CN117275733A - 基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法及装置 - Google Patents
基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法及装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117275733A CN117275733A CN202311533133.0A CN202311533133A CN117275733A CN 117275733 A CN117275733 A CN 117275733A CN 202311533133 A CN202311533133 A CN 202311533133A CN 117275733 A CN117275733 A CN 117275733A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- immune
- image
- histology
- lncrna
- tag
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 73
- 108020005198 Long Noncoding RNA Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 claims description 22
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 18
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 18
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 13
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 11
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 11
- 238000010199 gene set enrichment analysis Methods 0.000 claims description 10
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000010201 enrichment analysis Methods 0.000 claims description 7
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 claims description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 7
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 claims description 5
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims description 5
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 claims description 5
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 claims description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 5
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 claims description 5
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 4
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 claims description 2
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 3
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 71
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 22
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 6
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 5
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 4
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 3
- 210000001666 CD4-positive, alpha-beta memory T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 108700002783 roundabout Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091029523 CpG island Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108091007417 HOX transcript antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 101710120843 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- -1 LAG-3 Proteins 0.000 description 1
- 108091007767 MALAT1 Proteins 0.000 description 1
- 108010012255 Neural Cell Adhesion Molecule L1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012854 evaluation process Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012562 intraclass correlation Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
- G06F18/00—Pattern recognition
- G06F18/20—Analysing
- G06F18/27—Regression, e.g. linear or logistic regression
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
- G06T7/00—Image analysis
- G06T7/10—Segmentation; Edge detection
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06V—IMAGE OR VIDEO RECOGNITION OR UNDERSTANDING
- G06V10/00—Arrangements for image or video recognition or understanding
- G06V10/20—Image preprocessing
- G06V10/26—Segmentation of patterns in the image field; Cutting or merging of image elements to establish the pattern region, e.g. clustering-based techniques; Detection of occlusion
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06V—IMAGE OR VIDEO RECOGNITION OR UNDERSTANDING
- G06V10/00—Arrangements for image or video recognition or understanding
- G06V10/40—Extraction of image or video features
- G06V10/44—Local feature extraction by analysis of parts of the pattern, e.g. by detecting edges, contours, loops, corners, strokes or intersections; Connectivity analysis, e.g. of connected components
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
- G06T2207/00—Indexing scheme for image analysis or image enhancement
- G06T2207/30—Subject of image; Context of image processing
- G06T2207/30004—Biomedical image processing
- G06T2207/30096—Tumor; Lesion
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pathology (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法及装置，能够更加精准的描述与疾病有关的生物学过程，有助于全面了解肿瘤分子免疫特征和样本表型的相互关系，可判断GBM等恶性肿瘤的免疫状态。方法包括：（1）获得免疫相关的lncRNA；（2）从影像数据中分割出各患者的肿瘤区域，提取影像组学特征；（3）构建免疫相关lncRNA和影像组学预后标签；（4）分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高、低风险两组之间的功能表型；（5）估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比；（6）研究关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
Description
技术领域
本发明涉及医学图像处理的技术领域，尤其涉及一种基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，以及基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的装置。
背景技术
肿瘤患者的免疫状态和对治疗的反应具有高度个体化，准确预测肿瘤免疫状态和治疗反应对于实现精准医疗具有重要意义。传统技术通常利用组织病理学方法对肿瘤进行免疫状态评估。然而，这种方法需要获取肿瘤组织样本，对患者有一定的侵入性，并且在评估过程中存在主观性和局限性。
多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiform, GBM)是最常见且预后最差的中枢神经系统原发性肿瘤，根据患者诊断时的年龄和其他危险因素综合判断，其5年生存率为6-22%。该肿瘤预后受到多种因素的影响，仅仅包括患者年龄、种族、是否接受放化疗，肿瘤的大小、位置、组织细胞学成分等危险因素的预后模型往往难以准确预测患者总生存期(Overall Survival, OS)。因此寻找新的生物预后标志物，对提高GBM患者的生存率，减轻GBM患者的负担至关重要。
