CN117425518A - 用于选择性施加刺激光的方法和装置 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于选择性地将刺激光施加到用户的视神经乳头的设备和设备。该设备包括至少一个光发射源，该光发射源被配置为基于所确定的视神经乳头相对于用户凝视的位置来定位发射的刺激光以撞击到视神经乳头上；至少一个屏幕，被配置为通过使用户参与所述至少一个屏幕上显示的内容来固定用户的凝视；用于选择刺激光的处理器。所述方法和设备能够被用于例如治疗近视。

Description

用于选择性施加刺激光的方法和装置

技术领域

本发明涉及一种用于选择性地将刺激光施加到用户眼睛的视神经乳头的方法和装置。

背景技术

24小时明-暗(LD)周期是地球环境的基本特点。动物和人类的行为和生理机能受到LD周期的影响，并且已经适应了LD周期。人类的大多数生化、生理和行为变量都根据LD周期振荡。这些振荡被称为“昼夜节律”并且是由身体的昼夜计时系统引起的。这种昼夜计时系统使身体能够预测黎明和黄昏的开始，并据此调整身体的生理和行为系统。现在已经确定，这些每日的昼夜节律是由生物钟在时间上组织的，该生物钟维持身体与外部环境之间的时间同步，以及随着时间的推移各种生理过程的内部协调。

身体的眼睛提供了用于输入这种明-暗时间提示信号的感官系统，以使LD周期与身体的昼夜节律同步。由眼睛的视网膜接收的光由身体的大脑进一步处理，以同步昼夜节律。在哺乳动物中，被称为视网膜下丘脑束(RHT)的神经束将关于明-暗环境的信息直接从视网膜经由视盘并通过视神经携带到视交叉上核(SCN)。SCN是下丘脑中的细胞簇，其经由RHT从视网膜神经节细胞(RGC)接收指示从亮到暗的过渡的转导明-暗时间提示信号。SCN簇经由内分泌和神经通路将明-暗时间提示信号分配到身体的各个系统，以确保各个系统昼夜保持同步。当这些通路被破坏时，身体的静息活动周期无法与LD周期同步。

已知异相光提示可能会干扰正常的昼夜节律。例如，在生物日的晚时、傍晚时分暴露于光线将延迟夜间活动动物的活动开始，并延迟昼行(diurnal)动物的非活动状态的开始。在生物日的早期(黎明)曝光将促进昼行物种活动的开始，并提前夜间物种睡眠的开始。当到达眼睛的光是异相的，会影响身体的许多生理功能。而且非期望的人造光破坏了自然LD周期。光疗法(Light therapy)已被证明可有效地重新调整LD周期。光疗法(也称为光疗(phototherapy))包括在规定的时间段内，在一些情况下，在一天中的特定时间，暴露于具有特定光谱和/或具有特定光辐射的光、日光或人造光。

最初，科学家们默契地认为，光对昼夜节律的影响以及其它非图像形成或非视觉效应是由调节视力的经典感光体介导的。当在不含当时已知的“经典”感光体的小鼠中证实非图像形成反应时，这种观点被打破。发现光仍然引起生理移相反应并且褪黑激素被抑制。

褪黑激素是松果体的主要激素，并且已知其介导许多生物学功能，尤其是那些受亮和暗的持续时间控制的生理功能的定时。先前已证明，光诱导的褪黑激素抑制在某些视觉上盲的人群中仍然存在。这些数据，以及在人类中非图像形成反应的光谱敏感性也不同于视觉反应的证明，与随后被识别为视黑素的新颖感光系统的存在相一致。

感光色素黑视蛋白存在于人类和其它动物的内视网膜中，并且特别是在神经节细胞亚类中表达，称为固有光敏性视网膜神经节细胞(ipRGC)。除了视杆细胞和视锥细胞之外，含有黑视蛋白的ipRGC是第三种类型的能够进行光转导的视网膜细胞。ipRGC直接经由黑视蛋白以及间接通过来自视杆细胞和视锥细胞的信号对传入的光做出响应。已知黑视蛋白主要对短波长敏感，尤其是蓝光。但是，黑视蛋白对可见光谱中其它波长的光也敏感。黑视蛋白对光的非成像或非视觉光响应导致许多生理或身体功能的昼夜节律夹带。这些功能包括睡眠/清醒状态(褪黑激素合成)、调节视网膜照明的瞳孔光反射、认知表现、情绪、运动活动、记忆、体温等。经由SCN的ipRGCs间接输入调节松果体中褪黑激素产生的光敏抑制。在缺乏对黑视蛋白进行编码的Opn4基因的小鼠中，相移、瞳孔收缩和对光响应的活动的急性抑制都会被衰减。消除视杆细胞和视锥细胞以及Opn4基因消除了所有已知的图像形成和非图像形成效应，这证明经典和新颖的感光系统都有助于这些响应。

人眼可以看到大约380nm至大约780nm范围内的波长。在此可见光谱内，某些波长可能对眼睛造成急性或累积性光损伤，而其它波长对于同步人类的生物节律起作用。历史上，已经经由环境光和/或专用任务光通过眼睛应用了光治疗。通过常规的照明系统提供疗法不分离或区分所提供的光的视觉效果(例如，光的图像形成功能)和所提供的光的非视觉效果(例如，控制昼夜节律的非图像形成功能)，因为光被图像形成和非图像形成受体感知。

现有技术

已知几个专利文献讨论了光治疗的用途以及用于这种治疗的装置。例如，国际专利申请No.WO 2016/162554 A1公开了一种头戴式显示设备，该头戴式显示设备通过波导向眼睛发射光，用于治疗与光相关的疾病。该显示设备具有控制器模块，该控制器模块根据用于ipRGC的最佳有效波长来调节发射到眼睛的光的波长。但是，WO'554申请中的设备没有避免激活图像形成受体，因为该方法未能在眼睛中区分非图像形成受体与图像形成感光体。但是，WO'554申请中的装置并不能避免图像形成受体的激活，因为该方法无法区分眼睛中的非图像形成受体和图像形成光受体。

国际专利申请WO 2010/076706 A1教导了一种向受试者提供光疗法的更具体的方法，但是该公开的方法限于LD周期中的特定时间范围，即，在睡眠期间或即将入睡之前的时间等。所公开的实施例采取睡眠面罩的形式。

国际专利申请No.WO2014/172641(Iridex公司)教导了在视网膜手术期间向多个目标位置处的眼组织输送一系列短持续时间的光脉冲，并且具有热弛豫时间延迟以限制目标眼组织的温度升高。在该专利申请中没有教导系统瞄准视盘的任何使用。

美国专利5 923 398A公开了一种更实用的方法，通过交互式光场引入外围光疗法以进行非视觉或非图像形成刺激。该方法利用了这样一个事实，即，外围视网膜较少参与有意识的(即，图像形成)视觉。外围光疗法对有意识的或图像形成视觉的影响较小。但是，该专利文件中教导的设备并没有完全排除眼睛中的图像形成受体的刺激，因为视杆细胞和视锥细胞仍然受到离轴或外围光子刺激中的交互式光场的撞击。

从US2007/0182928(Sabel，受让给Novavision公司)已知一种用于治疗人类的视觉系统的设备和方法。该方法包括定位和定义用户视野中视力恶化的盲区(即，图像形成感知恶化的区)的步骤。该方法还包括定义主要位于盲区内的治疗区域，并且随后通过向人类的视觉系统呈现视觉刺激来治疗人类视觉系统。视觉刺激呈现在例如计算机屏幕上。将注意的是，本专利申请中使用的术语“盲区”并不等同于术语“盲点”或“视盘”，“盲点”或“视盘”是神经节细胞轴突离开眼睛并形成视神经的点。US2007/0182928中公开的方法不包括选择性地将光施加到用户的“盲点”或“视盘”。

国际专利申请WO 2016/145064 A1公开了用于相对于使用眼镜的个体的昼夜功能来控制照明的系统和方法。没有公开用于消除光疗法对正常日常意识或图像形成视觉的干扰的方法。

国际专利申请WO 2018/224671说明了一种用于将光施加到视盘上以刺激视盘的方法和装置。该专利申请没有公开用于治疗的光的剂量。

美国专利10,444,505(受让给Essilor)针对一种头戴式显示设备，包括：光发射源；光波导，适于收集从光发射源发射的光，并在头戴式显示设备被穿戴者穿戴时将收集到的光引导至穿戴者的眼睛；以及控制器，适于控制由光发射源发射的发射光谱和/或辐射率和/或光水平。

欧洲专利申请EP 3 281 056 A1(受让给Essilor)针对一种头戴式显示设备，包括：光发射源；光波导，适于收集从光发射源发射的光，并在头戴式显示设备被穿戴者穿戴时将收集到的光引导至穿戴者的眼睛；控制器，适于控制由光发射源发射的发射光谱和/或辐射率和/或光水平；其中确定由光发射源发射并来自光波导的光的入射角，使得眼睛的照明是外围的；并且其中控制器被配置为通过控制光发射源以提供具有特定空间和时间模式的460nm至500nm之间的发射来提供时间生物学调节或同步和/或情感障碍调节和/或近视预防和/或减少和/或癫痫姑息治疗。

美国专利9,283,401(受让给Myolite)针对一种眼镜承载的电磁辐射屈光疗法系统，该系统包括电磁辐射源，该电磁辐射源将其电磁辐射引导至穿戴者眼睛的期望的晶状体或视网膜区域；其中电磁辐射源被配置为改变以下各项中的至少一项：(i)辐射的振幅，(ii)辐射的波长或光谱特性，(iii)辐射的方向，以及(iv)暴露于辐射的眼睛的眼部成分的面积。

已知施加到视盘的光量会影响治疗，并且增加视网膜对蓝光的暴露会具有相关联的不良副作用。因此，需要设计一种系统和方法来提供正确的光剂量，包括有效的给药方案，以刺激黑视蛋白，同时避免视网膜不必要的光暴露。

临床背景

近视的典型特征是眼睛过度生长，增加成年后出现严重、威胁视力的并发症的风险，并发症包括白内障、青光眼、视网膜脱离和近视黄斑病。人们普遍认为，调节眼睛生长和近视进展的机制位于眼睛30内(McFadden&Wildsoet，2020)。目前，没有针对近视进展的标准治疗方法，但是有一系列可用的近视控制方法，包括主动眼镜、隐形眼镜和药物治疗(Wildsoet等人，2019)。

虽然阿托品局部药物和各种隐形眼镜类型(包括角膜塑形术)已被证明对于预防近视进展是有效的(Huang等人，2016)，但这两种治疗方法都伴随着一些应当考虑的风险。即使以低剂量施加，阿托品的使用也是超说明书的，并且具有相当大的副作用，诸如光敏性、近视力差以及暂时的刺痛或灼烧感。角膜塑形镜和其它隐形眼镜的副作用包括轻度视力模糊、轻度角膜糜烂、角膜染色、镜片粘连、泪膜减少和感染性角膜炎。感染性角膜炎可以导致角膜疤痕，10％的病例要求手术治疗。

研究还调查了户外时间对预防近视的影响。对学童进行的随机对照试验表明，参加户外项目的儿童近视发病率显著降低(Wildsoet等人，2019)。根据最近的一项荟萃分析，每周多进行一小时的户外活动可将近视风险降低2％。虽然户外活动时间对预防近视产生了显著效果，但对近视进展的影响微弱(Huang等人，2016)。目前尚不清楚自然光的高照度或光谱成分(倾向于朝着可见光谱的蓝色端移动)对近视预防或发展的影响。

另一方面，如果在错误的时间向用户提供光(例如，与昼夜节律不同步)，那么光疗法可能不利于近视治疗。当儿童需要光治疗来帮助预防近视时，会出现问题。不能依赖儿童在正确的时间采取治疗措施。国际专利WO 2018/224671的方法和装置允许通过眼睛进行不可见或非图像形成光疗法，并推荐针对近视的最优保护效果的例程。

