CN117126339A - 一种生物材料树脂及其制备方法、生物材料网络及装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种生物材料树脂及其制备方法、生物材料网络及装置，所述生物材料树脂是硫代氨基甲酸酯低聚物、至少一种(甲基)丙烯酸酯单体和光引发剂或光催化剂的组合；所述硫代氨基甲酸酯低聚物包含至少一种硫醇单体和至少一种异氰酸酯单体的加成产物。所述生物材料树脂可以转换为生物材料装置，即3D打印生物材料网络。所述生物材料网络可以进一步进行热处理和/或光化学处理，以增加所述网络的交联密度，无论是否施加交联密度梯度。所述生物材料网络可以用于生物材料装置，例如肌腱替代物。

Description

一种生物材料树脂及其制备方法、生物材料网络及装置
本申请主张于2022年5月26日递交的申请号为63/365,372的美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中，包括任何表格、图表或附图。
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，具体而言，涉及一种生物材料树脂及其制备方法、生物材料网络及装置。
背景技术
导致骨骼-肌腱/骨骼-韧带或肌腱/韧带断裂的损伤在运动或其它活动中很常见，因此需要技术进步来改善修复效果。例如，肩袖损伤通常通过以下方式修复，即，将缝合锚钉固定在肱骨上，然后进行缝合修复，以恢复骨骼-肌腱单元的邻接性。遗憾的是，修复后肩袖组织的再撕裂率在22％到91％之间，而大面积撕裂可能难以修复。存在可用的天然和合成移植物，但是长期的临床结果已获得不同的结果。修复和置换材料可以更好地模拟天然肌腱的生物力学特性，具有增强手术修复稳定性的属性，并且具有提供促再生线索的能力，因此应该会改善结果。
为了恢复受损肩袖组织的活性生物力学性能，除了具有生物相容性之外，移植物还必须具有以下特质：(i)接近骨骼-肌腱或肌腱组织在长时间内承受生理负荷的力学性能；(ii)具有高缝合线置留强度以支持手术修复；(iii)具有提供促再生线索以促进组织愈合的能力。作为肌腱替代物销售的可用移植物包括：各向异性排列的胶原生物织物；层状聚(L-乳酸)支架；具有卷曲形态的静电纺纳米纤维；通过缺氧和赖氨酰氧化酶进行交联的胶原支架；从人类或动物尸体来源获得并经过化学交联的脱细胞组织；多孔聚氨酯脲；编织聚(L-乳酸)支架；酪胺取代透明质酸强化筋膜细胞外基质。可用移植物的拉伸强度(11.9–32.7MPa)跨越或超过人体肌腱组织，然而，拉伸模量(14–71MPa)通常比原生岗上肌腱(200–600MPa)低3至40倍。原生岗上肌腱是肩袖损伤中最频繁受损的肌腱，可能会影响关节运动效率。需要注意的是，生物材料在降解时可能会失去其力学性能，因此需要表现出缓慢降解或不降解的生物材料来长期保持力学性能。此外，很少有临床移植物具有高缝合线置留强度，这对于确保手术修复的完整性至关重要。这一点很重要，因为手术缝合通常会撕裂残留肌腱组织，并且移植物可以用于以物理方式加强肌腱。此外，很少有移植物具有在地形和生长因子方面提供促再生线索的能力。前者对于控制细胞排列和ECM产生至关重要，这进而会影响组织强度，而后者对于促进组织再生至关重要。此外，临床上可用的移植物不是机械可调的(到特定肌腱)，不是现场(医院)生产的，也不是根据患者解剖结构的特定几何形状形成的。因此，肌腱替代物必须具有必要的特性，包括生物相容性、肌腱样力学性能、高缝合线置留强度以及提供促再生线索的能力，促再生线索可恢复关节功能并促进组织愈合，使患者能够恢复日常活动。
为了解决这一问题，通过化学交联、光交联和热固化制备了一种降解缓慢、光可调聚合物，其具有稳健的肌腱样力学性能、高缝合线置留强度以及提供促再生线索的能力。对于由四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯(P)、六亚甲基二异氰酸酯(H)和三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(T)制备的高度交联、光可调聚硫胺甲酸酯网络(PHT聚合物)，观察到了这一点。PHT聚合物具有生物相容性，体外细胞毒性极低，在小鼠体内植入3周以及在兔体内植入8周后未见明显炎症反应。这种聚合物具有肌腱样强度和拉伸模量，能够承受超过10,000次生理负荷循环而不会失效，并且在植入后8周几乎不降解以保持机械强度。此外，PHT聚合物具有卓越的缝合线置留性能，并且与市场上可获得的脱细胞真皮基质ADMTM相比，具有较低的缝合线迁移率。此外，PHT聚合物可进行3D打印，并且可以通过地形表面图案以及通过与肌腱成纤维母细胞生长因子-2(FGF-2)、转化生长因子-β3和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等生长因子结合来提供促再生线索。
3D打印在通过在即时制备个性化植入物来减轻医疗负担方面具有巨大潜力，因此，需要一种具有机械坚固性和生物相容性的树脂，这种树脂可以在医院现场轻松制备，而无需专门的装置。
发明内容