长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)在癌症免疫的各个阶段都起到至关重要的作用，例如抗原暴露，抗原识别，免疫激活，免疫细胞浸润和免疫检查点阻断。肿瘤微环境的免疫细胞浸润在GBM亚型和患者中表现出较大的变异，这些因素导致GBM免疫抑制，进而导致免疫治疗失败。因此鉴定与肿瘤微环境相关的免疫细胞有助于阐明GBM免疫抑制的一般机制。基于免疫检查点阻断(Immune checkpoint blockade, ICB)的免疫疗法在多种实体肿瘤中展现出良好疗效，尤其是PD-1/PD-L1信号通路阻断剂在黑色素瘤中取得了巨大成功，成为胶质瘤药物治疗领域的潜在突破口。但是大部分癌症患者对ICB治疗没有阳性反应，因此探寻有效的治疗反应预测性生物标记物，可以提高ICB治疗的阳性反应率。多项研究表明HOTAIR，MALAT1和HIF1A-AS2等lncRNA与GBM的预后有关，已有部分学者利用相关免疫指标判断GBM的预后。有学者针对GBM患者，构建了由六个免疫lncRNA组成的标签，生存分析结果显示高低风险组间有显著差异，但lncRNA与胶质母细胞瘤免疫细胞浸润、免疫检查点阻断之间的相关性尚未可知。
目前基于FLAIR图像的影像组学研究在GBM诊断和预后方面的价值得到更多重视。近年来，有研究表明基于影像组学建立的预后模型性能优于临床因素预后模型，但是影像组学与胶质母细胞瘤免疫细胞浸润、免疫检查点阻断之间的相关性尚未可知。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明要解决的技术问题是提供了一种基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，其能够更加精准的描述与疾病有关的生物学过程，有助于全面了解肿瘤分子免疫特征和样本表型的相互关系，可判断GBM等恶性肿瘤的免疫状态。
本发明的技术方案是：这种基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，包括以下步骤：
（1）获取肿瘤患者和部分正常被试的基因表达谱数据，通过相关分析，获得免疫相关的lncRNA；
（2）从影像数据中分割出各患者的肿瘤区域，提取影像组学特征；
（3）对免疫相关lncRNA、影像组学特征进行单因素和多因素Cox回归，筛选与生存显著相关的特征，构建免疫相关lncRNA和影像组学预后标签；
（4）使用基因集富集分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高、低风险两组之间的功能表型；
（5）采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比；
（6）研究免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
本发明获得肿瘤患者的免疫相关lncRNA，然后从影像数据中分割出各患者的肿瘤区域，提取影像组学特征，对以上特征进行单因素和多因素Cox回归，构建免疫相关lncRNA标签和影像组学标签并计算风险评分，根据风险评分的中位数将患者分为高、低风险组，采用基因富集分析(GSEA)和CIBERSORT反卷积算法得到高低风险患者基因富集的信号通路和不同免疫细胞占比，并分析了免疫检查点抑制剂靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性，能够更加精准的描述与疾病有关的生物学过程，有助于全面了解肿瘤分子免疫特征和样本表型的相互关系，可判断GBM等恶性肿瘤的免疫状态。
还提供了一种基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的装置，其包括：
免疫lncRNA数据处理模块，其配置来处理被试的基因表达数据，从分子标记数据库v4.0获得与免疫相关的基因，将低表达的免疫基因和lncRNA进行删除，使用R语言的limma包计算免疫基因与lncRNA的皮尔森相关系数，相关系数的绝对值≥0.4，且P＜0.01的为免疫相关的lncRNA；
影像组学数据处理模块，其配置来对图像进行分割及影像组学特征进行选择；
预后标签构建模块，其配置来对免疫相关lncRNA和影像组学特征进行Cox分析，得到免疫相关lncRNA和影像组学预后标签；
基因集富集分析模块，其配置来对基因集进行富集分析，基因ID列表被用作输入文件，富集结果通过R语言中的ggplot2插件进行可视化；
免疫细胞浸润分析模块，其配置来采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比，共涉及初始B细胞、记忆性B细胞、浆细胞等22种免疫细胞的类型；
免疫检查点治疗反应预测模块，其配置来纳入8个免疫检查点抑制剂关键靶点的基因：程序性死亡及其第一配体、第二配体2、细胞毒性T淋巴细胞抗原、T细胞免疫球蛋白结构域和含粘蛋白结构域的分子、淋巴细胞活化基因、癌胚抗原相关细胞黏附分子和吲哚胺2,3-二加氧酶；判断两种标签是否可以成为免疫疗法治疗反应的预测标记物，分析免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
附图说明
图1示出了根据本发明的基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法的流程图。
具体实施方式
如图1所示，这种基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，包括以下步骤：
（1）获取肿瘤患者和部分正常被试的基因表达谱数据，通过相关分析，获得免疫相关的lncRNA；
（2）从影像数据中分割出各患者的肿瘤区域，提取影像组学特征；
（3）对免疫相关lncRNA、影像组学特征进行单因素和多因素Cox回归，筛选与生存显著相关的特征，构建免疫相关lncRNA和影像组学预后标签；
（4）使用基因集富集分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高、低风险两组之间的功能表型；
（5）采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比；
（6）研究免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
本发明获得肿瘤患者的免疫相关lncRNA，然后从影像数据中分割出各患者的肿瘤区域，提取影像组学特征，对以上特征进行单因素和多因素Cox回归，构建免疫相关lncRNA标签和影像组学标签并计算风险评分，根据风险评分的中位数将患者分为高、低风险组，采用基因富集分析(GSEA)和CIBERSORT反卷积算法得到高低风险患者基因富集的信号通路和不同免疫细胞占比，并分析了免疫检查点抑制剂靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性，能够更加精准的描述与疾病有关的生物学过程，有助于全面了解肿瘤分子免疫特征和样本表型的相互关系，可判断GBM等恶性肿瘤的免疫状态。