发明内容

公开了一种用于选择性地将刺激光施加到用户的左眼和右眼之一的视神经乳头的设备。该设备包括至少一个光发射源，该光发射源被配置为基于所确定的视神经乳头相对于用户凝视的位置来定位所发射的刺激光以撞击到视神经乳头上；至少一个屏幕，被配置为通过使用户参与该至少一个屏幕上显示的内容来固定用户的凝视；处理器，用于选择刺激光。

发射的刺激光可以被配置为刺激黑视蛋白。

发射的刺激光可以是蓝光。

发射的刺激光可以以6Hz和20Hz之间的频率范围内的频率闪烁。

刺激光可以具有大于20黑视素勒克斯的照度，优选地近似为60黑视素勒克斯。

至少一个光发射源还可以被配置为将发射的刺激光定位成撞击在用户的左眼和右眼之一上。

至少一个光源还可以被配置为将所发射的刺激光的维度设计为撞击在尺寸与视神经乳头的80％对应的视神经乳头的一部分上。

至少一个屏幕可以垂直于用户的凝视布置。

至少一个屏幕可以布置在距左眼和右眼恒定距离处。

至少一个屏幕可以被配置为在至少一个屏幕的至少一个目标区域内显示内容，该至少一个目标区域与当凝视固定在至少一个目标区域上时左眼和右眼的中心凹区域中具有1.0至5.0度直径的区域对应。

至少一个目标区域可以布置在至少一个屏幕的中心处。

至少一个目标区域可以被配置为固定用户的左眼和右眼之一。

至少一个屏幕可以是光发射源。

设备可以是或包括智能电话。

设备还可以包括虚拟现实头戴式耳机，其中智能电话可以插入到虚拟现实头戴式耳机中。

设备可以是虚拟现实头戴式耳机。

虚拟现实头戴式耳机可以包括至少一个透镜，用于与用户的眼睛形成两透镜系统。

虚拟现实头戴式耳机可以包括在至少一个屏幕和左眼之间延伸的一条光路并且可以包括在至少一个屏幕和右眼之间延伸的另一条光路。

用户的左眼和右眼可以处于主要位置。

设备还可以包括游戏控制器，用于使用户参与至少一个屏幕上显示的内容。

游戏控制器还可以被配置为在校准期间调整刺激光在屏幕内的位置。

设备还可以包括存储器设备，该存储器设备被配置为存储与视神经乳头的位置相关的数据，该数据是从用户控制的校准、输入到设备中的眼底图像数据和群体数据之一获得的。

公开了一种选择性地将刺激光施加在用户的视神经乳头上的方法。该方法包括将至少一个光发射源定位在一个位置处；通过使用户参与在至少一个屏幕上示出的内容来固定用户的凝视；借助于至少一个光发射源相对于用户的凝视发射刺激光，使得刺激光撞击在视神经乳头上。

该方法还可以包括相对于用户的凝视定位用户的视神经乳头。

至少一个视神经乳头的定位可以包括以下之一：接收来自用户控制的校准的结果、接收眼底图像数据的输入，以及处理群体数据。

该方法还可以包括在至少一个屏幕的目标区域内在至少一个屏幕上示出内容，该目标区域与当凝视(33)固定在至少一个目标区域上时一只或多只眼睛的中心凹区域中具有1.0至5.0度直径的区域对应。

内容可以向用户的一只或多只眼睛中的单只眼睛示出。

该方法还可以包括借助于至少一个屏幕生成刺激光。

发射的刺激光可以被配置为刺激黑视蛋白。

刺激光可以是蓝光。

刺激光具有大于20黑视素勒克斯，优选地近似60黑视素勒克斯。

刺激光可以在6至20Hz的频率范围内闪烁。

可以发射刺激光，使得刺激光撞击在用户的左眼和右眼之一上。

该方法还可以包括确定发射的刺激光的维度以撞击在至少一个视神经乳头的一部分上，优选地在尺寸上与至少一个视神经乳头的尺寸的大约80％对应。

该方法可以执行至少1分钟且最多30分钟、优选地12至15分钟的疗程持续时间。

该方法可以在疗程持续时间内执行每天最多五次，优选地每天最多执行两次或三次。

刺激光的发射可以执行至少1分钟且最多20分钟的刺激持续时间，优选地8和10分钟之间。

刺激光的发射可以被一个或多个刺激间间隔中断。

中断可以在刺激光发射30至120秒之后发生。

一个或多个刺激间间隔可以持续至少15秒。

至少一个屏幕上示出的内容可以是视频游戏。

该方法还可以包括阻挡除刺激光和表示内容的光以外的光到达左眼和右眼。

该方法还可以包括确定用户的表现分数以评估该方法的功效。

本公开还涉及本公开的设备用于治疗近视的用途。

本公开还涉及本公开的方法用于治疗近视的用途。

附图说明

图1示出了根据本公开的一方面的设备。

图2示出了根据本公开的一方面的方法。

图3示出了在蓝光刺激光66偏移60分钟之后测得的b波振幅的百分比改变。在三种测量条件：10秒、60秒和600秒下的刺激持续时间以秒为单位示出。

图4示出了对于盲点、旁中心凹和外围条件随时间(ms)对蓝色和红色刺激的平均瞳孔改变(％)。刺激开始于0ms。

图5示出了对于盲点(实线)和外围(虚线)条件对蓝光的响应的平均瞳孔改变(％)。刺激开始于0ms。

图6示出了刺激之前和蓝光刺激之后20分钟对于FrACT(左)和TueCST(右)对比敏感性(logCS)的平均值和平均值的标准误差(SEM)。点线指示低于2cpd与高于2cpd之间的分隔。

图7示出了近视和非近视中对盲点的蓝光刺激之后10和20分钟时PERG P50-N95和ERG b波相对于基线的振幅改变的平均值和平均值的标准误差(SEM)。

图8示出了在对盲点的蓝光刺激1分钟之后基线处和10、20、30、40、50和60分钟处的b波振幅(μV)的平均值和平均值的标准误差(SEM)。

图9示出了在对盲点的蓝光刺激10分钟之后基线处和10、20、30、40、50和60分钟处的b波振幅(μV)的平均值和平均值的标准误差(SEM)。

图10示出了在盲点刺激之后20、30、40、50和60分钟取得的测量上求平均的在无、10秒、1分钟和10分钟蓝光盲点刺激之后b波振幅(％)相对于基线的改变的平均值和平均值的标准误差(SEM)。

图11示出了跨所有时间点和两个屈光不正组求平均的中心凹下脉络膜厚度(ChT)相对于基线(μm)的平均改变。

图12示出了跨所有时间点和两个屈光不正组求平均的黄斑脉络膜厚度(ChT)相对于基线(μm)的平均改变。

图13示出了其中刺激光不可见的允许的眼球移动范围。

具体实施方式

视网膜感光体调制瞳孔直径以调节视网膜照明。瞳孔光响应的早期阶段由本质上光敏的视网膜神经节细胞(ipRGC)和较小程度的视杆细胞两者形成。含有黑视蛋白的较慢作用的ipRGC很可能是1.7秒(s)之后瞳孔光响应的唯一贡献者，并且是照明后瞳孔响应(PIPR)恢复缓慢的原因。黑视蛋白对蓝光敏感，并在大鼠ipRGC的细胞体、树突和近端轴突节段中表达(Hattar等人，2002)。黑视蛋白的吸收光谱在近似480nm处达到高峰，即，在可见光谱的蓝色范围内。

ipRGC的轴突和其它视网膜神经节细胞的轴突穿过视盘或“盲点”，并形成视神经的一部分。视盘也称为视神经乳头或视盘36。视盘不包含视杆细胞或视锥细胞。落在视盘或视神经乳头36上的光不会被有意识地感知，即，不会导致图像形成感知。目前尚不完全清楚ipRGCs轴突中黑视蛋白的存在是否使视盘、视盘或视神经乳头36对蓝光敏感。

图4示出了对于盲点、旁中心凹和外围条件随时间(ms)对蓝色和红色刺激的瞳孔改变(％)的平均值和平均值的标准误差(SEM)，刺激开始于0ms。图5示出了对于盲点(实线)和外围(虚线)条件对蓝光的响应的瞳孔改变(％)的平均值和平均值的标准误差(SEM)，刺激开始于0ms(Schilling等人，2020)。因此发现，与用红光刺激相比，用蓝光选择性刺激年轻人的视盘或视神经乳头36引起更大的瞳孔响应(收缩)。结果与视盘处ipRGC的轴突中存在黑视蛋白一致。

鉴于盲点或视盘中缺乏经典感光体，即，视杆细胞和视锥细胞，黑视蛋白对瞳孔光响应的贡献尚未完全了解。

用光刺激盲点、旁中心凹和外围后检查PIPR的改变。

目前尚不清楚黑视蛋白的激发是否调节视网膜多巴胺能系统，例如，通过从ipRGC到能够释放多巴胺的多巴胺能无长突细胞的逆行信号传导(Zhang等，2008)，从而调制多巴胺驱动的光适应和视网膜昼夜调节。尚不清楚在视盘或视神经乳头36中的黑视蛋白激发之后是否释放多巴胺。多巴胺支持视网膜中的多个功能，并且有证据表明它还有助于增强对比敏感性。对健康成年人的行为研究发现，左旋多巴和诺米芬辛都是多巴胺激动剂，即，激活多巴胺受体、提高中等和高空间频率处的对比敏感性，特别是大于每度2个周期(cpd)的对比敏感性的化合物。多巴胺还参与视网膜光适应。

视盘对蓝光的敏感性潜在地导致视网膜多巴胺水平的增加。如前面所提到的，已知增加视网膜多巴胺水平提高对比敏感性。图6示出了刺激之前和用蓝光刺激视神经乳头36之后20分钟对于Freiburg视力测试(FrACT)和Tübingen对比敏感性测试(TueCST)对比敏感性(logCS)的平均值和平均值的标准误差(SEM)。点线指示低于2cpd与高于2cpd之间的分隔。在用蓝光刺激视神经乳头36(即，盲点)时发现黑视素触发的多巴胺增加。多巴胺的这种增加提高了对空间频率的刺激的对比敏感性高于2cpd。

ON通路(Chakraborty等人，2015)和多巴胺(Feldkaemper和Schaeffel，2013)异常都与眼睛生长调节和屈光不正的发展有关。使用ERG(一种有用的非侵入性技术来探究近视发展的潜在视网膜机制)调查近视的研究报告了近视眼的b波振幅降低以及b波振幅与眼轴长度之间的负相关。b波是人类视网膜功能的测量，其主要反映ON双极细胞的活动。在动物模型中，实验性近视与多种物种的视网膜多巴胺水平降低有关。多巴胺激动剂已被发现抑制实验性近视的发展。在强光条件下饲养动物对近视的发展也有类似的抑制作用。目前尚不完全清楚亮光的抑制作用(在一些情况下使用短波长光时效果更大)是否是由光驱动的视网膜多巴胺增加介导的。此外，高度近视的儿童更容易受到睡眠障碍的影响，这可能是由于多巴胺的异常所致，而多巴胺已知与昼夜节律夹带有关。目前尚不清楚近视视网膜是否存在某些位于内层并涉及视网膜多巴胺能系统的功能改变。

近视眼30中多巴胺能调节的潜在目标是本质上感光的视网膜神经节细胞(ipRGC)，其含有黑视蛋白的轴突穿过视盘36。

研究了视盘或视神经乳头36(也称为“盲点”)的蓝光刺激对近视眼与非近视眼的全视野ERG和模式ERG(PERG)的影响。据报道，在用蓝光刺激盲点黑视蛋白后，视网膜电活动发生改变。图7示出了近视眼的响应的显著改变，但非近视眼的响应没有显著改变。目前尚不完全清楚黑视蛋白刺激后视网膜电活动的改变是否涉及逆行上调内丛状层中的多巴胺释放以及多巴胺介导的视网膜过程和活动(Amorim-de-Sousa等人，2020)。