本发明实施例涉及一种生物材料树脂，所述生物材料树脂是硫代氨基甲酸酯低聚物和至少一种(甲基)丙烯酸酯单体与光引发剂或光催化剂的组合物，其中所述硫代氨基甲酸酯低聚物是至少一种硫醇单体和至少一种异氰酸酯单体的加成产物。所述硫醇单体可以是但不限于：2,5-二甲基巯基-1,4-二噻烷；2,3-二巯基-1-丙醇；2-巯基-乙硫醚；2,3-(二巯基乙硫基)-1-巯基丙烷；1,2,3-三巯基丙烷；二(巯基乙酸)乙二醇酯；双(3-巯基丙酸)乙二醇；四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯；三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)；四(2-巯基乙酸酯)季戊四醇酯；三羟甲基丙烷三(2-巯基乙酸酯)；1,6-己二硫醇；1,2-苯二硫醇；1,3-苯二硫醇；异佛尔酮二氨基甲酸酯硫醇；或其任意组合。所述异氰酸酯单体可以是但不限于：异佛尔酮二异氰酸酯；亚甲基二环己基二异氰酸酯；2,4-二异氰酸酯；4,4’-亚甲基二(环己基异氰酸酯)；六亚甲基二异氰酸酯；六亚甲基二异氰酸酯缩二脲；六亚甲基二异氰酸酯异氰脲酸酯三聚体；六亚甲基二异氰酸酯异氰酸酯脲二酮；聚(六亚甲基二异氰酸酯)；异氟尔酮二异氰酸酯三聚体；1,3-环己烷双(甲基异氰酸酯)；2,2,4,-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；或其任意组合。所述至少一种(甲基)丙烯酸酯单体可以是但不限于：丙烯酸甲酯；丙烯酸乙酯；甲基丙烯酸甲酯；丙烯酸酐；丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺；丙烯酸；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸酐；乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯；双酚A和甲基丙烯酸缩水甘油酯的缩合产物；2,2’-双[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)-苯基]丙烷；己二醇二(甲基)丙烯酸酯；三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯；丁二醇二(甲基)丙烯酸酯；新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯；二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯；烯丙基(甲基)丙烯酸酯，三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；三环癸烷二甲醇二丙烯酸酯；或其任意组合。在所述生物材料树脂的一个示例性实施例中，所述硫醇单体是四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯，所述异氰酸酯单体是六亚甲基二异氰酸酯，所述(甲基)丙烯酸酯单体是三羟甲基丙烷三丙烯酸酯。所述硫醇单体和所述异氰酸酯单体以等于或大于3:1的硫醇与异氰酸酯的比例组合，以形成预聚物溶液。所述硫代氨基甲酸酯低聚物可以包含催化剂，例如二月桂酸二丁基锡、三乙醇胺、N,N,N’,N’-四(2-羟基丙基)乙二胺、1-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-丙醇、4-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]苯甲醛和/或三异丙醇胺。所述生物材料树脂包含光催化剂，例如但不限于WPBG300或二苯甲酮。所述光催化剂可以与光敏剂(例如但不限于IPTX)配合使用。可以使用溶剂，例如丙酮或二甲基亚砜。
另一个实施例涉及一种制备上述生物材料树脂的方法。通过至少一种硫醇单体和至少一种异氰酸酯单体的混合物内的加成反应形成硫代氨基甲酸酯低聚物；将所述硫代氨基甲酸酯低聚物与至少一种(甲基)丙烯酸酯单体和至少一种光引发剂或至少一种光催化剂以及可选地至少一种光敏剂组合，以形成所述生物材料树脂。以等于或大于3:1的硫醇单元与异氰酸酯单元的比例形成所述硫代氨基甲酸酯低聚物。可以在存在催化剂的情况下进行低聚处理。
随后，根据一个实施例，使用上述生物材料树脂形成生物材料网络。将所述生物材料树脂放置在3D打印机的接收阶段或输送部分来生成所述生物材料网络，其中，用紫外或可见辐射照射所述生物材料树脂以产生已聚合部分和未聚合部分。可以从所述已聚合部分去除所述未聚合部分以分离所述生物材料网络。可以加热所述生物材料网络以增加交联密度。可以通过掩模照射所述生物材料树脂或所述生物材料网络，以在所述生物材料网络中形成交联梯度。
在另一个实施例中，通过上述方法形成的所述生物材料网络用作生物材料装置，所述生物材料装置用于修复或置换肌腱、韧带、骨骼或牙齿。肌腱替代物可以具有约3MPa至约28MPa的拉伸强度和约21MPa至约844MPa的拉伸模量。
附图说明
图1A示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络相较于岗上肌腱(SST)所示范围的拉伸强度的图表；