优选地，所述步骤（1）中，从分子标记数据库v4.0获得与免疫相关的基因；将低表达的免疫基因和lncRNA进行删除，使用R语言的limma包计算免疫基因与lncRNA的皮尔森相关系数，相关系数的绝对值≥0.4，且P＜0.01的为免疫相关的lncRNA。
优选地，所述步骤（2）中，使用ITK-SNAP软件对患者的FLAIR图像进行肿瘤三维分割；统计的扫描参数包括层厚thickness、TR/TE，层间距slice gap、翻转角flip angle；感兴趣区覆盖整个肿瘤及水肿区域；所有影像组学特征均使用python 3.7中的pyradiomics插件提取；使用高斯和拉普拉斯滤波器、小波滤波器对图像进行预处理；两种滤波器所计算的特征均包含一阶统计特征和基于统计的纹理特征。
优选地，所述步骤（3）中，对免疫相关lncRNA和影像组学特征分别进行单因素Cox分析，选取其中P值小于0.05的影像组学特征和P值小于0.01的免疫相关lncRNA进行多因素Cox分析，利用AIC信息准则筛选关键预后特征作为免疫相关lncRNA标签和影像组学预后标签。
优选地，所述步骤（4）中，使用基因集富集分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高、低风险两组之间的功能表型，基因集富集分析使用R语言中的richPathway函数，基因ID列表被用作输入文件，富集结果通过R语言中的ggplot2插件进行可视化；P≤0.05，P.adjust≤0.05的基因集合被认为是有意义的基因集合。
优选地，所述步骤（5）中，采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比，共涉及初始B细胞、记忆性B细胞、浆细胞等22种免疫细胞的类型；使用小提琴图和相关性热图分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高低风险组之间的免疫细胞是否有差异，并判断免疫相关lncRNA标签和影像组学标签能否预测免疫细胞浸润情况。
优选地，所述步骤（6）中，纳入8个免疫检查点抑制剂关键靶点的基因：程序性死亡及其第一配体、第二配体2、细胞毒性T淋巴细胞抗原、T细胞免疫球蛋白结构域和含粘蛋白结构域的分子、淋巴细胞活化基因、癌胚抗原相关细胞黏附分子和吲哚胺2,3-二加氧酶；判断两种标签是否可以成为免疫疗法治疗反应的预测标记物，分析免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
本领域普通技术人员可以理解，实现上述实施例方法中的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可以存储于一计算机可读取存储介质中，该程序在执行时，包括上述实施例方法的各步骤，而所述的存储介质可以是：ROM/RAM、磁碟、光盘、存储卡等。因此，与本发明的方法相对应的，本发明还同时包括一种基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的装置，该装置通常以与方法各步骤相对应的功能模块的形式表示。该装置包括：
免疫lncRNA数据处理模块，其配置来处理被试的基因表达数据，从分子标记数据库v4.0获得与免疫相关的基因，将低表达的免疫基因和lncRNA进行删除，使用R语言的limma包计算免疫基因与lncRNA的皮尔森相关系数，相关系数的绝对值≥0.4，且P＜0.01的为免疫相关的lncRNA；
影像组学数据处理模块，其配置来对图像进行分割及影像组学特征进行选择；
预后标签构建模块，其配置来对免疫相关lncRNA和影像组学特征进行Cox分析，得到免疫相关lncRNA和影像组学预后标签；
基因集富集分析模块，其配置来对基因集进行富集分析，基因ID列表被用作输入文件，富集结果通过R语言中的ggplot2插件进行可视化；
免疫细胞浸润分析模块，其配置来采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比，共涉及初始B细胞、记忆性B细胞、浆细胞等22种免疫细胞的类型；
免疫检查点治疗反应预测模块，其配置来纳入8个免疫检查点抑制剂关键靶点的基因：程序性死亡及其第一配体、第二配体2、细胞毒性T淋巴细胞抗原、T细胞免疫球蛋白结构域和含粘蛋白结构域的分子、淋巴细胞活化基因、癌胚抗原相关细胞黏附分子和吲哚胺2,3-二加氧酶；判断两种标签是否可以成为免疫疗法治疗反应的预测标记物，分析免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
以下更详细地说明本发明，具体包括：
本研究在公共数据库收集胶质母细胞瘤的62例样本（57例GBM患者，5例对照），他们具有完整基因表达谱信息、磁共振影像信息和临床信息，随后，将57个患者随机分成训练集（n=35）和验证集（n =22），比例为6：4。
随后，从分子标记数据库v4.0获得与免疫相关的基因。将低表达的免疫基因和lncRNA进行删除，使用R语言的limma包计算免疫基因与lncRNA的皮尔森相关系数，相关系数的绝对值≥0.4，且P＜0.01的为免疫相关的lncRNA，如果相关系数是正值说明是正调控关系，如果相关系数是负值说明是负调控关系。
使用ITK-SNAP（www.itk-snap.org）软件对患者的FLAIR图像进行肿瘤三维分割。需要统计的扫描参数包括层厚（thickness）、TR/TE，层间距（slice gap）、翻转角（flipangle）等。感兴趣区需要覆盖整个肿瘤及水肿区域。所有影像组学特征均使用python 3.7中的pyradiomics插件（https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/）提取。为了确认特征的可重复性，由两位放射科医生对随机选择的30例患者的感兴趣区（Region OfInterest, ROI）进行分割，计算两个ROI的组内相关系数（Intraclass correlationefficient, ICC），当ICC达到0.8时将每个特征用于进一步提取。使用高斯和拉普拉斯（Laplacian of Gaussian, LoG）滤波器、小波（wavelet）滤波器对图像进行预处理。两种滤波器所计算的特征均包含一阶统计特征和基于统计的纹理特征。
