
实施例11–先导制剂的pK研究
将实施例10的先导制剂(AC-OLE-1至AC-OLE-10)给予健康志愿者以研究本公开的液体制剂的药物动力学效应。
研究将包括多个测试地点和周期。在东部地点和每个周期中，几种先导制剂(最多4种)将在最多20名健康志愿者身上以部分或完全交叉设计进行测试。一旦每个周期完成，将分析血液参数。
如图22A(总酮(BHB+AcA)的Cmax和图22B(总酮(BHB+AcA)的AUC))中所示将计算为总酮(BHB+AcA)的曲线下面积(AUC)，所有先导制剂表现出超过700μM的总酮Cmax，大多数超过1000μM(一般可与现有制剂AC-1202相比)
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本申请，就好像每个单独的出版物或专利申请都具体且单独地表明通过引用并入一样。
虽然已经参照示例性实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以做出各种改变并且可以用等同要素来替代其要素。另外，在不脱离其本质范围的情况下，可以进行许多修改以使特定情况或材料适应所述教导。因此，意图本发明不限于作为实施本发明考虑的最佳模式而公开的特定实施方案，而是本发明将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施方案。
Claims (15)
1.一种液体药物组合物，其包含总组合物重量的至少约30％的辛酸甘油三酯，以及一种或多种乳剂形成赋形剂，所述赋形剂以足以形成在环境条件下稳定至少一个月的乳剂的浓度存在。
2.权利要求1的液体药物组合物，其中所述一种或多种乳剂形成赋形剂选自由卵磷脂、氢化蓖麻油、辛酸酯、油酸钠、甘油、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯包括丙二醇单辛酸酯及其组合组成的组。
3.权利要求1的液体药物组合物，其中所述一种或多种乳剂形成赋形剂选自由卵磷脂、氢化蓖麻油、辛酸酯乳化剂、甘油及其组合组成的组。
4.权利要求1的液体药物组合物，其中所述一种或多种乳剂形成赋形剂选自由卵磷脂、油酸钠、甘油组合组成的组。
5.权利要求1的液体药物组合物，其中所述一种或多种乳剂形成赋形剂选自由Citrem、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯及其组合组成的组。
6.前述权利要求中任一项的液体药物组合物，其中所述辛酸甘油三酯的含量为总组合物重量的约30％至约60％。
7.前述权利要求中任一项的液体药物组合物，其中所述一种或多种乳剂形成赋形剂的含量为总组合物重量的约1％至约10％，优选含量为总组合物重量的约1％至约8％。
8.前述权利要求中任一项的液体药物组合物，其中所述组合物中存在至少两种乳剂形成赋形剂，并且该乳剂形成赋形剂中至少一种的含量为总组合物重量的至少2.0％。
9.权利要求8的液体药物组合物，其中所述至少两种乳剂形成赋形剂相对于彼此以1:1至2:1的比例存在。
10.前述权利要求中任一项的液体药物组合物，其中所述稳定乳剂表现出在环境条件下持续至少一个月小于0.5μm的平均粒径，优选在环境条件下持续至少一个月小于0.3μm，优选在环境条件下持续至少一个月小于0.2μm。
11.前述权利要求中任一项的液体药物组合物，它还包含油溶性矫味剂。
12.前述权利要求中任一项的液体药物组合物，其用于治疗有需要的受试者中与认知功能降低相关的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用有效提高所述受试者中的酮体浓度从而治疗所述疾病或病症的量的液体药物组合物。
13.权利要求12的液体药物组合物，其中所述与认知功能降低相关的疾病或病症选自阿尔茨海默病和年龄相关的记忆障碍。
14.权利要求12或13的液体药物组合物，它还包括确定所述患者是否缺乏ApoE4基因型。
15.权利要求12～14的液体药物组合物，其中所述组合物以约0.05克/千克/天至约10克/千克/天的剂量进行施用。
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