图1B示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络相较于岗上肌腱(SST)所示范围的拉伸模量的图表；
图1C示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络在失效时的应变百分比的图表；
图2A示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络的应变与循环的曲线图；
图2B示出了根据实施例的热处理4小时后PHT网络的动态、储能和损失模量与循环的曲线图；
图2C示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络的循环蠕变的图表；
图3A示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络相对于临床可用肌腱置换物(ADM)的静态蠕变的曲线图；
图3B示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络相对于临床可用肌腱置换物(ADM)的蠕变速率的图表；
图3C示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络相对于临床可用肌腱置换物(ADM)的静态蠕变的最大应变变化(％)的图表；
图3D示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络相对于临床可用肌腱置换物(ADM)的蠕变恢复率(％)的图表；
图4示出了根据实施例的4h-PHT网络相对于临床可用肌腱置换物(ADM)的缝合线置留的图表；
图5示出了根据实施例的热处理2、4和8小时后PHT网络表面培养的分化和对照人骨髓间充质干细胞的天狼星红染色和胶原蛋白表达的定量；
图6示出了根据实施例的热处理4小时后PHT网络表面培养的分化和对照人骨髓间充质干细胞上的肌腱特异性标记Scleraxis(Scx)、I型胶原蛋白(Col I)、肌腱蛋白C(Tnc)和腱调蛋白(Tnmd)的免疫荧光染色；
图7示出了内部具有各向异性地形图案的3D打印隧道形PHT网络；
图8A示出了根据实施例的PHT网络和临床可用肌腱置换物(ADM)的小鼠皮下植入；
图8B示出了已植入PHT网络和临床可用肌腱置换物(ADM)的皮肤切片上iNOS和CD68的苏木精-伊红(H&E)染色和免疫组织化学；
图9A示出了根据实施例的在术后8周收集或未收集低剂量生长因子(GFs-Low)的情况下已植入PHT支架(热处理4小时)的兔岗上肌腱的大体组织形态；
图9B示出了根据实施例的仅使用PHT(热处理4小时)或PHT-GFs-Low(热处理4小时)的兔岗上肌腱纵切面的苏木精-伊红染色的图像，以及根据感兴趣区域(ROI)中定义的标准计算的测量结肠组织损伤评分；
图9C示出了根据实施例的仅使用PHT(热处理4小时)或PHT-GFs-Low(热处理4小时)的兔岗上肌腱纵切面的天狼星红染色的图像，以及根据PHT支架周围纤维的平均红色强度计算的ROI中胶原蛋白表达的图表；
图9D示出了根据实施例的在偏振光下仅使用PHT(热处理4小时)或PHT-GFs-Low(热处理4小时)的兔岗上肌腱纵切面的天狼星红染色的图像，以及根据PHT支架周围纤维的各向异性计算的胶原蛋白排列的图表；
图10A示出了根据实施例的仅使用PHT(热处理4小时)、PHT-GFs-Low(热处理4小时)的兔岗上肌腱的代表性力位移分布，以及机械拉伸测试期间的对侧对照；
图10B示出了根据实施例的仅使用PHT(热处理4小时)、PHT-GFs-Low(热处理4小时)的兔岗上肌腱的最大力，以及机械拉伸测试(加载至失效)中的对侧对照；
图10C示出了根据实施例的仅使用PHT(热处理4小时)、PHT-GFs-Low(热处理4小时)的兔岗上肌腱的刚度，以及机械拉伸测试(加载至失效)中的对侧对照；
图10D示出了根据实施例的仅使用PHT(热处理4小时)、PHT-GFs-Low(热处理4小时)的兔岗上肌腱的极限位移，以及机械拉伸测试(加载至失效)中的对侧对照。
具体实施方式
在实施例中，一种用于机械坚固型肌腱修复的3D可打印生物材料树脂。这种3D打印生物材料能够即时制备用于个性化肌腱植入物的生物材料网络。该生物材料树脂的配制易于由医疗技术人员进行3D打印并且可持久修复肌肉骨骼损伤(例如但不限于肩袖撕裂)，也适用于其它生物医学和非生物医学器械。在本发明的各实施例中，生物材料树脂易于配制，而无需专门的设备或条件。在各实施例中，生物材料树脂形成生物材料网络，该生物材料网络具有类似于具有高生物相容性的原生肌腱和韧带的力学性能，并且可以3D打印到与特定患者解剖结构匹配的特定几何形状。生物材料网络可以通过调节刚度梯度或3D打印晶格结构而具有应力降低特征。
该生物材料树脂具有最终由至少一种多官能基硫醇单体、至少一种多官能基异氰酸酯和至少一种(甲基)丙烯酸酯单体形成的组合物。该配制不是传统聚氨酯的典型配制，其中该配制可降低对配制、转化或接受生物材料树脂制成的生物医学器械的异氰酸酯相关毒性的任何风险。