对免疫相关lncRNA和影像组学特征分别进行单因素Cox分析，选取其中P值小于0.05的影像组学特征和P值小于0.01的免疫相关lncRNA进行多因素Cox分析，利用AIC信息准则筛选关键预后特征作为免疫相关lncRNA标签和影像组学标签。
使用基因集富集分析(GSEA)探讨免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高、低风险两组之间的功能表型。Reactome通路富集分析使用R语言中的richPathway函数，基因ID列表被用作输入文件，富集结果通过R语言中的ggplot2插件进行可视化。
采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比，共涉及初始B细胞、记忆性B细胞、浆细胞等22种免疫细胞的类型。使用小提琴图和相关性热图分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高低风险组之间的免疫细胞是否有差异，并探索免疫相关lncRNA标签和影像组学标签能否预测GBM免疫细胞浸润情况。
纳入8个免疫检查点抑制剂关键靶点的基因：程序性死亡1(PD-1)及其配体1(PD-L1)和其配体2(PD-L2)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白结构域和含粘蛋白结构域的分子3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM1)和吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1)。探讨两种标签是否可以成为免疫疗法治疗反应的预测标记物，分析免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
训练集和验证集患者的临床特征如表1。根据年龄是否大于60岁分为高龄组和低龄组，在训练集和验证集，患者的中位生存时间分别为1.21年和1.67年。患者年龄、性别、种族、KPS评分、肿瘤分型、CpG岛甲基化表型（CIMP）、IDH分型、是否接受放疗、是否接受药物治疗、以及总生存期均无统计学差异（P = 0.187-1.000）。
表1
在分子标记数据库v4.0中总共收集了331个免疫相关基因。根据相关系数的绝对值(|correlation|，|cor|)≥0.4，且P＜0.01的条件筛选出1286个免疫相关的lncRNA。其中，与PCED1B-AS1、AC109826.1、AL590764.1这三个免疫lncrna相互关联的基因均超过100个。|cor|值排名前五的免疫相关lncRNA和免疫基因的关系见表2。
表2
通过pyradiomics插件得到了851个影像组学特征，其中小波滤波器得到的特征744个，LoG滤波器得到的特征93个，基于形状和大小的特征14个。对影像组学特征做单因素Cox生存分析，P值小于0.05的特征有6个。
对免疫相关lncRNA进行单因素Cox生存分析，得到P值小于0.01的免疫相关lncRNA有9个，对这些特征进行多因素Cox回归分析，利用AIC信息准则筛选关键预后特征，最后得到P值<0.01的免疫相关lncRNA有4个，分别是AC025171.5、AC068888.1、AC080112.1、AC002401.4，将以上得到的4个免疫相关lncRNA作为免疫相关lncRNA标签。对影像组学特征进行单因素Cox生存分析，得到P值小于0.05的影像组学特征有6个，对这些特征进行多因素Cox回归分析，利用AIC信息准则筛选关键预后特征，最后得到P值<0.05的影像组学特征有2个，将以上得到的2个影像组学特征作为影像组学标签。
富集分析结果显示：在免疫相关lncRNA标签标记的高风险组中，基因主要富集于L1细胞粘附分子交互作用、神经系统、糖胺聚糖代谢、细胞外基质的降解等通路。在影像组学标签标记的高风险组中，基因主要富集于细胞核和细胞质中的rRNA加工、ROBO受体的信号传递、核仁和细胞质中rRNA加工的主要途径、SLITs和ROBOs的表达调控等。
采用CIBERSORT评估了免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高低风险两组之间的免疫细胞的分布情况。免疫相关lncRNA标签标记的高风险组与低风险组相比，记忆性B细胞、M0巨噬细胞含量较高，初始B细胞、单核细胞、M1巨噬细胞含量较低(P<0.05)；影像组学标签标记的高风险组与低风险组相比，M1巨噬细胞含量较高，未活化NK细胞、中性粒细胞含量较低(P<0.05)；在GBM组织中，相关系数较大的免疫细胞包括：活化CD4记忆T细胞(cor=0.68,P<0.05)与活化树突状细胞(cor=0.68,P<0.05)，单核细胞(cor=-0.61,P<0.05)与M0巨噬细胞(cor=-0.61,P<0.05)，免疫相关lncRNA标签与活化NK细胞呈正相关(cor=0.34,P<0.05)，影像组学标签与未活化CD4记忆T细胞呈正相关(cor=0.34,P<0.05)，同时免疫相关lncRNA标签与影像组学标签呈正相关(cor=0.39,P<0.05)。
免疫检查点抑制剂的八个关键靶点基因(PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM1、IDO1)与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性结果显示：免疫相关lncRNA标签与PD-1呈负相关(cor=-0.61; P<0.05)；影像组学标签与PD-1呈负相关(cor=-0.45; P<0.05)；免疫相关lncRNA标签与CTLA-4呈负相关(cor=-0.43; P<0.05)；影像组学标签与CTLA-4呈负相关(cor=-0.41; P<0.05)，提示免疫相关lncRNA标签和影像组学标签可能在评估和测量GBM患者对免疫治疗的效果评估中发挥作用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属本发明技术方案的保护范围。
