CN117153428A - 一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，本发明的法收集治疗放射性肺损伤的中药处方，对收集的处方进行统计分析、关联分析、聚类分析及复杂网络等；通过网络药理学探讨治疗放射性肺损伤核心处方的作用靶点及相关通路。筛选中药处方17项，共包含153味中药，药物出现频次较高的有甘草、生地黄；常用的药对为玄参‑生地黄、苦杏仁‑甘草、鱼腥草‑甘草、生地黄‑玄参；核心处方组成包括甘草、生地黄、苦杏仁、玄参和鱼腥草；核心处方防治放射性肺损伤的主要靶点可能为JUN、IL‑6、PTGS2、FOS、IL‑8、IL‑10等，相关的作用通路有脂质与动脉粥样硬化、化学致癌‑受体激活、化学致癌‑活性氧物种、PI3K‑Akt、MAPK信号通路等。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法。
背景技术
放射性肺损伤(Radiation induced lung injury，RILI)是肺部肿瘤患者在放疗或核泄漏等过程中正常肺组织受到一定剂量的照射后而发生的损伤，一般放射性肺损伤是不可逆转的，早期肺部主要以肺炎为主，随着发展晚期表现为肺纤维化，临床上主要表现为干咳、气短等，严重者表现为呼吸困难，胸痛，咳血等。肺部对射线较敏感，这不仅限制了对肺部肿瘤的照射剂量和疗效，同时降低了生活质量。目前治疗放射性肺损伤常用激素、抗感染等药物，临床效果并不理想，易引起副作用。
中医认为放射性肺损伤病机为肺气阴虚，血瘀热毒淤积，治疗以清热解毒药为佳。但并没有中药用于临床肺部辐射损伤治疗研究。
发明内容
针对现有技术所存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，收集防治放射性肺损伤的内用中药处方，统计分析核心组方，获得活性成分和相应的靶点，通过数据库构建蛋白相互作用网络，对作用靶点进行GO富集及KEGG通路分析得到防治放射性肺损伤的用药规律数据。
进一步地，所述防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，包括以下步骤：
(1)收集以关键词“放射性肺损伤”“电离辐射肺损伤”“辐射性肺损伤”的内容，并检索内容进行统一、去重、筛选，得到与放射性肺损伤防治相关的材料；
(2)对上述收集的材料中出现的中药名称进行规范化统一处理录入系统；
(3)对录入系统的材料中的中药频次、属性、功效、组方进行统计分析、关联分析、层次聚类和复杂网络分析，得到核心中药的分析结果；
(4)根据核心中药的分析结果筛选核心重要的活性成分、相应靶点，构建PPI，并进行GO富集和KEGG通路富集分析得到，得到可视化数据。
进一步地，所述步骤(1)中，对检索内容进行统一、去重、筛选的标准为：明确用于防治放射性肺损伤的中药处方专利及名称未提及关于放射性肺损伤的防治作用，但内容明确具有防治放射性肺损伤作用的资料保留；材料中食品、饮品、保健品类组方、中药与西药联用组方、用法除内服以外的组方、具有不能明确中药来源的中药提取物及处方组成不明确的均不予采用。
进一步地，所述步骤(2)中，对收集的材料中出现的中药名称规范化统一处理，规则如下：①对中药名称进行统一，“生芪”规范为“黄芪”、“生地”规范为“生地黄”、“双花”规范为“金银花”；②对炮制过的药物进行统一，若药物的药性在炮制前后基本一致，则统一为同种药物，如“炙麻黄”“规范为“麻黄”。
进一步地，所述步骤(2)中，对于2020年版《中华人民共和国药典》未收录的药物则参考2006年版《中药大辞典》、1999年版《中华本草》进行统一规范。
进一步地，所述步骤(2)中，存在药物组成相同而剂型、制备工艺等不同的材料仅录入1次，且仅录入内服用的中药处方。
进一步地，所述步骤(3)中，使用“古今医案云平台”分析平台，在“数据挖掘”模块中选择统计分析、关联分析、层次聚类和复杂网络分析等分析方法；对材料处方中药的频次、属性、功效、组方规律等进行分析。
进一步地，所述步骤(3)中，关联分析处方的配伍规律，设置支持度≥0.1，置信度≥0.5，提升度＞1；层次聚类选择距离类型为“欧式距离”，聚类方法为“最长距离法”，对使用中药频次前10位的中药进行聚类分析；使用类型为“多尺度的backbone网络算法”模式对中药进行复杂网络分析。
进一步地，所述步骤(4)中，通过中药系统药理学技术平台(TCMSP)和BATMAN-TCM数据库获得活性成分和相应的靶点，利用Genecards和OMIM数据库筛选与放射性肺损伤相关的靶点，通过string数据库构建蛋白相互作用网络，利用R语言软件对作用靶点进行GO富集及KEGG通路分析。