该生物材料树脂包含异氰酸酯单体，该异氰酸酯单体包含至少两种异氰酸酯官能基。该异氰酸酯单体可以是但不限于以下各项中的一项或多项：异佛尔酮二异氰酸酯；亚甲基二环己基二异氰酸酯；2,4-二异氰酸酯；4,4’-亚甲基二(环己基异氰酸酯)；六亚甲基二异氰酸酯；六亚甲基二异氰酸酯缩二脲；六亚甲基二异氰酸酯异氰脲酸酯三聚体；六亚甲基二异氰酸酯异氰酸酯脲二酮；聚(六亚甲基二异氰酸酯)；异氟尔酮二异氰酸酯三聚体；1,3-环己烷双(甲基异氰酸酯)；2,2,4,-三甲基六亚甲基二异氰酸酯。
该生物材料树脂包含硫醇单体，该硫醇单体包含至少两个硫醇官能。这些硫醇单体可以是但不限于以下各项中的一项或多项：2,5-二甲基巯基-1,4-二噻烷；2,3-二巯基-1-丙醇；2-巯基-乙硫醚；2,3-(二巯基乙硫基)-1-巯基丙烷；1,2,3-三巯基丙烷；二(巯基乙酸)乙二醇酯；双(3-巯基丙酸)乙二醇；四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯；三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)；四(2-巯基乙酸酯)季戊四醇酯；三羟甲基丙烷三(2-巯基乙酸酯)；1,6-己二硫醇；1,2-苯二硫醇；1,3-苯二硫醇；异佛尔酮二氨基甲酸酯硫醇。
该生物材料树脂包含(甲基)丙烯酸酯单体，该(甲基)丙烯酸酯单体包含以下各项中的一项或多项：丙烯酸甲酯；丙烯酸乙酯；甲基丙烯酸甲酯；丙烯酸酐；丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺；丙烯酸；甲基丙烯酸；甲基丙烯酐；乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯；双酚A和甲基丙烯酸缩水甘油酯的缩合产物；2,2’-双[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)-苯基]丙烷；己二醇二(甲基)丙烯酸酯；三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯；丁二醇二(甲基)丙烯酸酯；新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯；二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯；烯丙基(甲基)丙烯酸酯三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；三环癸烷二甲醇二丙烯酸酯。
在各实施例中，将异氰酸酯单体和硫醇单体组合，使得-SH官能基与-NCO官能基的比例至少为3:1。这会产生硫代氨基甲酸酯低聚物，该硫代氨基甲酸酯低聚物可有效地不含异氰酸酯单元，并且在该低聚物的每个同系物上包含至少两个硫醇单元。该低聚处理可以包含催化剂，例如但不限于二月桂酸二丁基锡或叔胺，例如但不限于：N,N,N’,N’-四(2-羟基丙基)乙二胺；三乙醇胺；三异丙醇胺；1-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-丙醇；4-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]苯甲醛。该低聚处理可以在常温常压下进行，但可以根据需要进行加热。将最终的硫代氨基甲酸酯低聚物保持在室温下，直到随后包含在该生物材料树脂中。
将这种硫代氨基甲酸酯低聚物与(甲基)丙烯酸酯单体组合，以形成该生物材料树脂。该生物材料树脂可以在环境温度和压力下组合，但可以根据需要进行加热。该混合物可以需要也可以不需要溶剂。在单次混合期间或在低聚物-(甲基)丙烯酸酯混合的后续混合中，该混合物可以包含光引发组分，该光引发组分包含光引发剂或光催化剂以及可选地光敏剂；在3D打印和随后的光解过程中，可以与该生物材料树脂一起使用这种较大范围的电磁波长。该光引发剂或光催化剂可以是但不限于WPBG300、二苯甲酮；可选的光敏剂可以是但不限于IPTX。根据需要或要求，可以在存在以下溶剂的情况下进行混合，例如但不限于丙酮或二甲基亚砜(DMSO)。该溶剂可以包含在该生物材料树脂中，或者可以去除以产生所需形式的生物材料树脂，以便随后加工成生物材料网络。此外，如果特定应用需要，还可以包含颜料或染料。根据需要，可以将填充物与该生物材料树脂在较大的填充量范围内组合。该填充物对紫外光或可见光可以是透明的，但不一定是透明的。该填充物可以具有从纳米到大于微米尺寸的任何合理尺寸。填充物可以包括但不限于二氧化硅、玻璃、矿物、聚合物颗粒或纤维、石墨纤维、碳纳米管。
当放置在3D打印机中时，该生物材料树脂会形成生物材料网络。然后，使用该打印机的激光进行光解来对该生物材料树脂进行图案化处理。随后可以根据需要对所打印的生物材料树脂进行加热。所产生的聚(甲基)丙烯酸酯硫胺甲酸乙酯会形成该生物材料网络。(甲基)丙烯酸酯与用作链转移剂的硫代氨基甲酸酯低聚物聚合，以连接(甲基)丙烯酸酯和该网络内的硫醇链。可以在去除非聚合树脂之后使用该生物材料网络，或者可以对所分离的生物材料网络进行额外处理，以形成具有较高交联密度并且可以具有交联密度梯度的生物材料网络，从而产生沿着生物材料装置的至少一个维度具有力学性能梯度的生物材料装置。可以加热该生物材料装置以增加生物材料的物理交联密度。可以在烤箱中或板上进行加热，使得热量保持所需的时间长度，以获得所需的抗拉强度和拉伸模量，从而满足该装置的预期用途。