Claims (8)
1.基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）获取肿瘤患者和部分正常被试的基因表达谱数据，通过相关分析，获得免疫相关的lncRNA；
（2）从影像数据中分割出各患者的肿瘤区域，提取影像组学特征；
（3）对免疫相关lncRNA、影像组学特征进行单因素和多因素Cox回归，筛选与生存显著相关的特征，构建免疫相关lncRNA和影像组学预后标签；
（4）使用基因集富集分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高、低风险两组之间的功能表型；
（5）采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比；
（6）研究免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
2.根据权利要求1所述的基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，从分子标记数据库v4.0获得与免疫相关的基因；将低表达的免疫基因和lncRNA进行删除，使用R语言的limma包计算免疫基因与lncRNA的皮尔森相关系数，相关系数的绝对值≥0.4，且P＜0.01的为免疫相关的lncRNA。
3.根据权利要求2所述的基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，使用ITK-SNAP软件对患者的FLAIR图像进行肿瘤三维分割；统计的扫描参数包括层厚thickness、TR/TE，层间距slice gap、翻转角flip angle；感兴趣区覆盖整个肿瘤及水肿区域；所有影像组学特征均使用python 3.7中的pyradiomics插件提取；使用高斯和拉普拉斯滤波器、小波滤波器对图像进行预处理；两种滤波器所计算的特征均包含一阶统计特征和基于统计的纹理特征。
4.根据权利要求3所述的基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，其特征在于：所述步骤（3）中，对免疫相关lncRNA和影像组学特征分别进行单因素Cox分析，选取其中P值小于0.05的影像组学特征和P值小于0.01的免疫相关lncRNA进行多因素Cox分析，利用AIC信息准则筛选关键预后特征作为免疫相关lncRNA标签和影像组学预后标签。
5.根据权利要求4所述的基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，其特征在于：所述步骤（4）中，使用基因集富集分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高、低风险两组之间的功能表型，基因集富集分析使用R语言中的richPathway函数，基因ID列表被用作输入文件，富集结果通过R语言中的ggplot2插件进行可视化；P≤0.05，P.adjust≤0.05的基因集合被认为是有意义的基因集合。
6.根据权利要求5所述的基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，其特征在于：所述步骤（5）中，采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比，共涉及初始B细胞、记忆性B细胞、浆细胞等22种免疫细胞的类型；使用小提琴图和相关性热图分析免疫相关lncRNA标签和影像组学标签标记的高低风险组之间的免疫细胞是否有差异，并判断免疫相关lncRNA标签和影像组学标签能否预测免疫细胞浸润情况。
7.根据权利要求6所述的基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法，其特征在于：所述步骤（6）中，纳入8个免疫检查点抑制剂关键靶点的基因：程序性死亡及其第一配体、第二配体2、细胞毒性T淋巴细胞抗原、T细胞免疫球蛋白结构域和含粘蛋白结构域的分子、淋巴细胞活化基因、癌胚抗原相关细胞黏附分子和吲哚胺2,3-二加氧酶；判断两种标签是否可以成为免疫疗法治疗反应的预测标记物，分析免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
8.基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的装置，其特征在于：其包括：
免疫lncRNA数据处理模块，其配置来处理被试的基因表达数据，从分子标记数据库v4.0获得与免疫相关的基因，将低表达的免疫基因和lncRNA进行删除，使用R语言的limma包计算免疫基因与lncRNA的皮尔森相关系数，相关系数的绝对值≥0.4，且P＜0.01的为免疫相关的lncRNA；
影像组学数据处理模块，其配置来对图像进行分割及影像组学特征进行选择；
预后标签构建模块，其配置来对免疫相关lncRNA和影像组学特征进行Cox分析，得到免疫相关lncRNA和影像组学预后标签；
基因集富集分析模块，其配置来对基因集进行富集分析，基因ID列表被用作输入文件，富集结果通过R语言中的ggplot2插件进行可视化；
免疫细胞浸润分析模块，其配置来采用CIBERSORT反卷积算法估计免疫相关lncRNA和影像组学标签标记的高低风险两组之间的不同免疫细胞占比，共涉及初始B细胞、记忆性B细胞、浆细胞等22种免疫细胞的类型；
免疫检查点治疗反应预测模块，其配置来纳入8个免疫检查点抑制剂关键靶点的基因：程序性死亡及其第一配体、第二配体2、细胞毒性T淋巴细胞抗原、T细胞免疫球蛋白结构域和含粘蛋白结构域的分子、淋巴细胞活化基因、癌胚抗原相关细胞黏附分子和吲哚胺2,3-二加氧酶；判断两种标签是否可以成为免疫疗法治疗反应的预测标记物，分析免疫检查点抑制剂关键靶点基因与免疫相关lncRNA标签和影像组学标签的相关性。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311533133.0A CN117275733A (zh) | 2023-11-17 | 2023-11-17 | 基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法及装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311533133.0A CN117275733A (zh) | 2023-11-17 | 2023-11-17 | 基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法及装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117275733A true CN117275733A (zh) | 2023-12-22 |
