CN117238517A - 一种基于半参数模型gamlss对孕期雌、孕激素的预测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，属于对孕期雌、孕激素的预测方法技术领域，招募临床产检孕妇，采用利全自动化学发光免疫分析仪,并采用化学免疫发光法检测临床产检孕妇血清中孕、雌激素的水平，根据检测值数据结构，依次设定均值系数mu参数为identity和log连接，模型分布分别设定为Box‑Cox正态分布(BCCG)，Box‑Cox‑t分布(BCT)，广义Beta型1分布(GB1)，Gamma分布(GAMMA)和幂指数分布(PE)，根据AIC和BIC最小值确定最优模型。
Description
技术领域
本发明涉及一种对孕期雌、孕激素的预测方法，特别是涉及一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，属于对孕期雌、孕激素的预测方法技术领域。
背景技术
现有技术中如公开号为CN104254779B，公开的具有抗雌激素功效的预测性生物标记物的测定，提供了与癌症中的抗雌激素敏感性相关的生物标记物、用于检测和定量所述生物标记物的方法以及用于治疗展现所述生物标记物的癌症患者的方法。所述生物标记物为在某些肿瘤细胞的核中发现的活化的雌激素受体聚集点(AEF)。所述方法提供了新信息来指导利用抗雌激素治疗患者的意图，从而允许选择可能对治疗作出反应的个别患者和患者群体。
还提供了用于筛选抗肿瘤药物或抗肿瘤药物候选物的AEF失活活性的方法。所述方法可用于鉴定其它AEF活性药物，包括抗雌激素，这些药物可以是用于根据该发明的方法治疗AEF阳性肿瘤的候选物，而现有技术中虽然也可以实现检测的功能，但是在检测的精度上并不高，为此设计一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法来解决上述问题。
发明内容
本发明的主要目的是为了提供一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法。
本发明的目的可以通过采用如下技术方案达到：
一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，
优选的，采用GAMLSS的基本概率密度函数为f(yi|θi)；
其中：
θi＝(μi，σi，γi，τi)；
μi为位置参数，代表分布均值；
σi为尺度参数，代表标准差；
γi代表分布的偏度；
τi为分布的峰度。
优选的，GAMLSS函数的拟合形式为：
由此，四个参数的拟合一般形式：
优选的，μ,θ,γ,τ均为长度为n的向量；
是长度为j'k的向量；
Xk是一个固定的n×j'k的矩阵；
hj4是解释变量γjk的平滑非参数函数；
j＝1,2,3…,Jk，k＝1,2,3,4。
优选的，采用GAMLSS法进行分析，建立模型后，基于Akaike InformationCriterion和Bayesian information criterion最小原则进行筛选。
优选的，当统计模型对于数据拟合时，会存在误差；
使用模型来表示拟合会丢失一些信息。
优选的，Akaike Information Criterion表示为：Akaike InformationCriterion＝2k-2ln(L)；
k表示为模型独立参数的个数，L表示为模型极大似然数函数。
优选的，Bayesian information criterion表示为：Bayesian informationcriterion＝ln(n)*k-2ln(L)；
其中，k为模型参数的个数，n为样本量，L为似然函数。
招募6849名临床产检孕妇，需要符合(1)激素检测前一周内未服用激素类药物；(2)无严重的产科疾病：包括妊娠期心脏病、妊娠期糖尿病，先兆子痫，严重的肝、肾疾病。利用美国雅培Archetect I2000SR全自动化学发光免疫分析仪,采用化学免疫发光法(Chemiluminescence Analysis,CLIA)检测血清中孕、雌激素的水平。
根据检测值数据结构，依次设定均值系数(mu)参数为identity和log连接，模型分布分别设定为Box-Cox正态分布(BCCG)，Box-Cox-t分布(BCT)，广义Beta型1分布(GB1)，Gamma分布(GAMMA)和幂指数分布(PE)，根据AIC和BIC最小值确定最优模型。
本发明的有益技术效果：
本发明提供的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，。
附图说明
图1为按照本发明的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法的一优选实施例的孕酮水平增长了约100倍，而雌二醇水平在孕期内更是增加了约1000倍，孕、雌激素随孕期变化的箱图。
图2为按照本发明的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法的一优选实施例的GAMLSS法拟合的孕期孕酮最优模型残差分布图。
图3为按照本发明的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法的一优选实施例的GAMLSS法拟合的孕期雌二醇最优模型残差分布图。
图4为按照本发明的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法的一优选实施例的GAMLSS法拟合的孕期雌三醇最优模型残差分布图。
图5为按照本发明的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法的一优选实施例的孕、雌激素随孕期增长的拟合曲线图。
具体实施方式
为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
如图1-图5所示，本实施例提供的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，GAMLSS模型是一种基于位置，比例和形状的“半”参数广义可加模型，由相应变量定义的参数分布和解释变量分布的平滑拟合相结合。不同于一般模型，GAMLSS中的相应变量的分布由偏度和峰度共同指定。GAMLSS的基本概率密度函数为f(yi|θi)，其中，θi＝(μi，σi，γi，τi)。由此，GAMLSS由四个参数决定，即μi为位置参数，代表分布均值；σi为尺度参数，代表标准差；γi代表分布的偏度，τi为分布的峰度。因此，GAMLSS不仅可以对平均值进行线性建模，还可以对其他参数建模以拟合附加效应或随机效应。
GAMLSS函数的拟合一般形式为：
由此，四个参数的拟合一般形式：
μ，θ，γ和τ均为长度为n的向量， 是长度为j'k的向量，则Xk是一个固定的n×j'k的矩阵，hj4是解释变量γjk的平滑非参数函数，j＝1,2,3…,Jk，k＝1,2,3,4。由于GAMLSS模型具有高度的自由性，其响应变量的假设分布的各参数均可以由解释变量的加性函数拟合，因此适合于偏态或各种分布类型的模型拟合。本次研究使用R软件(Version 3.3.3，http://www.r-project.org)中的“gamlss”包(GAMLSS法)进行分析。建立模型后，基于AIC(Akaike Information Criterion)和BIC(Bayesianinformation criterion)最小原则进行筛选。AIC是由统计学家赤池弘次首次提出并运用，其原理主要建立在信息理论基础之上。当统计模型对于数据拟合时，永远都会存在误差；因此，使用模型来表示拟合会丢失一些信息。AIC估计拟合的模型丢失的信息的相对数量：模型丢失的信息越少，该模型的质量越高。AIC一般表示为：
AIC＝2k-2ln(L) (2-6)
k表示为模型独立参数的个数，L表示为模型极大似然数函数。BIC则是由Schwarz于1978年提出的模型选择标准，一般表示为：
BIC＝ln(n)*k-2ln(L) (2-7)
其中，k为模型参数的个数，n为样本量，L为似然函数。为避免维度灾难，ln(n)*k的保证在维数较大且样本数据量较小的情况下筛选标准依然适用。为此，我们同样拟合了线性模型，三次曲线模型和GAMLSS模型，比较不同模型中AIC和BIC的大小以评价模型的拟合效果。
基于正常的产妇孕、雌激素水平，利用GAMLSS模型拟合妊娠期孕、雌激素变化水平参考模型。
表2-1显示，随着孕龄的增加，孕期激素水平的改变并不是呈现线性而是曲线性上升，并且随着孕龄的增加，浓度改变甚至达1000倍以上。因此，孕龄将纳入样条曲线模型中作为主要自变量。此外，现有研究证据显示，女性体内的激素水平随着年龄的增加而产生改变，因此孕妇年龄也作为模型的修饰变量。利用GAMLSS模型，根据AIC和BIC最小化的原则筛选模型，最终模型的回归系数见表2-1至表2-3。
表2-1基于GAMLSS建立孕期孕酮预测模型的系数
表2-2基于GAMLSS建立孕期雌二醇预测模型的系数
表2-3基于GAMLSS建立孕期雌三醇预测模型的系数
首先，我们对拟合的GAMLSS进行拟合效果纵向评价，图2-3为各激素最优模型拟合后残差散点分布图和残差Q-Q图。标准化的残差基本分布在预测值上，且基本-5<Z-score<5。证明残差分布均匀，模型拟合效果良好。
表2-4线性、三次曲线和GAMLSS模型拟合孕期孕、雌激素的AIC和BIC比较
此外，我们利用其他研究中提出的线性模型和三次曲线模型[27]进行了同样的拟合，表2-4显示了线性模型、三次曲线模型和GAMLSS模型拟合后的AIC和BIC的信息量比较。结果显示，与常规的线性拟合和三次曲线拟合相比，GAMLSS的AIC和BIC的信息量最小，提示GAMLSS对于孕期的孕、雌激素水平拟合效果优于常规的模型。
图2-5分别显示了GAMLSS法拟合了雌、孕激素增长的预测值。由预测曲线可见，孕酮在孕期前7周呈现加速增长，随后增长趋于平缓，在35周后又迅速增长。雌二醇则在孕期一直呈现加速增长，直到30周后呈现缓慢下降趋势。雌三醇则在28-35周呈现加速增长阶段，其后则呈现出波动。
为了进一步探究早产和孕、雌激素间的联系，根据孕期的孕、雌激素改变的预测模型，将520名早产孕妇的孕龄和年龄纳入预测模型，获得激素预测值，并与实际检测值进行比较。表2-2显示了孕期早产孕妇雌、孕激素的检测值和GAMLSS预测值的比较。与GAMLSS预测的参考值相比，早产孕妇实际检测的孕激素较低，且差异具有显著性统计学差异(P<0.05)。相反，雌二醇和雌三醇的激素浓度较高。提示早产可能与低孕激素和高雌激素水平有关。
表2-5早产孕妇雌、孕激素的检测值和GAMLSS预测值差异比较
以上，仅为本发明进一步的实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所公开的范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：招募临床产检孕妇；
步骤二：采用利全自动化学发光免疫分析仪,并采用化学免疫发光法检测临床产检孕妇血清中孕、雌激素的水平；
步骤三：根据检测值数据结构，依次设定均值系数mu参数为identity和log连接；
步骤四：采用的具体检测值数据结构模型分布分别设定为Box-Cox正态分布、Box-Cox-t分布、广义Beta型1分布、Gamma分布和幂指数分布，根据AIC和BIC最小值确定最优模型。
2.根据权利要求1所述的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于：测出来孕激素和雌激素的具体连续性数据；
具体如病人a雌二醇：20.81ng/mL孕酮：30.23ng/mL；
病人b雌二醇：30.15ng/mL孕酮：30.78ng/mL；
属于偏态分布。
3.根据权利要求2所述的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于：采用GAMLSS的基本概率密度函数为f(yi|θi)；
其中：
θi＝(μi，σi，γi，τi)；
μi为位置参数，代表分布均值；
σi为尺度参数，代表标准差；
γi代表分布的偏度；
τi为分布的峰度。
4.根据权利要求3所述的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于：GAMLSS函数的拟合形式为：
由此，四个参数的拟合一般形式：
5.根据权利要求4所述的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于：μ,θ,γ,τ均为长度为n的向量；
是长度为j'k的向量；
Xk是一个固定的n×j'k的矩阵；
hj4是解释变量γjk的平滑非参数函数；
j＝1,2,3…,Jk，k＝1,2,3,4。
6.根据权利要求5所述的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于：采用GAMLSS法进行分析，建立模型后，基于Akaike Information Criterion和Bayesian information criterion最小原则进行筛选。
7.根据权利要求6所述的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于：当统计模型对于数据拟合时，会存在误差；
使用模型来表示拟合会丢失一些信息。
8.根据权利要求7所述的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于：Akaike Information Criterion表示为：Akaike Information Criterion＝2k-2ln(L)；
k表示为模型独立参数的个数，L表示为模型极大似然数函数。
9.根据权利要求8所述的一种基于半参数模型GAMLSS对孕期雌、孕激素的预测方法，其特征在于：Bayesian information criterion表示为：Bayesian information criterion＝ln(n)*k-2ln(L)；
其中，k为模型参数的个数，n为样本量，L为似然函数。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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