CN117396999A - 使用同位素比率与软件校正来精确调节基于mcp的离子检测器 - Google Patents

使用同位素比率与软件校正来精确调节基于mcp的离子检测器 Download PDF

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Abstract

一种包括MCP检测器的质谱仪，其选择并分析校准物化合物，该校准物化合物具有第一同位素和第二同位素，第一同位素和第二同位素具有已知丰度比率。在MCP检测器的偏置电压步进通过一个或多个不同电压的序列的同时，质谱仪测量在MCP检测器处产生多离子打击的第一同位素的强度和在MCP检测器处产生单离子打击的第二同位素的强度。在每一步，将测量的强度的比率与这两种同位素的已知丰度比率进行比较。当测量的比率在已知丰度比率的预定阈值内时，使用针对电压的序列中的电压计算的一个或多个测量比率来计算MCP检测器的最佳电压。

Description

使用同位素比率与软件校正来精确调节基于MCP的离子检 测器
相关申请
本申请要求于2021年5月17日提交的美国临时专利申请序列号63/189,233的权益，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本文的教导涉及基于同位素比率计算质谱仪的微通道板(MCP)检测器的最佳偏置电压。更具体地，提供了在MCP检测器的偏置电压变化时测量校准物化合物的两种同位素的强度、计算强度的比率并且将该比率与两种同位素的已知丰度比率进行比较的系统和方法。
本文的系统和方法可以结合处理器、控制器或计算机系统(诸如图1的计算机系统)来执行。
背景技术
确定MCP检测器的最佳偏置电压的问题
图2是可以在其上实现本发明的实施例的MCP检测器的示例性图200。MCP检测器包括一个或多个微通道板210、阳极220和放大器230。从一个或多个板210的前面向一个或多个板210的背面施加偏置电压215。例如，负的偏置电压215吸引正离子201到一个或多个微通道板210的前面。离子201进入一个或多个板210中的第一个板的成角度的微通道并撞击成角度的微通道的壁，从而导致一连串电子从第一个板的背面发射。从每个在前的板发射的电子撞击在后的板，从而使得产生的电子的数量再次倍增。
最后，一个或多个板210中的最后一个板的背面发射电子，这些电子由阳极220接收，阳极220收集电子的所测量的电信号。例如，可以使用放大器230来放大所测量的电信号。
偏置电压215跨一个或多个板210中的板进行分压并吸引板之间的成串电子并使电子最终到达阳极220。遗憾的是，一个或多个板210中的每个板仅容纳有限电荷(电子)量。因此，这些板中的每个板最终都会耗损并必须更换，特别是产生最多电荷量的最后一个板。
由一个或多个板210产生的电荷量与偏置电压215成正比。因此，施加最佳偏置电压215可以延长一个或多个板210的寿命。确定用于用MCP检测器进行的质谱实验的最佳偏置电压215的过程被称为“调节”MCP检测器。
常规地，已经使用过其中测量总离子电流(TIC)的简单校准方法来执行MCP检测器调节。例如，质谱仪选择宽质量范围(数十或数百m/z)的校准样品，并使用不同的MCP偏置电压测量TIC。MCP偏置电压初始被设置为25或50V并且以例如25或50V的步长增加。
随着MCP偏置电压的每次增加，将所测量的TIC的增加与预定百分比增加进行比较。例如，如果预定百分比增加是13％，并且MCP偏置电压的下一个25或50V增加没有在所测量的TIC中产生超过13％的增加，则校准方法停止并且将最后的MCP偏置电压用于所有后续实验作为最佳的或“经调节的”MCP偏置电压。
不幸的是，这种用于飞行时间(TOF)系统中的基于MCP的检测器的调节方法是低分辨率或粗略的方法，其可能使检测器处于不可预测的状态。该状态的不可预测之处在于无法精确知道落在检测阈值以下的单离子检测事件的比例。这可能会导致同位素比率和定量的不准确。此外，在一些情况下，这还可能会导致检测器以高于必需水平的MCP偏置电压运行，从而导致MCP寿命减少。例如，据估计，MCP偏置电压降低50V可以使检测器的使用寿命翻倍。
因此，需要用于调节质谱仪的MCP检测器以确定检测器的最佳MCP偏置电压的另外的系统和方法。
质谱法背景
质谱仪通常与分离设备(诸如色谱设备或样品引入设备)耦合，以便识别和表征样品中的关注化合物或分析多个样品。在这样的耦合系统中，洗脱的或注入的样品被电离，并且以称为保留时间的指定时间间隔从洗脱的样品获得一系列质谱。这些保留时间的范围从例如1秒至100分钟或更长。这一系列质谱形成色谱图或提取离子色谱图(XIC)。
例如，将XIC中发现的峰用于识别或表征样品中的已知肽或化合物。更具体地，峰的保留时间和/或峰的面积用于识别或表征(定量)样品中的已知肽或化合物。在通过样品引入设备随着时间的推移而提供多个样品的情况下，峰的保留时间用于将峰与正确的样品对齐。
在传统的分离耦合质谱系统中，选择已知化合物的前体离子或产物离子进行分析。在质谱法(MS)中，选择前体离子。然后，针对包括前体离子的质量范围在分离的每个间隔执行MS扫描。每次MS扫描中发现的前体的强度被随着时间的推移而收集，并作为例如谱集合或XIC被分析。一般而言，MS扫描涉及对样品中的一种或多种化合物的电离、对一种或多种化合物的一种或多种前体离子的选择、以及对前体离子的质量分析。