进一步检查了ERG如何在较长时间段内(即，刺激之后10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟和60分钟)对不同持续时间(即，0秒、10秒、1分钟和10分钟)的光刺激做出响应(参见图8-10)。据观察，在所有测试的刺激持续时间之后，b波振幅相对于无刺激有所增加，其中1分钟和10分钟刺激持续时间的增加较大，而10秒刺激持续时间的影响较小。在刺激10分钟之后，直到刺激视神经乳头36后60分钟才观察到b波振幅增加。另一方面，在刺激视神经乳头36 1分钟后20分钟测得b波振幅的增加。目前尚不完全清楚这些结果是否意味着盲点的不同持续时间的蓝光刺激会提高视网膜中的ON双极细胞活动，这可以具有减少近视响应的作用。

目前尚不完全清楚脉络膜厚度改变是否提供了视觉依赖性机制的短期生物标志物，该机制调节眼睛生长并先于眼睛尺寸的长期改变。导致正视眼或远视的过程与脉络膜增厚有关，而导致近视的过程则伴随着脉络膜变薄。人们发现，脉络膜会随着光照的增加而变厚，而环境光似乎对眼睛过度生长和近视具有保护作用，这可以是由视网膜多巴胺能通路介导的。

研究人员探讨了脉络膜厚度的改变是否可以用作表示黑视蛋白驱动信号通路固有活动的临床生物标志物。研究了视盘的蓝光刺激(与没有光刺激的情况相反)是否会造成脉络膜厚度增加和眼轴长度减少。进行了光学相干断层扫描(OCT)研究，以探讨脉络膜厚度的改变是否可以用作表示黑视蛋白驱动信号通路固有活动的临床生物标志物。在年轻近视和正视成人接受蓝光刺激视神经乳头36之前和之后测量脉络膜厚度，刺激持续时间为一分钟(λ_peak＝450nm；15Hz；22cd/m2)。使用自定义开发的软件和插入虚拟现实头戴式耳机的三星Galaxy S7来递送光。用户将刺激光66校准到他们的盲点位置，之后他们经历了10分钟的冲洗期和5分钟的暗适应，然后执行基线OCT成像和光学生物测定。在0、10、20、30和60分钟时进行刺激后OCT测量。仅在60分钟时测量轴向长度。使用蓝光激活视神经乳头36处的黑视蛋白后，在60分钟内测得快速且持续的脉络膜增厚。图15示出了中心凹下脉络膜厚度(ChT)的时间平均改变。图16示出了黄斑脉络膜厚度的时间平均改变。作为短期生物标志物，脉络膜厚度的增加可以预示着反复暴露于蓝光刺激光66下眼睛生长的长期改变，这是可能涉及视网膜多巴胺能系统的过程。

本公开针对将刺激光施加到用户视神经乳头(图2)的方法、针对计算机程序产品(诸如软件或软件应用)以及针对具有用于执行计算机程序产品的处理器80的设备10(图1)，诸如智能电话或虚拟现实(VR)设备，以借助于至少一个光发射源60向视神经乳头36(也称为盲点)发射170并递送(即，发射170)蓝光刺激光66。蓝光刺激光66被递送，即，被发射170，同时由软件或软件应用向用户提供内容。在一个方面，内容是在设备10的屏幕50上显示的游戏。用户正在参与游戏。用户保持凝视33稳定并指向屏幕50。凝视33固定150在屏幕50的目标区域52上，在该区域中显示内容(例如，游戏)。术语“凝视”应理解为用户的眼睛30指向用户视野37中的点。在这种情况下，除了眼睛30的其它部分之外，瞳孔、中心凹39和视神经乳头36例如相对于连接用户瞳孔(例如，瞳孔的中心)与用户的视野37中用户的凝视33所指向的点55的线处于既定的朝向。在本公开的一个方面，当用户的凝视33指向用户所参与的内容时，用户的眼睛30处于主要位置，即，直接指向前方。

屏幕50具有在眼睛30的视野37内的位置。至少一个光发射源60具有在眼睛30的视野37内的位置60x、60y。至少一个光发射源60的位置60x、60y可以与屏幕50重叠或不重叠(如图1的方面中所示的情况)。在本公开的一些方面，软件或软件应用可以在市售智能电话(例如，Android智能电话)上运行。

在一个方面，本公开的方法可以使用智能电话结合VR头戴式耳机和合适的游戏控制器来实现。VR头戴式耳机使得能够刺激用户的双眼33。当使用VR头戴式耳机时，例如智能电话或移动设备的屏幕50与眼睛30之间的距离保持基本恒定，这促进计算以提供足够照度的刺激光并调整所示内容的照度。此外，当使用VR头戴式耳机时，屏幕50的朝向可以相对于凝视33上的方向基本垂直。而且，当使用VR头戴式耳机时，用户的左眼30和右眼30可以分别被提供刺激光和内容(如下文进一步解释)。

在本公开的一方面，屏幕50可以单独且分开地向用户的左眼30和右眼30提供刺激光和内容。换句话说，在本公开的这个方面，提供给左眼30的内容和刺激光将不会被右眼30感知或撞击在右眼30上。同样，在本公开的这个方面，提供给右眼30的内容和刺激光将不会被左眼30感知或撞击在左眼30上。

可以借助于屏幕50以及屏幕50中的另一个将内容和刺激光单独提供给右眼30和左眼30。可替代地，屏幕50可以被拆分成两部分，例如，两半，使得屏幕50的一部分向左眼30提供刺激光和内容，而屏幕50的另一部分向右眼30提供刺激光和内容。

例如，提供给左眼30的刺激光可以由定位在位置60x、60y处的光发射源60发射，使得刺激光撞击在左眼30的视神经乳头36上。但是，刺激光不会撞击在右眼30的视神经乳头36上。此外，提供给右眼30的刺激光可以由定位在位置60x、60y中的另一个位置处的光发射源60发射，使得刺激光撞击在右眼30的视神经乳头36上。但是，刺激光不会撞击在左眼30的视神经乳头36上。在本公开的这个方面，设备10可以包括光发射源60，用于例如向左眼30提供刺激光。设备10还可以包括另一个光源60，用于例如向右眼30提供刺激光。

此外，内容可以被显示给例如目标区域52内用户的左眼30，并且内容可以被显示给例如目标区域52中的另一个目标区域内的用户的右左眼30。在本公开的另一方面，目标区域52和另一个目标区域52可以部分重叠。目标区域52和另一个目标区域52的重叠可以取决于屏幕50与用户的眼睛30之间的距离。

在本公开的这个方面，其中刺激光和内容被单独提供给用户的左眼30和右眼30，提供了两条光路。两条光路在屏幕50与用户的左眼30或右眼30之一之间延伸。光路之一使得刺激光和内容能够到达例如左眼30。光路中的另一条例如向右眼30提供刺激光和内容。在一个方面，两条光路可以被屏障分开，该屏障将左眼30和右眼30之一屏蔽为左眼30和右眼30中的另一个提供的刺激光和内容。在替代方面，两条光路可以借助于偏振分离，例如使用偏振滤光器。可以使用一个偏振滤光器或一组偏振滤光器来向左眼30提供刺激光和内容。可以使用另一个偏振滤光器或另一组偏振滤光器来向右眼30提供刺激光和内容。

当使用游戏时，软件应用将闪烁的蓝光刺激光66递送到盲点36。游戏被设计为使得用户必须不断地看显示器50或屏幕50上的一个特定点或所需的可见区域52才能成功。根据本公开的方法使所需可见区域之外的屏幕50变黑/变暗。这个所需的可见区域将被称为“聚焦圈”或“目标区域”52。对于用户来说，根据本公开的游戏(特别是当VR头戴式耳机用于显示游戏时)与其它视频游戏之间几乎没有可观察到的差异，因为蓝光刺激光66被显示(即，照射)在用户的视神经乳头36上，即，在视觉上是不可感知的。

在本公开的一个方面，游戏可以包括向用户显示的一个或多个游戏级别。用户通过玩游戏来参与游戏。用户可以以连续的方式玩一个或多个游戏级别。一个或多个游戏级别中的一个或多个游戏级别可以包括在玩一个或多个级别中的对应级别之前向用户显示的指令。

向用户显示一个或多个游戏级别可以包括显示多个目标图标或游戏图标中的至少一个。目标图标或游戏图标的这种显示可以发生预定的时间段。用户玩游戏可以包括观看和记忆所显示的多个目标图标中的一个或多个。用户玩游戏还可以包括在记住多个目标图标中的(一个或多个)目标图标之后致动游戏控制器，例如按下游戏控制器的按钮。可替代地，用户可以在记住多个目标图标中的至少一个之后等待游戏自动继续。

游戏控制器可以是无线游戏控制器。

向游戏的用户显示还可以包括改变多个目标图标中的一个或多个。该改变可以包括修改多个目标图标或者选择要显示的多个目标图标中不同的一个。可以重复对多个目标图标中不同的一个的选择。

用户玩游戏可以包括，在用户识别出多个目标图标中记住的(一个或多个)目标图标后，当已选择记住的目标图像要显示时，致动游戏控制器，例如，按下游戏控制器的按钮。用户玩游戏还可以包括测量当已选择记住的目标图像要显示时用户识别多个目标图标中记住的(一个或多个)目标图标所需的反应时间。

用户玩游戏还可以包括基于测得的反应时间确定用户的表现分数。确定用户的表现分数还可以包括确定与游戏控制器的用户的致动相关联的正确性，即，确定游戏控制器是否在正确识别出多个目标图标中记住的至少一个目标图标后被致动。

玩游戏可以包括中断游戏达刺激间间隔的持续时间。刺激间间隔可以持续15秒。用户玩游戏可以包括向用户指示一个或多个游戏级别中的下一级别的开始。该指示可以包括向用户呈现声音。玩游戏可以包括通知用户要玩的一个或多个游戏级别中的最后一个级别。

在本公开的一个方面，治疗的参数可以如下。

蓝光刺激光66的位置60x、60y可以使得蓝光刺激光66撞击在视盘或视神经乳头36的中心。可以确定视盘或视神经乳头36的位置，即，视盘或视神经乳头36可以在定位110视神经乳头36的步骤中由眼科医生/验光师基于例如眼睛30的眼底的图像(即，眼睛30的与晶状体相对的内表面并且包括视网膜、视神经乳头36、黄斑、中心凹39和后极)来定位110。可选地，该方法还可以通过使用先前确定的关于视神经乳头36的位置的现有信息来进行。眼科医生/验光师可以将视神经乳头36的确定的或预定的位置输入到刺激定位设备，例如，设备10、光发射设备60或屏幕50。在本公开的一个方面，刺激定位设备包括屏幕50和具有数据处理逻辑的处理器80，诸如智能电话，该设备基于处理器上运行的软件应用的计算来定位130屏幕50上的刺激光66。

刺激光66的形状可以是圆形。圆形刺激光66的尺寸可以具有2.2度(视角)的角度尺寸的半径。

刺激光66可以是闪烁的并且具有例如15Hz的频率。刺激光66可以是频率为例如15Hz的矩形函数。在另一方面，刺激光66闪烁的频率可以在6Hz至20Hz的范围内。

可以使用RGB颜色代码来设置刺激光66的颜色。颜色可以被设置为例如(0,0,255)。

对于每个蓝光刺激光(66)，蓝光刺激光66的亮度或照度例如是至少大约20黑视素勒克斯。在另一方面，亮度可以是智能电话型号(即，三星Galaxy S7)的屏幕50可提供的最大亮度，与从每个蓝盘(即，向每只眼睛(30))发射170 60黑视素勒克斯对应。