可以使用紫外或可见光源结合掩模来产生梯度生物材料装置。该掩模可以包含在3D打印过程中，也可以随后与该生物材料装置一起使用。该掩模可以静止或移动方式使用，从而可以实现所需梯度。该掩模可以是连续透射的，或者可以形成为具有所需的透射率梯度。
在一个示例性实施例中，由四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯和六亚甲基二异氰酸酯以1.5:1摩尔比(3-SH/-NCO)组成的硫代氨基甲酸酯低聚物制备生物材料树脂，以形成近似五聚体硫代氨基甲酸酯低聚物。该硫代氨基甲酸酯低聚物可以与三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和催化剂组合，以在3D打印机中照射后形成生物材料网络。该三丙烯酸酯在丙烯酸酯单元的自由基链生长聚合期间通过链转移形成包含该五聚体硫代氨基甲酸酯低聚物的网络。聚合反应继续进行，直到形成网络且网络内几乎没有任何扩散。该生物材料网络的加热可增加该网络的扩散和交联密度。该网络可以制备为生物材料装置，该生物材料装置具有约3MPa至约28MPa的较大范围拉伸强度(例如，未加热时的3.06MPa至等效生物材料网络加热8小时后的约27.53MPa)，并且具有约20MPa至约844MPa的较大范围拉伸模量(例如，生物材料网络未加热时的20.54MPa至等效生物材料网络加热8小时后的843.7MPa)。
该生物材料装置或梯度生物材料可用作肌腱替代物或其它生物材料，用于修复或置换通过光解或联合光解和热处理形成的肌腱、韧带、骨骼或牙齿。
应当理解，本文所述的实例和实施例仅为说明性目的，本领域技术人员能够建议的各种修改或更改应包括在本发明的精神和范围以及所附权利要求的范围之内。此外，本文公开的任何发明或其实施例的任何要素或限制可以与本文公开的任何和/或所有其他要素或限制(单独或任意组合)或任何其他发明或其实施方式相结合，并且所有此类组合均在本发明的范围内而不仅限于此。
方法和材料
直接使用四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯(Sigma Aldrich)、六亚甲基二异氰酸酯(1,6-己二异氰酸酯)(梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(用MEHQ稳定)(Sigma)、N,N,N’,N’-四(2-羟基丙基)乙二胺(四乙酸或Q；Sigma Aldrich)、1,2-二环己基-4,4,5,5-四甲基双胍正丁基三苯基硼酸盐(WPBG-300；FUJIFILM Wako PureChemical Co.)、2-异丙基硫杂蒽酮(FUJIFILM Wako Pure Chemical Co.)和丙酮(霍尼韦尔国际公司)。使用Kudo3D Titan 2HR 3D打印机或365nm紫外光源(365nm紫外LED灯；6000-8000MW/cm2；深圳市禾盛邦科技有限公司)。
通过将硫醇和异氰酸酯组合来制备生物材料树脂(PHT)，以产生具有过量硫醇的PH低聚物溶液，其中在50mL锥形管中混合50.03mmol四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯(P)与10μLN,N,N’,N’-四(2-羟基丙基)乙二胺(四乙酸或Q)溶液(33.3％v/v，丙酮中)作为催化剂，并旋转搅拌30秒以便混合。在该混合物中加入19.92mmol六亚甲基二异氰酸酯(H)，并在RT下以2500rpm RT旋转20-30分钟，以使H完全反应并生成PH低聚物，其中-SH与-NCO基团的比例为5:1。将PH低聚物在2200g下离心3分钟以去除气泡，并加入80.18mmol三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(T)。在PH低聚物T混合物中加入5mL丙酮，并用勺子物理混合，直到形成均匀的溶液(SH:NCO:丙烯酸酯＝5:1:6)。
在该PHT树脂中加入500μL 1,2-二环己基-4,4,5,5-四甲基双胍正丁基三苯基硼酸盐(WPBG-300)溶液(10％w/v，丙酮中)和100μL 2-异丙基硫杂蒽酮(IPTX)溶液(10％w/v，丙酮中)作为光引发剂、光催化剂和敏化剂。将该混合物在2200g下离心0.5分钟，然后转移到经过改进的ASTM D638-10 V型模具中。将模具放置在Kudo3D打印机Titan 2HR的平台上，并对PHT树脂进行光交联150秒。
从模具中移除PHT网络，并在真空烘箱(Shel Lab SVAC1-2紧凑型真空干燥箱，新墨西哥州阿尔伯克基)中在150℃下热固化2、4或8小时。通过拉伸、循环拉伸、静态蠕变和缝合线置留测试测定PHT网络的力学性能。
拉伸测试(加载至失效)表明，PHT网络的拉伸强度范围为未热固化时的3.06MPa至热固化8小时(8h-PHT)后的约27.53MPa，拉伸模量范围为未热固化时的20.54MPa至8h-PHT后的约843.7MPa。如图1A至图1C所示，PHT网络的拉伸强度和拉伸模量随着热固化时间的延长而增加，并且能够模拟生理上岗上肌腱样强度和模量。