Family
ID=89204784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311533133.0A Pending CN117275733A (zh) | 2023-11-17 | 2023-11-17 | 基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法及装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117275733A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200123258A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Targeting b cells to enhance response to immune checkpoint blockade |
| US20200388348A1 (en) * | 2018-01-04 | 2020-12-10 | Nantomics, Llc | Immune Gene Expression Signature in Treg Enriched Tumor Samples |
| CN113201590A (zh) * | 2020-08-05 | 2021-08-03 | 上海健康医学院 | 用于评估肝细胞癌早期复发风险的lncRNA、评估方法及装置 |
| US20210277480A1 (en) * | 2017-06-14 | 2021-09-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Methods for the detection and treatment of classes of hepatocellular carcinoma responsive to immunotherapy |
| WO2022204173A1 (en) * | 2021-03-22 | 2022-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for predicting treatment outcome to checkpoint inhibitors in cancer |
-
2023
- 2023-11-17 CN CN202311533133.0A patent/CN117275733A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210277480A1 (en) * | 2017-06-14 | 2021-09-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Methods for the detection and treatment of classes of hepatocellular carcinoma responsive to immunotherapy |
| US20200388348A1 (en) * | 2018-01-04 | 2020-12-10 | Nantomics, Llc | Immune Gene Expression Signature in Treg Enriched Tumor Samples |
| US20200123258A1 (en) * | 2018-10-23 | 2020-04-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Targeting b cells to enhance response to immune checkpoint blockade |
| CN113201590A (zh) * | 2020-08-05 | 2021-08-03 | 上海健康医学院 | 用于评估肝细胞癌早期复发风险的lncRNA、评估方法及装置 |
| WO2022204173A1 (en) * | 2021-03-22 | 2022-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for predicting treatment outcome to checkpoint inhibitors in cancer |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| XIANG-XU WANG等: "Construction of an HCC recurrence model based on the investigation of immune-related lncRNAs and related mechanisms", MOLECULAR THERAPY：NUCLEIC ACIDS, vol. 26, pages 1387 - 1400 * |
| 张振华等: "PET/CT影像组学结合LncRNA-DGCR5在NSCLC 精准医疗中的应用研究", 天津医药, vol. 51, no. 9, pages 1011 - 1015 * |
| 赵亮等: "基于多个lncRNA表达量的风险模型预测胶质母细胞瘤患者预后的研究", 临床神经外科杂志, no. 02, pages 164 - 170 * |
| 高境泽等: "卵巢肿瘤组织中CXCL9 mRNA表达与患者的预后、免疫微环境 特征的相关性研究", 上海交通大学学报(医学版), no. 04, pages 457 - 463 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11935152B2 (en) | Determining biomarkers from histopathology slide images | |