为了保持用户的凝视33稳定，内容(例如，游戏)被显示在屏幕50上的与包括中心凹的用户视网膜内的部分对应的目标区域52中。换句话说，当用户凝视33屏幕50的目标区域52时，显示在屏幕50的目标区域52中的内容被成像到包括中心凹39的视网膜的部分上。此外，诸如游戏之类的内容涉及用户的积极参与。用户的表现被量化(准确性和反应时间)为用户参与度的指标(也称为表现分数)。中心凹39是视网膜上与视野37中的区域对应的区域，例如，屏幕50上的目标区域52，人眼30为了清晰的视觉而固定在该目标区域52上。换句话说，在维持凝视33固定在固定点上时，固定点的图像被投射或成像到中心凹39上。

可选地，目标区域52相对于屏幕50的位置以及因此显示内容的位置在整个用户疗程期间保持恒定。例如，目标区域52可以布置在屏幕50的中心处。而且，所显示内容的尺寸可以相对小，以便限制用户凝视33的变化性，从而使得蓝光刺激光66被指向视神经乳头36。例如，内容的尺寸可以等同于半径为2度(视角)或更小(诸如大约1.5度)的圆。

该方法使得能够减缓近视发作和/或进展的速度。在一个方面，该方法使得能够减缓儿童近视的进展。儿童的年龄可以是6至14岁。但是，其它年龄也是可能的。根据本公开的方法适用于屈光不正在-0.75和-5.00D之间且有进展证据(0.25D/y)的近视儿童。为此目的，用户例如每天在至少一个疗程中执行该方法。在另一方面，用户每天执行两个疗程。可选地，每天可以执行三个或更多个疗程。

使用该方法的推荐疗程定时安排如下。期间应用该方法的第一疗程可以发生在儿童用户去学校之前的早晨。当儿童们放学回家时(可能是下午早些时候)，可以发生第二个疗程。在一个方面，第二个疗程发生在第一个疗程之后至少2小时但不晚于睡觉前3小时。

根据本公开的方法使得能够增加视网膜多巴胺释放。视网膜多巴胺的释放使得能够调节眼睛生长。通过用蓝色范围内的短波长光刺激视神经乳头36(或“视盘”)处含有黑视蛋白的ipRGC的轴突来实现眼睛生长调节。在本公开的一个方面，该治疗是使用插入VR头戴式耳机中的智能电话来应用的。

根据本公开的方法使得能够使用视盘(也称为视神经乳头36或盲点)的蓝光刺激来增加视网膜多巴胺水平。为了最小化蓝光对视网膜的任何潜在影响，该方法以视盘或视神经乳头36为目标，其中固有地感光的视网膜神经节细胞的轴突会聚并形成视神经的一部分。以这种方式刺激含有黑视蛋白的ipRGC轴突可能逆行增加视网膜多巴胺活动，如上面所提到的，视网膜多巴胺的增加可能会引发信令级联，这最终减缓眼睛生长和近视进展。

已经进行了一系列科学实验来研究根据本公开的方法所提出的动作机制。

几项研究调查了蓝光对用户安全性的风险。虽然动物研究已经证明蓝光对视网膜造成潜在危害，但这些动物研究使用的光参数和曝光时间导致比根据本公开的方法的设置显著更高的总体光暴露。目前的光发射设备(诸如智能电话)被认为不会对用户的视网膜造成任何重大的急性或亚急性风险(Clark等人，2018)。考虑到根据本公开的方法，儿童仅每天两次暴露于蓝光刺激光66长达10分钟的最大刺激持续时间(即，主动刺激持续时间)，这是尤其正确的。相比之下，根据IEC 62471:2006规范(灯和灯系统的光生物安全性)，从三星Galaxy S7发射出出的蓝光的安全查看限制是连续28小时。

其它重要的安全性考虑因素包括蓝光对昼夜节律的潜在影响以及刺激光66的时间调制(闪烁)的影响。蓝光对睡眠-觉醒周期的影响已有详细记录，但是蓝光对睡眠-觉醒周期的影响程度取决于曝光的时间。含有黑视蛋白的ipRGC负责将昼夜节律引入太阳日，并且被认为对夜间的蓝光最敏感。在晚上应用蓝光的研究表明，夜间蓝光可以显著影响个人的睡眠-觉醒周期和睡眠质量。在定义一天中完成治疗疗程的建议时间以及启用实施该方法的软件时，已经考虑了蓝光的这种影响。

此外，为了提高治疗的有效性，光刺激光66将闪烁。尚未完全清楚光的闪烁如何影响本公开的方法。众所周知，闪烁刺激可能触发光敏性癫痫发作，因此治疗可能不适合那些被诊断患有光敏性癫痫或癫痫发作或有光敏性癫痫或癫痫发作家族史的儿童。

总体而言，本公开指示蓝光刺激可以对眼睛生长产生有益影响，从而对近视进展和/或近视发作产生有益影响，当根据使用说明进行应用时不会造成任何显著的安全性问题。

如前面所提到的，研究表明ipRGC与视网膜内的多个相互作用有关，包括基于ipRGC与多巴胺能无长突细胞之间的逆行通信与多巴胺能无长突细胞的相互作用，这可能促进多巴胺驱动的光适应过程和视网膜昼夜调节。在没有黑视蛋白的情况下，对光的多巴胺能响应是有限的，并且光适应是不完整的。

本公开的方法中使用的蓝光刺激光66被指向视神经乳头36以刺激固有光敏神经节细胞(ipRGC)的轴突。基于上述生理学方面，蓝光刺激已被设计为有效地触发黑视蛋白表达，这进而会导致视网膜多巴胺释放。发现增加的视网膜多巴胺对进一步进展的眼伸长(即，眼轴生长)和近视儿童屈光不正的增加具有积极影响。

示例

公开了一种用于近视的数字治疗，其减缓近视的进展并延迟近视的发作。在一个方面，数字治疗使得能够减缓儿童近视的进展和/或发作。数字治疗的方法使用智能电话兼容的游戏向视盘递送蓝光，该游戏向用户显示并吸引用户。蓝光刺激光66被定位130成使得通过将蓝光刺激光66指向视神经乳头36或视盘(有时也主观地称为“盲点”)而使蓝光刺激光66对用户来说不可见。如上所述，蓝光刺激光66的目的是通过激活固有光敏视网膜神经节细胞(ipRGC)来上调视网膜多巴胺释放。ipRGC存在于视网膜的神经节细胞层中，含有感光色素黑视蛋白，它优先吸收蓝色范围内的光。通过瞄准视盘，该方法刺激ipRGC轴突中的黑视蛋白。为了最大化视网膜中的多巴胺释放，蓝光刺激光66被时间调制。

用根据本发明的方法的数字治疗的一个示例是每天两次简短的疗程，总共不到半小时。

刺激参数

影响剂量的因素被划分为归因于蓝光的影响(刺激参数，表1)和治疗方案的影响(干预参数)。本节详细描述发明人测试的设备和方法的示例中的蓝光刺激光66的相关特点。概述了刺激光66的每个参数的重要性、选择的治疗值和基本原理。干预参数将在下面的单独章节中详细考虑。

参数	值
		形状	圆形
尺寸	4.4度(直径)
		颜色	RGB 0,0,255
强度	60黑视素勒克斯
		时间特点	15Hz
位置	在视盘之上
		视觉内容	直径3.0度
背景	黑色的
		每个疗程的总刺激持续时间	10分钟
刺激间间隔	近似15秒

表1.影响本公开的方法的示例的剂量的刺激参数及其相关联值的总结。下面详细回顾每个参数。

形状

为了简单起见并且为了促进与形状趋于圆形至椭圆形的视神经乳头36或视盘重叠，刺激光66是圆形的，例如基本上圆形的。

尺寸

为了确保刺激光66的正确位置60x、60y和尺寸，理解例如在智能电话屏幕50上显示的物体的尺寸如何被翻译成物体在视网膜上的图像的尺寸是有帮助的。视角被用于指示所查看物体的视网膜图像的尺寸。

将线性维度(例如，以mm为单位测量)转换成形成图像的视网膜上这些线性维度所对的角度，称为“角度公式”。

推导公式

刺激光66，例如，显示在智能电话屏幕50上的蓝色圆圈，在到达视网膜之前穿过两个透镜。VR头戴式耳机中的透镜和用户眼睛30中的晶状体(lens，透镜)形成“2透镜系统”。传入的刺激光66被这些透镜修改以在视网膜上形成一定尺寸的光学图像。考虑到Merge VR头戴式耳机的透镜焦距为42mm，角度公式可以分两步计算：

首先，计算“放大因子”(M)，以确定两个透镜将视网膜上的图像放大了多少；其次，计算视网膜上的图像所对的“视角”。

放大因子M

VR透镜的焦距是f1＝42mm。人眼晶状体的焦距是f2＝17mm。2个透镜之间的距离是d＝28mm。电话与VR透镜之间的距离是s01＝38mm。

由于获得2透镜系统的放大因子M的公式如下：

其中 且s₀₂＝d-s_i1。

放大因子计算如下：s_i1＝(1/42-1/38)-1＝-399mm；s₀₂＝28-(-399)＝427mm；S_i2＝(1/17-1/427)-1＝17.704mm；M＝(399*17.704)/(38*427)＝0.435。

用于混合VR头戴式耳机的放大因子M被用于使用下式计算视网膜上图像的尺寸：

视网膜处的尺寸(mm)＝M*智能电话屏幕上的尺寸(mm)

这意味着通过混合VR头戴式耳机在智能电话屏幕50中示出的任何内容现在在视网膜上被放大0.435倍。例如，智能电话屏幕50上的1mm的维度将导致视网膜上0.435mm的维度。

视角

物体所对的视角可以使用物体在视网膜上的尺寸(以毫米为单位)来获得。视角被定义为从人类晶状体的中心(节点)到视网膜的所对的角度。人眼30由前部、厚晶状体、玻璃体室和视网膜构成。晶状体的中心与视网膜之间的距离小于总眼轴长度。

公式的应用

刺激的尺寸：使用等式2，刺激光66的直径所对的4.4°的角度与屏幕50上3.005mm的直径对应。

刺激的位置60x、60y：从眼底图像获得视神经乳头36(或盲点)距中心凹39的位置，例如，角位置。如果左盲点具有15.5°的水平角和1.5°的垂直角，那么使用等式2，视神经乳头36的这些角度位置值与屏幕50上的位置60x、60y对应，该位置从点55(注视点)水平位移10.83mm并且垂直位移1.02mm，与用户的凝视33指向点55时视网膜上的中心凹39的位置对应。

公式的变化取决于眼球的长度

为了计算视角，以17mm作为晶状体中心与视网膜之间的恒定距离，以及对应的人眼晶状体的焦距。

6至10岁儿童的晶状体的中心到视网膜的平均距离大约是16.2mm，10岁以上儿童大约是17mm。另一方面，近视儿童的眼球长度延长，因此可以预期更长而不是更短的值。

对于视神经乳头36以15.5度的角度定位，对于16.2mm和17mm两个不同的眼轴长度(即，从晶状体的中心到视网膜的距离)，刺激光66的位置60x、60y的相对差异是大约0.5度。这种差异并不显著，因为如我们对用户的测试所示，存在0.5度的容限范围，在该范围内刺激光66保持不可见。

等式的验证

等式将视网膜上的角度尺寸与智能电话屏幕50上的对应尺寸联系起来。该等式已通过以下方式成功验证。

使用光学器件模拟进行核实

Zemax是一款工业级光学模拟软件。在软件和放大倍数中对上述VR透镜-眼睛系统进行模拟，发现软件中测得的视角与公式得出的视角一致。

眼底校准的成功

使用利用眼底镜测量获得的眼底图像来获得(即，定位110)用户的视神经乳头36或盲点在视网膜中的位置(例如，角位置)。根据本公开的方法使用等式(3)来确定(即，定位130)刺激光66在屏幕50上的位置60x、60y，该位置与用户的视网膜上盲点或视神经乳头36的位置对应。如果应用该公式的结果是错误的，那么刺激光66应当变得对用户可见(因为任何刺激光66仅在视神经乳头36或盲点处不可见)。应用该公式的用户测试(包括知情和不知情的用户)产生了期望的结果，从而核实了该公式。因此，刺激光66被正确地显示在屏幕50上，即，在与用户的盲点对应的位置60x、60y处。关于手动校准和眼底校准比较的更多详细信息，参见下文。