进一步地，所述步骤(4)中，以口服利用度(OB)≥30％和类药性(DL)≥0.18作为筛选条件，在中药系统药理学分析平台(TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php)，检索核心中药活性成分、相应靶点；在中医药分子机制生物信息学分析工具(BATMAN-TCM，http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm)数据库中选择Herb，设置Score≥20，P-value≤0.05。利用UniProt数据库(http://www.uniprot.org/)将所得靶点转化为相应的基因Symbol。
进一步地，所述步骤(4)中，以“放射性肺损伤”为关键词，通过基因名片数据库(Genecards，http://www.genecards.org)、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM，http://www.omim.org)，挖掘放射性肺损伤的潜在靶点；将所有筛选结果合并去重，使用R软件中的“VennDiagram”包对核心中药靶基因和放射性肺损伤靶基因取交集得到中药防治放射性肺损伤的靶基因并进行可视化。
进一步地，所述步骤(4)中，将药物靶点基因上传至在线String 11.5(http://string-db.org)，导入基因表达产物，根据度值，筛选关键核心靶点，构建PPI网络互作图。
进一步地，所述步骤(4)中，获得核心中药防治放射性肺损伤的靶点后，用R软件(包括“DOSE”、“clusterProfiler”、“pathview”三个packages)进行GO富集和KEGG通路富集分析，并对数据进行可视化。
采用本发明的技术方案带来的有益效果是，本发明的防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，通过收集防治放射性肺损伤的内用中药处方，统计分析核心组方，获得活性成分和相应的靶点，通过数据库构建蛋白相互作用网络，对作用靶点进行GO富集及KEGG通路分析得到防治放射性肺损伤的用药规律数据；得到防治放射性肺损伤的核心处方组成，包括甘草、生地黄、苦杏仁、玄参和鱼腥草；核主要靶点可能为JUN、IL-6、PTGS2、FOS、IL-8、IL-10等，相关的作用通路有脂质与动脉粥样硬化、化学致癌-受体激活、化学致癌-活性氧物种、PI3K-Akt、MAPK信号通路等。为后续防治放射性肺损伤的用药规律、标志物发现与分子机制研究提供了有效的基础数据支撑。
附图说明
图1a是本发明实施例二防治放射性肺损伤专利中药处方药物属性结果；
图1b是本发明实施例二防治放射性肺损伤专利中药处方药物属性结果；
图1c是本发明实施例二防治放射性肺损伤专利中药处方药物属性结果；
图2是本发明实施例二防治放射性肺损伤专利中药处方药物功效结果；
图3是本发明实施例二防治放射性肺损伤中药聚类分析结果；
图4是本发明实施例二防治放射性肺损伤中药复杂网络分析结果；
图5是本发明实施例二防治放射性肺损伤作用靶点相互关联结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。
实施例一
本发明实施例提供了一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，收集防治放射性肺损伤的内用中药处方，统计分析核心组方，获得活性成分和相应的靶点，通过数据库构建蛋白相互作用网络，对作用靶点进行GO富集及KEGG通路分析得到防治放射性肺损伤的用药规律数据。
优选地，所述防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，包括以下步骤：
(1)收集以关键词“放射性肺损伤”“电离辐射肺损伤”“辐射性肺损伤”的内容，并检索内容进行统一、去重、筛选，得到与放射性肺损伤防治相关的材料；
(2)对上述收集的材料中出现的中药名称进行规范化统一处理录入系统；
(3)对录入系统的材料中的中药频次、属性、功效、组方进行统计分析、关联分析、层次聚类和复杂网络分析，得到核心中药的分析结果；
(4)根据核心中药的分析结果筛选核心重要的活性成分、相应靶点，构建PPI，并进行GO富集和KEGG通路富集分析得到，得到可视化数据。
优选地，所述步骤(1)中，对检索内容进行统一、去重、筛选的标准为：明确用于防治放射性肺损伤的中药处方专利及名称未提及关于放射性肺损伤的防治作用，但内容明确具有防治放射性肺损伤作用的资料保留；材料中食品、饮品、保健品类组方、中药与西药联用组方、用法除内服以外的组方、具有不能明确中药来源的中药提取物及处方组成不明确的均不予采用。