在串联质谱法或质谱法/质谱法(MS/MS)中，选择产物离子。然后，针对包括产物离子的质量范围在分离的每个间隔执行MS/MS扫描。每次MS/MS扫描中发现的产物离子的强度被随着时间的推移而收集，并作为例如谱集合或XIC被分析。MS/MS扫描涉及对样品中的一种或多种化合物的电离、对一种或多种化合物的一种或多种前体离子的选择、将一种或多种前体离子碎裂成片段或产物离子、以及对产物离子的质量分析。
MS和MS/MS均可提供定性和定量信息。在MS/MS中，产物离子谱可用于识别关注分子。一种或多种产物离子的强度可用于定量样品中存在的化合物的量。
可以使用串联质谱仪来执行大量不同类型的实验方法或工作流程。这些工作流程的三大类是靶向采集、信息依赖采集(IDA)或数据依赖采集(DDA)、以及数据非依赖采集(DIA)。
在靶向采集方法中，为关注化合物预定义前体离子到产物离子的一个或多个转变。当样品被引入串联质谱仪时，在多个时间段或周期中的每个时间段或周期期间询问或监视一个或多个转变。换句话说，质谱仪选择并碎裂每个转变的前体离子，并仅对该转变的产物离子执行靶向质量分析。因此，产生每个转变的强度(产物离子强度)。靶向采集方法包括但不限于多反应监测(MRM)和选择反应监测(SRM)。
在靶向采集方法中，通常在每个周期时间期间询问转变列表。为了减少在任意一个时间询问的转变的数量，一些靶向采集方法已被修改以包括每个转变的保留时间或保留时间范围。仅在该保留时间或在该保留时间范围内才会询问该特定转变。一种允许随转变指定保留时间的靶向采集方法称为预定MRM。
MRM实验通常使用“低分辨率”仪器来执行，这些仪器包括但不限于三重四极(QqQ)或四极线性离子阱(QqLIT)设备。随着“高分辨率”仪器的出现，人们希望使用类似于QqQ/QqLIT系统的工作流程来收集MS和MS/MS。高分辨率仪器包括但不限于四极飞行时间(QqTOF)或轨道阱设备。这些高分辨率仪器还提供新功能。
QqQ/QqLIT系统上的MRM是所有应用领域中的靶向定量的标准质谱技术选择，因为它能够为复杂混合物中特定成分的检测提供最高的特异性和灵敏度。然而，当今准确质量系统的速度和灵敏度已经实现了具有类似性能特征的新定量策略。在此策略(称为MRM高分辨率(MRM-HR)或并行反应监测(PRM))中，用短积累时间以高分辨率收集环形MS/MS谱，然后在采集后提取片段离子(产物离子)以生成类似MRM的峰用于进行积分和定量。借助类似ABSCIEXTM的系统的仪器，这种靶向技术足够灵敏和快速以实现与较高端三重四极仪器类似的定量性能，其中以高分辨率和高质量准确度测量完整的碎裂数据。
换句话说，在诸如MRM-HR的方法中，获得高分辨率前体离子质谱，选择一种或多种前体离子并将其碎裂，并且针对每种选择的前体离子获得高分辨率的完整产物离子谱。为每种选择的前体离子收集完整的产物离子谱，但可以指定关注产物离子质量，并且可以丢弃除关注产物离子质量的质量窗口之外的所有内容。
在IDA方法中，当样品被引入串联质谱仪时，用户可以指定用于执行产物离子的非靶向质量分析的标准。例如，在IDA方法中，执行前体离子或质谱法(MS)调查扫描以生成前体离子峰列表。用户可以选择标准来过滤峰列表以得到峰列表上的前体离子子集。然后对前体离子子集中的每种前体离子执行MS/MS。为每种前体离子产生产物离子谱。当样品被引入串联质谱仪时，对前体离子子集中的前体离子重复执行MS/MS。
然而，在蛋白质组学和许多其他样品类型中，化合物的复杂性和动态范围非常大。这对传统的靶向方法和IDA方法提出了挑战，需要非常高速的MS/MS采集来深入询问样品，以便识别和量化广泛范围的分析物。
因此，开发了DIA方法，即第三大类串联质谱法。这些DIA方法已用于提高从复杂样品收集数据的可再现性和全面性。DIA方法也可以称为非特异性碎裂方法。在传统的DIA方法中，串联质谱仪的动作不会基于先前前体离子或产物离子扫描中采集的数据而在MS/MS扫描之间变化。相反，选择前体离子质量范围。然后使前体离子质量选择窗口步进跨越该前体离子质量范围。前体离子质量选择窗口中的所有前体离子被碎裂，并且对前体离子质量选择窗口中的所有前体离子的所有产物离子进行质量分析。
用于扫描质量范围的前体离子质量选择窗口可以非常窄，使得窗口内有多个前体的可能性小。这种类型的DIA方法例如被称为MS/MSALL。在MS/MSALL方法中，在整个质量范围内扫描或步进约1amu的前体离子质量选择窗口。为每个1amu前体质量窗口产生产物离子谱。分析或扫描整个质量范围一次所需的时间称为一个扫描周期。然而，在每个周期期间跨宽的前体离子质量范围扫描窄的前体离子质量选择窗口对于某些仪器和实验来说是不切实际的。
因此，使较大的前体离子质量选择窗口或具有较大宽度的选择窗口步进跨越整个前体质量范围。这种类型的DIA方法例如被称为SWATH采集。在SWATH采集中，在每个周期中步进跨越前体质量范围的前体离子质量选择窗口可以具有5-25amu或者甚至更大的宽度。与MS/MSALL方法类似，每个前体离子质量选择窗口中的所有前体离子被碎裂，并且对每个质量选择窗口中的所有前体离子的所有产物离子进行质量分析。
发明内容
公开了用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的系统、方法和计算机程序产品。该系统包括离子源设备、质谱仪和处理器。
离子源设备连续接收并电离含有已知化合物的校准样品，从而产生离子束。该已知化合物被选择为至少包括具有已知丰度比率的第一同位素和第二同位素。
质谱仪包括MCP检测器。质谱仪接收来自离子源设备的离子束。质谱仪选择包括第一离子(第一同位素)和第二离子(第二同位素)的质量范围并对该质量范围进行质量分析。质谱仪控制离子束，使得MCP检测器检测第一离子的仅多离子打击(即，由于两个或更多个离子撞击在检测器上而导致的离子检测事件)和第二离子的仅单离子打击(即，由于一个离子撞击在检测器上而导致的离子检测事件)。在MCP检测器的偏置电压步进通过影响MCP检测器检测的第一离子数量和第二离子数量的一个或多个不同电压的序列时，质谱仪产生该质量范围的一个或多个质谱。
处理器针对电压的序列中的每个电压执行多个步骤。处理器根据该一个或多个质谱确定第一离子的强度和第二离子的强度。处理器计算第一强度与第二强度的测量比率。注意，也可以使用第二强度与第一强度的比率。
处理器将测量比率与已知丰度比率进行比较。最后，当测量比率在已知丰度比率的预定阈值内时，处理器使用针对电压的序列中的电压计算的一个或多个测量比率来计算MCP检测器的最佳电压。
在本文中阐述申请人教导的这些和其他特征。
附图说明
本领域技术人员将理解，下面描述的附图仅用于说明目的。附图无意以任何方式限制本教导的范围。
图1是图示可以在其上实现本教导的实施例的计算机系统的框图。
图2是可以在其上实现本发明的实施例的MCP检测器的示例性图。
图3是根据各种实施例的示例性调节方法的百分比同位素丰度误差对电压从初始电压的减少的示例性绘图，示出了对计算出的最后四个百分比同位素丰度误差的线性拟合。
图4是示出根据各种实施例的用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的系统的示例性图。
图5是示出根据各种实施例的用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的方法的流程图。
图6是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统的示意图，该一个或多个不同软件模块执行用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的方法。
在详细描述本教导的一个或多个实施例之前，本领域技术人员将理解，本教导的应用不限于在下面的详细描述中阐述或在附图中示出的构造细节、部件布置和步骤布置。此外，应当理解，本文中使用的措辞和术语是为了描述的目的并且不应被视为限制。
具体实施方式
计算机实现的系统
图1是图示可以在其上实现本教导的实施例的计算机系统100的框图。计算机系统100包括用于传送信息的总线102或其他通信机制，以及与总线102耦合的用于处理信息的处理器104。计算机系统100还包括存储器106，其可以是随机存取存储器(RAM)或其他动态存储设备，并且其耦合到总线102以用于存储要由处理器104执行的指令。存储器106还可以用于存储临时变量或在执行将由处理器104执行的指令期间的其他中间信息。计算机系统100还包括只读存储器(ROM)108或其他静态存储设备，其耦合到总线102以用于存储用于处理器104的静态信息和指令。诸如磁盘或光盘之类的存储设备110被提供并耦合到总线102以用于存储信息和指令。
计算机系统100可以经由总线102耦合到显示器112，诸如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)，用于向计算机用户显示信息。包括字母数字键和其他键的输入设备114耦合到总线102，用于将信息和命令选择传送给处理器104。另一种类型的用户输入设备是光标控件116，诸如用于将方向信息和命令选择传送给处理器104和用于控制显示器112上的光标移动的鼠标、轨迹球或光标方向键。这种输入设备通常具有两个轴(第一轴(即x)和第二轴(即y))中的两个自由度，从而允许设备指定平面中的位置。
计算机系统100可以执行本教导。与本教导的某些实施方式一致，结果由计算机系统100响应于处理器104执行包含在存储器106中的一个或多个指令的一个或多个序列而提供。这些指令可以从另一计算机可读介质(诸如存储设备110)读入存储器106。包含在存储器106中的指令序列的执行导致处理器104执行本文描述的过程。可替代地，可以使用硬连线电路系统代替软件指令或与软件指令结合来实施本教导。因此，本教导的实现不限于硬件电路系统和软件的任何特定组合。
如本文所使用的术语“计算机可读介质”或“计算机程序产品”是指参与向处理器104提供指令以供执行的任何介质。术语“计算机可读介质”或“计算机程序产品”在此撰写的说明书通篇中可互换地使用。这种介质可以采取多种形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质和前体离子质量选择介质。非易失性介质包括例如光盘或磁盘，诸如存储设备110。易失性介质包括动态存储器，诸如存储器106。
计算机可读介质的常见形式包括例如软盘、柔性盘、硬盘、磁带或任何其他磁介质、CD-ROM、数字视频盘(DVD)、蓝光盘、任何其他光学介质、拇指驱动器、存储器卡、RAM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、任何其他存储器芯片或匣，或计算机可以从中读取的任何其他有形介质。