眼睛追踪

“Pupil Invisible”是一款可穿戴眼睛追踪器，其实时追踪用户瞳孔的移动。可穿戴眼睛追踪器的准确性大约是1度。可穿戴眼睛追踪器可以穿戴在VR头戴式耳机内。

在足够大的房间中，用户在穿戴眼睛追踪器的同时面向大约1m远的墙壁站立。在墙上标记固定点，并在该固定点的两侧提供两个刺激点。刺激点被放置在用户的眼睛水平并且距固定点26.3cm的水平位置，使得眼睛30中的水平距离所对的角度是15度(从上面的等式(3)获得，其中15度＝tan-1(26.3cm/1m))。

当穿戴眼睛追踪器时，用户被指示首先凝视33固定点10秒，然后凝视两个刺激点各10秒。眼睛追踪器的输出通过取固定点与刺激点之间的差异给出与15度角度值对应的值。

当用户穿戴头戴式耳机并且刺激光66被放置得离智能电话屏幕50上的固定点15度远并且建议用户盯着刺激点时，重复这个活动。如果公式正确，那么从现实世界测试中获得的眼睛追踪器值必须与VR值完全相同。

通过分析眼睛追踪值并将其拟合成正态曲线，获得以下结果：

	均值	标准偏差
			现实世界15度	0.499	0.096
虚拟现实15度	0.500	0.114

该公式被认为已成功核实，因为眼睛追踪器值在两种设置中几乎完全相同，而标准偏差明显大于标准偏差之差。

验证角度与屏幕50无关。

刺激光66由软件应用以独立于屏幕50的特性(即，屏幕50的分辨率和尺寸)的方式显示，并且因此在任何智能电话屏幕50上都应当是相同的。

这通过使用尺子测量不同电话屏幕50的刺激点距固定点的尺寸和距离来核实。

发现所显示的刺激点在屏幕50上具有相同的尺寸和相同的位置60x、60y，而不管给定VR头戴式耳机的屏幕50特性如何。这满足了要求，因为用户的眼睛30中的视神经乳头36或盲点的位置是固定的。例如，如果用户的盲点具有离中心凹39 15度远的位置，那么刺激光66将独立于电话屏幕50的特性而被指向盲点(视神经乳头36)。

不同的VR头戴式耳机具有不同的透镜，其可以不同地将电话屏幕50放大。随后，将根据屏幕50的特点来调整刺激点的尺寸，以确保用户接收到具有标准化尺寸和位置60x、60y的刺激光66。

总之，使用不同的方法验证了VR环境中使用的视角系统与现实世界中使用的视角系统的对应性。

VR环境中影响视角系统的因素是透镜特性和头戴式耳机的结构，可以测量这些因素并将其输入到软件应用中以实现该方法。然后，软件应用将确保任何头戴式耳机与现实世界的视角系统之间的匹配。

使用视角确保来自医疗实践中使用的光学系统的例如眼科数据可以被直接录入到本公开的软件或软件应用中。例如，像眼底镜这样的光学系统以角度值提供视神经乳头36或盲点的位置和尺寸。角度值可以被直接录入到软件或软件应用中。然后，软件或软件应用基于角度值直接定位130刺激光66以撞击在视神经乳头36或盲点上。VR头戴式耳机的特性(例如，VR头戴式耳机的透镜)影响视角。

为了确保刺激光66落在所有儿童的视神经乳头36或视盘内，使用直径为4.4度视角(半径为2.2度视角)的刺激尺寸。这与儿童的平均视盘尺寸的80％对应，因此解释了不同用户之间视盘尺寸的自然差异。它还使得能够覆盖视杯、视神经乳头36的中心部分或视神经盘，其对于儿童具有近似2度直径的视角(平均杯盘尺寸比＝0.381-0.386)。

尺寸达到平均视神经盘尺寸的80％的刺激光66的值具有降低光刺激落在视神经盘外部的可能性的效果。刺激光66的这种尺寸使得能够减少误瞄准的刺激的时间量。迄今为止，作为用户测试了该方法的儿童和成人都报告说，在整个疗程中刺激光66是最低限度可见的。这为所选择的光刺激尺寸提供了支持。

强度

关于本文公开的治疗近视或近视进展的方法，据信这种方法的功效取决于视盘处ipRGC的轴突中黑视蛋白的激活。黑视蛋白是一种感光色素，其优先吸收可见光谱的蓝色范围(380-500nm)内的短波长光，并且对近似480nm的光最敏感。为了刺激视盘处的黑视素，刺激光66是蓝色的(RGB 0,0,255)并且刺激光66的结果所得光谱在屏幕50上具有60黑视素勒克斯的强度。

勒克斯是亮度单位，基于视锥细胞响应的光谱感知(基于发光效率函数)进行加权。黑视素勒克斯是一种特殊类型的度量，根据该度量，亮度是基于黑视细胞响应而不是视锥细胞响应来加权的。一般而言，黑视素勒克斯提供了关于“黑视素细胞被传入的光激活的程度”的信息。越高的黑视素勒克斯值意味着越高的黑视素激活。

传入的光功率谱按其功率贡献(以μW/cm²/nm为单位)进行加权。考虑在传入光光谱中每个波长区间Δλ的贡献。

传入功率谱基于黑视蛋白响应曲线进行加权。结果所得的加权和给出了黑视素勒克斯值。例如，如果传入功率谱仅在λ＝640nm处具有非零功率，那么黑视素勒克斯的值将为零，因为红光(近似625nm≤λ≤700nm)对于黑视蛋白来说是“不可见的”。另一方面，视锥细胞检测红光。因此，仅在λ＝640nm处具有非零功率的传入光的照度才具有>0黑视素勒克斯。

使用来自X-Rite的i1Studio测量显示在三星Galaxy S7的屏幕50上的蓝光刺激光66的亮度。来自X-Rite的i1Studio以csv文件的形式提供380至730nm范围内每10nm的传入光功率谱(uW/cm²/nm)。

i1Studio有两个不同的传感器来测量环境亮度和点亮度。为了测量蓝光刺激光66，将点传感器平放在S7屏幕50上，使得屏幕50面向蓝光刺激光66。亮度是在“点测量模式”下记录的。

结果所得的输出功率谱以csv文件形式获得。然后将该文件导入并使用提供的在线工具(https://fluxometer.com/)进行分析。这个工具计算黑视素勒克斯值(CIE S 026/E 2018标准)以及其它值(如量子值(以光子/cm²/s为单位))，这些值在与文献中值进行比较时是有用的。

为了研究不同Galaxy S7移动设备的黑视素勒克斯值的一致性，将本公开的软件或软件应用安装在随机选择的Galaxy S7移动设备中，并测量结果所得的蓝光的亮度。黑视素勒克斯值平均为58.9±2.8，这与平均值2.59±0.11×10¹³光子/cm²/s对应。

根据这个实验，测得的黑视素勒克斯值58.9±2.8将作为临床研究中刺激光66的基线值。实验核实了不同Galaxy S7移动设备的黑视素勒克斯值是一致的。在本公开的方法中，黑视素勒克斯是用于比较来自不同显示器50或屏幕50(无论是来自不同Galaxy S7还是来自其它移动设备)的刺激光66的单位。

根据实验，Galaxy S7移动设备可以用在临床试验中，而无需单独测量或校准Galaxy S7移动设备的各个设备。眼睛保健专业人员可以进行粗略的目视检查，并且任何感知到的异常都将导致对Galaxy S7移动设备进行进一步检查。在有机发光二极管(OLED)显示器或屏幕50的情况下，红色和绿色OLED膜具有46,000至230,000小时的寿命，而蓝色有机物目前具有约14,000小时的寿命。对于平均每年1,500小时的屏幕时间，预计不会出现影响刺激光66的亮度的显示降级(屏幕降级)。

到达视神经乳头36或视盘的刺激光66的亮度取决于多个参数，包括VR透镜和眼睛晶状体两者的焦距、透镜的透射、透镜的光谱过滤和散射、透镜的形状、屏幕50(例如，智能电话或移动设备)与眼睛30之间的距离，等等。

这些因素的主要贡献是VR透镜和眼睛晶状体的光透射率，这可以轻松测量。即使在不同的头戴式耳机中进行比较，来自其它因素(如散射、移动设备与眼睛30之间的距离、VR透镜与眼睛晶状体之间的距离)的贡献都小得可以忽略不计。

由于研究过程中只使用了一种类型的移动设备和一个VR头戴式耳机，因此提到的因素没有影响(例如，由于使用相同的头戴式耳机，传输始终相同)并且仅移动设备表面处的亮度就提供了足够的信息。

在使用其它移动设备的情况下，上述方法是适用的。当使用其它类型的头戴式耳机时，需要考虑更多参数，诸如显示技术和亮度、屏幕分辨率和光谱输出、显示尺寸和曲率以及软件合规性。屏幕50上的刺激光66的尺寸和位置60x、60y可以改变，并且必须测量到达眼睛30的光子的数量。如果发现其它因素对亮度输出有影响，那么测量其它因素的影响。

选择黑视素勒克斯作为测量的单位，因为黑视素勒克斯反映了根据黑视蛋白的光谱敏感性函数加权的光的辐射率。在这样做时，黑视素勒克斯的测量结合了光源60的亮度和光谱成分，并且提供了指示影响黑视素的光的强度的值。假设所有其它参数不变，黑视素勒克斯是确定根据本公开的方法的影响的单位。黑视素勒克斯值还取决于光源60的尺寸。60黑视素勒克斯的值与智能电话屏幕50上半径为2.2度的蓝光刺激光圆对应。

通过评估瞳孔对视神经盘的蓝光刺激的光响应，证明来自光源60的黑视素勒克斯足以激活黑视蛋白(Schilling等人，2020)。

为了确定黑视素勒克斯是否经由人类的ipRGC激活刺激视网膜多巴胺，测量对比敏感性作为多巴胺释放的间接测量。先前显示，对健康成年人施用左旋多巴和诺米芬辛(两者都是多巴胺激动剂)可以提高对比敏感性。类似地，在视神经乳头36或视盘的蓝光刺激之后测量到中等至高空间频率对比敏感性的显著改善。因此，这个研究的结果提供了蓝光刺激光66可以调制由视网膜多巴胺能系统调节的视网膜过程的证据。

时间特点

蓝色光刺激光66用例如矩形波和例如15Hz的频率被时间调制。对几种动物的研究表明，闪烁的光刺激多巴胺释放，并且可以比稳定的光更有效。一般而言，低频(<4Hz)和高频(20Hz)闪烁可以减少视网膜中的多巴胺合成，并且可以引起近视转变。另一方面，发现中等闪烁频率(近似6-15Hz)抑制实验诱发的近视并增加视网膜多巴胺合成。因此，15Hz的中频应当补充蓝光的多巴胺刺激作用。15Hz闪烁蓝光刺激光66已成功用于人体实验。

位置

为了使蓝光刺激光66激活ipRGC的轴突中的黑视蛋白，蓝光刺激光66被定位130，使得蓝光刺激光66撞击在每个用户的视盘上。这是通过例如由眼科医生执行的眼底镜(即，检眼镜)成像确定(即，定位110)儿童视神经乳头36或视盘的位置(例如，角位置)来实现的。获得视盘的位置，即，相对于中心凹39在水平和垂直方向上定位110(固定)。视盘的位置以或者度或者微米为单位提供，这取决于软件。在坐标以微米为单位给出的情况下，可以通过简单的计算获得以度为单位的值。这个信息被录入到设备10和/或在处理器80上执行的软件应用中，然后处理器80根据每个儿童的独特生理机能来定位130刺激光66。