优选地，所述步骤(2)中，对收集的材料中出现的中药名称规范化统一处理，规则如下：①对中药名称进行统一，“生芪”规范为“黄芪”、“生地”规范为“生地黄”、“双花”规范为“金银花”；②对炮制过的药物进行统一，若药物的药性在炮制前后基本一致，则统一为同种药物，如“炙麻黄”“规范为“麻黄”。
优选地，所述步骤(2)中，对于2020年版《中华人民共和国药典》未收录的药物则参考2006年版《中药大辞典》、1999年版《中华本草》进行统一规范。
优选地，所述步骤(2)中，存在药物组成相同而剂型、制备工艺等不同的材料仅录入1次，且仅录入内服用的中药处方。
应用Excel软件，双人双机分别录入和校对中药处方数据。将按照医案模板整理后的Excel表导入“古今医案云平台”数据库，由双人负责审核及核对后纳入“分析池”待进行数据分析。
优选地，所述步骤(3)中，使用“古今医案云平台”分析平台，在“数据挖掘”模块中选择统计分析、关联分析、层次聚类和复杂网络分析等分析方法对材料处方中药的频次、属性、功效、组方规律等进行分析。
优选地，所述步骤(3)中，关联分析处方的配伍规律，设置支持度≥0.1，置信度≥0.5，提升度＞1；层次聚类选择距离类型为“欧式距离”，聚类方法为“最长距离法”，对使用中药频次前10位的中药进行聚类分析；使用类型为“多尺度的backbone网络算法”模式对中药进行复杂网络分析。
优选地，所述步骤(4)中，通过中药系统药理学技术平台(TCMSP)和BATMAN-TCM数据库获得活性成分和相应的靶点，利用Genecards和OMIM数据库筛选与放射性肺损伤相关的靶点，通过string数据库构建蛋白相互作用网络，利用R语言软件对作用靶点进行GO富集及KEGG通路分析。
优选地，所述步骤(4)中，以口服利用度(OB)≥30％和类药性(DL)≥0.18作为筛选条件，在中药系统药理学分析平台(TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php)，检索核心中药活性成分、相应靶点；在中医药分子机制生物信息学分析工具(BATMAN-TCM，http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm)数据库中选择Herb，设置Score≥20，P-value≤0.05。利用UniProt数据库(http://www.uniprot.org/)将所得靶点转化为相应的基因Symbol。
优选地，所述步骤(4)中，以“放射性肺损伤”为关键词，通过基因名片数据库(Genecards，http://www.genecards.org)、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM，http://www.omim.org)，挖掘放射性肺损伤的潜在靶点；将所有筛选结果合并去重，使用R软件中的“VennDiagram”包对核心中药靶基因和放射性肺损伤靶基因取交集得到中药防治放射性肺损伤的靶基因并进行可视化。
优选地，所述步骤(4)中，将药物靶点基因上传至在线String 11.5(http://string-db.org)，导入基因表达产物，根据度值，筛选关键核心靶点，构建PPI网络互作图。
优选地，所述步骤(4)中，获得核心中药防治放射性肺损伤的靶点后，用R软件(包括“DOSE”、“clusterProfiler”、“pathview”三个packages)进行GO富集和KEGG通路富集分析，并对数据进行可视化。
实施例二
采用本发明实施例一的方法研究防治放射性损伤的用药规律，包括以下步骤：
(1)经以关键词检索共获得94项相关材料，通过筛选与去重后纳入分析17项，均属于防治放射性肺损伤的内服类中药处方，材料公开时间为2006年9月至2022年8月；
(2)对上述收集的材料中出现的中药名称进行规范化统一处理录入系统；
(3)对录入系统的材料中的中药频次、属性、功效、组方进行统计分析、关联分析、层次聚类和复杂网络分析，得到核心中药的分析结果；
(4)根据核心中药的分析结果筛选核心重要的活性成分、相应靶点，构建PPI，并进行GO富集和KEGG通路富集分析得到，得到可视化数据。
优选地，所述步骤(3)中，纳入的17项材料涉及到17个处方，153味中药，用药总频次为216次，处方中药味最多的有18味中药，最少的有5味中药，使用频率较高的中药有甘草(9次，52.94％)、生地黄(5次，29.41％)、牡丹皮(4次，23.53％)，苦杏仁(4次，23.53％)、鱼腥草(4次，23.53％)、丹参(4次，23.53％)、玄参(4次，23.53％)、麦冬(4次，23.53％)等，详见表1。
表1药物频次统计分析结果(频次≥3)