在1Hz下、0.2MPa至3MPa拉伸应力范围内的10,000次加载循环中，对PHT网络进行了循环拉伸测试，该测试表明：2.59±0.35％(热固化2小时；2h-PHT)、0.96±0.12％(热固化4小时；4h-PHT)和0.64±0.10％(8h-PHT)的应变，如图2C所示；2h-PHT(705.7±2.126MPa)、4h-PHT(1113±9.670MPa)和8h-PHT(1369±8.276MPa)的动态模量；2h-PHT(672.4±2.699MPa)、4h-PHT(1052±9.797MPa)和8h-PHT(1306±9.113MPa)的储能模量；2h-PHT(196.9±7.260MPa)、4h-PHT(335.8±13.09MPa)和8h-PHT(363.2±22.85MPa)的损失模量，如图2B所示。如图2C所示，应变(％)循环蠕变的变化随着PHT网络热固化时间的延长而减小。这些结果表明，PHT网络具有稳健的拉伸性能，可以承受至少10,000次生理载荷循环。
PHT网络的静态蠕变测试表明，在3MPa的拉伸应力下保持30分钟后，PHT网络的应变分别为4.323±0.2993％(2h-PHT)、2.918±0.1167％(4h-PHT)和0.8478±0.0263％(8h-PHT)；在2h-PHT、4h-PHT和8h-PHT恢复期限内恢复10分钟后，应变分别为80.89±2.300％、83.01±1.450％和92.71±4.039％，如图3A所示，优于临床上可用的ADM。如图3B所示，相对于2h-PHT、4h-PHT和8h-PHT后ADM的蠕变速率分别为每分钟0.1441±0.0099％、0.09726±0.0038％和0.02823±0.00087％。此外，与临床上可用的ADM相比，4h-PHT和8h-PHT在3MPa下保持30分钟后的静态蠕变显示出较小的应变(％)变化，如图3C所示；10分钟后的蠕变恢复百分比较高，如图3D所示，这表明可以使用PHT网络实现其稳健的疲劳和恢复性能。
在热固化4h后对PHT网络进行缝合线置留测试，该测试表明相对于临床上可用的ADM，在拉脱失效(15N下)期间缝合线迁移减小8.56倍，如图4所示。相对于最先进的肌腱替代物，4h-PHT后缝合线迁移小于0.5mm表现优异。
应当理解，本文中描述的示例和实施例仅用于说明性目的，并据此向本领域技术人员建议各种修改或改变，这些修改或改变包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求书的范围内。此外，本文中公开的任何发明或其实施例的任何元素或限制可以与本文中公开的任何和/或所有其它元素或限制(单独地或以任意组合)或本文中公开的任何其它发明或实施例组合，并且所有此类组合预期涵盖在本发明的范围内但不限于此。
实施例
实施例1。一种生物材料树脂，所述生物材料树脂包含硫代氨基甲酸酯低聚物、至少一种(甲基)丙烯酸酯单体和至少一种光引发剂或至少一种光催化剂，其中所述硫代氨基甲酸酯低聚物包含至少一种硫醇单体和至少一种异氰酸酯单体的加成产物。
实施例2。根据实施例1所述的生物材料树脂，其中，所述至少一种硫醇单体包含：2,5-二甲基巯基-1,4-二噻烷；2,3-二巯基-1-丙醇；2-巯基-乙硫醚；2,3-(二巯基乙硫基)-1-巯基丙烷；1,2,3-三巯基丙烷；二(巯基乙酸)乙二醇酯；双(3-巯基丙酸)乙二醇；四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯；三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)；四(2-巯基乙酸酯)季戊四醇酯；三羟甲基丙烷三(2-巯基乙酸酯)；1,6-己二硫醇；1,2-苯二硫醇；1,3-苯二硫醇；异佛尔酮二氨基甲酸酯硫醇；或其任意组合。
实施例3。根据实施例1所述的生物材料树脂，其中，所述至少一种异氰酸酯单体包含：异佛尔酮二异氰酸酯；亚甲基二环己基二异氰酸酯；2,4-二异氰酸酯；4,4’-亚甲基二(环己基异氰酸酯)；六亚甲基二异氰酸酯；六亚甲基二异氰酸酯缩二脲；六亚甲基二异氰酸酯异氰脲酸酯三聚体；六亚甲基二异氰酸酯异氰酸酯脲二酮；聚(六亚甲基二异氰酸酯)；异氟尔酮二异氰酸酯三聚体；1,3-环己烷双(甲基异氰酸酯)；2,2,4,-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；或其任意组合。
实施例4。根据实施例1所述的生物材料树脂，其中，至少一种(甲基)丙烯酸酯单体包含：丙烯酸甲酯；丙烯酸乙酯；甲基丙烯酸甲酯；丙烯酸酐；丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺；丙烯酸；甲基丙烯酸；甲基丙烯酐；乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯；双酚A和甲基丙烯酸缩水甘油酯的缩合产物；2,2’-双[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)-苯基]丙烷；己二醇二(甲基)丙烯酸酯；三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯；丁二醇二(甲基)丙烯酸酯；新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯；二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯；烯丙基(甲基)丙烯酸酯三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；三环癸烷二甲醇二丙烯酸酯；或其任意组合。