这里的“校准”是指将半径为2.2度的蓝光刺激光66定位130在用户的左眼和右眼30的视神经乳头36或视盘上(例如，在视神经乳头36的中心上)的过程。蓝光刺激光66的定位130使得蓝光刺激光66撞击在视神经乳头36(或视盘/盲点)上应当被理解为已经发生，即，当刺激光66与视神经乳头36在视网膜处重叠时，设备10(例如，显示器/屏幕50或VR头戴式耳机)已经被校准。

手动校准：

在手动校准期间，用户固定在固定十字上并使用控制器(例如，蓝牙控制器)移动，即，调整蓝光刺激光66在屏幕50内的位置66x、66y，使得当固定在固定十字上时，蓝光刺激光66在感知上落入视神经乳头36或盲点内部或与其重叠。当蓝色光刺激光66“不可见”时，与视神经乳头36或盲点(例如，视神经乳头36的中心)处的视网膜重叠以及蓝色光刺激光66的位置60x、60y在感知上被识别。

眼底校准：

眼底成像提供包括中心凹39和视神经乳头36的视网膜的图片。眼底成像使得能够确定中心凹39与视神经乳头36之间的距离，例如角距离。在一些眼底镜中，直接输出角度值。还可以通过使用眼底图片和尺子测量距离来手动获得角度值。这些角度值可以被录入到软件应用和/或设备10中，其借助于与光发射源60通信的处理器80相应地定位蓝光刺激光66。

方法

在没有任何睫状肌麻痹的情况下获得眼底图像。在眼底图像中，视神经乳头36，例如，视神经乳头36的中心(以及因此盲点)，被识别为中央视网膜血管所在的部分。中心凹39与视神经乳头36之间的距离，例如，角距离，可以使用两种方法获得：

方法1：

如下通过测量中心凹39与视神经乳头36之间的以毫米(mm)为单位的距离并将该距离转换成角度值：

识别眼底镜的视野(以度为单位)(通常为30度或45度)。打印眼底图像并使用标尺测量图像的边缘之间的距离(以mm为单位)。这将与眼底镜的视野对应。然后通过将眼底镜角度除以纸宽来获得比率。

最后测量中心凹39与视神经乳头36或盲点之间的距离。使用该比率获得中心凹与视神经乳头36之间的角距离。

方法2：

通过直接从眼底成像软件获得角度值

结果

仅使用眼底校准对其他用户进行了测试。

眼底校准方法被成功核实以将刺激光66定位130在屏幕50上，使得蓝光刺激光66撞击视神经乳头36内部，这导致蓝光刺激光66更好的不可见性：

在进行手动校准之后，用户被要求立即提供他们对眼底校准方法的反馈。具有手动校准经验的用户(两名7-11岁的儿童和两名18岁以上的成人)发现眼底校准可以带来更好的不可见效果。

用户还对多个疗程使用了校准值，并发现蓝光刺激光66在所有疗程中都是不可见的。

其他儿童接受了眼底校准的不可见性测试，但没有与手动校准进行直接比较。另外三名6至14岁的儿童接受了眼底校准，并获得了关于刺激光66不可见性的反馈。所有三个儿童都发现蓝光刺激光66是不可见的。

眼底校准比手动校准更可靠：

在重复的手动校准中，由于其主观性，与眼底校准相比，手动校准存在更高的方差。由于视神经乳头36的面积大于蓝光刺激光66撞击到的视网膜的面积，因此用户可以更自由地将蓝光刺激光66放置在视神经乳头的区域内，这可以不确切地位于中心。优选地将蓝光刺激光66定位130成使得蓝光刺激光66撞击在视神经乳头36的中心。这种定位130在眼睛在任何方向上微移动的情况下降低了蓝光刺激光66的可见性。

由于客观性，与手动校准相比，眼底校准的方差最小。眼底校准使得能够定位130蓝光刺激光66，使得蓝光刺激光66撞击在视神经乳头36的中心。这种定位130使得能够在眼睛移动的所有可能方向上实现相等的盲点不可见性，并且因此降低蓝光刺激光66变得可见的概率。

眼底校准比手动校准提供更好的容限：

在测试眼底校准之后，将眼底值改变+/-0.5度和+/-1度以测试蓝光刺激光66变得可见之前的极限。眼底校准在蓝光刺激光66再次可见之前在水平方向上具有0.5度的容限。

年幼的儿童觉得手动校准不是用户友好的：

从手动测试来看，用户，尤其是年幼的儿童，发现手动校准难以执行。手动校准涉及对蓝光刺激光66何时变得感知上不可见以及如何识别不可见性的一些理解。对于6至8岁的幼儿来说，长时间盯着固定点并使用各种按钮组合移动蓝光刺激光66并同时感知地识别视神经乳头36或盲点是不直观的。基于图像的校准为用户提供了跳过这些步骤的自由，因此它呈现了一种更加用户友好的方法。

在通过软件应用定位130蓝光刺激光66之后，用户将凝视33聚焦在屏幕50的目标区域52内以将蓝光刺激光66维持在视神经盘上。已注意定制由软件应用提供的内容，例如，虚拟现实(VR)游戏，以促进用户凝视33的固定，特别是相对于呈现给用户的视觉内容和屏幕50的背景。

在本发明的另一方面，设备10提供自动化的校准。在这个方面，视神经乳头36基于一个或多个统计参数来定位。统计参数可以基于用户组的视神经乳头36的测得的位置的集合。视神经乳头36的测得的位置可以源自例如健康记录或在设备10的手动校准期间收集的数据。用户组可以具有指定的特征，诸如例如年龄。统计参数包括但不限于平均值和标准偏差。

视神经乳头36的位置可以简单地根据用户组的视神经乳头36的位置的平均值来确定。该平均值具有例如近似15至16度的值。

在另一方面，设备10可以请求来自用户的反馈并且基于该反馈以及例如该组人的视神经乳头36的位置的标准偏差来调整视神经乳头36的位置。

视觉内容

由软件或软件应用提供的视觉内容限于屏幕50的目标区域52或“聚焦圈”，其与用户的眼睛30的中心凹区域39中具有近似3.0度直径的区域对应。用户的眼睛30的中心凹区域39中的该区域可以是中心中心凹区域39中具有近似1.5度半径的圆形区域。通过在屏幕50的目标区域52内呈现内容，例如，显著的游戏内容，用户的凝视33被维持在屏幕50的目标区域52内，以促进连续的视神经盘刺激。使用眼睛追踪数据来计算聚焦圆(即，屏幕50上的目标区域52)的尺寸。下面提供更多细节。

当显示由软件应用提供的内容(例如，用户参与的游戏)时，屏幕50被设置为全亮度以确保蓝光刺激光66具有～60黑视素勒克斯的亮度。在VR头戴式耳机原本黑暗的环境中，这种亮度会使得由软件应用提供的内容显得非常明亮且对比度高，适合近距离查看。因此，由软件应用提供的内容对比度降低，以确保更好的可用性、减少眼睛疲劳并尽量减少对治疗光级联的影响。

在软件应用提供的内容之上实现了alpha通道滤光器，以便来自由软件应用提供的内容的光在到达用户眼睛30之前“变暗”。因此，结果所得的对比度降低以平衡所有上面提到的参数。

测量没有滤光器的全白亮度：为了测试由软件应用提供的内容在没有任何alpha通道的情况下提供的最大可能亮度，屏幕50的目标区域52显示全白光并且在使用治疗时测量结果所得的亮度。在没有alpha通道的情况下，测得亮度约为130黑视素勒克斯。

测量全白光的最大亮度，但通过alpha通道滤光片降低亮度：为了确保更好的查看舒适度，减少眼睛疲劳并最大限度地减少对治疗级联的影响，引入了alpha通道滤光片来覆盖目标区域52，以便来自由软件应用提供的内容的光的对比度被最小化。Alpha通道滤光器的值介于0到1之间，其中0不允许任何光通过，而1则允许所有光通过。结果所得的alpha通道值被选择为0.7。

为了测试由软件应用提供的内容通过该alpha通道传递的最大可能亮度，屏幕50上的目标区域52显示全白光并且测量结果所得的亮度。测得亮度约为30黑视素勒克斯，与不使用滤光器相比显著降低。从用户测试来看，基于alpha通道滤光器的降低的亮度被证实为对用户来说更加舒适。

测量游戏图标的平均亮度：全白色图标是用于测量最大亮度的理想情况，因为白色具有来自整个可见光谱的贡献。玩游戏时使用的图标有颜色，因此与全白色相比具有经修改的光谱。与白光光谱相比，经修改的光谱导致亮度降低。

为了适应所使用的大量图标，通过从不同图标集中选择随机化的图标并测量它们的亮度来测量平均亮度。测得平均亮度约为11黑视素勒克斯，这显著低于白光亮度的全光谱。

结论

为了确保更好的可用性、减少眼睛疲劳并尽量减少对治疗光级联的影响，通过添加值为0.7的alpha通道滤光器来减少由软件应用提供的内容的光。由软件应用提供的内容中使用的图标的平均亮度约被发现为11黑视素勒克斯，黑视素勒克斯减少了90％以上。与不使用滤光器的情况相比，其亮度明显较低。由于这个设置在用户测试期间被证明是易于理解的，因此在研究设备中使用这个值。

呈现给用户的、满足将用户的凝视33固定在聚焦圈(即，屏幕50的目标区域52)内的相同要求的任何视觉内容将被认为是可接受的。在所呈现的视觉内容不支持用户凝视33在聚焦圈内的相似固定程度(即，近似60％—见下文)的情况下，将执行附加分析以确定是否应当调整刺激持续时间以达到等效的有效刺激持续时间。

屏幕50的背景

屏幕50的聚焦圈或目标区域52之外的区域，称为屏幕50的背景，是暗的，例如黑色。黑色屏幕背景鼓励用户将他们的凝视33维持在屏幕50的聚焦圈或目标区域52内。暗屏幕背景还使得能够控制除蓝光刺激光66以外的视觉内容对治疗的影响。此外，暗屏幕背景使得用户的眼睛30能够适应昏暗的光，这增加了ipRGC对蓝光刺激光66的敏感性并因此引起更大的响应。与亮背景相比，暗屏幕背景还允许使用较低辐射度的蓝光刺激光66，从而确保用户安全和舒适。因此，当屏幕50与VR头戴式耳机结合或插入VR头戴式耳机时，除了刺激光66和表示内容的光之外的任何光，例如环境光或来自位置60x、60y或目标区域52外部的光，都被阻挡而无法到达用户的眼睛30。

虽然做出了这些努力以将蓝光刺激光66维持在视盘或视神经乳头36之上，但是眼睛移动会导致对于疗程的一部分刺激光66的一部分偏离目标并且没有到达视盘或视神经乳头36。为了确保黑视蛋白激活，并因此确保治疗功效和可用性，仅允许刺激光66的圆形(例如，基本上圆形)形状的30％的新月形部分落在视神经乳头36或视盘之外。

从一组用户(即，六名成人和两名儿童)获取的眼睛追踪数据确定，在具有显著的聚焦圈或目标区域52的情况下，用户自然会相对较好地遵守这个“30％规则”。所获得的用户凝视33的固定形成了围绕视觉内容的高斯分布，并且揭示，平均而言，用户近似60％的时间停留在允许的范围内。因此，当考虑眼睛移动时，蓝光刺激光66平均定位130成使得蓝光刺激光66在近似60％的时间内撞击在视神经乳头36或视盘上或视神经乳头36或视盘内。这个持续时间被称为有效刺激持续时间，并且本质上是用户主动接受治疗的时间量。在指定刺激持续时间时考虑了这些因素，如下所述。