各种形式的计算机可读介质可以涉及将一个或多个指令的一个或多个序列携带到处理器104以供执行。例如，指令最初可以被携带在远程计算机的磁盘上。远程计算机可以将指令加载到其动态存储器中，并使用调制解调器通过电话线发送指令。计算机系统100本地的调制解调器可以在电话线上接收数据并使用红外发射器将数据转换成红外信号。耦合到总线102的红外检测器可以接收红外信号中携带的数据并将数据放置在总线102上。总线102将数据携带到存储器106，处理器104从存储器106检索并执行指令。存储器106接收的指令可以可选地在处理器104执行之前或之后存储在存储设备110上。
根据各种实施例，被配置为由处理器执行以执行方法的指令存储在计算机可读介质上。计算机可读介质可以是存储数字信息的设备。例如，计算机可读介质包括本领域已知的用于存储软件的致密盘只读存储器(CD-ROM)。计算机可读介质由适合于执行被配置为被执行的指令的处理器访问。
为了说明和描述的目的，已经呈现了本教导的各种实施方式的以下描述。其不是穷举的并且不将本教导限制为所公开的精确形式。根据以上教导，修改和变化是可能的，或者可以从本教导的实践中获得。此外，所描述的实施方式包括软件，但是本教导可以被实施为硬件和软件的组合或单独的硬件。本教导可以用面向对象的编程系统和非面向对象的编程系统二者来实现。
根据同位素比率计算的最佳MCP偏置电压
本文(包括随附的附录1)提供了用于计算质谱仪的微通道板(MCP)检测器的最佳偏置电压的系统和方法的实施例。在此详细描述中，为了解释的目的，阐述了许多具体细节以提供对本发明的实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，无需这些具体细节也可以实践本发明的实施例。在其他情况下，结构和设备以框图形式示出。此外，本领域技术人员可以容易地理解，呈现和执行方法的具体顺序是说明性的，并且可以预期的是，这些顺序可以改变并且仍然保持在本发明的实施例的精神和范围内。
附录1是根据各种实施例的用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的过程的示例性列表。
如上所述，MCP检测器的板容纳有限电荷量。因此，这些板最终会耗损并必须更换。这些板产生的电荷量与施加到MCP检测器的偏置电压成正比。因此，通过向MCP检测器施加最佳偏置电压可以延长MCP检测器的寿命。确定MCP检测器的最佳偏置电压的过程称为调节。
常规地，已经使用其中测量总离子电流(TIC)的简单校准方法来执行MCP检测器调节。不幸的是，这种用于飞行时间(TOF)系统中的基于MCP的检测器的调节方法会使检测器处于不可预测的状态，并可导致同位素比率和定量的不准确。此外，在一些情况下，其还可能导致检测器以高于必需水平的MCP偏置电压运行，从而导致MCP检测器寿命减少。
因此，需要用于调节质谱仪的MCP检测器以确定检测器的最佳MCP偏置电压的另外的系统和方法。
在各种实施例中，同位素比率用于调节MCP检测器。使用同位素比率允许精确调节落在阈值以下的单离子检测事件的比例。除了对线性/定量的益处之外，了解单离子损失的准确和精确比例使得可以使用软件对其进行校正。这允许检测器在较低的MCP偏置电压处进行调节，从而提高线性动态范围和寿命，同时对灵敏度的影响最小。总体影响是更好的同位素比率、定量和更长的MCP检测器寿命。此外，可以用解释跨质量范围的检测效率差异的方式来应用软件校正，而这用硬件难以解释。在依靠测量TIC的常规调节的情况下这种类型的校正是不可能的，因为在这种常规方法中，无法准确地了解未检测到的事件的比例。
在各种实施例中，精确已知的同位素自然丰度被用来将检测器调节至用户定义的单离子检测事件的响应速率。在各种实施例中，也可以使用具有正确的已知比率的任何两个峰。换句话说，不是一定要使用自然同位素。基本假设是，以接近100％的效率检测多离子检测事件(n>1离子打击)，而以较低的效率检测单离子检测事件(n＝1离子打击)，其可以通过操纵MCP偏置电压进行调整。
使用具有已知比率的两个峰，并且调整它们的离子通量，使得第一同位素(“参考同位素”)处于几乎完全由来自n>1离子打击的观察值组成的状态。例如，第一同位素可以是最丰富的。同时，调整第二同位素(“测量同位素”)的离子通量，使得第二同位素处于观察值几乎仅仅来自n＝1离子打击的状态。然后调整MCP偏置电压，以操纵测量同位素峰和参考同位素峰的强度的比率至用户定义的阈值水平。
由于通过自然同位素丰度已知两种同位素的真实比率，因此也可以确定由于未检测到而损失的精确部分。在一个实施例中，软件用于针对单离子检测事件的已知损失比例(例如，12％)来校正信号强度。在这12％的软件校正起作用的情况下，对MCP偏置电压进行调节，使得观察到的同位素比率误差为0％加减1％。因此，在这种情况下，对检测器的调节方式是，按跨所有检测器通道求平均的方式，12％的单离子事件未被检测到。通过在调节之前更改软件所应用的校正，可以轻松调整未检测到的事件的部分。实际上，软件校正越大，所导致的MCP偏置电压就越低。
在各种实施例中，使所应用的软件校正的量依赖于质量以解释较低质量离子经历较高检测效率的已知行为。例如，对于特定的质谱仪，已知800m/z量级的同位素的单离子到达中的12％丢失。然而，100m/z量级的同位素的单离子到达中的0％丢失。换句话说，众所周知，在较低质量比在较高质量丢失的单离子检测事件更少。因此，软件校正和用户定义的两种同位素的强度比率的阈值水平均依赖于质量。
在根据各种实施例的示例性调节方法中，用已知化合物制备校准样品，该已知化合物包括829.54m/z处的第一(参考)同位素的第一离子和833.55m/z处的第二(测量)同位素的第二离子。此外，已知所选择的已知化合物没有同位素具有834.0m/z处的离子。换句话说，可以在834.0m/z处测量化学背景。
使用具有低碰撞能量的TOF-MS/MS或TOF-MS来分析校准样品。例如，优选具有低碰撞能量的TOF-MS/MS，以消除校准方法期间的化学噪音。
首先，确定质谱仪的MCP检测器的初始偏置电压Vi。这是使用上述常规调节方法来确定的。该方法基于当偏置电压以25或50V增量增加时测量TIC。
接下来，调整质谱仪的离子束的衰减，使得对于特定的质谱仪示例，829.54m/z处的第一离子的测量强度在2.8×105每秒计数(cps)和3.0×105cps之间的已知范围内。已知当第一同位素的离子的强度在此范围内时，对于第一同位素检测到仅仅或接近100％的多离子打击，并且对于第二同位素检测到仅仅或接近100％的单离子打击。
换句话说，该范围的下限2.8×105cps确保第一同位素的离子仅作为多离子检测事件被检测到，并且该范围的上限3.0×105cps确保第二同位素的离子仅作为单离子检测事件被检测到。换句话说，该上限和同位素的相对自然丰度的知识确保了第二同位素的强度足够低以几乎完全由单离子检测事件组成。注意，多离子检测事件与多离子打击同义，而单离子检测事件与单离子打击同义。
因此，调整离子束的衰减确保针对第一同位素仅检测到多离子打击，并且针对第二同位素仅检测到单离子打击。例如，用AB SCIEXTM的系统等仪器，通过更改离子传输控制(ITC)参数来调整离子束的衰减。例如，该参数导致选通离子束的一个或多个透镜被调整。
在调整离子束的衰减之后，基于两种同位素的离子强度的比率来更精细地调节偏置电压。例如，MCP检测器的偏置电压从初始偏置电压Vi以5V的步长ΔV逐渐斜降。在每个ΔV步长，在预定时间段(诸如30秒)内收集谱数据。
在每个ΔV步长，从829.54m/z处的第一离子、833.55m/z处的第二离子和834.0m/z处的背景的谱数据中提取XIC总计强度。提取窗口宽度例如为0.1m/z。从829.54m/z处的第一离子和833.55m/z处的第二离子的XIC总计强度中减去834.0m/z处的背景的XIC总计强度。
在每个ΔV步长，根据829.54m/z处的第一离子和833.55m/z处的第二离子的减去背景后的XIC总计强度以及第一同位素和第二同位素的已知自然丰度比率来计算百分比同位素丰度误差。例如，第二同位素与第一同位素的已知自然丰度比率为0.429。则根据下式计算百分比同位素丰度误差：
如果对于两个连续电压，百分比同位素丰度误差都低于目标百分比丰度误差，则停止偏置电压的斜降。然后使用对计算出的最后四个百分比同位素丰度误差的线性拟合来找到MCP检测器的精确偏置电压。精确偏置电压是该线性拟合的百分比同位素丰度误差为目标百分比丰度误差处的电压。
注意，如果不使用软件校正来测量单离子打击，则目标百分比丰度误差为-12％。如果使用软件校正来测量单离子打击，则目标百分比丰度误差为0％。换句话说，如果软件强度校正在测量期间无效，则检测器被调节至用户定义的目标％离子损失(例如12％)。如果软件强度校正有效，则大概0％误差是目标。还要注意，如上所述，软件校正依赖于质量。因此，如果不使用软件校正，则目标百分比丰度误差可能是除-12％以外的值，这取决于测量的同位素的质量或m/z值。
图3是根据各种实施例的示例性调节方法的百分比同位素丰度误差对电压从初始电压的减少的示例性图300，示出了对计算出的最后四个百分比同位素丰度误差的线性拟合。最后4个点的线性拟合只是确定精确的最佳电压的一种方式。在各种实施例中，可以使用插值、曲线拟合或其他方法。
图3示出了在根据常规调节确定的初始电压Vi处以及在偏置电压从初始电压以十一个5V步长减少时在十一个不同偏置电压处计算的百分比同位素丰度误差。
对于两个连续电压，第十个计算出的百分比同位素丰度误差310和第十一个计算出的百分比同位素丰度误差311低于目标百分比丰度误差0％。因此，在计算出第十一个百分比同位素丰度误差311之后，停止示例性调节方法的质量分析。
对最后四个百分比同位素丰度误差308、309、310和311的线性拟合产生线320。精确的偏置电压是线320的百分比同位素丰度误差为目标百分比丰度误差0％处的电压。根据图3，这个精确的偏置电压是从初始电压开始的-45V。
注意，图3中所示的数据是根据使用软件校正解释损失单离子打击的12％的测量来计算的。因此，图3中的目标百分比丰度误差为0％。因此，图3示出了如何将MCP检测器调节到软件校正的测量。当根据未使用软件校正的测量计算百分比同位素丰度误差时，目标百分比丰度误差是针对所使用质量的单离子打击的百分比已知损失。
用于计算最佳MCP偏置电压的系统
图4是示出根据各种实施例的用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的系统的示例性图400。图4的系统包括离子源设备410、质谱仪420和处理器440。
离子源设备410连续接收并电离含有已知化合物401的校准样品，从而产生离子束。已知化合物401被选择为至少包括具有已知丰度比率402的第一同位素和第二同位素。
质谱仪420包括质量分析器424，其例如是TOF质量分析器。质量分析器424包括MCP检测器425。例如，质谱仪420还可以包括质量过滤器421、碎裂设备422和离子导向器423。质谱仪420接收来自离子源设备410的离子束。
质谱仪420选择包括第一同位素的第一离子和第二同位素的第二离子的质量范围并对该质量范围进行质量分析。质谱仪420控制离子束，使得MCP检测器425检测第一离子的仅多离子打击和第二离子的仅单离子打击。在MCP检测器425的偏置电压步进通过影响MCP检测器425检测到的第一离子数量和第二离子数量的一个或多个不同电压的序列433时，质谱仪420产生该质量范围的一个或多个质谱432。
处理器440可以是但不限于计算机、微处理器、图1的计算机系统或能够向质谱仪420发送控制信号和数据以及从质谱仪420接收控制信号和数据并处理数据的任何设备。处理器440与质谱仪410通信。
处理器440针对电压的序列433中的每个电压执行多个步骤。在步骤441中，处理器440根据一个或多个质谱432确定第一离子的第一强度和第二离子的第二强度。如上所述，例如，可以根据从一个或多个质谱432提取的XIC总计强度来确定第一强度和第二强度。在步骤442中，处理器440计算第一强度与第二强度的测量比率。在步骤443中，处理器440将测量比率与已知丰度比率402进行比较。
最后，在步骤444中，当测量比率在已知丰度比率402的预定阈值内时，处理器440使用针对电压的序列433中的电压计算的一个或多个测量比率来计算MCP检测器424的最佳电压。例如，如步骤444、图3所示，并且如下所述，可以从最后四个电压及其测量比率找到MCP检测器424的最佳电压。另外，在各种实施例中，当测量比率在已知丰度比率402的预定阈值内时，处理器440指示质谱仪420停止对已知化合物的分析。
在各种实施例中，处理器440在计算测量比率之前从同位素的强度中减去背景强度。具体地，选择质量范围以进一步包括已知不存在已知化合物401的同位素的背景m/z值。然后，处理器440对电压的序列433中的每个电压执行多个附加步骤。处理器440确定背景m/z值的背景强度。例如，可以根据从一个或多个质谱432提取的XIC总计强度来确定背景强度。然后，处理器440在计算测量比率之前从第一强度和第二强度中减去背景强度。
在各种实施例中，处理器440计算测量比率并通过根据测量比率和已知丰度比率402计算百分比同位素丰度误差来将测量比率与已知丰度比率402进行比较。例如，根据下式计算百分比同位素丰度误差：
在各种实施例中，如图3所示，已知丰度比率402的预定阈值与目标百分比丰度误差相关。具体地，当对于电压的序列中的两个或更多个连续电压，百分比同位素丰度误差都低于目标百分比丰度误差时，测量比率在已知丰度比率402的预定阈值内。例如，在图3中，目标百分比丰度误差为0％。
在各种实施例中，也如图3所示，MCP检测器425的最佳电压是从百分比同位素丰度误差值的线性拟合中找到的。具体地，处理器440通过计算针对电压的序列433中的至少最后四个电压计算出的百分比同位素丰度误差值的线性拟合并且将最佳电压计算为线性拟合产生目标百分比丰度误差处的电压来计算MCP检测器425的最佳电压。
在各种实施例中，如上所述，如果在单离子打击的测量中不应用软件校正，则目标百分比丰度误差可以是非零值。例如，对于离子在800m/z量级的化合物，目标百分比丰度误差可为-12％。
在各种实施例中，如上所述，如果在单离子打击的测量中应用软件校正，则目标百分比丰度误差可以是0％。
在各种实施例中，质谱仪执行MS。在这种情况下，一个或多个质谱包括前体离子质谱。
在各种实施例中，质谱仪通过在选择质量范围之后并且在对质量范围进行质量分析之前进一步对质量范围进行碎裂来执行MS/MS。在这种情况下，一个或多个质谱包括产物离子质谱。执行MS/MS是优选实施例，因为它可以帮助消除化学噪音。
在各种实施例中，电压的序列433中的每个电压包括初始电压Vi。
在各种实施例中，质谱仪420在对质量范围进行质量分析之前，进一步通过以下来计算初始电压Vi：步进通过施加到MCP检测器425的一个或多个不同的递增的偏置电压的初始序列并使用MCP检测器425测量电压的初始序列中的每个电压的TIC。处理器440还针对电压的初始序列中的每个电压执行多个步骤。处理器440接收测量的TIC。处理器440将TIC与前一次测量的TIC进行比较。最后，当测量的TIC在前一次测量的TIC的预定TIC阈值内时，处理器440将初始电压Vi计算为电压的初始序列中的用于获得该测量的TIC的电压。
在各种实施例中，质谱仪420控制离子束，使得MCP检测器425通过调整离子束的衰减来检测第一离子的仅多离子打击和第二离子的仅单离子打击。具体地，质谱仪420调整离子束的衰减，直到由MCP测量的第一离子的强度在已知用于产生第一离子的仅多离子打击和第二离子的仅单离子打击的预定范围内。
在各种实施例中，处理器440还将MCP检测器424的最佳电压存储在存储器(未示出)中，使得该电压用于所有后续实验。
用于计算最佳MCP偏置电压的方法
图5是示出根据各种实施例的用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的方法的流程图500。
在方法500的步骤510中，使用离子源设备连续地接收和电离校准样品。校准样品包括已知化合物，该已知化合物至少具有第一同位素和第二同位素，第一同位素和第二同位素具有已知丰度比率。
在步骤520中，使用包括MCP检测器的质谱仪接收离子束。质谱仪选择包括第一同位素的第一离子和第二同位素的第二离子的质量范围并对该质量范围进行质量分析。质谱仪控制离子束，使得MCP检测器检测第一离子的仅多离子打击和第二离子的仅单离子打击。在MCP检测器的偏置电压步进通过影响MCP检测器检测的第一离子数量和第二离子数量的一个或多个不同电压的序列时，质谱仪产生该质量范围的一个或多个质谱。
在步骤530中，处理器针对电压的序列中的每个电压执行多个步骤。处理器根据该一个或多个质谱确定第一离子的第一强度和第二离子的第二强度。处理器计算第一强度和第二强度的测量比率。处理器将测量比率与已知丰度比率进行比较。最后，当测量比率在已知丰度比率的预定阈值内时，处理器使用针对电压的序列中的电压计算的一个或多个测量比率来计算MCP检测器的最佳电压。
用于计算最佳MCP偏置电压的计算机程序产品
在各种实施例中，计算机程序产品包括非暂时性有形计算机可读存储介质，该非暂时性有形计算机可读存储介质的内容包括具有指令的程序，该指令在处理器上被执行以便执行用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的方法。该方法由包括一个或多个不同软件模块的系统来执行。
图6是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统600的示意图，该一个或多个不同软件模块执行用于计算质谱仪的MCP检测器的最佳偏置电压的方法。系统600包括控制模块610和分析模块620。
控制模块610指示离子源设备连续接收并电离校准样品，从而产生离子束。校准样品包括已知化合物，该已知化合物至少具有第一同位素和第二同位素，第一同位素和第二同位素具有已知丰度比率。
控制模块610指示包括MCP检测器的质谱仪接收离子束。控制模块610指示质谱仪选择包括第一同位素的第一离子和第二同位素的第二离子的质量范围并对该质量范围进行质量分析。控制模块610指示质谱仪控制离子束，使得MCP检测器检测第一离子的仅多离子打击和第二离子的仅单离子打击。在MCP检测器的偏置电压步进通过影响MCP检测器检测的第一离子数量和第二离子数量的一个或多个不同电压的序列时，控制模块610指示质谱仪产生该质量范围的一个或多个质谱。
分析模块620针对电压的序列中的每个电压执行多个步骤。分析模块620根据该一个或多个质谱确定第一离子的第一强度和第二离子的第二强度。分析模块620计算第一强度和第二强度的测量比率。分析模块620将测量比率与已知丰度比率进行比较。当测量比率在已知丰度比率的预定阈值内时，分析模块620使用针对电压的序列中的电压计算的一个或多个测量比率来计算MCP检测器的最佳电压。
虽然结合各种实施例描述了本教导，但并不旨在将本教导限制于此类实施例。相反，如本领域技术人员将理解的，本教导涵盖各种替代、修改和等同方案。
此外，在描述各种实施例时，说明书可以将方法和/或过程呈现为特定的步骤序列。然而，就该方法或过程不依赖于本文阐述的步骤的特定顺序的程度而言，该方法或过程不应限于所描述的特定的步骤序列。如本领域普通技术人员将理解的，其他步骤序列也是可能的。因此，说明书中阐述的步骤的特定顺序不应被解释为对权利要求的限制。另外，针对方法和/或过程的权利要求不应限于按所写顺序执行它们的步骤，并且本领域技术人员可以容易地理解，顺序可以改变并且仍然保持在各种实施例的精神和范围内。

Claims (15)

1.一种用于计算质谱仪的微通道板MCP检测器的最佳偏置电压的系统，包括：
离子源设备，所述离子源设备连续接收并电离校准样品从而产生离子束，所述校准样品包括已知化合物，所述已知化合物至少具有第一同位素和第二同位素，所述第一同位素和所述第二同位素具有已知丰度比率；
包括MCP检测器的质谱仪，所述质谱仪接收所述离子束，选择包括所述第一同位素的第一离子和所述第二同位素的第二离子的质量范围并对所述质量范围进行质量分析，控制所述离子束以使得所述MCP检测所述第一离子的仅多离子打击和所述第二离子的仅单离子打击，以及在所述MCP的偏置电压步进通过影响所述MCP检测的第一离子数量和第二离子数量的一个或多个不同电压的序列时产生所述质量范围的一个或多个质谱；以及
与所述质谱仪通信的处理器，所述处理器针对电压的所述序列中的每个电压进行如下操作：
根据所述一个或多个质谱确定所述第一离子的第一强度和所述第二离子的第二强度，
计算所述第一强度和所述第二强度的测量比率，
将所述测量比率与所述已知丰度比率进行比较，以及
当所述测量比率在所述已知丰度比率的预定阈值内时，使用针对电压的所述序列中的电压计算的一个或多个测量比率来计算所述MCP的最佳电压。
2.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述质量范围被选择为进一步包括已知不存在所述已知化合物的同位素的背景质荷比m/z值，并且其中，所述处理器还针对电压的所述序列中的每个电压进行如下操作：
根据所述一个或多个质谱确定背景m/z值的背景强度，以及
在计算所述测量比率之前从所述第一强度和所述第二强度中减去所述背景强度。
3.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述处理器计算所述第一强度和所述第二强度的测量比率，并通过根据所述测量比率与所述已知丰度比率计算百分比同位素丰度误差来将所述测量比率与所述已知丰度比率进行比较。
4.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述百分比同位素丰度误差包括((测量比率-已知丰度比率)/已知丰度比率)×100。
5.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中当对于电压的所述序列中的两个或更多个连续电压，所述百分比同位素丰度误差都低于目标百分比丰度误差时，所述测量比率在所述已知丰度比率的预定阈值内。
6.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述处理器通过如下操作使用针对电压的所述序列中的电压计算的一个或多个测量比率来计算所述MCP的最佳电压：
计算针对电压的所述序列中的至少最后四个电压所计算的百分比同位素丰度误差值的线性拟合，以及
将所述最佳电压计算为所述线性拟合产生所述目标百分比丰度误差处的电压。
7.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述目标百分比丰度误差包括-12％。
8.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所接收的第二强度包括用于单离子损失的校正，并且其中所述目标百分比丰度误差包括0％。
9.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述质谱仪执行质谱法MS，并且所述一个或多个质谱包括前体离子质谱。
10.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述质谱仪通过在选择所述质量范围之后并且在对所述质量范围进行质量分析之前进一步对所述质量范围进行碎裂来执行质谱法/质谱法MS/MS，并且所述一个或多个质谱包括产物离子质谱。
11.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中电压的所述序列中的每个电压包括初始电压Vi。
12.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述质谱仪在对所述质量范围进行质量分析之前进一步通过如下操作来计算初始电压Vi：步进通过施加到所述MCP的一个或多个不同的递增的偏置电压的初始序列并使用所述MCP测量电压的所述初始序列中的每个电压的总离子电流TIC，以及
所述处理器还针对电压的所述初始序列中的每个电压进行如下操作：
接收测量的TIC，
将所述TIC与前一次测量的TIC进行比较，以及
当所述测量的TIC在所述前一次测量的TIC的预定TIC阈值内时，将所述初始电压Vi计算为电压的所述初始序列中的用于获得所述测量的TIC的电压。
13.根据前述系统权利要求的任意组合所述的系统，其中所述质谱仪控制所述离子束，使得所述MCP通过如下操作来检测所述第一离子的仅多离子打击和所述第二离子的仅单离子打击：
调整所述离子束的衰减，直到由所述MCP测量的所述第一离子的强度在已知用于产生所述第一离子的仅多离子打击和所述第二离子的仅单离子打击的预定范围内。
14.一种用于计算质谱仪的微通道板MCP检测器的最佳偏置电压的方法，包括：
使用离子源设备连续接收并电离校准样品从而产生离子束，所述校准样品包括已知化合物，所述已知化合物至少具有第一同位素和第二同位素，所述第一同位素和所述第二同位素具有已知丰度比率；
使用包括所述MCP的质谱仪接收所述离子束，选择包括所述第一同位素的第一离子和所述第二同位素的第二离子的质量范围并对所述质量范围进行质量分析，控制所述离子束以使得MCP检测器检测所述第一离子的仅多离子打击和所述第二离子的仅单离子打击，以及在所述MCP的偏置电压步进通过影响所述MCP检测的第一离子数量和第二离子数量的一个或多个不同电压的序列时产生所述质量范围的一个或多个质谱；以及
使用处理器针对电压的所述序列中的每个电压进行如下操作：根据所述一个或多个质谱确定所述第一离子的第一强度和所述第二离子的第二强度，计算所述第一强度和所述第二强度的测量比率，将所述测量比率与所述已知丰度比率进行比较，以及当所述测量比率在所述已知丰度比率的预定阈值内时，使用针对电压的所述序列中的电压计算的一个或多个测量比率来计算所述MCP的最佳电压。
15.一种计算机程序产品，包括非暂时性有形计算机可读存储介质，所述非暂时性有形计算机可读存储介质的内容包括具有指令的程序，所述指令在处理器上被执行以便执行用于计算质谱仪的微通道板MCP检测器的最佳偏置电压的方法，所述方法包括：
提供系统，其中所述系统包括一个或多个不同软件模块，并且其中所述不同软件模块包括控制模块和分析模块；
使用所述控制模块指示离子源设备连续接收并电离校准样品从而产生离子束，所述校准样品包括已知化合物，所述已知化合物至少具有第一同位素和第二同位素，所述第一同位素和所述第二同位素具有已知丰度比率；
使用所述控制模块指示包括MCP检测器的质谱仪接收所述离子束，选择包括所述第一同位素的第一离子和所述第二同位素的第二离子的质量范围并对所述质量范围进行质量分析，控制所述离子束以使得所述MCP检测所述第一离子的仅多离子打击和所述第二离子的仅单离子打击，以及在所述MCP的偏置电压步进通过影响所述MCP检测的第一离子数量和第二离子数量的一个或多个不同电压的序列时产生所述质量范围的一个或多个质谱；以及
使用所述分析模块针对电压的所述序列中的每个电压进行如下操作：根据所述一个或多个质谱确定所述第一离子的第一强度和所述第二离子的第二强度，计算所述第一强度和所述第二强度的测量比率，将所述测量比率与所述已知丰度比率进行比较，并且当所述测量比率在所述已知丰度比率的预定阈值内时，使用针对电压的所述序列中的电压计算的一个或多个测量比率来计算所述MCP的最佳电压。
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