实施例5。根据实施例1所述的生物材料树脂，其中，所述硫醇单体是四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯，所述异氰酸酯单体是六亚甲基二异氰酸酯，所述(甲基)丙烯酸酯单体是三羟甲基丙烷三丙烯酸酯。
实施例6。根据实施例1所述的生物材料树脂，其中，所述硫醇单体和所述异氰酸酯单体以等于或大于3:1的硫醇与异氰酸酯的比例组合。
实施例7。根据实施例1所述的生物材料树脂，其中，所述硫代氨基甲酸酯低聚物还包含催化剂。
实施例8。根据实施例7所述的生物材料树脂，其中，所述催化剂包含：二月桂酸二丁基锡；N,N,N’,N’-四(2-羟基丙基)乙二胺；1-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-丙醇；4-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]苯甲醛；三乙醇胺；或三异丙醇胺。
实施例9。根据实施例1所述的生物材料树脂，其中，所述光催化剂包含：WPBG300；或二苯甲酮。
实施例10。根据实施例1的生物材料树脂，所述生物材料树脂还包含光敏剂。
实施例11。根据实施例10所述的生物材料树脂，其中，所述光敏剂包含IPTX。
实施例12。根据实施例1所述的生物材料树脂，所述生物材料树脂还包含溶剂。
实施例13。根据实施例12所述的生物材料树脂，其中，所述溶剂是丙酮或二甲基亚砜。
实施例14。一种制备根据实施例1所述的生物材料树脂的方法，所述方法包括：
对包含至少一种硫醇单体和至少一种异氰酸酯单体的混合物进行低聚处理，以形成硫代氨基甲酸酯低聚物；
将所述硫代氨基甲酸酯低聚物与至少一种(甲基)丙烯酸酯单体和至少一种光引发剂或至少一种光催化剂以及可选地至少一种光敏剂组合，以形成所述生物材料树脂。
实施例15。根据实施例14的方法，其中，所述混合物包含比例等于或大于3:1的硫醇单元与异氰酸酯单元。
实施例16。根据实施例14所述的方法，其中，所述低聚处理在存在催化剂的情况下进行。
实施例17。一种形成生物材料网络的方法，所述方法包括：
提供根据实施例1所述的生物材料树脂；
将所述生物材料树脂放置在3D打印机的树脂接收或输送阶段；
用紫外或可见辐射照射所述生物材料树脂以产生已聚合部分和未聚合部分；
从所述已聚合部分去除所述未聚合部分以分离所述生物材料网络；
可选地加热所述生物材料网络。
实施例18。根据实施例17所述的方法，所述方法还包括：通过掩模照射所述生物材料树脂或所述生物材料网络。
实施例19。根据实施例18所述的方法，所述方法还包括：更改所述掩模相对于所述生物材料树脂和/或所述生物材料网络的相对位置，由此所述生物材料网络具有交联密度梯度。
实施例20。一种生物材料装置，所述生物材料装置包括通过根据实施例17所述的方法形成的生物材料网络，其中，所述生物材料装置用于修复或置换肌腱、韧带、骨骼或牙齿。
实施例21。根据实施例20所述的生物材料装置，其中，所述生物材料装置是肌腱替代物。
实施例22。根据实施例20所述的生物材料装置，其中，所述生物材料网络具有约3MPa至约28MPa的拉伸强度和约21MPa至约844MPa的拉伸模量。

Claims (22)

1.一种生物材料树脂，其特征在于，所述生物材料树脂包含硫代氨基甲酸酯低聚物、至少一种(甲基)丙烯酸酯单体和至少一种光引发剂或光催化剂，其中所述硫代氨基甲酸酯低聚物包含至少一种硫醇单体和至少一种异氰酸酯单体的加成产物。
2.根据权利要求1所述的生物材料树脂，其特征在于，所述至少一种硫醇单体包含：2,5-二甲基巯基-1,4-二噻烷；2,3-二巯基-1-丙醇；2-巯基-乙硫醚；2,3-(二巯基乙硫基)-1-巯基丙烷；1,2,3-三巯基丙烷；二(巯基乙酸)乙二醇酯；双(3-巯基丙酸)乙二醇；四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯；三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)；四(2-巯基乙酸酯)季戊四醇酯；三羟甲基丙烷三(2-巯基乙酸酯)；1,6-己二硫醇；1,2-苯二硫醇；1,3-苯二硫醇；异佛尔酮二氨基甲酸酯硫醇；或其任意组合。
3.根据权利要求1所述的生物材料树脂，其特征在于，所述至少一种异氰酸酯单体包含：异佛尔酮二异氰酸酯；亚甲基二环己基二异氰酸酯；2,4-二异氰酸酯；4,4’-亚甲基二(环己基异氰酸酯)；六亚甲基二异氰酸酯；六亚甲基二异氰酸酯缩二脲；六亚甲基二异氰酸酯异氰脲酸酯三聚体；六亚甲基二异氰酸酯异氰酸酯脲二酮；聚(六亚甲基二异氰酸酯)；聚异氟尔酮二异氰酸酯；1,3-环己烷双(异氰酸甲酯)；2,2,4,-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；或其任意组合。