当确定聚焦圈(或目标区域52)的尺寸时，还考虑用户凝视33的固定的表现。当最大可见新月形截面相当于刺激光66的圆形形状的30％并且平均固定表现为60％时，聚焦圈与中心凹区域39中的区域对应，例如中心中心凹区域39，具有近似3.0度的直径，例如近似1.5度的半径，充分限制聚焦圈(即，目标区域52)之外的眼睛移动。当用户充分地附着于聚焦圈(即，将凝视33固定在目标区域52内)时，刺激光66在疗程的大部分时间内维持在视神经乳头36或视盘上。下面提供了更多细节。

刺激持续时间

与有效刺激持续时间(上文定义)的理论概念形成对比，刺激持续时间是指根据本公开的方法的闪烁蓝光刺激光66存在于智能电话屏幕50上的总时间量。假设稳定的固定，使得蓝光刺激视盘和上调视网膜多巴胺释放的刺激持续时间近似为60秒。基于来自视网膜电图(ERG)研究的结果，60秒的刺激足以引起近视个体视网膜电活动的显著增加，这可能涉及多巴胺能系统。这种效果在刺激之后20分钟最为明显，但在刺激之后60分钟仍可继续观察到。给定在实现根据本公开的方法时的估计的固定表现(参见“位置”一节)，为了确保实现60秒的有效刺激，必须使用治疗至少100秒(刺激持续时间)以具有与上面实验中所展示的相同效果。

虽然持续60秒的刺激足以激活视网膜多巴胺，但分析表明，刺激10分钟可以支持更大的效果。在视盘受到蓝光刺激10分钟之后，去除刺激60分钟后视网膜电响应升高。持续的响应被认为更有利于诱导多巴胺引发的信令级联以减缓眼睛生长。为了促进治疗的可用性和依从性，推荐刺激持续时间为10分钟，与每个疗程的有效刺激持续时间近似为6分钟对应。这个有效刺激持续时间假设平均固定为60％。但是，稍低的固定表现预计不会对治疗效果产生有意义的影响(参见图3)。10秒(无改变)与60秒(显著改变)刺激之间的插值表明，至少30秒的刺激应足以实现效果。刺激近似30秒之后应当达到峰ipRGC点火。因此，当实现本公开的方法时，10分钟的刺激持续时间可以是蓝光刺激光66的几个较短呈现的总和，每个呈现的最小持续时间约为30秒。在本公开的一个方面，刺激持续时间是至少一分钟。在本发明的另一方面，刺激持续时间不超过20分钟。

刺激间间隔

在发明人测试的根据本公开的设备和方法的示例中，促进将蓝光到视盘的游戏化内容被划分为各种“级别”。在这些级别之间，不发生蓝光刺激。这些至少15秒的短暂休息被称为刺激间间隔。这些休息让儿童可以在虚拟现实头戴式耳机内自由地眨眼和环顾四周。在刺激间间隔期间，为儿童呈现退出屏幕，指示前一个级别的终止，然后是即将到来的级别的介绍性屏幕。治疗中的这些休息的目的是最大限度地减少眼睛疲劳和任何相关影响，诸如干眼症，同时让用户专注于游戏并处于适应昏暗光线的状态。由于在刺激间间隔期间不呈现蓝光刺激光66，所以休息的总持续时间不包括在刺激持续时间中，但是包括在总疗程持续时间中。

这些休息，或刺激间隔，也可以支持治疗的功效。虽然ipRGC能够像传统的感光体一样对长时间暴露在环境光下持续做出响应，但ipRGC在光暴露之后会变得不敏感。这意味着在连续光暴露下，ipRGC对光的响应会变得较弱。给定根据本公开的刺激光66的强度，将在曝光的前60秒内实现最大响应度，此后ipRGC将缓慢地重新极化。想法是，通过在刺激间隔期间将ipRGC返回到相对黑暗(即，没有蓝光刺激)，它们将开始返回到其基线状态并且能够在蓝光刺激恢复时做出更强烈的响应。

干预参数

上面已经提供了蓝光刺激光66参数的细节以及这些参数对利用根据本公开的方法的治疗的影响。除了刺激光66本身的参数之外，实现该方法的时间方面也影响结果。下表2中提供了关于这些参数和有用的示例性值(表2)的信息。

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表2.影响根据本公开的方法的剂量的干预参数及其相关联的值的概述。下面详细回顾每个参数。

疗程持续时间

疗程持续时间是指执行根据本示例性设置的方法所需的总时间量。疗程持续时间包括刺激持续时间、级别之间的休息的总和，以及设置和结束疗程(例如，布置VR头戴式耳机、打开和关闭设备10)所需的时间量。取决于儿童的年龄和技术素养，疗程持续时间不会超过15分钟。在本公开的另一方面，疗程持续时间将是至少1分钟。在本公开的又一方面，疗程持续时间将不超过30分钟。优选地，疗程持续时间将在12至15分钟的范围内。

使用的频率

在这个示例性设置中，治疗计划包括每日两个疗程。每天实现多个疗程支持根据本公开的方法的功效和可用性。虽然视网膜到巩膜的信号级联仍然未知，但定期和/或持续的多巴胺释放可能会生成多巴胺能信号，以更改眼睛生长并参与后续机制。通过每天进行两个疗程，使得能够增强多巴胺的释放以及持续的多巴胺响应。例如，两个疗程的时间安排可以使得从第一个早上疗程(当治疗预计最有效时)到第二个中午疗程(当脉络膜最薄时)，引发多巴胺释放和多巴胺响应。

使用的时间

根据本公开的方法的治疗优选地在白天执行。一方面，对于儿童来说，推荐第一个疗程在上学前的早上进行，随后在放学后立即进行第二个疗程。第二个疗程应当尽可能在接近中午时进行。为了确保治疗在早上和下午都执行，可以使用以下时间窗口：7:00-13:00和11:00-18:00。一个疗程可以在每个时间窗口内完成，同时遵守下面定义的疗程间间隔。11:00和13:00之间两个窗口的重叠确保儿童有机会在中午执行疗程；但是，根据疗程间间隔，优选地在11:00和13:00之间仅执行一个疗程。后面的疗程优选地在儿童正常就寝时间之前至少三个小时完成，以最小化蓝光刺激光66对昼夜节律的任何潜在影响。

早上的疗程使得能够与黑视蛋白表达的峰在时间上重叠，这一般发生在黎明时分。因此，当黑视蛋白表达高并且ipRGC可能更高效地响应蓝光刺激光66时，早晨的疗程使得能够根据本公开的方法进行治疗。由于高黑视蛋白表达，因此支持向多巴胺能无长突细胞的逆行信令。

中午的疗程使得能够利用眼睛30的昼行节律。昼行节律使得能够优化治疗功效。在人类中，脉络膜在下午早些时候最薄，近似与眼睛30的轴长度最长的时间相同。有证据表明，脉络膜厚度改变提供了视觉依赖性机制的短期生物标志物，其调节眼睛生长并先于眼睛尺寸的长期改变。具有已知的抗近视作用以及导致正视眼和远视的过程的视觉刺激与脉络膜增厚相关联。另一方面，导致近视的过程伴随着脉络膜变薄。本公开的方法在中午的疗程使得能够在脉络膜通常最薄时使脉络膜增厚并提供抑制眼睛生长的信号。

疗程间间隔

在每天的两个疗程之间，优选地观察到至少两个小时的疗程间间隔。这种长度的疗程间间隔应当加强跨两个疗程的多巴胺的释放，并鼓励用户在早上和中午进行治疗。

对视盘蓝光刺激的视网膜电反应的时间过程的研究显示，在持续10分钟的蓝光刺激之后60分钟出现效果。在持续60秒的蓝光刺激后60分钟，还观察到视网膜电反应的增加，但程度较轻。因此，在刺激去除之后至少60分钟，对蓝光刺激光66的视网膜反应仍然是可测量的。假设蓝光刺激光66的影响将开始减弱并在60分钟标记之后的某个时间返回到基线。这与ipRGC响应一致，已发现在长时间暴露于稍暗的刺激光66后，该响应在熄灯后持续至少一小时。因此，建议第二个疗程不要早于第一个疗程结束后两小时执行。

治疗的持续时间

总治疗持续时间可以是例如两年。但是，治疗的持续时间不限于这个长度。只要可检测到近视进展，就认为使用根据本公开的方法的治疗具有临床意义。如上所述，理想情况下，儿童在推荐的治疗窗口期间每天使用该方法两次。在其它方面，该方法可以每天执行三次或最多每天执行五次。如果完成至少80％的治疗持续时间并且用户积极玩(即，参与)VR游戏(经由日志数据追踪)，那么认为单次每日疗程是成功的。两年内至少75％的总疗程需要完成且不间断时间超过连续四个星期，才能认为整个治疗成功(即“按照方案”)。

根据本公开的方法的治疗基于多个刺激和干预参数。刺激和干预参数包括蓝光刺激光66的特点，以及与使用治疗相关联的因素。这些参数一起影响根据本公开的方法的功效和可用性。发明人已经发现提供易于实现的有效治疗的刺激和干预参数。刺激和干预参数通过用例如从三星Galaxy S7发射170的蓝光刺激视神经乳头36或视盘而导致上调的视网膜多巴胺能系统。在60黑视素勒克斯下，蓝光刺激光66足以激活含有黑视蛋白的ipRGC轴突并逆行诱导视网膜无长突细胞释放多巴胺。蓝光刺激光66经由娱乐游戏应用或与娱乐游戏应用一起被递送，即，发射170，并且定位130在用户视野37的一部分之上或与用户视野37的一部分重叠，例如，在屏幕50的目标区域52中，与视盘对应。换句话说，蓝光刺激光66被定位130在用户的视野37中，使得蓝光刺激光66撞击在用户的视神经乳头36上。游戏被划分为多个短级别，以最大化ipRGC的响应和用户参与度。通过使用突出且集中集中的游戏，可以确保在整个治疗疗程中对视神经乳头36或视盘的有效刺激。根据本公开的方法可以每天使用两次，即，每天两个治疗疗程，每次持续大约12分钟(即，疗程持续时间，其包括设置、具有10分钟刺激持续时间的刺激、级别之间的休息，以及终止)，理想地是在早上和中午，以利用现有的昼行眼睛节律。

目的是测量用户在玩游戏持续时间期间在其视神经乳头36或盲点内接收圆形(例如，环形)蓝光刺激光的持续时间的分数(因此非图像形成和感知上不可见的刺激)。当超过30％的刺激半径位于盲点之外时，刺激被定义为位于盲点之外(感知可见)。总共记录了8名用户或参与者(6名成人，2名儿童)。

所选择的用户将凝视33聚焦在固定十字上并且与固定十字的左、右、上、下成3度。将凝视33聚焦在相对于固定十字的预定义位置处使得能够校准眼睛追踪。这个校准使得能够将视野37的每个度数的值与由Pupil Invisible眼睛追踪器输出的值相匹配，该眼睛追踪器以可穿戴在VR护目镜内的眼镜或护目镜的形式提供给Pupil Labs。Pupil Invisible眼睛追踪器以200Hz的频率和1至2度的分辨率采样和/或记录数据。

用户被要求玩2到6分钟的反应游戏，并使用Pupil Invisible眼睛追踪器记录眼睛移动。游戏显示在屏幕50的目标区域52内，该目标区域52与例如中心凹区域39(例如，中心中心凹区域39)中直径为3.0度的区域(例如半径为1.5度的环形区域)对应。

用户凝视33的固定和眼睛移动是从Pupil Invisible的“瞳孔播放器”软件中提取的。然后根据数据分析在游戏的不同持续时间内用户在视神经乳头36处接收圆形蓝光刺激光66的持续时间的分数。限制是用户最多只能看到30％的刺激半径。

针对向用户显示的不同内容应用(即，针对不同游戏)重复测量并进行比较。

对于每个测量，都识别剂量参数，例如，刺激的尺寸、玩游戏期间的最大盲点刺激可见度以及记录治疗的持续时间。

方法

如上所述，八名用户(参与者)(6名成人，2名儿童)参与了试验。所选择的用户通过看固定十字和固定的左、右、上、下3度来校准眼睛追踪，这使得能够将视野37的每个度数的值与由Pupil Invisible眼睛追踪器输出的值相匹配。

