CN117413168A - 基于冲击撞击测试来评价固体药物剂型的物理强度或坚固性的设备和方法 - Google Patents

基于冲击撞击测试来评价固体药物剂型的物理强度或坚固性的设备和方法 Download PDF

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Abstract

提出了一种固体药物剂型测试设备和方法。固体药物剂型测试设备包括撞击器部件、冲击平台、传感器数据采集系统和固体剂型放置机构。固体剂型放置机构具有第一和第二推动部件，它们可朝向彼此移动以将固体剂型放置在冲击部位处。该方法包括对第一多个固体剂型执行冲击撞击测试，并测量多个峰值冲击力值。该方法可以包括对第二多个固体剂型执行掉落测试，并测量多个物理缺陷率。该方法可以包括确定描述峰值冲击力值和物理缺陷率之间的关系的模型，并基于该模型确定预测的物理缺陷率。

Description

基于冲击撞击测试来评价固体药物剂型的物理强度或坚固性 的设备和方法
技术领域
本发明涉及一种基于冲击撞击测试来评价固体药物剂型的物理强度或坚固性的设备和方法，所述固体药物剂型诸如是片剂、迷你片剂、丸剂、咀嚼胶、薄片、圆盘、囊片、锭剂、含片、植入物、颗粒剂和小丸。
背景技术
固体药物剂型(例如片剂、迷你片剂、丸剂、咀嚼胶、薄片、圆盘、囊片、锭剂、含片、植入物、颗粒剂和小丸)提供了一种可以将药品或其他化合物递送到用户体内的方式。多种药物或药品制剂可以被制造或形成为片剂、迷你片剂、丸剂、咀嚼胶、薄片、圆盘、囊片、锭剂、含片、植入物、颗粒剂和小丸。在某些情况下，不同的制剂可产生具有不同机械或其他物理性质的片剂、迷你片剂、丸剂、咀嚼胶、薄片、圆盘、囊片、锭剂、含片、植入物、颗粒剂和小丸。
发明内容
鉴于前述内容，本文提供了一种用于评价固体药物剂型韧性的固体药物剂型测试设备和方法，所述固体药物剂型例如是片剂、迷你片剂、丸剂、咀嚼胶、薄片、圆盘、囊片、锭剂、含片、植入物、颗粒剂和小丸。在一个方面，固体药物剂型测试设备包括撞击器部件、冲击平台、传感器数据采集系统和用于将固体药物剂型保持并正确定位在撞击器部件下方的放置机构。该放置机构具有第一推动部件和第二推动部件，它们可朝向彼此移动以将固体药物剂型定位在冲击部位处。该方法包括对第一多个固体药物剂型或第一多组固体药物剂型执行冲击撞击测试，并测量多个峰值冲击力值。该方法还可以包括对第二多组固体药物剂型执行掉落测试，并测量多个物理缺陷率。该方法还可以包括确定描述峰值冲击力值和物理缺陷率之间的关系的模型，并基于该模型确定预测的物理缺陷率。
附图说明
从以下对实施例的描述以及如随附附图中所示，可以更好地理解本技术的前述内容和其他特征和方面。并入本文并形成说明书一部分的随附附图进一步用于说明本技术的原理。附图不一定按比例绘制。
图1A和1B描绘了根据本文实施例的固体药物剂型测试设备的框图。
图2A和2B描绘了根据本文实施例的片剂测试设备的视图。
图2BB描绘了根据本文实施例的尺寸适于台式使用的片剂测试设备的前视图和侧视图。
图2C描绘了根据本文实施例的传感器数据采集系统。
图2D描绘了根据本文实施例的用于撞击器部件的各种冲锤插入件。
图2E描绘了根据本文实施例的具有用于同时撞击多个片剂的多个末端的撞击器部件。
图2F描绘了根据本文实施例的用于分配片剂的转盘，并且描绘了基于真空的清理系统。
图2G描绘了根据本文实施例的用于分配片剂的转盘，并且描绘了基于刮刀的清理系统。
图3A描绘了根据本文实施例的片剂测试设备。
图3B-3D描绘了根据本文实施例的片剂放置机构。
图4A-4C描绘了用根据本文实施例的片剂测试设备执行的冲击撞击测试。
图5描绘了根据本文实施例的用于朝向冲击室的开口施加气流的气流发生器。
图6是描绘根据本文实施例的用于评价片剂或一批片剂的样品的强度的方法的流程图。
图7图示了根据本文实施例的与各种制剂和孔隙率相关联的峰值冲击力值。
图8A和8B描绘了根据本文实施例在冲击撞击测试期间由撞击器部件赋予片剂的力。
图8C和8D描绘了根据本文实施例在冲击撞击测试期间赋予片剂的峰值冲击力和能量的各种值。
图8E描绘了根据本文实施例，在冲击撞击测试期间片剂破裂的情形下的力分布，以及片剂未破裂的情形下的力分布。
图9A-9F图示了根据本文实施例的与各种片剂类型相关联的峰值冲击力和物理缺陷率的各种值。
图10A和10B图示了根据本文实施例的应力-应变曲线，该曲线可用于测量与各种片剂类型相关联的韧性。
图11A和11B图示了根据本文实施例的基于各种峰值冲击力值的预测的物理缺陷率。
图12A图示了根据本文实施例，与峰值冲击力相关联的p值和R2值以及与抗拉强度相关联的p值和R2值之间的比较。
图12B图示了根据本文实施例的片剂的抗拉强度和物理缺陷率之间相对缺乏相关性。
图12C图示了根据本文实施例的与试图将抗拉强度与物理缺陷率相关的曲线相关联的误差值。
图13是描绘根据本文实施例的基于峰值冲击力值预测物理缺陷率的方法的流程图。
图14图示了根据本文实施例，基于描述物理缺陷率和峰值冲击力之间的关系的模型的物理缺陷率的预测。
图15图示了根据本文实施例的片剂的脆性值和物理缺陷率之间相关性的相对缺乏。
具体实施方式
应当领会，本文所示和所述的具体实施方式是固体药物剂型及其测试的示例，并且不旨在以任何方式限制本申请的范围。如在本说明书中所使用的，单数形式的“一”、“一个”和“该”特别地还涵盖它们所指的术语的复数形式，除非内容明确地另有规定。
以下详细描述本质上仅是示例性的，并且不意图在限制本发明或本发明的应用和用途。尽管对本文实施例的描述是在评价或评估固体药物剂型(诸如片剂或一批片剂的样品)的物理强度或坚固性的背景下进行的，但本发明在它被认为是有用的情况下也可在评价或评估固体药物剂型的物理强度或坚固性的背景下使用，所述固体药物剂型诸如是迷你片剂、丸剂、咀嚼胶、薄片、圆盘、囊片、锭剂、含片、植入物、颗粒剂和小丸及其成批的样品。此外，不意图在被在前面的技术领域、背景技术、发明内容或下面的具体实施方式中呈现的任何明示或暗示的理论所束缚。
本申请的一个方面涉及评价或评估固体药物剂型的物理强度或坚固性，所述固体药物剂型是一批片剂的样品或子集，其中，如本文所用的“片剂”可指片剂芯、包衣片剂和未包衣片剂，以评估它们在片剂可能暴露于其中的各种环境(诸如生产设施)中承受力或条件的能力，例如，在片剂芯的包衣过程、包装过程和/或检查过程期间，仓库设施、药房、医院、患者的家、或者在将片剂从生产设施运送到药房、医院、家或一些其它地方期间的环境。例如，在这些环境中，片剂可能会意外掉落到固体表面上，或者在加工期间经受力，例如在包衣过程期间由片剂芯接收的力，并且评价这些片剂的物理强度或坚固性可涉及预测或以其他方式确定在片剂从例如特定高度掉落和/或掉落特定次数的情况下与片剂相关联的物理缺陷率。这种评价或评估可用于确定片剂的制剂(诸如药物制剂或药品制剂)是否产生足够坚固的机械或其他物理性质以允许片剂承受片剂可能暴露于其中的条件或事件。在一些情况下，评估样品或一批片剂子集的物理强度可包括经由例如硬度测试来确定它们的抗拉强度，并使用抗拉强度作为片剂强度的指标(抗拉强度可从例如药典硬度测试数据和由SotaxHT100生成的片剂尺寸以及使用Pitt方程的压缩工具尺寸来计算，其在K.T.Pitt&M.G.Heasley的“粉末技术”，第169-175页中讨论)。然而，诸如抗拉强度的参数无法解释能量的快速转移，诸如自由落体的片剂撞击固体表面。这种事件可能会赋予下落的片剂冲击或其它力，并可能使片剂碎裂或以其它方式破裂。在某些情况下，片剂或片剂制剂可具有高抗拉强度，如经由硬度测试所确定的，但可能仍然具有较差的处理震动、冲击或涉及能量快速转移的其他事件的能力。因此，硬度测试和抗拉强度参数对于大规模生产情况中的片剂的物理缺陷率可能具有较差的可预测性，并且可能导致所生产的片剂的预测物理坚固性与实际物理坚固性之间的偏差。
在一个实施例中，峰值冲击力参数可用于评估片剂的物理强度。更特别地，峰值冲击力参数的值、也称为峰值冲击力值可用于预测一批片剂的物理缺陷率。峰值冲击力值可以通过例如执行冲击撞击测试来测量，在该测试中，撞击器部件撞击并使一批片剂中的一个或多个样品破裂。在测试期间，可以测量赋予片剂的力的峰值量，或者赋予一组片剂的力的峰值量的平均值。因为这些测量值是能量快速转移的更好指标，所以它们可以提供更好的能力来评估片剂的物理强度，或者更具体地预测片剂的物理缺陷率。
在一个实施例中，峰值冲击力参数可用作片剂(例如，芯片剂、包衣片剂、未包衣片剂等)或一批片剂(例如，片剂芯、包衣片剂、未包衣片剂等)的冲击韧性的间接测量值或近似值，也称为韧性)。在一些情况下，样品或一批片剂的子集的韧性可以直接测量，诸如通过确定在片剂的应力-应变曲线下的面积。在这种情况下，直接测量的片剂或该批片剂的样品的韧性可用于预测该批片剂的物理缺陷率。在一个实施例中，计算系统或其他装置可以接收传感器数据，该传感器数据指示在冲击撞击测试期间由片剂接收的力。在一些实施方式中，计算系统可以被构造成基于传感器数据来确定在冲击撞击测试期间，片剂是否破裂或者遭受一些其他物理缺陷。
在一个实施例中，冲击撞击测试可以用固体药物剂型或片剂测试设备执行，该设备使用可释放地悬挂在冲击部位上方的撞击器部件。在一些实施方式中，片剂测试设备可以包括固体药物剂型或片剂放置机构(也称为片剂居中机构或片剂保持器)，用于放置固体药物剂型或片剂，使得固体药物剂型或片剂围绕冲击部位居中，并且位于撞击器部件正下方。当实施为片剂放置机构时，该机构因此可以将片剂放置在片剂的中心与撞击器部件的末端的中心对齐的位置处，使得片剂的中心将被下落的撞击器部件撞击。在一些实施方式中，片剂放置机构可以具有凹入部分，用于适应片剂的弯曲。凹入部分在与片剂接合时可将片剂朝向冲击部位推动。在一些实施方式中，片剂测试设备可以包括用于将气流朝向包围冲击部位的冲击室的通道引导。气流可减少可能在冲击撞击测试期间生成的碎屑或其他物质从片剂测试设备的外壳中逸出的可能性。在一个实施例中，片剂测试设备可以包括废物收集设备或部件，其被构造成在每次冲击撞击测试之后或每几次冲击撞击测试之后执行废物收集或废物移除。废物收集或废物移除可包括，例如，从冲击部位自动移除片剂，其中移除的片剂可能已经破裂或以其他方式经受冲击撞击测试。在一些情况下，片剂放置机构可以被构造成在片剂已经被移除之后，自动取回新的片剂并将该新的片剂放置在冲击部位处，使得可以对该新的片剂执行冲击撞击测试。在一个实施例中，片剂测试设备可以被构造成通过自动地将片剂装载到冲击平台上、使片剂放置机构自动地将片剂放置在冲击平台上的冲击部位处、使撞击器部件被释放到片剂上并撞击片剂，收集与片剂撞击相关的传感器数据或其他测量值来自动化片剂测试过程，使废物收集设备自动地从冲击平台移除片剂，并通过将下一个片剂装载到冲击平台上来重复该过程。以这种方式，片剂测试设备可能够以转盘方式自动测试样品或一批片剂的子集。