4.根据权利要求1所述的生物材料树脂，其特征在于，至少一种(甲基)丙烯酸酯单体包含：丙烯酸甲酯；丙烯酸乙酯；甲基丙烯酸甲酯；丙烯酸酐；丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺；丙烯酸；甲基丙烯酸；甲基丙烯酐；乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯；双酚A和甲基丙烯酸缩水甘油酯的缩合产物；2,2’-双[4-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)-苯基]丙烷；己二醇二(甲基)丙烯酸酯；三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯；丁二醇二(甲基)丙烯酸酯；新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯；二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯；二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯；烯丙基(甲基)丙烯酸酯三羟甲基丙烷三丙烯酸酯；三环癸烷二甲醇二丙烯酸酯；或其任意组合。
5.根据权利要求1所述的生物材料树脂，其特征在于，所述硫醇单体是四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯，所述异氰酸酯单体是六亚甲基二异氰酸酯，所述(甲基)丙烯酸酯单体是三羟甲基丙烷三丙烯酸酯。
6.根据权利要求1所述的生物材料树脂，其特征在于，所述硫醇单体和所述异氰酸酯单体以等于或大于3:1的硫醇与异氰酸酯的比例组合。
7.根据权利要求1所述的生物材料树脂，其特征在于，所述硫代氨基甲酸酯低聚物还包含催化剂。
8.根据权利要求7所述的生物材料树脂，其特征在于，所述催化剂包含：二月桂酸二丁基锡；N,N,N’,N’-四(2-羟基丙基)乙二胺；1-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-丙醇；4-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]苯甲醛；三乙醇胺；三异丙醇胺；或其任意组合。
9.根据权利要求1所述的生物材料树脂，其特征在于，其中，所述光引发剂或光催化剂包含：WPBG300；二苯甲酮；或其任意组合。
10.根据权利要求1的生物材料树脂，其特征在于，所述生物材料树脂还包含光敏剂。
11.根据权利要求10所述的生物材料树脂，其特征在于，所述光敏剂包含IPTX。
12.根据权利要求1所述的生物材料树脂，其特征在于，所述生物材料树脂还包含溶剂。
13.根据权利要求12所述的生物材料树脂，其特征在于，所述溶剂是丙酮或二甲基亚砜。
14.一种制备权利要求1所述的生物材料树脂的方法，其特征在于，所述方法包括：
对包含至少一种硫醇单体和至少一种异氰酸酯单体的混合物进行低聚处理，以形成硫代氨基甲酸酯低聚物；
将所述硫代氨基甲酸酯低聚物与至少一种(甲基)丙烯酸酯单体和至少一种光引发剂或光催化剂以及可选地至少一种光敏剂组合，以形成所述生物材料树脂。
15.根据权利要求14所述制备生物材料树脂的方法，其特征在于，所述混合物包含比例等于或大于3:1的硫醇单元与异氰酸酯单元。
16.根据权利要求14所述制备生物材料树脂的方法，其特征在于，所述低聚处理在存在催化剂的情况下进行。
17.一种形成生物材料网络的方法，其特征在于，所述方法包括：
提供权利要求1所述的生物材料树脂；
将所述生物材料树脂放置在3D打印机的树脂接收或输送阶段；
用紫外或可见辐射照射所述生物材料树脂以产生已聚合部分和未聚合部分；
从所述已聚合部分去除所述未聚合部分以分离所述生物材料网络；
可选地加热所述生物材料网络。
18.根据权利要求17所述形成生物材料网络的方法，其特征在于，所述方法还包括：使用所述生物材料网络的紫外光或可见光通过掩模照射所述生物材料树脂。
19.根据权利要求18所述形成生物材料网络的方法，其特征在于，所述方法还包括：更改所述紫外光或可见光辐射相对于所述生物材料树脂和/或所述生物材料网络的剂量，或所述掩模相对于所述生物材料树脂和/或所述生物材料网络的位置，由此所述生物材料网络具有交联密度梯度。
20.一种生物材料装置，其特征在于，所述生物材料装置包括通过权利要求17所述的方法形成的生物材料网络，其中，所述生物材料装置用于修复或置换肌腱、韧带、骨骼或牙齿。
21.根据权利要求20所述的生物材料装置，其特征在于，所述生物材料装置是肌腱替代物。
22.根据权利要求20所述的生物材料装置，其特征在于，所述生物材料网络具有约3MPa至约28MPa的拉伸强度和约21MPa至约844MPa的拉伸模量。
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