用户被要求玩2到6分钟的反应游戏，并记录眼睛移动。内容(即，游戏)显示在目标区域52内，该目标区域52与中心凹区域39(例如，中心中心凹区域39)中直径为3.0度(例如，半径为1.5度)的区域对应。

记录被自动上传到Pupil Cloud并作为未加工的数据下载。Pupil Lab输出0到1之间的(x,y)值，其中0.5是中心。

Pupil Labs附带的名为Pupil Play v2.4.0的软件自动分析未加工的数据，以将固定提取到excel.csv文件中。从软件中提取固定的参数是：分散度：1.2；最短固定持续时间：100ms；最大固定持续时间：450ms。

选择凝视稳定性的关键表现指示器(KPI)和分析方法

由软件或软件应用提供的内容(例如，反应游戏)被设计为使得用户必须将凝视33聚焦在屏幕50的非常小的目标区域52上(<<1.5度)以成功地玩游戏。用户的固定根据围绕“感兴趣区域”(目标区域52)的正态分布来分布，用户必须将凝视集中在该“感兴趣区域”33上。取决于用户表现的好坏，正态分布可能非常窄(如果用户表现非常好，他们将凝视33移开得很少)，如果用户表现不佳，那么正态分布就会非常宽(用户到处移动凝视33，但主要集中在“感兴趣区域”)。提取出的正态分布给出两个值“mu”和“sigma”，其中“mu”是分布的中心，而“sigma”是分布的标准偏差。

在刺激光66变得“可见”之前用户必须看到与刺激半径的30％(2.2度)对应的刺激光66的一部分的假设导致眼睛移动的可允许最大范围与凝视33的焦点(即，固定十字)成1.21度。凝视33在这个范围之外的固定可以导致刺激光66变得可见并且可以减少对视盘或视神经乳头36的刺激。如果眼睛移动超过距目标区域52(聚焦圈)的固定十字或中心1.21度的最大允许范围，那么用户不会固定凝视33(图17)。最大允许眼睛移动可以被计算为(盲点的尺寸-刺激的尺寸)+刺激的尺寸的30％)。

因此，绘制了凝视33的焦点的正态分布，并且位于允许的眼睛移动之间的值的百分比给出了“固定表现”。

选择这个KPI是因为该KPI具有很强的可扩展性，并且可以快速获得足够准确的表现结果。其它涉及时间戳的KPI不太准确且不可扩展。

结果

校准发现

根据校准分析，允许眼睛移动的视角为1.21度，其相对于眼睛追踪器值的值为0.0123，这一数值在用户之间保持一致。这意味着所有用户的每个视角读数都与相同的眼睛追踪器值对应。

这意味着不必针对每个受试者进行校准。记录游戏玩法并查看从固定数据获得的正态分布的0.0123眼睛追踪器范围之间的值就足够了。

表现计算结果

蓝光刺激光的尺寸被设置为半径为2.2度，并且最大允许眼睛移动被设置为刺激尺寸的半径的30％。

受试者	固定表现
		受试者1	69.5299
受试者2	42.592
		受试者3	59.311
受试者4	67.8285
		受试者5	56.7543
受试者6	76.6483
		受试者7	37.0394
受试者8	56.7543

允许的眼睛移动(＝0.0123范围)之间的值的概率分布给出了“固定表现”(参见上表)。通过分析8名用户(6名成人、2名儿童)，表现平均为60％。

剂量参数识别

有两个参数影响表现：刺激的尺寸和刺激光66与视神经乳头36的最大允许偏差。刺激的半径被设置为2.2度，并且刺激光66与视神经乳头36的最大允许偏差是刺激的半径的30％。

通过分析这八名用户，确定平均表现为60％。其中一名儿童用户的表现优于平均水平76％。

为了获得医疗效果，对视神经乳头36或盲点进行至少1分钟的持续刺激，结合用户60％的固定表现，产生1.4分钟的最小刺激持续时间。

总之，可以确定，在玩反应游戏时，由于眼睛移动，用户的盲点仅有60％的时间受到刺激。需要将游戏时长乘以大约1/0.6的系数才能获得有效的刺激时间。

Claims (45)

1.一种用于选择性地将刺激光(66)施加到用户的左眼(30)和右眼(30)之一的视神经乳头(36)的设备(10)，该设备(10)包括：

至少一个光发射源(60)，被配置为基于所确定的视神经乳头(36)相对于用户凝视(33)的位置来定位所发射的刺激光(66)以撞击到视神经乳头(36)上；

至少一个屏幕(50)，被配置为通过使用户参与所述至少一个屏幕(50)上显示的内容来固定用户的凝视(33)；

处理器(80)，用于选择刺激光(66)。

2.如权利要求1所述的设备(10)，其中所发射的刺激光(66)被配置为刺激黑视蛋白。

3.如权利要求1或2所述的设备(10)，其中所发射的刺激光(66)是蓝光。

4.如权利要求1至3之一所述的设备(10)，其中所发射的刺激光(66)以6Hz和20Hz之间的频率范围内的频率闪烁。

5.如权利要求1至4之一所述的方法，其中刺激光(66)具有大于20黑视素勒克斯的照度，优选地近似为60黑视素勒克斯。

6.如权利要求1至5之一所述的设备，其中所述至少一个光发射源(60)还被配置为将发射的刺激光(66)定位成撞击在用户的左眼(30)和右眼(30)之一上。

7.如权利要求1至6之一所述的设备(10)，其中所述至少一个光源(60)还被配置为将所发射的刺激光(66)的维度设计为撞击在尺寸与视神经乳头(36)的80％对应的视神经乳头(36)的一部分上。

8.如权利要求1至7之一所述的设备(10)，其中所述至少一个屏幕(50)垂直于用户的凝视(33)布置。

9.如权利要求1至8之一所述的设备(10)，其中所述至少一个屏幕(50)布置在距左眼(30)和右眼(30)恒定距离处。

10.如权利要求1至9中之一所述的设备(10)，其中所述至少一个屏幕(50)被配置为在至少一个屏幕(50)的至少一个目标区域(52)内显示内容，所述至少一个目标区域(52)与当凝视(33)固定在所述至少一个目标区域(52)上时左眼(30)和右眼(30)的中心凹区域(39)中具有1.0至5.0度直径的区域对应。

11.如权利要求10所述的设备(10)，其中所述至少一个目标区域(52)布置在所述至少一个屏幕(50)的中心处。

12.如权利要求10或11之一所述的设备(10)，其中所述至少一个目标区域(52)被配置为固定用户的左眼(30)和右眼(30)之一。

13.如权利要求1至12之一所述的设备(10)，其中所述至少一个屏幕(50)是光发射源(60)。

14.如权利要求1至13之一所述的设备(10)，其中设备(10)是或者包括智能电话(50，60)。

15.如权利要求14所述的设备(10)，还包括虚拟现实头戴式耳机，其中智能电话(50，60)能够插入到虚拟现实头戴式耳机中。

16.如权利要求1至13中的任一项所述的设备(10)，其中设备(10)是虚拟现实头戴式耳机。

17.如权利要求14或16所述的设备(10)，其中虚拟现实头戴式耳机包括至少一个透镜，用于与用户的左眼(30)和右眼(30)中的至少一个形成两透镜系统。

18.如权利要求14至17之一所述的设备(10)，其中虚拟现实头戴式耳机包括在所述至少一个屏幕(50)和左眼(30)之间延伸的一条光路并且包括在所述至少一个屏幕(50)和右眼(30)之间延伸的另一条光路。

19.如权利要求1至18之一所述的设备(10)，其中用户的左眼(30)和右眼(30)处于主要位置。

20.如权利要求1至19中的任一项所述的设备(10)，还包括游戏控制器，该游戏控制器被配置为使用户参与所述至少一个屏幕(50)上显示的内容。

21.如权利要求20所述的设备(10)，其中游戏控制器还被配置为在校准期间调整刺激光(66)在屏幕(50)内的位置(60x，60y)。

22.如权利要求1至21之一所述的设备(10)，还包括存储器设备，该存储器设备被配置为存储与视神经乳头(36)的位置相关的数据，该数据是从用户控制的校准、输入到设备(10)中的眼底图像数据和群体数据之一获得的。

23.一种选择性地将刺激光(66)施加到用户的一只或多只眼睛(30)的至少一个视神经乳头(36)上的方法，该方法包括

将至少一个光发射源(60)定位在位置(60x，60y)处；

通过使用户参与在所述至少一个屏幕(50)上示出的内容来固定(150)用户的凝视(33)；

借助于所述至少一个光发射源(60)相对于用户的凝视(33)发射(170)刺激光(66)，使得刺激光(66)撞击在所述至少一个视神经乳头(36)上。

24.如权利要求23所述的方法，还包括相对于用户的凝视(33)定位(110)用户的所述至少一个视神经乳头(36)。

25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述至少一个视神经乳头(36)的定位包括以下之一：接收来自用户控制的校准的结果、接收眼底图像数据的输入，以及处理群体数据。

26.如权利要求23或25所述的方法，还包括在所述至少一个屏幕(50)的目标区域(52)内在所述至少一个屏幕(50)上示出内容，该目标区域与当凝视(33)固定在所述至少一个目标区域(52)上时所述一只或多只眼睛(30)的中心凹区域(39)中具有1.0至5.0度直径的区域对应。

27.如权利要求26所述的方法，其中向用户的所述一只或多只眼睛(30)中的单只眼睛示出内容。

28.如权利要求23至27中的任一项所述的方法，还包括借助于所述至少一个屏幕(50)生成刺激光(66)。

29.如权利要求23至28之一所述的方法，还包括刺激所述至少一个视神经乳头(36)处的黑视蛋白。

30.如权利要求23至29所述的方法，其中刺激光(66)是蓝光。

31.如权利要求23或30所述的方法，其中刺激光(66)具有大于20黑视素勒克斯，优选地大约60黑视素勒克斯。

32.如权利要求23至31之一所述的方法，其中刺激光(66)以6Hz至20Hz的频率范围内的频率闪烁。

33.如权利要求23至32之一所述的方法，其中发射刺激光(66)，使得刺激光撞击在用户的左眼(30)和右眼(30)之一上。

34.如权利要求23至33之一所述的方法，还包括将发射的刺激光(66)的维度设计为撞击在所述至少一个视神经乳头(36)的一部分上，优选地在尺寸上与所述至少一个视神经乳头(36)的尺寸的大约80％对应。

35.如权利要求23至34之一所述的方法，其中该方法执行至少1分钟且最多30分钟、优选地12至15分钟的疗程持续时间。

36.如权利要求35所述的方法，其中该方法在疗程持续时间内执行每天最多五次，优选地每天最多执行两次或三次。

37.如权利要求35或36所述的方法，其中执行刺激光(66)的发射(170)持续至少1分钟且最多20分钟的刺激持续时间，优选地8和10分钟之间。

38.如权利要求37所述的方法，其中刺激光(66)的发射(170)被一个或多个刺激间间隔中断。

39.如权利要求38所述的方法，其中中断发生在刺激光(66)的发射(170)30至120秒之后。

40.如权利要求38或39所述的方法，其中所述一个或多个刺激间间隔单独地持续至少15秒。

41.如权利要求23至40之一所述的方法，其中在所述至少一个屏幕(50)上示出的内容是视频游戏。

42.如权利要求23至41之一所述的方法，还包括阻挡除刺激光和表示内容的光以外的光到达左眼(30)和右眼(30)。

43.如权利要求23至42之一所述的方法，还包括确定用户的表现分数以评估该方法的功效。

44.如权利要求1至22所述的设备用于治疗近视或近视进展的用途。

45.如权利要求23至43所述的方法用于治疗近视或近视进展的用途。