| US11348661B2 (en) | Predicting total nucleic acid yield and dissection boundaries for histology slides | |
| Li et al. | Machine learning for lung cancer diagnosis, treatment, and prognosis | |
| US11741604B2 (en) | Systems and methods for processing electronic images to infer biomarkers | |
| Yuan et al. | Quantitative image analysis of cellular heterogeneity in breast tumors complements genomic profiling | |
| US11348239B2 (en) | Predicting total nucleic acid yield and dissection boundaries for histology slides | |
| CA3133826A1 (en) | Determining biomarkers from histopathology slide images | |
| Xu et al. | Applying artificial intelligence for cancer immunotherapy | |
| CN113454733A (zh) | 用于预后组织模式识别的多实例学习器 | |
| US20220292674A1 (en) | Systems and methods for deep orthogonal fusion for multimodal prognostic biomarker discovery | |
| US11348240B2 (en) | Predicting total nucleic acid yield and dissection boundaries for histology slides | |
| JP2023537743A (ja) | 連続バイオマーカー予測のための電子画像を処理するためのシステム及び方法 | |
| Wetteland et al. | Automatic diagnostic tool for predicting cancer grade in bladder cancer patients using deep learning | |
| US20220335306A1 (en) | Techniques for resolving discordant her2 status in pathology images for diagnosing breast cancer | |
| Levy et al. | Mixed effects machine learning models for colon cancer metastasis prediction using spatially localized immuno-oncology markers | |
| Friedenberg et al. | Lymphocyte subsets in the adrenal glands of dogs with primary hypoadrenocorticism | |
| Ung et al. | Adaptation of imaging mass cytometry to explore the single cell alloimmune landscape of liver transplant rejection | |
| EP4239647A1 (en) | Systems and methods for deep orthogonal fusion for multimodal prognostic biomarker discovery | |
| CN117275733A (zh) | 基于影像组学预测肿瘤免疫状态及治疗反应的方法及装置 | |
| Xu et al. | Using histopathology images to predict chromosomal instability in breast cancer: a deep learning approach | |
| Chen et al. | CT-based radiomics signature to predict CD8+ tumor infiltrating lymphocytes in non-small-cell lung cancer | |
| Niazi et al. | Advancing clinicopathologic diagnosis of high-risk neuroblastoma using computerized image analysis and proteomic profiling | |
| WO2018077225A9 (en) | METHOD FOR IDENTIFYING THE PRIMARY SEAT OF METASTATIC CANCER AND ASSOCIATED SYSTEM | |
| Lee et al. | Prediction of immunochemotherapy response for diffuse large B‐cell lymphoma using artificial intelligence digital pathology | |
| Barioni et al. | Artificial Intelligence for the Identification of Biomarkers in Cancer Prevention and Diagnosis: Advances and Perspectives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |