CN117379433A - 一种治疗原发性干燥综合征的复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于风湿免疫技术领域，具体公开了一种治疗原发性干燥综合征的复合物，包括托法替布3‑12份和羟氯喹150‑450份。本发明提供的复合物能够使原发性干燥综合征患者的病情活动明显减轻，对患者的主要临床表现盗汗、体重下降、关节肿痛、淋巴结肿大有明显改善，对患者的经典三联征“干燥、疲劳、疼痛”有明显减轻。
Description
技术领域
本发明属于风湿免疫技术领域，尤其涉及一种治疗原发性干燥综合征的复合物。
背景技术
原发性干燥综合征(Primarysyndrome,pSS)属全球性疾病，在风湿免疫领域，人们对干燥综合征的认识和研究落后于经典的病种例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。我国人群的患病率为0.33-0.77％。原发性干燥综合征起病隐匿，女性多见，男女比为1:9-1:20。原发性干燥综合征患者主诉多以干燥、疲劳和疼痛的三联征为特征。部分原发性干燥综合征患者可出现系统或者脏器受累。
治疗原发性干燥综合征的口服药物中，羟氯喹是目前国际上较认可的缓解原发性干燥综合征患者关节及肌肉疼痛、乏力的药物，但是羟氯喹对于原发性干燥综合征患者常见的血清学活动及持续进展的系统性损害效果不佳。另外，目前中重症原发性干燥综合征患者(ESSDAI评分≥5分)仍然依赖中到大剂量的糖皮质激素联合免疫抑制剂进行治疗，这种治疗会引起中心性肥胖、重症感染、继发性糖尿病、股骨头坏死、肝肾功能损伤、骨髓抑制等风险和危害。因此，风湿免疫领域急需新型的中重症原发性干燥综合征缓解病情的有效治疗药物，以规避传统治疗药物—糖皮质激素、免疫抑制剂的副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗原发性干燥综合征的复合物，以解决上述技术问题。
本发明提供一种治疗原发性干燥综合征的复合物，包括托法替布3-12份和羟氯喹150-450份。
优选的，包括托法替布3份和羟氯喹150份。
优选的，包括托法替布4份和羟氯喹160份。
优选的，包括托法替布5份和羟氯喹170份。
优选的，包括托法替布6份和羟氯喹210份。
优选的，包括托法替布7份和羟氯喹220份。
优选的，包括托法替布8份和羟氯喹230份。
优选的，包括托法替布11份和羟氯喹400份。
本发明目的之二在于提供上述复合物在治疗原发性干燥综合征的应用。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供的复合物为中重度病情的原发性干燥综合征患者提供新的有效的治疗选择，从而避免传统的中到大剂量糖皮质激素以及免疫抑制剂的副作用(例如中心性肥胖、重症感染、继发性糖尿病、股骨头坏死、肝肾功能损伤、骨髓抑制)。
2、与单独采用羟氯喹相比，本发明提供的治疗原发性干燥综合征的复合物能够使原发性干燥综合征患者的病情活动明显减轻，对患者主要临床表现如盗汗、体重下降、关节肿痛、淋巴结肿大有明显改善，对患者经典的三联征“干燥、疲劳、疼痛”有明显减轻。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例1
一种治疗原发性干燥综合征的复合物，包括托法替布5份(5mg)和羟氯喹200份(200mg)。
托法替布为枸橼酸托法替布片或枸橼酸托法替布缓释片，本实施例选用的是枸橼酸托法替布片。羟氯喹为硫酸羟氯喹片。
治疗时，托法替布5mg和羟氯喹200mg每日口服两次(BID)。具体服用时，将枸橼酸托法替布和硫酸羟氯喹分别粉碎，然后取相应克数。
临床试验：
本临床试验会严格遵循《赫尔辛基宣言》和我国伦理审查的相关法律法规，严格按照试验方案开展试验。试验开始前必须将相关资料报送医院伦理委员会审查，审查批准后方可开展试验。
受试者参加试验前充分知情并签署知情同意书才开始筛选随机入组。试验过程中，试验方案、知情同意书等文件的修改需再次报送医院伦理委员会审查，经批准后才可实施。
1、试验人群
入组前将患者进行临床和实验室评估，并依据入选标准和排除标准确定干燥综合征患者的入组资格。
(1)入选标准如下：
①、患者自愿签署知情同意书；
②、年龄18-75岁，男女不限；
③、符合原发性干燥综合征2016年ACR/EULAR分类标准或2002年欧美联合诊断标准；
④、硫酸羟氯喹服用至少12周，用药剂量稳定在0.2-0.4g/天；
⑤、ESSDAI≥5分。
(2)排除标准如下：
①、诊断为继发性干燥综合征，如继发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等其他自身免疫疾病的患者；
②、ESSDAI≤4分的原发性干燥综合征患者；
③、外周血淋巴细胞计数≤0.2×109/L和/或中性粒细胞计数≤0.5×109/L的患者；
④、肝功能明显异常患者，且排除了干燥综合征病情本身导致，例如ALT≥5倍上限(如试验者考虑转氨酶升高与干燥综合征自身病情相关者可以参加本临床试验)；
⑤、随机化前4周内持续使用免疫抑制剂超过2周，免疫抑制剂为环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、艾拉莫德、雷帕霉素等；
⑥、试验期间允许使用羟氯喹，随机化前用药剂量稳定持续时间少于4周；
⑦、随机化前曾使用过生物制剂治疗，如利妥昔单抗、贝利尤单抗、阿巴西普、阿那白滞素、依那西普、英夫利昔单抗、泰他西普、托珠单抗等(停用五个半衰期可以参加本临床试验)；
⑧、随机化前4周内使用治疗原发性干燥综合征的中药及中成药(包括雷公藤多苷和白芍总苷)；
⑨、随机化前7天内使用促进唾液分泌的药物，如茴三硫、毛果芸香碱等；
⑩、玻璃酸钠滴眼液、人工泪液、卡波姆滴眼液等泪液替代治疗可以使用，随机化前用药方案稳定时间少于4周，需在筛选评估前7天停用。已行泪道栓塞5个月内的原发性干燥综合征患者(此类患者可冲洗掉泪道栓子参加本临床试验)；
受试者口服相当于大于10mg醋酸波尼松等效剂量糖皮质激素的原发性干燥综合征患者；4周内肌注复方倍他米松的原发性干燥综合征患者；4周内静脉应用糖皮质激素的原发性干燥综合征患者；口服糖皮质激素剂量稳定小于4周的原发性干燥综合征患者；
筛选前2周内感染带状疱疹病毒患者；
既往被诊断艾滋病的患者；
目前患有活动性病毒性肝炎患者。HCV抗体阳性患者。乙肝五项的检测结果提示HBsAg阳性的患者应排除；HBsAg阴性但HBcAb阳性的患者，均需检测HBV-DNA，HBV-DNA≥500IU/ml的原发性干燥综合征患者需要排除；
存在现症活动性结核的患者；IGRAs(QFT-G)阳性患者预防性抗痨小于4周的患者；
筛选前2年内患恶性肿瘤或者既往肿瘤复发患者；
筛选前2年内深静脉血栓形成及肺栓塞病史患者；
筛选前6个月内出现心肌梗塞的患者；
筛选前6个月内侵袭性真菌感染患者，包括隐球菌病、肺囊虫病；
筛选前7天内接种过减毒活疫苗；
在随机化前4周内参加过任何临床试验患者；
随机化前4周内使用JAK抑制剂的患者；
已知对托法替布过敏者；
筛选前处于妊娠期或哺乳期的女性及试验期间有生育计划的患者(不限男女)；
试验者认为基础疾病病情严重或者其他原因不适合参加试验的患者。
试验治疗暂停和受试者提前退出。
2、试验类型：
本临床试验为开放标签、随机对照试验，根据入选标准和排除标准确定干燥综合征患者的入组资格后，将纳入的中重度病情活动的干燥综合征患者按1:1比例随机分组，分别进入试验组(采用实施例1提供的复合物托法替布5mg和羟氯喹200mg BID)及对照组(羟氯喹200mg BID)，共治疗24周，在筛选期、基线期、4周、12周、24周和28周(停药观察期)进行随访评价。
3、样本量计算：
试验组受试者接受JAK抑制剂托法替布+硫酸羟氯喹治疗，对照组受试者接受硫酸羟氯喹单药治疗。根据查阅文献及前期试验，预计治疗24周，拟对照组ESSDAI评分较基线下降2.5±2.0分，试验组ESSDAI评分较基线下降5.0±4.0分，显著性水平双侧α＝0.05，检验效能设为0.8，失访率为20％。
对照方式：以标准治疗为对照。
随机化分组方法：本试验采用分层区组随机化方法，根据受试者进入试验时间的先后顺序给予流水编码，按中心分层。以SAS软件(9.4或以上版本)产生随机号，放进不透光信封，隐藏分配方案，按照1:1的比例将患者分至各组。
设盲水平：针对数据统计分析人员、数据收集测评人员(包括眼科、口腔科、超声科医生)进行设盲。
随访计划和试验流程：
(1)随访计划：在筛选期、基线期、4周、12周和24周进行随访评价，将进行详尽的人口学资料、病史采集、体格检查(包括腮腺大小查体)、血液和尿液化验、不良事件评价、试验者做出的ESSDAI评分、PGA评分、STAR，受试者做出的ESSPRI、SF-36、MFI-20、PHQ-9、GAD-7、超声科医生做出的腮腺颌下腺大小回声均匀程度的超声诊断报告，口腔科医生做出的非刺激唾液流率，眼科医生做出的泪腺功能——Schirmer’s I test以及角膜荧光染色计分，同时评价试验用药的给药依从性和安全性。
(2)试验流程及访视计划如下表1所示：
表1试验流程表
表1中，
a.完整病历采集记录包括：人口学资料、病史、治疗史、药敏史、合并疾病及用药。
b.生命体征包括：血压、心率、体温、呼吸。
c.体格检查除常规查体外，还需要检查患者腮腺颌下腺大小。
d.如果患者筛选期加做HBV-DNA定量，在试验期间需在第12周、24周加做HBV-DNA定量检测。如拷贝数量≥500IU/ml,建议消化科就诊。
e育龄期妇女适用，访视4可行尿妊娠。
f唾液流率、泪腺功能允许采纳随机前28天内的数值。
g.如果患者拒绝肺部CT平扫时可以考虑胸部平片代替，筛选前24周内做过胸部CT或者胸片(外院胸部CT胸片可接受)，可以不在筛选时做。
h.如果患者在筛选前12周内曾行肺功能测定，可以不在筛选时做。
i.如查体未及淋巴结肿大可不行淋巴结超声检查，试验者可根据受试者具体情况，在不影响评估ESSDAI评分的前提下适当调整各访视化验检查
g*.如受试者筛选合格后，28天内可不重复做相同的实验室化验或者相应检查。
k.随机入组后访视的访视窗为±7天。
l.第4、28周访视允许电话、视频电话访视。接受外院化验结果。
4、试验评估指标
(1)疗效终点
主要试验终点：第12周ESSDAI评分较基线的变化。
次要试验终点：
第24周ESSDAI评分较基线的变化；
第12周、24周ESSPRI评分较基线的变化；
第12周、24周ESSDAI应答率(ESSDAI评分较基线下降≥3分)；
第12周、24周ESSPRI应答率(ESSPRI评分较基线下降≥1分或15％改善)；
第12、24周医生整体评估疾病活动评分相比基线的变化量统计分析；
第12、24周相比基线的外分泌腺功能变化量统计分析；
第12、24周SF-36、MFI-20相比基线的变化量统计分析；
第12、24周PHQ-9、GAD-7量表评分相比基线的变化量统计分析；
第12、24周外周血IgG、ESR相比基线的变化量统计分析。
(2)安全性终点：
①、所有不良事件(AE)，包括严重不良事件(SAE)及其严重程度；
②、严重感染；
③、有临床意义的极其异常实验室参数，包括异常血液学参数、血脂参数变化、肝酶、血肌酐升高；
④、包括淋巴瘤在内的恶性肿瘤；
⑤、深静脉血栓形成和/或肺栓塞。
4、统计分析方法
对于基线特征，连续变量使用均数加减标准差来描述，如不符合正态分布，采用中位数和百分位数来描述；分类变量用率来进行描述。对于主要结局指标采用t检验比较两组差异。对于次要结局指标和安全性指标，连续变量用均数加减标准差来描述，用t检验进行数据分析，不符合正态分布，就采用秩和检验；分类变量用率来进行描述，进行χ2检验或Fisher精确检验。
5.其他
(1)受试者退出标准
受试者可以在任何时间因任何原因自行要求退出试验，试验者出于安全性、行为原因或某个试验中心的受试者不能满足方案要求的试验访视安排或程序，可随时决定其退出试验。试验者需要详细记录退出试验的主要原因。
若受试者未完成计划的访视，应采取所有努力与受试者取得联系。试验者应询问受试者退出的原因，以及针对任何未解决的不良事件(AE)对受试者进行随访。
(2)中止试验标准：
试验者可以在临床试验过程中提前中止试验。在试验终止前，将会上报伦理委员会报备同意并告知受试者。
如果试验者判断继续试验会对受试者的安全造成危害，可以令受试者提前退出本临床试验。
(3)受试者出现以下情况时，应该立即停止试验：
①、撤回知情同意；
②、妊娠；
③、重度的不良事件，导致受试者有重大安全性风险；
④、紧急揭盲。
(4)合并用药(包括局部用药)规定：
试验期间允许和不允许的合并用药(包括局部用药)规定如下表2所示：
表2试验期间允许合并用药表
6、临床试验结果
试验结果如下表3所示：
表3部分临床试验结果
以第12周ESSDAI评分较基线的变化为主要研究终点。以第24周ESSDAI评分较基线的变化；第12周、24周ESSPRI评分较基线的变化为次要研究终点。
试验组ESSDAI显示分别下降2-9分不等，对照组ESSDAI显示分别上升2-11分不等。这些数据提示经过羟氯喹背景治疗基础上加用托法替布能够使原发性干燥综合征患者的病情活动明显减轻，其中一位患者由基线期的重度活动ESSDAI 14分下降至中度活动中的最低分5分，正面效果较显著。仔细梳理治疗组(托法替布5mg+羟氯喹200mg BID)患者ESSDAI评分下降的系统体现在对盗汗、体重下降、关节肿痛、淋巴结肿大有明显改善。而对照组(羟氯喹200mg BID)的患者原发性干燥综合征病情不同程度加重，体现在对照组ESSDAI评分上升2-11分不等。
原发性干燥综合征患者主观症状国际评价体系ESSPRI提示治疗组托法替布联合羟氯喹组的患者分别下降1.6-2.4，对照组羟氯喹单药组的患者ESSPRI除一例患者下降0.7以外，分别上升1-1.7，提示对照组羟氯喹单药组大部分患者的干燥综合征症状干燥、疲劳、疼痛在主要试验终点有所加重。治疗组托法替布联合羟氯喹组患者的干燥、疲劳、疼痛在主要试验终点有明显减轻。
综上述，托法替布在原发性干燥综合征患者病情改善中起到较关键作用，初步观察提示干燥综合征ESSDAI国际评分有明显改善，为未来原发性干燥综合征治疗选择提供新的思路，进而规避采用糖皮质激素联合免疫抑制剂常规治疗方法带来的股骨头坏死、继发性糖尿病、库兴面容、骨质疏松、真菌病毒感染风险等，弥补长期以来干燥综合征治疗手段单一的局面。
实施例2-9
实施例2-9与实施例1的区别主要如下表4所示：
表4实施例1-8
采用实施例2-9提供的复合物均能够使原发性干燥综合征患者的病情活动明显减轻，对盗汗、体重下降、关节肿痛、淋巴结肿大有明显改善，对干燥、疲劳、疼痛有明显减轻。
具体案例1：一位中年43岁原发性干燥综合征女性患者出现双手小关节保括近端指间关节、掌指关节明显的疼痛伴有压痛，超声提示滑膜增生，结合腮腺、淋巴结、IgG水平，ESSDAI评分高达16分。采用实施例2的复合物治疗4周后，双手小关节疼痛、压疼明显缓解，既往该患者对多种治疗方案反应不佳。
具体案例2：治疗一位65岁原发性干燥综合征肺间质纤维化的女性患者，ESSDAI评分10分，原发性干燥综合征肺间质纤维化导致患者不能步行走上三层楼梯，出现进行性气短，严重影响生活质量。采用实施例3的复合物治疗4周后，患者活动耐量明显提升，肺部听诊提示下肺部爆裂音明显减轻，可以步行三层楼梯。
具体案例3：治疗一位中年40岁原发性干燥综合征女性患者，患者出现双侧腮腺明显肿胀，既往采用多种抗风湿药物的治疗效果不佳。采用实施例8的复合物治疗4周后双侧腮腺有所缩小，SGUS评分由6分下降至4分。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (9)
1.一种治疗原发性干燥综合征的复合物，其特征在于，包括托法替布3-12份和羟氯喹150-450份。
2.根据权利要求1所述的治疗原发性干燥综合征的复合物，其特征在于，包括托法替布3份和羟氯喹150份。
3.根据权利要求1所述的治疗原发性干燥综合征的复合物，其特征在于，包括托法替布4份和羟氯喹160份。
4.根据权利要求1所述的治疗原发性干燥综合征的复合物，其特征在于，包括托法替布5份和羟氯喹170份。
5.根据权利要求1所述的治疗原发性干燥综合征的复合物，其特征在于，包括托法替布6份和羟氯喹210份。
6.根据权利要求1所述的治疗原发性干燥综合征的复合物，其特征在于，包括托法替布7份和羟氯喹220份。
7.根据权利要求1所述的治疗原发性干燥综合征的复合物，其特征在于，包括托法替布8份和羟氯喹230份。
8.根据权利要求1所述的治疗原发性干燥综合征的复合物，其特征在于，包括托法替布11份和羟氯喹400份。
9.根据权利要求1所述的复合物在治疗原发性干燥综合征的应用。
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