优选地，所述步骤(3)中，对17项材料中药处方进行药物属性的分析，包括四气、五味及归经。四气总频次为140次，以寒(35次)、微寒(34次)、瓶平(29次)、温(16次)、微温(14次)为主；五味总频次为209次，以甘(74次)、苦(60次)、辛(35次)、微苦(17次)为主；归经总频次为301次，以肺(79次)、心(48次)、脾(43次)、胃(40次)、肝(38次)、肾(27次)为主，如图1所示。
优选地，所述步骤(3)中，将153味中药按照功效分类共有20种不同的功效，总频次为417次；以清热解毒(26次)、清热凉血(14次)、补脾益气(9次)、疏散风热(9次)、缓急止痛(9次)、去痰止咳(9次)为主；如图2所示。
优选地，所述步骤(3)中，利用古今医案云平台的关联分析纳入的17项材料中中药处方防治放射性肺损伤的配伍关系，条件设置为支持度≥0.1，置信度≥0.8，提升度≥1。共筛选出20组中药配伍，详见表2；其中频次较高的为玄参-生地黄(4次，24％)、苦杏仁-甘草(4次，24％)、鱼腥草-甘草(4次，24％)、生地黄-玄参(4次，24％)等。
表2药物配伍关联分析结果
优选地，所述步骤(3)中，对17项材料中使用频次前10味的中药进行聚类分析。
参照附图3，当距离大于2.2时，可将10味中药分为3类，第一类为甘草，第二类为鱼腥草、苦杏仁、金银花，第三类为牡丹皮、麦冬、生地黄、玄参、丹参、当归。
优选地，所述步骤(3)中，使用复杂网络中类型为“多尺度的backbone网络算法”模式对17项防治放射性肺损伤的中药处方进行分析，权重值设为≥3。
参照附图4，选择网络中边权重大于等于4的中药作为核心药物进行更进一步的分析，本发明实施例的方法所筛选核心的中药包括甘草、苦杏仁、鱼腥草、生地黄和玄参共5味。
优选地，所述步骤(4)中，TCMSP设置OB≥30％和DL≥0.18为筛选条件，BATMAN-TCM设置Score≥20和P≤0.05为筛选条件，前期筛选的5味中药(甘草、苦杏仁、鱼腥草、生地黄、玄参)分别具有92、19、9、9、7个活性成分，共136个，去除重复的共126个。利用TCMSP和BATMAN-TCM数据库得到126个活性成分所对应的潜在靶点蛋白，并在Uniprot数据库中对靶点蛋白进行校正和去重后，共筛选出314个靶点。
优选地，所述步骤(4)中，利用Genecards数据库和OMIM数据库检索放射性肺损伤靶蛋白，选择相关性≥10的靶点作为放射性肺损伤的关键靶点，整合去重后得到相关靶点1770个。将126个活性成分对应的潜在靶蛋白与放射性肺损伤相关蛋白匹配后取交集，得到138个重复靶点，表明这些靶点与5味核心药物防治放射性肺损伤密切相关。
优选地，所述步骤(4)中，将138个与防治放射性肺损伤关键靶点导入String数据库中，条件选择隐藏1个无相互作用的节点，minimum required interaction score≥0.900，得到PPI网络。
将PPI网络图导入Cytoscape 3.8.0软件中，结果显示137个蛋白有相互作用。根据Degree值筛选出排名前20的核心靶蛋白，Y轴为基因名，X为相应基因邻接节点数目。网络分析结果显示，有70个节点，907条边。关联性较强的基因有JUN、IL-6、PTGS2、FOS、EGF、MMP9、IL-8、MAPK1、CASP3和IL-1β等，选取了前20个关联性强的基因。
参照附图5，在前20个关联性较强的基因里选取degree值大于50的为核心靶蛋白，包括JUN、IL-6、PTGS2、FOS，表明这些蛋白质可能是5味核心中药防治放射性肺损伤的关键靶点。
优选地，所述步骤(4)中，利用R软件对防治放射性肺损伤的138个核心蛋白靶点进行在线GO富集分析，设定筛选标准P<0.01。GO功能富集分析结果显示，138个核心蛋白富集主要涉及DNA结合和转录因子结合(28个靶点)、RNA聚合酶II特异性DNA结合和转录因子结合(25个靶点)、蛋白质丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性(20个靶点)、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性(18个靶点)、酰胺结合(17个靶点)、DNA结合转录激活活性RNA聚合酶II特异性(17个靶点)、DNA结合转录激活剂活性(17个靶点)。本发明实施例的方法筛选的5味中药防治放射性肺损伤的作用可能通过参与多种机体内多种位点的结合和调控酶的活性等过程，与射线引起细胞损伤、代谢紊乱密切相关。
本发明实施例的研究方法揭示了5味中药防治放射性肺损伤潜在的作用机制，对138个靶点通过R软件进行KEGG分析，得到与防治放射性肺损伤的172条相关通路。其通路包括脂质与动脉粥样硬化(36个靶点)、化学致癌-受体激活(31个靶点)、化学致癌-活性氧物种(27个靶点)、MAPK信号通路(27个靶点)、PI3K-Akt信号通路(27个靶点)、AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症中的作用(26个靶点)、卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染(26个靶点)、人巨细胞病毒感染(26个靶点)、流体剪切应力与动脉粥样硬化(25个靶点)、乙型肝炎(25个靶点)、神经变性途径-多种疾病(25个靶点)等。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其同等技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，其特征是：收集防治放射性肺损伤的内用中药处方，统计分析核心组方，获得活性成分和相应的靶点，通过数据库构建蛋白相互作用网络，对作用靶点进行GO富集及KEGG通路分析得到防治放射性肺损伤的用药规律数据。
2.根据权利要求1所述的一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)收集以关键词“放射性肺损伤”“电离辐射肺损伤”“辐射性肺损伤”的内容，并检索内容进行统一、去重、筛选，得到与放射性肺损伤防治相关的材料；
(2)对上述收集的材料中出现的中药名称进行规范化统一处理录入系统；
(3)对录入系统的材料中的中药频次、属性、功效、组方进行统计分析、关联分析、层次聚类和复杂网络分析，得到核心中药的分析结果；
(4)根据核心中药的分析结果筛选核心重要的活性成分、相应靶点，构建PPI，并进行GO富集和KEGG通路富集分析得到，得到可视化数据。
3.根据权利要求2所述的一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，所述步骤(1)中，对检索内容进行统一、去重、筛选的标准为：明确用于防治放射性肺损伤的中药处方专利及名称未提及关于放射性肺损伤的防治作用，但内容明确具有防治放射性肺损伤作用的资料保留；材料中食品、饮品、保健品类组方、中药与西药联用组方、用法除内服以外的组方、具有不能明确中药来源的中药提取物及处方组成不明确的均不予采用。
4.根据权利要求2所述的一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，所述步骤(2)中，对收集的材料中出现的中药名称规范化统一处理，规则如下：①对中药名称进行统一，“生芪”规范为“黄芪”、“生地”规范为“生地黄”、“双花”规范为“金银花”；②对炮制过的药物进行统一，若药物的药性在炮制前后基本一致，则统一为同种药物，如“炙麻黄”“规范为“麻黄”。
5.根据权利要求1所述的一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，所述步骤(2)中，存在药物组成相同而剂型、制备工艺等不同的材料仅录入1次，且仅录入内服用的中药处方。
6.根据权利要求2所述的一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，所述步骤(3)中，关联分析处方的配伍规律，设置支持度≥0.1，置信度≥0.5，提升度＞1；层次聚类选择距离类型为“欧式距离”，聚类方法为“最长距离法”，对使用中药频次前10位的中药进行聚类分析；使用类型为“多尺度的backbone网络算法”模式对中药进行复杂网络分析。
7.根据权利要求2所述的一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，所述步骤(4)中，通过中药系统药理学技术平台和BATMAN-TCM数据库获得活性成分和相应的靶点，利用Genecards和OMIM数据库筛选与放射性肺损伤相关的靶点，通过string数据库构建蛋白相互作用网络，利用R语言软件对作用靶点进行GO富集及KEGG通路分析。
8.根据权利要求7所述的一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，将药物靶点基因上传至在线String 11.5(http://string-db.org)，导入基因表达产物，根据度值，筛选关键核心靶点，构建PPI网络互作图。
9.根据权利要求8所述的一种防治放射性肺损伤的用药规律及作用机制的研究方法，获得核心中药防治放射性肺损伤的靶点后，用R软件进行GO富集和KEGG通路富集分析，并对数据进行可视化。
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