图1A提供了系统1000的框图，该系统1000用于评价固体药物剂型(诸如片剂或一批片剂的样品)的一种或多种机械性质，和/或用于评估片剂的机械或物理强度或坚固性。在一些情况下，系统1000可以是药物制造设施或其他制造设施的一部分，该设施制造药品片剂、膳食片剂或其他可摄取片剂，或用于药丸、咀嚼胶、薄片、圆盘、囊片、锭剂、含片、植入物、颗粒剂和小丸的任何此类制剂。例如，系统1000可用于在制造设施或研究/开发设施内提供品质控制过程，通过用于预测一批片剂是否讲足够结实或以其他方式坚固以承受制造商、药剂师、医生、患者或其他人的处理。这种处理可能涉及诸如片剂掉落到硬表面上的事件或其他可能使片剂经受会使片剂破裂或以其他方式在片剂中引入物理缺陷的冲击或力的事件。
在图1A的实施例中，系统1000可以包括固体药物剂型测试设备1100和计算系统1200。如下文更详细讨论的，固体药物剂型测试设备1100可用于对片剂执行冲击撞击测试，并且更具体地，用于生成测量冲击片剂中所涉及的力或能量的传感器数据。在一个实施例中，固体药物剂型测试设备1100可包括外壳1110，其中设置有固体药物剂型测试设备1100的各种部件，诸如撞击器部件1120和冲击平台1130。冲击平台1130可被构造为固体药物剂型可被设置在其上的基底或表面。更具体地，冲击平台1130可以包括冲击部位，在该冲击部位处，撞击器部件1120将与冲击平台1130或者与设置在冲击部位正上方的固体药物剂型碰撞。例如，撞击器部件1120可以悬挂在冲击平台1130之上。在该示例中，冲击部位可以是冲击平台1130的顶表面上的位置，该位置位于撞击器部件1120正下方。外壳1110可以包括撞击器机构，该撞击器机构被构造成将撞击器部件1120可释放地悬挂在冲击平台1130上的冲击部位上方。作为冲击撞击测试的一部分，撞击器机构可能够释放撞击器部件1120，以允许撞击器部件1120在重力的影响下向冲击部位下落或掉落。下落的撞击器部件1120可以击中或以其他方式撞击设置在撞击部位处的固体药物剂型(如果有的话)。在一些情况下，撞击器部件1120可以用足够的动量或能量撞击片剂，以使片剂碎裂或以其他方式使片剂破裂成多片。
在一个实施例中，固体药物剂型测试设备1100可以包括传感器数据采集系统1140，用于采集或以其他方式生成与使用固体药物剂型测试设备1100执行的冲击撞击测试相关联的传感器数据。如上所述，传感器数据可以测量或以其他方式指示参数，诸如当撞击器部件1120朝向冲击部位处的固体药物剂型下落时的速度或动能，和/或撞击器部件1120赋予固体药物剂型的力的量。在一些情况下，传感器数据采集系统1140可以包括用于生成传感器数据的一个或多个传感器。例如，所述一个或多个传感器可以包括第一传感器，其被构造成测量撞击器部件1120在其下落时的速度或动能，并且包括第二传感器，其被构造成测量当撞击器部件1120撞击固体药物剂型时由撞击器部件1120赋予固体药物剂型的能量的量。在一些实施方式中，传感器数据采集系统1140可以被构造成存储传感器数据。例如，传感器数据采集系统1140可以包括被构造成从一个或多个传感器接收传感器数据的电路，例如模数转换器(DAC)和/或数字信号处理(DSP)电路，和/或可以包括用于存储传感器数据的非暂时性计算机可读介质(例如，固态驱动器或硬盘驱动器)。
图1B图示了根据本发明实施例的固体药物剂型测试设备1100A，其可以是固体药物剂型测试设备1100的实施例，其包括固体剂型放置机构1150和冲击室1115。在一个实施例中，固体剂型放置机构1150可以被构造成朝向冲击平台1130上的冲击部位推动或以其他方式移动固体剂型(诸如片剂、迷你片剂、丸剂、咀嚼胶、薄片、圆盘、囊片、锭剂、含片、植入物、颗粒剂和小丸)，以便在开始冲击撞击测试之前使固体剂型位于撞击器部件1120的正下方。在一些实施方式中，冲击室1115可以是作为外壳1110的一部分并包围冲击平台1130的室。冲击室1115可用于截留或以其他方式容纳当固体剂型被撞击器部件1120撞击时可能生成的碎屑。更具体地，冲击室1115可以防止碎屑扩散到外壳1110外部的环境，以便保护监控冲击冲击撞击测试的技术人员或其他人员不暴露于碎屑中的药物化合物或其他材料。
在一个实施例中，图1A和1B的计算系统1200可以被构造成处理传感器数据。在一些实施方式中，数据处理可以包括，例如，确定描述以下各者之间关系或一些其他关系的模型：(i)固体剂型在破裂之前能够承受多大的冲击力，和(ii)固体剂型由于掉落而经历物理缺陷的可能性。在一些实施方式中，数据处理可以包括生成关于固体剂型或一批固体剂型当中的物理缺陷率的预测，其中物理缺陷率可以指示当一批固体剂型中的一个掉落到硬表面上时或当经历一些其它类型的物理冲击时将经历物理缺陷的可能性。
在一个实施例中，计算系统1200可以包括例如至少一个处理电路(例如，计算机处理器)和非暂时性计算机可读介质(例如，固态驱动器)。处理电路可以被构造成执行传感器数据的处理。在一些情况下，处理电路可以通过执行存储在非暂时性计算机可读介质上或其中的指令来处理传感器数据。计算系统1200可以是与固体药物剂型测试设备1100分离的独立装置(例如，台式计算机或服务器)，或者可以是固体药物剂型测试设备1100的一部分(例如，嵌入固体药物剂型测试设备1100内的计算电路或芯片)。
图2A和2B图示了根据其实施例的片剂测试设备2100，其可以是固体药物剂型测试设备1100、1100A的实施例。片剂测试设备2100被构造为落地式系统，这是作为示例而非限制，并且如下所述，台式或桌面系统也落入本公开的范围内。更具体地，图2A是片剂测试设备2100的前视图，而图2B是片剂测试设备2100沿图2A中A-A线截取的剖视图。如图2A所描绘的，片剂测试设备2100包括外壳2110，片剂测试设备2100的各种部件设置在外壳2110中。在一个实施例中，外壳2110可以形成一个或多个室，诸如撞击器部件室2111和冲击室2115，这将在下面更详细地讨论。如图2B所描绘的，撞击器部件室2111可以被一个或多个壁围封，诸如壁2111A和2111B，并且冲击室2115也可以被一个或多个壁围封，诸如壁2115A和2115B。图2A进一步描绘了具有用户输入装置2170的片剂测试设备2100，该用户输入装置可以被构造成接收用户命令或其他用户输入。例如，用户输入装置2170可以被构造成接收与执行冲击撞击测试相关联的一个或多个用户命令。
在一个实施例中，撞击器部件室2111可以是包含冲击撞击器2120(也称为冲锤)的室，如图2B所示。撞击器部件室2111还可以包含撞击器机构2113，该撞击器机构2113将撞击器部件2120可释放地悬挂在冲击室2115上方。撞击器机构2113可以被构造成释放撞击器部件2120，以便使撞击器部件2120下落或掉落通过开口2114并到冲击腔2115内的冲击部位2132上，在该冲击部位2132处，撞击器部件2120可以击中或以其他方式撞击设置在冲击部位2132处的片剂2300或其他物体。因此，冲击室2115可以包含冲击部位2132，并且可以用于截留或以其他方式容纳可能由撞击生成的碎屑。在一些实施方式中，固体药物剂量或片剂测试设备1100、1100A、2100可以包括马达或其他致动器，其被构造成在撞击器部件已经掉落之后提升撞击器部件，使得撞击器部件可以被再次释放以执行另一次冲击撞击测试。
在一个实施例中，冲击部位2132可以由冲击平台2130提供，冲击平台2130可以是冲击平台1130的一个实施例，其可以包含在冲击室2115中，并且可以提供用于接收与撞击器部件2120的冲击或其他碰撞的基底。例如，冲击平台2132可以是提供平坦(以形成平坦的上表面)或向外或向内弯曲(以形成凸起的上表面或凹入的上表面)的上表面的物体或设备。在这种情况下，冲击部位2132可以是冲击平台2130的平坦上表面上的位置，诸如中心位置。冲击平台2130可以具有圆柱形、矩形或任何其他形状。在一个实施例中，片剂测试设备2100可以包括片剂放置机构2150，其可以是片剂放置机构1150的实施例，其设置在冲击平台2130的上表面上。片剂放置机构2150可以具有包围冲击部位2132和/或与冲击部位2132等距的部件，并且可以被构造成朝向冲击部位2132推动或以其他方式移动片剂，并且更具体地，使片剂围绕冲击部位2132居中放置，使得片剂的中心可以位于冲击部位2132正上方。在一些实施方式中，一旦片剂2300放置机构已经将片剂移动到冲击部位，其部件可以移动远离片剂2300，以便从片剂脱离。结果，片剂放置机构2150不再与片剂2300接触。通过移动脱离与片剂2300的接触，片剂放置机构2150可以避免干扰冲击撞击测试，并避免影响冲击撞击测试期间生成的传感器数据。片剂放置机构将在下面详细讨论。
在一个实施例中，撞击器部件2120(也称为冲锤)可以是刚性部件，诸如由金属(诸如不锈钢)制成的细长杆。撞击器部件2120被构造成被释放或掉落，以与冲击平台2130的冲击部位2132发生冲击。在一些实施方式中，撞击器部件2120可以具有末端2121，诸如平坦的末端或圆状的末端，或者更具体地，面向冲击部位2132的末端，其被构造成当撞击器部件2120冲击或以其他方式撞击片剂2300时，接触设置在冲击部位2132处的片剂2300的中心。在其实施例中，末端2121可以由金属制成，诸如不锈钢。
在一个实施例中，撞击器部件2120可以具有主体，该主体成形为带有末端2121的细长圆柱体，该末端2121具有圆状轮廓。图2D描绘了可以附接到撞击器部件2120D以用作其具有平坦面的末端的平坦的冲锤插入件2121A，以及可以附接到撞击器部件2120D以用作其具有圆状面的末端的半球形冲锤插入件2121B。因此，在一些情况下，撞击器末端可以由金属(诸如不锈钢)制成的插入件或冲锤插入件形成，其可以插入或以其他方式附接到形成撞击器部件的细长圆柱体或其他结构的轴，诸如图2D所示的撞击器部件2120D。简单地重申前述内容，例如，平坦末端2121可以由平坦冲锤插入件2121A形成，而圆状末端2121可以由半球形冲锤插入件2121B或其他弯曲的冲锤插入件形成。在一些情况下，圆柱体的直径可以类似于各种片剂的直径或一些其他尺寸(例如，长度或宽度)。作为示例，圆柱体的直径可以在从例如5毫米至12毫米的范围内。
在本发明的实施例中，撞击器部件、末端和/或末端或冲锤插入件可以由非刚性材料形成，该非刚性材料被选择成模仿片剂在其制造、包装、储存和运输的各个阶段可能接触的材料。在这样的实施例中，撞击器部件、末端和/或末端或冲锤插入件可以由非刚性或柔软的弹性或聚合材料形成。在另一个实施例中，撞击器部件、末端和/或末端或冲锤插入件可以由非刚性纸板或其他这样的包装材料形成。
在一个实施例中，并且参考图2B和2C，撞击器部件2120可以包括一个或多个物体2122，该物体可以可移除地附接到撞击器部件2120的主体，以便为撞击器部件2120提供附加的质量或重量。例如，一个或多个物体2122可以包括一个或多个盘，该盘可以在撞击器部件2120的主体的一部分周围滑动。在一些实施方式中，对于特定的掉落距离，包括一个或多个物体2122的撞击器部件2120的总质量可以足够小，以便在撞击器部件2120和药品片剂或其他片剂之间产生一定范围内的冲击力，该范围内冲击力足以使片剂破裂，但不足够大以完全压碎片剂。在一些情况下，对于特定的掉落距离，撞击器部件2120的总质量可以小于或等于1kg，或者小于或等于0.5kg。
在一个实施例中，图2E所示的撞击器部件2120E可以具有多个末端或冲锤插入件，这些末端或冲锤插入件被构造成同时冲击多个片剂。因此，多个末端或冲锤插入件可用于实施多个片剂的并行处理，以便提高对一批片剂或其他固体药物剂型的样品或子集执行冲击撞击测试的速度。在图2E中，撞击器部件2120E包括末端或冲锤插入件2121A、2121B、2121C、2121D、2121E。在一些情况下，多个末端可以形成末端的2D阵列(也称为多个末端的矩阵)。在该实施例中，撞击器部件的重量、或者更具体地说冲锤重量或冲锤质量可以相对于图2C的撞击器部件增加。撞击器部件2120E的重量或质量可以增加到这样的水平，使得当图2E中的撞击器部件2120E从一定高度下落并与多个片剂碰撞时，它能够赋予足够的力以具有使所有片剂破裂的合理可能性。此外，在该实施例中，相应的传感器可以设置在末端或冲锤插入件2121A、2121B、2121C、2121D、2121E中的每一者内或附接到其上，以便收集指示由相应末端赋予由末端撞击的相应片剂的力的量的传感器数据。
在其实施例中，片剂测试设备2100F、2100G可以包括样品填充站2400F、2400G，诸如图2F和2G所示的样品填充站。在图2F和2G的示例中，样品填充站2400F、2400G可以形成用于将一个或多个片剂分配到其冲击平台上的一个或多个位置上的转盘。在一些情况下，样品填充站2400G可以一次分配一片片剂到冲击平台2130G的位置2131G(也称为片剂分配位置)，如图2G所示。在一些情况下，样品填充站2400F可以被构造成同时将多个片剂分配到冲击平台2130F的多个片剂分配位置2131F，如图2F所示。在一些情况下，片剂分配位置可以是冲击平台2130F、2130G的表面内的凹槽或其他凹口，其中凹槽可以保持分配的片剂。在图2F的示例中，多个片剂分配位置2131F可以布置成一行(例如，一排)凹槽。在一些情况下，样品填充站2400F、2400G可以被构造为具有槽的转盘，其中每个槽可以容纳要被分配的相应的一组片剂。例如，每个槽可以用于容纳不同类型的片剂。
在其实施例中，图2F和2G中的冲击平台2130F、2130G可以是可旋转的，以便将一个或多个分配的片剂从一个或多个片剂分配位置2131F、2131G旋转到一个或多个冲击部位2132F、2132G。在一些情况下，冲击平台2130F、2130G可以将一个或多个分配的片剂旋转到中间位置，或者更具体地旋转到对准站2402F、2402G。在对准站2402F、2402G处，片剂测试设备可以例如包括片剂放置机构，该机构使用一对推动部件或多对推动部件来确保单个分配的片剂或多个分配的片剂在期望的位置处居中，诸如它们被分配到其中的凹槽的相应中心。这种对准操作可以更好地确保，当分配的片剂被旋转到冲击测试站2404F、2404G时，它们在撞击器部件2120E的相应末端2121A、2121B、2121C、2121D、2121E的正下方居中，如图2F所示，或者在撞击器部件2120的末端2121的正下方中，如图2G所示。
在其实施例中，冲击测试站2404F、2404G被构造成包括一个或多个冲击部位，当撞击器部件朝向冲击平台2130F、2130G下落时，这些冲击部位可以接收来自撞击器部件2120、2120E的一个或多个末端的冲击。撞击器部件2120、2120E可用作冲击撞击测试的一部分，如本文所公开的，意图可以是使其在片剂被旋转到冲击测试站时使分配的片剂破裂。
在其实施例中，可旋转冲击平台2130F、2130G可以被构造成在一个或多个分配的片剂被相应的撞击器部件破裂或以其他方式撞击之后，进一步将它们从冲击测试站2404F、2404G旋转到清理站2406F、2406G。清理站2406F、2406G可以被构造成朝向冲击室内的部位移除一个或多个分配的片剂(它们现在可以是破裂的片剂)的碎屑或其他碎片，以便防止破裂的片剂的碎屑或其他碎片污染片剂测试设备2100F、2100G的其他区域。在图2F的示例中，清理站2406F可以包括被构造成生成负压的真空，该真空可以将破裂片剂的碎屑或其他碎片朝向例如片剂测试设备2100F的废物隔室抽吸。在这样的示例中，片剂测试设备2100F可以是气密的，以便于在其冲击室中产生负压(相对于片剂测试设备的其余区域)。在图2G的示例中，清理站2406G可以包括刮刀2408，其被构造成从冲击平台2130G的顶表面清理一个或多个破裂片剂的碎屑或其他碎片。碎屑或其他碎片可以例如被刮擦而朝向位于冲击平台2130G下方的废物隔室下落。
在进一步参考图2B和2C的其实施例中，撞击器机构2113可以被构造成将撞击器部件2120可释放地悬挂在外壳2110内和冲击部位2132上方。例如，撞击器机构2113可以包括基座2113C，其可以是撞击器部件2120从其悬吊或以其他方式悬挂的设备、块或其他物体。在一些实施方式中，基座2113C可以包括可移动的闩锁、止动件或撞击器部件2120搁置在其上的其他部件。这种部件可以防止撞击器部件2120朝向撞击部位2132下落。在一个实施例中，基座2113C可以包括致动器，诸如螺线管，该致动器被构造成缩回或以其他方式将闩锁或止动件移动到其不再支撑撞击器部件2120的位置。闩锁或止动件的这种移动可以释放撞击器部件2120，从而允许撞击器部件2120朝向撞击部位2132下落。在一些情况下，该示例中的致动器可以基于用户命令(诸如经由用户输入装置2170接收的用户命令)被激活、去激活或以其他方式控制。例如，用户输入装置2170可以提供用户界面，该用户界面允许用户输入用户命令来触发撞击器部件2120的掉落。在这样的示例中，基座2113C中的致动器可以响应于用户命令而被激活。
在一个实施例中，基座2113C可以是升降机装置(也称为冲锤升降机)，其被构造成控制撞击器部件2120悬挂在冲击部位2132上方的高度，并因此控制撞击器部件2120被释放以朝向冲击部位2132掉落的释放高度RH(也称为掉落高度)。提高释放高度RH可以增加合适/特定质量的撞击器部件2120将在冲击部位2132处赋予片剂2300的能量或冲击力的量，而降低释放高度可以减少合适/特定质量的撞击器部件2120将赋予片剂2300的能量或冲击力的量。在与此一致的实施例中，期望的冲击力可以通过针对撞击器部件的质量选择适当的释放高度RH来实现，其中任何期望的冲击力可以通过适当地选择撞击器部件的重量和相应的释放高度来实现，以在冲击部位处提供期望的冲击力。在一些实施方式中，基座2113C可以通过沿着一个或多个轨道2113A、2113B移动或被移动来控制撞击器部件2120的释放高度RH，轨道2113A、2113B可以形成撞击器机构2113的支撑框架或支撑结构。更特别地，一个或多个轨道2113A、2113B可以是或可以包括细长棒或杆，当基座2113C升高或降低撞击器部件2120时，细长棒或杆引导基座2113C的运动。在一个实施例中，机构2130可以包括致动器，诸如马达或气动致动器，其被构造成生成用于沿着一个或多个轨道2113A、2113B升高或降低基座2113C的力。该致动器可以设置在基座2113C内，或者可以设置在外壳2110内的其他地方，或者甚至在外壳2110的外部。如果致动器设置在基座2113C的外部，则片剂测试设备2100可以包括传动部件，诸如链条，其被构造成将致动器生成的力传递给基座2113C。如果致动器设置在基座2113C内，则这种致动器可以与用于从基座2113C释放撞击器部件2120的任何致动器分开。
在一个实施例中，片剂测试设备2100可以具有这样的尺寸，该尺寸足够小，以使该设备适合作为台式或桌面仪器，诸如在图2BB的前视图和侧视图中示出的台式片剂测试设备2100BB。台式片剂测试设备2100BB包括外壳2110BB，其可以具有相对短的高度，例如130cm至140cm的高度H，这更适合于在实验室工作台或桌上放置和操作。在一个示例中，高度H可以将可以如上所述加重的撞击器部件(未示出)可释放地悬挂在冲击部位2132BB上方的最大距离(释放高度RH)限制为120cm、110cm、100cm、90cm、80cm、70cm、60cm、50cm、40cm、30cm、20cm、10cm、5cm或更小。作为示例，外壳2110BB的高度H可以是140cm、130cm、120cm、110cm、100cm、90cm、80cm、70cm、60cm或更小的值。上面讨论的降低的释放高度RH可能需要更大质量的撞击器部件，以在冲击部位处提供足够的冲击力来执行撞击测试，或者更具体地，足以在冲击撞击测试期间使药物片剂或其他片剂破裂。如前所述，可以通过增加现有撞击器部件的质量来实现更大的质量，或者可以通过选择更重材料的撞击器部件来实现更大的质量。台式片剂测试设备2100BB可包括本文参照片剂测试设备2100、3100描述的所有或大部分特征，例如，一个或多个室(诸如撞击器部件室和冲击室)、用于将撞击器部件可释放地悬挂在冲击室上方的撞击器机构、用于添加到撞击器部件的附加质量或重量、位于冲击室内并具有片剂放置机构的冲击平台，其中这些结构中的每一者的尺寸适合于工作台或桌面应用。
在一个实施例中，片剂测试设备2100可以包括传感器数据采集系统2140，如图2C所示，其可以是传感器数据采集系统1140的实施例，其被构造成生成测量冲击撞击测试的各个方面的传感器数据。例如，传感器数据采集系统2140可以至少包括传感器2141和传感器2142。传感器2141可以是例如应变仪力传感器或其他传感器，其被构造成当撞击器部件2120碰撞、冲击或以其他方式撞击物体时，测量撞击器部件2120在冲击部位2132处赋予片剂2300或其他物体的冲击力。在一个示例中，如图2C所描绘的，传感器2141可以设置在撞击器部件2120的末端2121处。在一个实施例中，传感器2142可以是激光传感器或其他传感器，其被构造成在撞击器部件2120下落或以其他方式朝向冲击部位2132移动时测量撞击器部件2120的动能或速度。在一些情况下，传感器数据采集系统2140可以包括通信电路2143，其被构造成经由有线或无线连接2144接收或收集由传感器2141、2142生成的传感器数据。如果传感器数据由图1A和1B的计算系统1200处理，则计算系统1200可以经由通信电路2143接收传感器数据。在一个实施例中，传感器数据采集系统的传感器(例如，2141)可以设置在冲击平台上或冲击平台内，并且被构造成测量撞击器部件2120冲击冲击部位2132的力。在某些实施方式中，传感器可以静态地位于固定位置处，诸如位于撞击点2132正下方和冲击平台内。
图3A图示了片剂测试设备3100，其可以是固体药物剂型或片剂测试设备1100、1100A、2100的实施例，其包括形成撞击器部件室3111和冲击室3115的外壳3100。撞击器部件室3111可以包括撞击器部件3120和机构3113，该机构3113被构造成将撞击器部件3120可释放地悬挂在冲击室3115上方。冲击室3115可以包括冲击平台3130和设置在冲击平台3130的上表面上的片剂放置机构3150。在一些情况下，图3A中描绘的部件可以是上面关于图2A-2C中描绘的实施例讨论的类似部件的实施例。
如上所述，固体药物剂型或片剂测试设备1100/2100/3100可包括固体剂型或片剂放置机构1150/2150/3150。图3B和3C描绘了片剂放置机构3150的实施例，其可被构造成将片剂朝向冲击部位推动或以其他方式移动，或更具体地说，放置片剂使得其围绕冲击部位居中。这种放置可导致在冲击撞击测试开始之前将片剂放置在撞击器部件的正下方。更特别地，片剂放置机构3150可以设置在冲击平台3130的上表面上，并且可以包括第一推动部件3151和第二推动部件3152，它们附接到或以其他方式联接到冲击平台3130的上表面。在这个示例中，冲击部位3132可以位于第一推动部件3151和第二推动部件3152之间。在该示例中，第一推动部件3151和第二推动部件3152可以手动地或者经由致动器(例如，马达)沿着由图3B中的箭头3701、3702指示的方向朝向彼此移动。更特别地，片剂放置机构3150可以具有开放构型，如图3B和3C所示，其中第一部件3151和第二部件3152在其之间具有空间，用于在该空间中放置片剂。片剂放置机构3150可以通过移动推动部件3151、3152彼此更接近并接近冲击部位3132而可从打开构型移动或调节到闭合构型(例如，经由马达)，如图3D所示，以便将片剂或其他物体朝向冲击部位3132推动，并且更具体地，使片剂围绕冲击部位3132居中。在一些情况下，第一推动部件和第二推动部件可以与冲击部位等距，使得当它们朝向彼此移动相等的量时，它们导致片剂被朝向冲击部位推动。一旦片剂已经在冲击部位3132处被居中放置，推动部件3151、3152也可以被移回到打开构型，其中推动部件3151、3152被移动远离片剂，使得它们不再与片剂接触。
在一些情况下，冲击平台3130可以包括一个或多个联接部件，诸如弹簧，其将第一推动部件3151和第二推动部件3152联接到冲击平台3130，但是仍然允许第一推动部件3151和第二推动部件3152沿着冲击平台3130的上表面朝向彼此或远离彼此移动。
在一个实施例中，第一推动部件3151可以具有第一凹入部分3151A，该第一凹入部分3151A可以提供凹部，如果片剂在冲击部位的特定侧(例如左侧)上，该凹部可以用于接合片剂的一侧(例如左侧)。在这种情景下，当第一推动部件3151沿向右方向朝向第二推动部件3152移动时，第一推动部件3151也可以沿向右方向朝向冲击部位推动片剂。类似地，第二推动部件3152可以具有第二凹入部分3152A，该第二凹入部分3152A可以提供可以用于接合片剂的另一侧(例如，右侧)的凹入部分。当第二推动部件3152在向左的方向上朝向第一推动部件移动时，如果片剂在冲击部位的另一侧(例如，右侧)上，则第二推动部件3152可以在向左的方向上朝向冲击部位推动片剂。更特别地，由第一推动部件3151的第一凹入部分3151A形成的凹部可以朝向第一推动部件3151的内部3151D(诸如中心)向内延伸，由此延伸远离冲击部位3132。类似地，由第二推动部件3152的第二凹入部分3152A形成的凹部可以朝向第二推动部件3152的内部3152D向内延伸，由此延伸远离冲击部位3152。如图3B和3C所描绘的，第一推动部件3151和第二推动部件3152可以包围冲击部位3132，使得冲击部位3132可以位于第一推动部件3151的第一凹入部分3151A和第二推动部件3152的第二凹入部分3152A之间。更具体地，冲击部位可以保持为第一推动部件3151和第二推动部件3152之间的空间的中心位置。当第一推动部件3151和第二推动部件3152朝向彼此移动时，该移动可以将第一凹入部分3151A和第二凹入部分3152A定位在冲击部位3132处，并因此将片剂放置在冲击部位3132处，使得片剂围绕冲击部位3132居中。
在一个实施例中，第一推动部件3151和第二推动部件3152可以很好地适用于接合片剂并使片剂居中或以其他方式将其放置在冲击部位3132处。更具体地，各种片剂可以具有凸形侧面，或者更一般地，凸形形状。例如，一些片剂可以具有圆形或椭圆形形状，其中相对的侧面向外弯曲。第一推动部件3151和第二推动部件3152可以具有与片剂的凸形形状互补的凹形形状。作为示例，图3B和3C中的第一推动部件3151的第一凹入部分3151A可以形成第一凹形角部3151E，该第一凹形角部3151E被构造成接合片剂的第一凸形侧面。在该示例中，第二推动部件3152的第二凹入部分3152A可以形成第二凹形角部3152E，该第二凹形角部3152E被构造成接合片剂的第二凸形侧面。凹形角部3151E、3152E可以各自是具有一定曲率的弯曲角部，或者可以各自是没有曲率的更尖锐的角部。随着第一推动部件3151和第二推动部件3152朝向彼此移动，当片剂接合所述角部中的一个或两个时，凹形角部3151E、3152E可导致片剂被朝向冲击部位3132推动。在一个实施例中，第一推动部件3151和第二推动部件3152可以定位成使得冲击部位3132与推动部件3151、3152等距。例如，冲击部位3132可以与第一凹形角部3151E和第二凹形角部3152E等距。
在一个实施例中，第一推动部件3151和第二推动部件3152可以具有互补部分，当片剂放置机构3150从打开构型移动到闭合构型时，所述互补部分暂时彼此配合或以其他方式彼此接合，以便允许推动部件3151、3152接近冲击部位至足够近的距离，以在冲击部位处居中放置片剂。例如，如图3C所描绘的，第一推动部件3151的第一凹入部分3151A可以形成一个或多个槽3151B、3151C。一个或多个槽3151B、3151C可以被构造成当第一推动部件3151和第二推动部件3152朝向彼此移动时接收第二凹入部分3152。更具体地，第二凹入部分3152可以包括从第二推动部件3152突出的第一子部分3152B和第二子部分3152C。在这个示例中，槽3151B可以被构造成接收第一子部分3152B，而槽3151C可以被构造成接收第二子部分3152C。换句话说，子部分3152B、3152C可以滑动到槽3151B、3151C中。第一推动部件3151和第二推动部件3152的这些互补结构可以允许它们彼此接近并且接近撞击部位3132移动，以便将物体朝向撞击部位3132推动，并且围绕撞击部位3132居中，如图3D所示。在一个实施例中，一旦推动部件3151、3152已经从打开构型移动到闭合构型，以便将片剂或其他物体放置在冲击部位3132处，推动部件可以返回到打开构型。当推动部件返回到打开构型时，它们可以从片剂脱离，使得当撞击器部件在冲击撞击测试期间朝向片剂下落时，它们不与片剂接触。
图4A和4B图示了撞击器部件3120通过在重力的影响下掉落在片剂3300上而撞击片剂3300。图4A和4B描绘了这样的情景，其中，当撞击器部件3120掉落或下落在片剂3300上时，片剂放置机构3150被示为处于打开构型，使得当撞击器部件3120掉落或下落在片剂3300上时，片剂放置机构3150与片剂3300脱离。在这种构型中，片剂放置机构3150、或者更具体地第一推动部件3151和第二推动部件3152可以避免干扰撞击器部件3120，并且避免干扰从撞击器部件3120赋予片剂3300多少力的测量。图4C图示了在片剂3300上执行的冲击撞击测试的结果。更特别地，冲击撞击测试可以包括具有足够质量和/或从足够高度释放的撞击器部件3120，使得当撞击器部件3120被释放并冲击片剂3300时，撞击器部件3120赋予足够的力或能量来使片剂3300破裂。例如，图4C图示了片剂3300中的间隙3300A，该间隙是当片剂3300的一部分由于来自撞击器部件3120的冲击力而从片剂3300分离时产生的。如下文更详细讨论的，本文的一些实施例可以包括通过基于用传感器数据进行的测量来确定片剂是否由于冲击撞击测试而实际上已经破裂，从而检测片剂破裂事件。
如上所述，冲击室1115、2115、3115可以包围冲击部位2132、3132，并且可以用于容纳在冲击撞击测试期间可能产生的碎屑。例如，来自撞击器部件(例如2120)的冲击可能产生呈分散粉末形式的碎屑。该粉末可包含药物物质，该药物物质在暴露于固体药物剂型或片剂测试设备的外壳1110、2110、3100之外的人员的情况下可能具有不利的健康影响。因此，冲击室1115、2115、3115可用于将碎屑截留在其内。在一个实施例中，如图2F所示，冲击室可以连接到真空以产生负压并防止任何被污染的空气逸出冲击室。
例如，图5图示了片剂测试设备2100，该片剂测试设备2100被构造成生成气流，该气流可以防止碎屑从冲击室2115逸出。更特别地，片剂测试设备2100可以包括开口2114、或者更具体地孔，其允许撞击器部件2120进入冲击室2115并到达冲击部位2132。在该实施例中，冲击室2115可以具有以气密方式彼此连接并且以气密方式连接到顶壁和底壁的壁2115A、2115B、2111C和2115D。在一个示例中，壁2115D和2115C可以分别是冲击室2115的前壁和后壁，而壁2115A和2115B可以分别是冲击室的侧壁。因此，壁2115A、2115B、2115C和2115D可以防止碎屑在侧向方向上从冲击室2115中逸出。然而，碎屑可通过开口2114逸出。为了减少这种情况发生的可能性，片剂测试设备2100可以包括气流发生器2180，诸如风扇或气动泵，或者连接到压缩空气的导管，其被构造成生成气流。在该实施例中，片剂测试设备可具有直接或间接连接到气流发生器2180的一个或多个通道2123A、2123B(例如，管、软管或管道)。一个或多个通道2123A、2123B可以具有围绕开口2114的出口，并且可以允许由气流发生器2180生成的气流到达接近开口2114的区域(例如，如图5所示，在开口2114的正上方)。因此，气流发生器2180和一个或多个通道2123A、2123B可以经由开口2114将空气压力施加到冲击室2115中。空气压力可以减少碎屑从冲击室2115逸出的可能性。在一些实施方式中，冲击室2115可以包括过滤器2116，该过滤器为经由开口2114进入冲击室2115的气流提供出口。过滤器2116可以被构造成过滤出由冲击撞击测试产生的并且被气流携带的任何碎屑，从而进一步防止碎屑从冲击室2115中逸出。在一些实施方式中，冲击室2115可以被构造成提供环境控制。更具体地，冲击室2115可以被构造成控制冲击部位处的温度或其他环境条件，以便为冲击撞击测试创建标准化的条件。
图6图示了方法6000，该方法可以使用片剂测试设备来评价片剂或样品或一批片剂的子集的强度。该方法可以包括确定各种片剂在物理破裂之前能够吸收或以其他方式承受多大的冲击力。在一个实施例中，方法6000可以包括确定这种冲击力和物理缺陷率之间的关系，该关系指示片剂在特定情况或一组情况中将经历物理缺陷的可能性。在一些情况下，方法6000可以使用这种关系来预测另一种情况和/或另一批片剂或另一种片剂类型的物理缺陷率。在一个实施例中，方法6000可以由例如制造药物片剂或其他片剂的制造设施和/或研究/开发设施来执行，或者更具体地由该设施处的人员来执行。在一些情况下，方法600可以作为片剂制造过程或片剂(制剂)开发的一部分来执行。
在一个实施例中，方法6000可以从步骤6002开始，或者以其他方式包括步骤6002，在步骤6002中，对第一多个片剂或第一多组片剂执行冲击撞击测试。在一些情况下，第一多个片剂或第一多组片剂可以与具有不同物理特性的多种片剂类型相关联。换句话说，第一多个片剂的每个片剂可以与多个片剂类型的相应片剂类型相关联，或者第一多组片剂的每组片剂可以与多个片剂类型的相应片剂类型相关联。例如，如果对第一多个片剂执行冲击撞击测试，则第一多个片剂可包括属于第一片剂类型的第一片剂(例如片剂类型1)、属于第二片剂类型的第二片剂(例如片剂类型2)，等等。如果对第一多组片剂执行冲击撞击测试，则第一多组片剂可包括属于第一片剂类型的第一组片剂(例如10或20片片剂)，属于第二片剂类型的第二组片剂，等等。因此，冲击撞击测试可用于生成与不同类型片剂相关联的传感器数据。
在一些情况下，片剂类型可以与一批所生产的片剂相关联。换句话说，同一批片剂可属于共同的片剂类型。在一些情况下，片剂类型的物理特性可以指与片剂类型相关联的片剂的物理结构，诸如片剂的形状和/或尺寸。例如，片剂的形状可以指片剂是否具有椭圆形形状或是圆形形状，和/或片剂是否具有平坦表面。在一些情况下，特定片剂或片剂类型的物理特性可能受到例如片剂或片剂类型的制剂、片剂的形状和/或片剂的制造方式的影响。制造片剂的方式可以指用于制造片剂的参数值或制造技术，或者可受其影响。例如，如果片剂是基于压缩粉末制造的，则参数值可以包括用于压缩粉末的压缩压力的量。粉末可以通过直接压缩而被直接压缩，或者它可以在压缩之前使用干法制粒或湿法制粒技术制粒而形成颗粒。在这样的示例中，制造片剂的方式可影响片剂或片剂类型的物理特性，诸如孔隙率。在另一个示例中，制造片剂的方式可以指在片剂芯上使用包衣工艺，这可使片剂芯受到各种力。在这样的示例中，对片剂进行包衣的方式可以进一步影响片剂或片剂类型的物理特性，诸如孔隙率。在又一个示例中，制造片剂的方式可以指使用模制或增材制造，诸如使用例如热熔挤出的3D打印。
在一个实施例中，片剂的制剂可以指片剂中包含哪些材料，或者更一般地指片剂的定性和/或定量组成。片剂中包含的材料可分为活性药物成分(API)或赋形剂的类别之一。片剂制剂中的赋形剂可进一步分类为一种或多种以下类别：填充剂、崩解剂、粘合剂(溶液粘合剂或干粘合剂)、助流剂、润滑剂/抗粘剂。(参见，例如，M.E.Aulton，药剂学-剂型设计的科学，第二版)。
在一个实施例中，描述片剂制剂的定性组成可以列出赋形剂和/或特定物质的这种类别。填充剂的示例包括：MCC(例如MCC Avicel PH 102101、Emcocel 90M等)、甘露醇(例如，Perlitol 50c、Perlitol 120c或Perlitol 160c)。崩解剂的示例包括淀粉羟乙酸钠，例如ExploTab或Glycolys LV。粘合剂的示例包括Plasdone K29/32、聚维酮和Kollidon K30。助流剂的示例包括硅胶和滑石。润滑剂的示例包括硬脂酸镁和甘油二苯甲酸酯。
在一个实施例中，定量组成可以列出具体物质以及每种物质的量。数量可以表达为重量或百分比。当采用填充剂时，其范围在例如干制剂的约10至约75重量百分比(例如约15至约70重量百分比)之间；当采用崩解剂时，其范围在干制剂的约0.5至10.0重量百分比之间(例如约5重量百分比)；当采用粘合剂时，其范围在例如干制剂的约2至约8重量百分比之间；当采用助流剂时，其范围在干制剂的约0.1至10.0重量百分比之间；当采用润滑剂时，其范围在干制剂的约0.25与2.5重量百分比之间。
在一些示例中，用于口服制剂(诸如呈速释片剂形式的制剂)的填充剂(也称为稀释剂/载体)可以包括磷酸一氢钙、磷酸二氢钙(包括磷酸二氢钙二水合物和磷酸二氢钙无水物)、磷酸三氢钙、乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉(诸如玉米、马铃薯或大米)、葡萄糖、乳酸钙、碳酸钙等。在一个示例中，稀释剂/载体可包括磷酸氢钙和微晶纤维素，它们可单独使用或与另一种稀释剂/载体(诸如甘露醇)组合使用。在一个实施例中，速释片剂的制剂可以包括一种或多种赋形剂，以改善片剂最终组成的物理和/或化学性质，和/或促进生产过程。这种赋形剂可用于口服给药的速释制剂的制剂，并且可以包括一种或多种下列物质：一种或多种润滑剂(诸如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂醇或硬脂醇富马酸钠)；助流剂(诸如滑石或胶体二氧化硅)；一种或多种粘合剂(诸如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯、低分子量羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低分子量甲基纤维素(MC)、低分子量羟丙基纤维素(HPC)、低分子量羟乙基纤维素(HEC)、淀粉(诸如玉米、马铃薯或大米)或低分子量羧甲基纤维素钠；用作粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮或低分子量的HPMC；一种或多种pH控制剂(诸如有机酸(例如柠檬酸)或其碱金属(例如钠)盐、氧化镁、碱金属或碱土金属(例如钠、钙或钾)硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、丙酸盐或山梨酸盐)；一种或多种崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉(诸如玉米、马铃薯或大米)或藻酸盐)；着色剂、调味剂、张力调节剂、包衣剂或防腐剂。
例如，在一些情况下，片剂的组成可以包括一种或多种下列稀释剂：磷酸钙(磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙)、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、二氧化钛、硅酸铝等。在一些情况下，稀释剂包括微晶纤维素以及还有甘露醇。在一些情况下，片剂的组成可以包含一种或多种下列润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。在一些情况下，片剂的组成可以包含助流剂，诸如胶体二氧化硅。在一些情况下，片剂的组成可以包含一种或多种下列粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇(PEG)、低分子量的HPMC、低分子量的MC、低分子量的HPC等。优选的粘合剂包括微晶纤维素。在一些情况下，片剂的组成可以包含一种或多种下列pH控制剂：有机酸(例如柠檬酸等)或其碱金属(例如钠)盐、无机酸(诸如碳酸或磷酸)的药学上可接受的盐(例如钠、镁或钙盐)、镁的氧化物、以及碱金属和碱土金属(例如钠、钙、钾等)的硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、丙酸盐和山梨酸盐。其它另外的赋形剂可包括着色剂、调味剂、增溶剂(诸如SDS)、包衣剂、防腐剂等。
作为另外的示例，用于片剂的一种制剂可以包括这样的组成，即，该组成包括诸如微晶纤维素(MCC)、甘露醇(MAN)和/或磷酸二钙(CDPA)的材料。该制剂可以进一步包括围绕片剂芯的包衣，或者可以没有这样的包衣。
因此，在一个示例中，不同的片剂类型可以指不同的相应制剂，或者所制造的片剂的制剂和孔隙率的不同的相应组合。例如，图7图示了分别与不同片剂类型(例如，片剂类型1、片剂类型2、片剂类型3等)相关联的各种数据点701、702、703、704、711、712、713、714、721、722、723、724、731、732、733、734)。在该示例中，每种片剂类型可以与特定孔隙率和特定制剂的相应组合相关联。作为示例，数据点701可以指示第一片剂类型的峰值冲击力值，该第一片剂类型与具有约7.5％的孔隙率的片剂和其中具有甘露醇(且不具有MCC)的粉末被压缩至1MPa的目标抗拉强度以形成具有平面的片剂的制剂相关联。峰值冲击力值可以指示第一种片剂类型的片剂在破裂之前能够吸收或以其他方式承受多少冲击力，如下面更详细讨论的。
在一个实施例中，如果对第一多个片剂执行冲击撞击测试，则这种冲击撞击测试可以包括例如每种片剂类型仅单个片剂。例如，第一多个片剂可以包括属于第一片剂类型的单个片剂、属于第二片剂类型的单个片剂、属于第三片剂类型的单个片剂等。在这样的示例中，冲击撞击测试可以生成例如单个峰值冲击力值，这将在下面讨论，该峰值冲击力值指示使每个片剂破裂所需的力的量。单个峰值冲击力值可以与破裂的片剂所属的相应片剂类型相关联。
在一个实施例中，如果对第一多组片剂执行冲击撞击测试，则冲击撞击测试可以针对每组生成平均峰值冲击力值。针对特定一组片剂的平均峰值冲击力值可以指示使该组片剂破裂所需的平均力的量。例如，如果其中一组包括例如与特定片剂类型相关联的十片片剂，则可以执行撞击测试以确定使该组中的十片片剂破裂所需的十个相应的峰值冲击力值。在这样的示例中，冲击撞击测试可以用于确定与片剂类型相关联的平均峰值冲击力值，其中平均峰值冲击力值可以是十个相应峰值冲击力值的平均值。
如上所述，冲击撞击测试可以用固体药物剂型或片剂测试设备执行，诸如设备1100、2100、3100。例如，冲击撞击测试可以包括将第一多个片剂或固体剂型中的第一片剂或固体剂型放置在冲击平台1130、2130、3130上的冲击部位2132、3132处，并用固体剂型或片剂放置机构1150、2150、3150将第一片剂或固体剂型居中放置在冲击部位2132、3132处。作为示例，片剂放置机构1150、2150、3150可以从上面讨论的打开构型移动到闭合构型，在闭合构型中，固体剂型或片剂放置机构1150、2150、3150的各种部件(诸如第一推动部件3151和第二推动部件3152)移动成更接近冲击部位2132、3132。固体药物剂型或片剂测试设备可具有最初悬挂在冲击部位2132上方的撞击器部件1120、2120、3120，并且步骤6002可包括释放固体药物剂型或片剂测试设备1100、2100、3100的撞击器部件1120、2120、3120，以便导致撞击器部件1120、2120、3120下落并撞击第一片剂或固体剂型。例如，撞击器部件1120、2120、3120可以经由被输入到用户输入装置2170中的用户命令来释放。在该示例中，冲击撞击测试还可包括在第一片剂或固体剂型已经被撞击器部件1120、2120、3120撞击之后取出第一片剂或固体剂型。在一些情况下，可以手动执行取出。在其他情况下，可以自动执行取出。例如，片剂测试设备2100可以包括废物取出设备或部件。废物取出设备或部件可以包括废物过滤部件，该废物过滤部件被构造成从片剂测试设备2100取出片剂碎屑或其他废物，这些碎屑或其他废物可能是由于冲击撞击测试而已经产生的。在一些情况下，取出可包括，例如，将固体剂型或片剂放置机构1150、2150、3150从闭合构型移动到打开构型。
在一个实施例中，冲击撞击测试可以对更多的片剂或固体剂型重复上述操作，步骤6002。作为示例，如果第一多个片剂包括分别与十种片剂类型相关联的十个片剂，则上述操作可以再重复九次，使得所有十个片剂将被放置在冲击部位2132、3132处，并被撞击器部件1120、3120、3120撞击。作为另一个示例，如果对十组片剂执行冲击撞击测试，其中每组片剂与不同的相应片剂类型相关联，并且包括五个片剂，则上述操作可以重复四十九次，使得所有五十个片剂将被放置在冲击部位2132、3132处，并且被撞击器部件撞击。作为另一个示例，如果片剂测试设备包括具有多个末端的撞击器部件，则片剂测试设备可以同时对多个片剂执行冲击撞击测试。例如，如果撞击器部件具有5×5个末端(即25个末端)的2D阵列，则片剂测试设备可以实现同时对25个片剂执行冲击撞击测试，并且然后可以实现对另外25个片剂重复进行冲击撞击测试，从而对总共50个片剂执行冲击撞击测试。
在一个实施例中，冲击撞击测试可以以最大化第一多个片剂或第一多组片剂中的每个片剂由于冲击撞击测试而破裂的可能性的方式执行。例如，冲击撞击测试可以包括具有足够总质量(例如，1kg)的撞击器部件1120、2120、3120，和/或被悬挂在冲击部位2132、3132上方足够高度(例如，30cm)处的撞击器部件1120、2120、3120，以确保当撞击器部件1120、2120、3120被释放并朝向冲击部位2132、3132下落时，撞击器部件1120、2120、3120在下落期间积聚足够的动量和/或动能，使得当撞击器部件到达冲击部位时，积聚的动量和/或动能足以使片剂破裂，例如通过产生间隙3300A。在一个实施例中，如下面参考图8C更详细讨论的，计算系统1200可以被构造成基于在冲击撞击测试期间测量力分布的传感器数据来检测或确定片剂是否实际上已经破裂。
在一个实施例中，方法6000可包括步骤6004，该步骤包括在冲击撞击测试期间测量多个峰值冲击力值，这些峰值冲击力值指示第一多个片剂或固体剂型在冲击撞击测试期间从撞击器部件1120、2120、3120接收的冲击力的相应峰值量，或者第一多组片剂或固体剂型在冲击撞击测试期间接收的冲击力的相应平均峰值量。在一些情况下，峰值冲击力可以指示片剂在冲击撞击测试期间在破裂之前所承受的力的峰值量，或者一组片剂在冲击撞击测试期间在破裂之前所承受的力的峰值量的平均值。在这个示例中的多个峰值冲击力值可以分别与第一多个片剂类型相关联。
如上所述，方法6000可以包括检测片剂或固体剂型破裂事件。这种检测操作可以包括基于测量被赋予片剂的冲击力的传感器数据来确定该力是否确实使片剂破裂。这种确定可以基于冲击力分布来进行，该冲击力分布可以指例如作为时间的函数的由撞击器部件赋予到片剂上的力的函数。更具体地，图8E图示了与其中三个相应的片剂通过来自撞击器部件的冲击力而破裂的三种情况以及其中另外三个相应的片剂尽管受到来自撞击器部件的冲击力仍保持未破裂的三种情况相关联的冲击力分布。在一些实施方式中，这种确定可以包括检测力分布是否具有在其期间力值作为时间的函数保持基本平坦并且形成持续时间超过预定阈值的平稳形状的时间段。力分布的这种形状可以指示与该力分布相关联的片剂没有破裂。另一方面，如果力分布具有其中力值朝向峰值增加并且然后减小而没有形成平稳的形状，则这样的力分布可以指示与力分布相关的片剂已经被在冲击撞击测试期间赋予它的力破坏。
在一些情况下，如果对特定片剂类型的单个片剂或固体剂型执行冲击撞击测试，则步骤6004可以包括测量峰值冲击力值，该峰值冲击力值指示由撞击器部件赋予片剂的力的峰值量，或者更具体地说，使单个片剂破裂涉及多大的冲击力。在一些情况下，如果对特定片剂类型的一组片剂执行冲击撞击测试，则步骤6004可以包括测量峰值冲击力值，该峰值冲击力值指示赋予该组片剂的峰值冲击力值的平均值，或者更具体地，指示使该组片剂破裂所涉及的冲击力的平均值。
在一些情况下，步骤6004可以由传感器数据采集系统(例如，传感器数据采集系统1140、2140)执行或在传感器数据采集系统的帮助下执行。例如，嵌入撞击器部件2120内的应变仪力传感器2141可以针对第一多个片剂或第一多组片剂中的每一个测量相应的峰值冲击力。在该示例中，步骤6004还可以包括制造或研究/开发设施和/或计算系统(例如计算系统1200)处的人员接收由传感器2141生成的传感器数据。传感器数据可以直接从传感器2141接收，或者经由通信电路(例如通信电路2143)接收。
图8A和8B图示了数据曲线图，该数据曲线图可以说明在不同的时间点处，撞击器部件1120、2120、3120在冲击部位2132、3132处将多少力赋予例如片剂3300的片剂，和/或片剂正在从撞击器部件吸收多少力。该曲线图可以表示或可以基于例如在步骤6004处收集的传感器数据。例如，图8A可以表示当冲击撞击测试正在使第一片剂破裂时所收集或生成的数据，而图8B可以表示当冲击撞击测试正在使第二片剂破裂时所收集或生成的数据。在一个示例中，当撞击器部件1120、2120、3120碰撞、赋予或以其他方式撞击片剂(例如片剂3300)时，撞击器部件1120、2120、3120可能突然减速。传感器2141或一些其他传感器可以测量撞击器部件1120、2120、3120在不同时间点处正在加速或减速的程度。这种测量可以用于近似或以其他方式指示作为时间的函数，撞击器部件1120、2120、3120正在赋予片剂3300多少力(也称为冲击力)。更具体地，传感器数据可以指示由撞击器部件1120、2120、3120赋予片剂3300的峰值冲击力值，和/或片剂从撞击器部件1120、2120、3120吸收的能量。在一些情况下，步骤6004可以包括计算系统1200基于由传感器数据采集系统(例如，传感器数据采集系统2140)生成的传感器数据来计算力值，诸如形成图8A和8B的曲线图的力值。如上所述，冲击撞击测试可以以使第一多个片剂中的每个片剂破裂的可能性最大化的方式执行。如上文进一步所述，计算系统或其他装置可以基于通过对片剂进行撞击测试而收集的传感器数据来确定片剂是否实际破裂。因此，步骤6004可以包括测量与使第一多组片剂破裂相关联的峰值冲击力值。例如，如果步骤6004基于图8A和8B中所表示的数据，则步骤6004可以包括确定与使第一片剂破裂相关联的799N的峰值冲击力值，以及与使第二片剂破裂相关联的804N的峰值冲击力值。图8C和8D图示了根据各种制剂或各种片剂形状的一组十个片剂确定的平均峰值冲击力值的示例。
图9A-9F图示了可以作为方法6000的步骤6006的结果测量的峰值冲击力值。更具体地，这些图描绘了其中X轴表示与使不同片剂类型的片剂破裂相关联的平均峰值冲击力值的曲线图。例如，图9A中的曲线图示表示与片剂类型1相关联的一组片剂具有约400N的平均峰值冲击力值的数据。该数据点可已经被确定，例如，通过在步骤6002中对属于片剂类型1或以其他方式与片剂类型1相关联的一组例如五个片剂执行冲击撞击测试，并确定五个片剂被赋予或吸收的峰值冲击力值的平均值。如上所述，峰值冲击力值可以指示五个片剂在破裂之前所承受的最大力。在一个实施例中，图9A-9F可各自指示与片剂类型1至10相关联的平均峰值冲击力值，但是可与执行片剂掉落测试的不同情况相关联，如下面更详细讨论的。
在一些实施方式中，代替测量峰值冲击力值或除了测量峰值冲击力值之外，步骤6004可以包括测量或以其他方式确定在冲击撞击测试期间由片剂或固体剂型吸收的能量的量。如图8A和8B所描绘的，可以通过对图中的力值进行积分来确定吸收的能量的量，以便确定图8A和8B中曲线下的面积。例如，图8C和8D图示了指示赋予片剂或由片剂吸收的峰值冲击力以及赋予片剂或由片剂吸收的能量两者的数据。在一些实施方式中，代替测量峰值冲击力值或除了测量峰值冲击力值之外，步骤6004可以包括测量第一多个片剂或第一多组片剂的韧性参数。在一些情况下，片剂的韧性参数可以基于计算片剂的应力-应变曲线下的面积来测量，诸如图10A和10B所示的应力-应变曲线。
回到图6，方法6000在一个实施例中可以包括步骤6006，其包括对第二多组片剂或固体剂型执行片剂或固体剂型掉落测试。第二多组片剂还可以与上面关于步骤6002讨论的多种片剂类型相关联。换句话说，第二多组片剂中的每一组可以与多种片剂类型中的相应片剂类型相关联。例如，第二多个片剂可以包括属于第一片剂类型(例如片剂类型1)的一组片剂(例如100个片剂)、包括属于第二片剂类型(例如片剂类型2)的一组片剂(例如100个片剂)，等等。
在一个实施例中，片剂掉落测试可包括将第二多组片剂掉落在固体或其他刚性表面上，并检查由于掉落而破裂或经历物理缺陷的片剂的百分比。例如，可以对与特定片剂类型相关联的一组片剂执行片剂掉落测试，这通过将该组多个片剂(例如100个片剂)保持在固体表面上方，并释放该组片剂以允许它们掉落到固体表面上。片剂的保持和掉落可以手动执行，或者可以自动执行，并且可以一次一片执行，或者可以同时对一组片剂中的一些或全部执行。
在一个实施例中，片剂掉落测试可以模拟片剂掉落的不同情况。这些情况可以指例如掉落高度、掉落次数或其组合。在这样的实施例中，不同的情况可以指不同的掉落高度、不同的掉落计数或它们的不同组合。例如，不同的情况可能包括：第一种组合，其中片剂从一米的高度仅掉落一次；第二种情况，其中片剂从一米的高度掉落五次；第三种情况，其中片剂从一米的高度落下十次；第四种情况，其中片剂从两米的高度仅掉落一次；第五种情况，其中片剂从两米的高度掉落五次；以及第六种情况，其中片剂从两米的高度掉落十次。这些情况可用于生成例如图9A-9F所示的数据。例如，可以对与特定片剂类型(例如，片剂类型1)相关联的一组(例如，六百个)片剂执行片剂掉落测试。在该示例中，片剂掉落测试可以包括针对上述每种情况掉落片剂的不同相应子集。因此，在这个示例中，片剂掉落测试可以包括使用上述第一种情况将第一子集的100个片剂掉落到固体表面上；使用上述第二种情况将第二子集的100片片剂掉落到固体表面上；使用上述第三种情况将第三子集的100片片剂掉落到固体表面上；使用上述第四种情况将第四个子集的100片片剂掉落到固体表面上；使用上述第五种情况将第五子集的100片片剂掉落到固体表面上；以及使用上述第六种情况将第六个子集的100片片剂掉落到固体表面上。在上述示例中，片剂掉落测试可以包括掉落其他片剂组，其他片剂组可以与其他片剂类型相关联，例如，片剂类型2、片剂类型3等。
回到图6，在一个实施例中，方法6000可以包括步骤6008，该步骤可以包括基于片剂掉落测试来测量与多种片剂类型相关联的多个物理缺陷率。例如，图9A图示了表示与片剂类型1至10相关联的多个物理缺陷率的数据点。例如，数据点指示类型1的片剂具有69％的物理缺陷率。图9B-9F可各自指示与多种片剂类型相关联的、以及与执行片剂掉落测试的其他情况相关联的另一相应的多个物理缺陷率。
在一个实施例中，测量片剂类型的物理缺陷率可以包括自动或手动计数与该片剂类型相关联的一组片剂或片剂的子集中有多少片剂由于掉落而破裂或以其他方式经历了物理缺陷，并计算该组片剂经历了物理缺陷的比率或百分比。作为示例，如果片剂掉落测试包括从1米的高度仅掉落一次与片剂类型1相关联的第一子集(例如100个片剂)，如上文所讨论的，步骤6008可包括计数该子集中有多少片剂由于掉落而破裂或经历物理缺陷。例如，如果片剂中的69个被计数为经历物理缺陷，则步骤6008可以包括确定当与片剂类型1相关联的片剂从1米的高度仅掉落一次时，与片剂类型1相关联的片剂存在69％的物理缺陷百分比(也称为物理缺陷率)。
在一个实施例中，如上文所讨论的多个物理缺陷率可以是第一多个物理缺陷率，并且步骤6008可以包括测量或确定第二多个物理缺陷率、第三多个物理缺陷率等。多个物理缺陷率中的每一个都可以与片剂掉落的特定情况相关联，诸如掉落高度和掉落计数的组合。作为示例，图9A可以表示当片剂在片剂掉落测试中从1米的高度掉落仅一次时，分别指示与片剂类型1至10相关联的第一多个物理缺陷率的数据，而图9B可以表示当片剂在片剂掉落测试中从1米的高度总共掉落5次时，分别指示与片剂类型1至10相关联的第二多个物理缺陷率的数据。虽然上述实施例讨论了根据执行掉落测试来获得物理缺陷率，但是可以使用任何其他测试来获得物理缺陷率。
回到图6，方法6000在一个实施例中可以包括步骤6010，该步骤包括基于多个峰值冲击力值和多个物理缺陷率确定描述峰值冲击力值和物理缺陷率之间的关系的模型。在一个实施例中，模型可以包括或者可以由描述峰值冲击力值和物理缺陷率之间的关系的方程或函数来描述。例如，图9A图示了表示峰值冲击力值和物理缺陷率之间的方程或函数的曲线901。曲线901或其对应的方程可以通过执行曲线拟合操作来确定。这种操作可以包括确定最佳拟合图9A中的数据点的曲线。如上文所讨论的，图9A中的每个数据点可指示与片剂类型1至10中的一个相关联的相应平均峰值冲击力值，以及与片剂类型相关联的相应物理缺陷率。平均峰值冲击力值可已经经由冲击撞击测试确定，而物理缺陷率可已经经由片剂掉落测试确定。
在一个实施例中，可以基于多个曲线或方程来确定模型，每个曲线或方程可以与执行片剂掉落测试的特定情况相关联，诸如掉落高度和掉落计数的特定组合。例如，该模型可以包括或可以分别由图9A-9F的曲线901、902、903、904、905和906描述，或者由曲线表示的方程描述。曲线901-906可以与在其中执行片剂掉落测试的不同情况相关联。
在一个实施例中，方法6000可以包括基于步骤6010的模型确定片剂掉落的另一种情况和/或另一种片剂类型的预测的物理缺陷率的步骤。例如，可以对另一种片剂类型(诸如片剂类型11)和/或对掉落计数和掉落高度的另一种组合(例如从1.5米的高度5次掉落，或从2米的高度4次掉落)执行预测。在一些情况下，这样的步骤可以由制造设施的人员和/或计算系统1200来执行。
在一些情况下，确定这种预测可包括对附加的片剂或一组片剂执行冲击撞击测试以确定峰值冲击力值，并使用峰值冲击力值来确定预测的物理缺陷率，或更一般地评估附加的片剂或一组片剂的物理强度或坚固性。例如，该步骤可包括对与例如片剂类型11相关联的附加的片剂或附加的一组片剂执行冲击撞击测试，并测量峰值冲击力值，该峰值冲击力值指示在冲击撞击测试期间附加的片剂或附加的一组片剂从撞击器部件接收的冲击力的峰值量，或者更具体地指示在冲击撞击测试期间附加的片剂在破裂之前所承受的最大力。在该示例中，该步骤可以基于上文讨论的模型并基于峰值冲击力值来确定片剂类型11的预测的物理缺陷率。图11A描绘了各种片剂类型的预测的物理缺陷率，其中该预测可以基于对属于该片剂类型的片剂执行冲击撞击测试所得到的平均峰值冲击力值。在一些情况下，预测的物理缺陷率可以针对片剂掉落的特定情况，诸如片剂从两米的高度掉落五次的情况。在这种情况下，预测可以包括使用与这种情况相关联的曲线，诸如图9E的曲线905或图11B的曲线1105。例如，图11A中的预测可以包括确定对应于例如曲线1105上的508N、234N和128N的物理缺陷率的值。
作为另一个示例，上述步骤6010可以包括确定针对例如不同于在步骤6006中的片剂在片剂掉落测试期间掉落的情况的附加情况的预测的物理缺陷率。例如，该步骤可以包括确定片剂类型1、片剂类型2、片剂类型11、片剂类型12或一些其他片剂类型对于该片剂类型的片剂从2米的高度掉落四次的情况的预测的物理缺陷率。这种情况可以不同于图9A-9F所示的情况，图9A-9F表示对于步骤6006执行片剂掉落测试的情况。在这样的示例中，该步骤可以包括确定一个或多个中间物理缺陷率，其可以是与由步骤6010的模型直接表示的情况相关联的物理缺陷率，并且其最接近于上面讨论的附加情况。例如，如图9D和9E所示，如果附加情况指的是片剂从两米的高度掉落四次，则中间物理缺陷率可以包括与其中片剂从两米的高度掉落一次的情况相关联的第一物理缺陷率，以及与其中片剂从两米的高度掉落五次的情况相关联的第二物理缺陷率。在这个示例中，上面讨论的预测步骤可以基于上面讨论的中间物理缺陷率来推断对于附加情况(从两米的高度四次掉落)的物理缺陷率。
如上文所讨论的，本公开的一个方面涉及使用在使片剂破裂中涉及的峰值冲击力的测量来评估片剂或一批片剂的物理强度或坚固性，或者更具体地预测一批片剂的物理缺陷率(或者指示片剂将经历物理缺陷的可能性的一些其他参数)。更特别地，峰值冲击力值可以提供关于一批片剂很可能经历的物理缺陷率的强指标或强预测值。例如，图12A描绘了将与峰值冲击力相关联的p值和R2值以及与抗拉强度相关联的p值和R2值进行比较的数据。参数的p值可以指示该参数对于解释物理缺陷率的变化有多有用，或者更具体地，可以指示该参数是否支持物理缺陷率受该参数影响的假设。如图12A所示，峰值冲击力值可以具有低的p值。低p值(例如小于0.05的p值)可以指示零假设不真实的可能性高，诸如物理缺陷率不受峰值冲击力变化影响的零假设。换句话说，峰值冲击力值的低p值可以指示或者可以至少符合物理缺陷率受峰值冲击力值的变化影响或者与其相关的假设。如图12A进一步描绘的，抗拉强度的p值可能比峰值冲击力的p值高得多。参数的高p值，例如大于0.05的p值，可指示该参数对物理缺陷率只有有限的影响或没有影响。图12B提供了附加的数据，其说明了片剂当中抗拉强度和物理缺陷率之间缺乏相关性。图12A进一步指示，与描述抗拉强度和物理缺陷率之间关系的曲线或方程相比，描述峰值冲击力值和物理缺陷率之间关系的拟合曲线或方程具有更高的R2值。当与用于执行曲线拟合的数据点相比时，较高的R2值可以指示拟合曲线具有较低的误差水平。图12C图示了拟合曲线的R2值，该拟合曲线用于尝试将抗拉强度和物理缺陷率相关联。如图12C所示，这种曲线的R2值相对于类似于图11B的曲线的R2更低，图11B将峰值冲击力与物理缺陷率相关联。因此，图11B、12A和12C中的数据指示，相对于诸如抗拉强度的其他参数，峰值冲击力值对物理缺陷率具有更大的影响，并且具有更大的准确预测物理缺陷率的能力。更一般地说，峰值冲击力值可以提供比其他参数更大的能力来评估片剂的物理强度或坚固性。图15进一步展示了其他参数(诸如易碎性)预测物理缺陷率的有限能力。易碎性测试是一种定性测试，其提供片剂机械强度的合格或不合格标准(例如，合格：如果没有片剂破裂且重量损失小于1％，或不合格：如果任何单片片剂破裂和/或重量损失大于1％)。这种测试仅提供测试条件下的数据(固定的掉落高度和固定的掉落次数)，并且可能没有能力或只有有限的能力用于超出测试条件的推断(或多或少的影响)。此外，易碎性测试可能缺乏测量破裂片剂吸收的能量的能力，并且因此可能无法解释特定片剂破裂或破碎的原因。
图13图示了方法13000，可以执行该方法13000以使用峰值冲击力值来进行关于物理缺陷率的预测。如下面更详细讨论的，方法13000可以基于模型来执行，诸如上面使用冲击撞击测试和片剂掉落测试确定的模型。在一些实施方式中，方法13000可以由计算系统执行，诸如计算系统1200。
在一个实施例中，方法13000可以包括步骤13002，其中计算系统1200接收由片剂测试设备的传感器(例如1100、2100、3100)在冲击撞击测试期间测量的峰值冲击力值，在该冲击撞击测试中，片剂测试设备的撞击器部件撞击并使片剂或一组片剂破裂。片剂或一组片剂可以属于特定的片剂类型，诸如片剂类型11。峰值冲击力值可指示在冲击撞击测试期间，片剂或一组片剂从撞击器部件(例如1120、2120、3120)接收的冲击力的峰值量。如果在一组片剂上执行冲击撞击测试，则峰值冲击力值可以是该组片剂分别接收到的力的量的峰值的平均值。在一些情况下，峰值冲击力可以是在冲击撞击测试期间，片剂在破裂之前承受的力的最大量，或者是该组片剂在破裂之前分别承受的最力的最大量的平均值。
在一个实施例中，方法13000可以包括步骤13004，其中计算系统1200基于峰值冲击力值确定与冲击撞击测试中使用的片剂或一组片剂相关联的片剂类型(例如片剂类型11)的至少一个预测的物理缺陷率。如上文所讨论的，片剂类型与片剂的物理特性或一组物理特性相关联，诸如制剂和物理形状或孔隙率的组合。在该示例中，所述至少一个预测的物理缺陷率可以预测属于该片剂类型的片剂在掉落在固体表面上时破裂的可能性。
在一个实施例中，至少一个物理缺陷率可以基于存储的模型来确定，该模型描述了峰值冲击力值和物理缺陷率之间的关系，诸如上文所讨论的模型。例如，该模型可以包括或者可以由描述峰值冲击力值和物理缺陷率之间的关系的曲线或方程来描述，诸如图14所示的曲线。如上文所讨论的，峰值冲击力值可以描述赋予单个片剂的力的峰值量，或者赋予一组片剂的力的峰值量的平均值。在图14的示例中，所述至少一个物理缺陷率可以被确定为曲线上的值，该值对应于在步骤13002中确定的峰值冲击力。
在一个实施例中，所述至少一个预测的物理缺陷率可以包括第一预测的物理缺陷率，该第一预测的物理缺陷率与片剂掉落或可能掉落在固体表面上的特定情况相关联，诸如当片剂掉落五次和/或从两米的高度掉落时。在一些情况下，方法13000可以针对片剂掉落或可能掉落到固体表面上的多种情况确定多个预测的物理缺陷率。例如，片剂的多个预测的物理缺陷率可以与多个不同的掉落高度、多个不同的掉落计数和/或多个不同的掉落高度和掉落计数的组合相关联，片剂可以从其落到固体表面上。如上所述，在某些情况下，进行这种预测可包括根据中间物理缺陷率推断预测的物理缺陷率。
在一个实施例中，方法13000可以包括基于峰值冲击力值来确定片剂类型的片剂可以从其掉落而不破裂或所述至少一个预测的物理缺陷率不超过预定缺陷率阈值的预测最大高度，和/或片剂类型的片剂可以掉落而不破裂或所述至少一个预测的物理缺陷率不超过预定缺陷率阈值的预测最大次数。这样的确定可用于评价片剂或片剂制剂的物理强度或坚固性，和/或是否需要调整制剂以增加其物理强度。
虽然上面已经描述了各种实施例，但是应当理解，它们仅仅是作为本技术的说明和示例而呈现的，并且不是作为限制。对相关领域的技术人员来说将明显的是，在不脱离本技术的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。因此，本技术的广度和范围不应受到任何上述实施例的限制，而应仅根据所附权利要求及其等同方式来定义。还将理解，本文讨论的每个实施例以及本文引用的每个参考文献的每个特征可以与任何其他实施例的特征结合使用。本文讨论的所有专利和公开都通过引用整体结合到本文中。

Claims (19)

1.一种固体药物剂型测试设备，包括：
撞击器部件；
冲击平台，其被构造成提供冲击部位；
外壳，所述撞击器部件和所述冲击平台设置在所述外壳内，所述外壳包括被构造成将所述撞击器部件可释放地悬挂在所述外壳内冲击器部位上方的机构；
传感器数据采集系统，其被构造成获得指示在所述撞击器部件被释放以便朝向冲击部位掉落时所述撞击器部件的速度或动能的传感器数据；和
固体剂型放置机构，其具有联接到所述冲击平台的第一推动部件和第二推动部件，其中，所述第一推动部件具有第一凹入部分，所述第二推动部件具有第二凹入部分，并且所述冲击部位位于所述第一推动部件的第一凹入部分和所述第二推动部件的第二凹入部分之间，
其中，所述第一推动部件的所述第一凹入部分的凹部朝向所述第一推动部件的内部远离所述冲击部位向内延伸，
其中，所述第二推动部件的所述第二凹入部分的凹部朝向所述第二推动部件的内部远离所述冲击部位向内延伸，并且
其中，所述第一推动部件和所述第二推动部件被构造成能够朝向彼此移动，以将设置在所述第一凹入部分和所述第二凹入部分之间的固体剂型定位在所述冲击部位处。
2.根据权利要求1所述的固体药物剂型测试设备，其中，所述第一凹入部分形成第一凹形角部，并且其中，所述第二凹入部分形成第二凹形角部，
其中，所述第一推动部件和所述第二推动部件被构造成当所述固体剂型被设置在所述冲击部位处时包围所述固体剂型。
3.根据权利要求1或2所述的固体药物剂型测试设备，其中，所述第一凹入部分形成适于在所述第一推动部件和所述第二推动部件朝向彼此移动时接收所述第二凹入部分的槽。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体药物剂型测试设备，其中，所述外壳形成冲击室，所述冲击室包围所述冲击部位，以用于容纳在冲击撞击测试期间产生的碎屑，
其中，所述固体药物剂型测试设备还包括以下至少一者：(i)气流发生器，其被构造成生成将气压施加到冲击室中的气流，或真空，其被构造成生成负压以用于防止碎屑离开所述冲击室。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的固体药物剂型测试设备，其中，所述撞击器部件具有面向所述撞击部位的圆状末端。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物剂型测试设备，其中，所述撞击器部件具有小于或等于1kg的质量。
7.根据权利要求6所述的固体药物剂型测试设备，其中，所述撞击器部件具有小于或等于0.5千克的质量。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的固体药物剂型测试设备，其中，所述外壳具有将所述撞击器部件可释放地悬挂在撞击部位上方的最大距离限制为小于或等于120cm、110cm、100cm、90cm、80cm、70cm、60cm、50cm、40cm、30cm、20cm、10cm、5cm或更小的高度。
9.一种计算机实施的方法，包括：
对第一多个片剂或第一多组片剂执行冲击撞击测试，其中，所述冲击撞击测试包括固体药物剂型测试设备的撞击器部件撞击所述第一多个片剂或所述第一多组片剂并使其破裂，并且其中，所述多个片剂中的每个片剂或第一多组片剂中的每一组与具有不同相应物理特性的多种片剂类型中的相应片剂类型相关联；
在冲击撞击测试期间，测量多个峰值冲击力值，所述峰值冲击力值指示所述第一多个片剂或所述第一多组片剂在冲击撞击测试期间从所述撞击器部件接收的冲击力的相应峰值量，其中，所述多个峰值冲击力值与所述多种片剂类型相关联；
对第二多组片剂执行片剂掉落测试，其中，所述片剂掉落测试包括将所述第二多组片剂掉落在固体表面上，其中，所述第二多组中的每一组与所述多种片剂类型中的相应片剂类型相关联；
基于所述片剂掉落测试，测量与所述多种片剂类型相关联的多个物理缺陷率；
基于所述多个峰值冲击力值和多个物理缺陷率，确定描述峰值冲击力值和物理缺陷率之间的关系的模型；和
基于所述模型，确定一种片剂类型或附加片剂类型的预测的物理缺陷率。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，与所述多种片剂类型相关联的不同物理特性包括，对于每种片剂类型而言，以下至少一项：(i)所述片剂类型的相应制剂，或(ii)所述片剂类型的相应孔隙率。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述多个物理缺陷率是与第一掉落高度相关联的第一多个物理缺陷率，其中，所述方法还包括测量与第二掉落高度相关联的第二多个物理缺陷率。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的方法，其中，所述多个物理缺陷率是与第一掉落计数相关联的第一多个物理缺陷率，所述第一掉落计数指示所述第二多组片剂中的片剂在片剂掉落测试期间掉落到所述固体表面上的次数，其中，所述方法还包括测量与第二掉落计数相关联的第二多个物理缺陷率。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中，确定附加的片剂类型的预测的物理缺陷率包括：
对与所述附加的片剂类型相关联的附加的片剂执行冲击撞击测试，其中，所述冲击撞击测试包括撞击器部件撞击所述附加的片剂并使其破裂；和
测量附加的峰值冲击力值，所述附加峰值冲击力值指示所述附加的片剂在冲击撞击测试期间从所述撞击器部件接收到的破裂的冲击力的峰值量，
其中，基于所述模型和所述附加的峰值冲击力值来确定所述附加的片剂类型的预测的物理缺陷率。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的计算机实施的方法，其中，所述冲击撞击测试使用根据权利要求1-8中任一项所述的固体药物剂型测试设备来执行。
15.一种计算机实施的方法，包括：
在冲击撞击测试期间，接收由固体药物剂型测试设备的传感器测量的峰值冲击力值，在所述冲击撞击测试中，所述固体药物剂型测试设备的撞击器部件撞击一组片剂并使其破裂，其中，所述峰值冲击力值指示所述片剂在冲击撞击测试期间从所述撞击器部件接收的冲击力的平均峰值量；和
基于所述峰值冲击力值，确定与所述冲击撞击测试中使用的一组片剂相关联的片剂类型的至少一个预测的物理缺陷率，其中，所述片剂类型与所述片剂的物理特性或一组物理特性相关联，并且其中，所述至少一个预测的物理缺陷率预测属于所述片剂类型的片剂在掉落在固体表面上时破裂的可能性。
16.根据权利要求15所述的计算机实施的方法，其中，确定所述至少一个预测的物理缺陷率包括确定所述片剂的多个预测的物理缺陷率，其中，所述多个预测的物理缺陷率与所述片剂能够从其掉落到所述固体表面上的多个不同的掉落高度相关联。
17.根据权利要求15或16所述的计算机实施的方法，其中，确定所述至少一个预测的物理缺陷率包括确定所述片剂的多个预测缺陷率，其中，所述多个预测的物理缺陷率与所述片剂的多个不同的掉落计数相关联，其中每个掉落计数指示一个或多个所述片剂掉落到所述固体表面上的次数。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的计算机实施的方法，还包括基于所述峰值冲击力值来确定所述片剂类型的片剂能够从其掉落而不破裂或所述至少一个预测的物理缺陷率不超过预定缺陷率阈值的预测最大高度。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的计算机实施的方法，其中，所述至少一个物理缺陷率是基于描述所述峰值冲击力值和所述物理缺陷率之间的关系的存储模型来确定的。
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