CN117116434B - 人脑白质结构连接组的个体差异评估方法、应用及装置 - Google Patents

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Abstract

人脑白质结构连接组的个体差异评估方法、应用及装置，本发明通过图像采集、预处理、构建脑网络、去除中心效应、定义个体差异、获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系、获取结构连接个体差异与基因表达关系、基于激活函数的岭回归模型并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能，从而通过探索大脑结构连接的个体差异的时空模式，能够获得形成该时空模式可能的原因，是否受到其他组织结构的约束，是否受基因调控。

Description

人脑白质结构连接组的个体差异评估方法、应用及装置
技术领域
本发明涉及医学图像处理的技术领域，尤其涉及一种人脑白质结构连接组的个体差异评估方法，该方法的应用，以及人脑白质结构连接组的个体差异评估装置。
背景技术
每个个体都是独一无二的，他们的思考，行为，行动以及表达自我的方式都是不同的，而这些可能正是大脑功能与结构的个体差异的体现。最早通对尸检后大脑的肉眼观察，发现大脑皮层上一些小的沟回结构存在着明显的个体差异。随后，基于细胞染色技术发现在布罗德曼44区的细胞构筑特征也存在着明显的个体差异。而功能上，通过任务态fMRI（Functional magnetic resonance imaging，功能性磁共振成像）发现在重认测试的情景检索过程中，大脑激活脑区也存在显著的个体差异。
随后，基于全脑的观察研究发现大脑的结构和功能的个体差异在大脑中分布是异质的，即支持高阶关联和整合过程的神经系统在人群存在着明显的个体差异，而处理单模态信息的神经系统在人群中则较为一致。例如语言区域在细胞构筑定义的体积以及基于fMRI衍生的功能定位都表现出较高的个体差异。宏观尺度上，联络皮层沟回的个体差异明显高于运动皮层。此外，通过对白质纤维束的染色研究发现，长联合白质纤维束的拓扑地形特征比视辐射和皮质脊髓束的个体差异更大。
人脑连接组的提出为认识大脑神经系统提供了一个全新的视角，且为将大脑作为一个完整系统研究提供了有效的工具。大量研究表明人脑网络的个体差异可以解释健康被试在不同认知域上行为的变异，并且与神经系统和精神疾病患者的症状严重程度相关。近年来，一些学者开始探究大脑功能连接的个体差异模式。基于功能连接的研究发现，人脑功能连接的个体差异在大脑中也是非均匀分布的。个体差异在包括外侧前额叶和颞顶叶交界处的多模态联合皮层中最大，而在单模态感觉和运动皮层中个体差异最小。基于Yeo的7个特定的功能网络发现额顶控制和注意力网络表现出高度的功能变异性，而感觉运动和视觉系统的变异性最低，默认网络表现出中等水平的变异性，低于额顶和注意力网络，但高于感觉运动和视觉网络的变异性。通过对早产儿以及正常出生的婴儿研究发现，在发育早期（约33周），全脑都表现出非常高的功能连接个体差异，随着大脑逐渐发育，全脑都表现出个体差异下降的趋势，但是单模态区域如感觉运动皮层、视觉皮层个体差异下降最快，而多模态联合皮层的个体差异下降速率则较慢。这样的趋势一直延续到产后一周岁，才形成和成年人相似的个体差异空间模式。而Ma等人发现，老化过程中功能连接个体差异的变化趋势与发育过程正好相反，全脑的功能连接个体差异普遍上升，且在发育过程中个体差异下降最快的脑区上升速率最快。对于结构连接的个体差异的时空模式则研究较少，主要发现结构连接的个体差异远小于功能连接的个体差异，且它们的空间模式也并不对应。
因此，本研究旨在探索大脑结构连接的个体差异的时空模式，以及形成该时空模式可能的原因，是否受到其他组织结构的约束，是否受基因调控。最后通过关联个体差异的时空模式与认知的个体差异来探究大脑结构连接的个体差异的时空模式对于个体与群体的意义。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明要解决的技术问题是提供了一种人脑白质结构连接组的个体差异评估方法，其通过探索大脑结构连接的个体差异的时空模式，能够获得形成该时空模式可能的原因，是否受到其他组织结构的约束，是否受基因调控。
本发明的技术方案是：这种人脑白质结构连接组的个体差异评估方法，其包括以下步骤：
（1）图像采集：使用矢状三维磁化制备的快速梯度回波序列，获得覆盖全脑的高分辨率T1-MRI；使用磁共振扫描仪获得dMRI数据；
（2）对T1-MRI、dMRI数据进行预处理；
（3）构建脑网络：使用人脑连接组分区图谱将大脑分割成246个感兴趣区，这些区域代表结构网络中的节点，为了将图谱映射到个体空间，将在T1配准到ICBM模板时生成的变换取逆，将逆变换应用到在标准空间上的人脑连接组分区图谱得到个体空间的大脑分区，这一步使用最近邻插值方法来保留离散的标记值；对于每一对节点，如果至少有一条流线的两个端点位于这对节点中，则认为这对节点在结构上是相连的，将连接两个节点之间的纤维数目作为边的权重，最后在使用球形反卷积信息过滤的方法对边的权重进行校正，使获得的纤维连接更有生物学意义；
（4）使用ComBat算法来去除数据集的中心效应；
（5）定义个体差异：结构连接的被试内差异定义如下：
（3）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试内差异，/>表示的是第/>个在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个在第二个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
然后定义被试间的个体差异如下：
（4）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试间差异，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
最后定义结构连接的个体差异为被试间差异回归掉被试内差异的残差，定义如下：
（5）
其中和/>是需要拟合的线性模型参数；
（6）获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系，使用斯皮尔曼秩相关评估图谱之间的相关性，使用基于莫兰指数的空间置换来评价相关系数的显著性；
（7）获取结构连接个体差异与基因表达关系，包括：不同脑区基因表达估计、结构连接个体差异与基因表达的空间相关、基因富集分析、基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析；
（8）基于激活函数的岭回归模型，并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能。
本发明通过图像采集、预处理、构建脑网络、去除中心效应、定义个体差异、获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系、获取结构连接个体差异与基因表达关系、基于激活函数的岭回归模型并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能，从而通过探索大脑结构连接的个体差异的时空模式，能够获得形成该时空模式可能的原因，是否受到其他组织结构的约束，是否受基因调控。
还提供了这种人脑白质结构连接组的个体差异评估方法应用于预测个体认知。
还提供了人脑白质结构连接组的个体差异评估装置，其包括：
图像采集模块，其配置来使用矢状三维磁化制备的快速梯度回波序列，获得覆盖全脑的高分辨率T1-MRI；使用磁共振扫描仪dMRI数据；
数据预处理模块，其配置来对T1-MRI、dMRI预处理；
脑网络构建模块，其配置来使用人脑连接组分区图谱将大脑分割成246个感兴趣区，这些区域代表结构网络中的节点，为了将图谱映射到个体空间，将在T1配准到ICBM模板时生成的变换取逆，将逆变换应用到在标准空间上的人脑连接组分区图谱得到个体空间的大脑分区，这一步使用最近邻插值方法来保留离散的标记值；对于每一对节点，如果至少有一条流线的两个端点位于这对节点中，则认为这对节点在结构上是相连的，将连接两个节点之间的纤维数目作为边的权重，最后在使用球形反卷积信息过滤的方法对边的权重进行校正，使获得的纤维连接更有生物学意义；
中心效应去除模块，其配置来使用ComBat算法来去除数据集的中心效应；
定义个体差异模块，其配置来定义个体差异：结构连接的被试内差异定义如下：
（3）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试内差异，/>表示的是第/>个在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个在第二个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
然后定义被试间的个体差异如下：
（4）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试间差异，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
最后定义结构连接的个体差异为被试间差异回归掉被试内差异的残差，定义如下：
（5）
其中和/>是需要拟合的线性模型参数；
第一获取模块，其配置来获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系，使用斯皮尔曼秩相关评估图谱之间的相关性，使用基于莫兰指数的空间置换来评价相关系数的显著性；
第二获取模块，其配置来获取结构连接个体差异与基因表达关系，包括：不同脑区基因表达估计、结构连接个体差异与基因表达的空间相关、基因富集分析、基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析；
评估模块，其配置来基于激活函数的岭回归模型，并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能。
附图说明
图1是根据本发明的人脑白质结构连接组的个体差异评估方法的流程图。
具体实施方式
如图1所示，这种人脑白质结构连接组的个体差异评估方法，其包括以下步骤：
（1）图像采集：使用矢状三维磁化制备的快速梯度回波序列，获得覆盖全脑的高分辨率T1-MRI；使用磁共振扫描仪获得dMRI数据；
（2）对T1-MRI、dMRI数据进行预处理；
（3）构建脑网络：使用人脑连接组分区图谱将大脑分割成246个感兴趣区，这些区域代表结构网络中的节点，为了将图谱映射到个体空间，将在T1配准到ICBM模板时生成的变换取逆，将逆变换应用到在标准空间上的人脑连接组分区图谱得到个体空间的大脑分区，这一步使用最近邻插值方法来保留离散的标记值；对于每一对节点，如果至少有一条流线的两个端点位于这对节点中，则认为这对节点在结构上是相连的，将连接两个节点之间的纤维数目作为边的权重，最后在使用球形反卷积信息过滤的方法对边的权重进行校正，使获得的纤维连接更有生物学意义；
（4）使用ComBat算法来去除数据集的中心效应；
（5）定义个体差异：结构连接的被试内差异定义如下：
（3）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试内差异，/>表示的是第/>个在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个在第二个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
然后定义被试间的个体差异如下：
（4）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试间差异，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
最后定义结构连接的个体差异为被试间差异回归掉被试内差异的残差，定义如下：
（5）
其中和/>是需要拟合的线性模型参数；
（6）获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系，使用斯皮尔曼秩相关评估图谱之间的相关性，使用基于莫兰指数的空间置换来评价相关系数的显著性；
（7）获取结构连接个体差异与基因表达关系，包括：不同脑区基因表达估计、结构连接个体差异与基因表达的空间相关、基因富集分析、基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析；
（8）基于激活函数的岭回归模型，并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能。
本发明通过图像采集、预处理、构建脑网络、去除中心效应、定义个体差异、获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系、获取结构连接个体差异与基因表达关系、基于激活函数的岭回归模型并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能，从而通过探索大脑结构连接的个体差异的时空模式，能够获得形成该时空模式可能的原因，是否受到其他组织结构的约束，是否受基因调控。
优选地，所述步骤（2）中，通过qsiprep方法处理T1-MRI和dMRI数据；对于T1-MRI数据，首先使用ANTs中的antsBrainExtraction命令移除T1-MRI中非脑组织部分并创建大脑的掩模图像，然后使用FSL中的fast命令将大脑组织分割为灰质、白质和脑脊液三部分，最后使用ANTs中的antsRegistration将T1-MRI图像配准到ICBM模板上；对于单壳dMRI数据，使用FSL中的eddy_correct进行头动和涡流校正；对于多壳dMRI数据，首先对图像进行降噪处理，然后使用FSL中的topup对图像进行磁敏感校正和eddy进行头动和涡流校正，最后基于多个b0图像创建平均的b0模板并与T1图像配准。
优选地，所述步骤（3）中，基于dMRI数据，首先使用MRtrix3估计每个体素的纤维方向分布函数，使用单壳的dMRI数据球形谐波去卷积算法估计纤维方向分布，而对于多壳的dMRI数据则使用多壳的球形谐波去卷积算法；然后使用概率追踪算法重建全脑纤维束；在追踪时，增加解剖结构限制，限制代表纤维束的流线只经过白质区域，且两个端点只落在灰质区域。
优选地，所述步骤（4）中，中心效应包含加性和乘性效应，对于每个特征建立了一个线性模型来拟合这些效应，该线性模型为：
（1）
其中是第/>个中心第/>个被试第/>个连接的连接强度，/>是第/>个连接的平均值，/>是可能会影响结构连接的协变量，/>为其对应的系数，/>是表示中心的变量，/>是对应的相关系数；假设残差项/>均值为0，但是每个中心残差项的标准差不同，/>则是第/>个中心第/>个连接对应的残差的尺度，使用经验贝叶斯估计模型参数/>与/>，调和后的连接定义如下：
（2）
这一步通过调用Python包neuroCombat实现。
优选地，所述步骤（6）中，使用欧式距离度量脑区之间的相似性，根据相似矩阵对大脑图谱进行10000次随机置换且使得置换后的图谱具有和原图谱相似的莫兰指数，保持了原始图谱的空间自相关性；然后使用斯皮尔曼秩相关计算结构连接个体差异图谱与置换后的图谱的相关系数得到一个零分布，通过计算零分布中大于真实相关系数的比例得到代表显著性的p值，这一过程使用Python包Brainspace实现。
优选地，所述步骤（7）中，
针对不同脑区基因表达估计，首先根据最新且最准确的探针基因对应关系将探针分配到每个基因上，选择测得的基因表达值与RNA序列技术测得的值最相关的探针作为代表探针；然后将采样样本分配到距离样本最近的脑区，如果一个样本距离所有脑区的距离都大于2 mm则舍弃该样本；最后对每个被试内所有样本使用缩放的且稳定的Sigmoid标准化方法控制个体差异，然后对每个脑区计算每个基因在6个被试上表达的平均值，得到最终的基因表达图谱，选择差异稳定性大于0.1的基因，最终得到11261个基因在左脑123个脑区的表达水平，差异稳定性定义如下：
（6）
其中是探针/>在第/>个被试所有脑区测得基因表达值与其在第/>个被试所有脑区测得的基因表达值的斯皮尔曼秩相关系数，/>是被试数量；
选择AHBA筛选后的基因与基于GTEx数据库鉴别基因表达显著高于身体的其他部位的2979个基因的交集，得到2113个基因在全脑不同脑区的表达；
针对结构连接个体差异与基因表达的空间相关，使用偏最小二乘分析探究结构连接个体差异与基因表达关系；
针对基因富集分析，分别对正向与负向权重最大的前50%基因进行基因富集分析，对于每一个生物过程类别，将该生物过程涉及的基因的平均权重作为富集分数；然后，使用基于Moran指数的空间置换对结构连接个体差异图谱进行10000次置换，对每一次置换得到的结构连接个体差异图谱进行PLS和基因富集分析；将真实的生物过程类别的富集分数与10000次置换得到的富集分数的零分布进行比较，显著性p值为零分布中高于真实富集分数的比例；
针对基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析，估计16个一致的大脑区域在五个生命阶段的基因分数，为了与来自AHBA的PLS分析结果进行比较，通过将基因表达矩阵和PLS分析衍生的基因权重相乘来估计16个区域的基因分数；为了将估计的基因分数与结构连接个体差异联系起来，定义一个从16节点分区到123节点分区的区域对应关系，对于这16个脑区，计算其对应的脑区的结构连接的个体差异的平均值作为其对应的个体差异。
优选地，所述步骤（8）中，基于激活函数的岭回归模型为两层神经网络，第一层为特征的线性变换，然后将变换后的特征输入到线性整流激活函数中，通过激活函数的特征再被输入到第二层的岭回归模型中，该模型表示为：
（11）
其中和/>为神经网络中第一层特征线性变换参数，/>和/>分别为第二层岭回归模型的回归系数与截距，/>是线性整流函数，训练时，该模型的代价函数与岭回归的代价函数相同，但是使用反向传播更新模型参数。
优选地，所述步骤（8）中，针对嵌套交叉验证，将数据划分成五个子集，在每一折外层的交叉验证中，选择一个子集作为测试集，剩余四个子集作为训练集，训练集特征的均值和标准差被用来标准化训练集和测试集的特征，然后基于内层的四折交叉验证选择的最优超参数，然后我其应用到整个训练集训练一个最终的模型，并对测试集进行预测，基于预测结果，预测的认知分数与实际认知分数的平均绝对值误差和皮尔逊相关系数被用来评价模型准确性；
在内层的交叉验证中，首先从[2-5,2-4,…,24,25]选择一个值作为超参数，然后基于该超参数进行四折交叉验证，每一折中，计算测试集上预测的认知分数和实际认知分数的皮尔逊相关系数评价模型准确性，然后计算四折的皮尔逊相关系数的平均值用以评估给定超参数/>的模型准确性，选择使模型准确性最高的/>作为最优的/>；
使用置换检验来评价模型表现是否显著优于随机模型，按照预测框架执行1000次模型训练与预测，在每次执行时，将训练集的标签随机置换，对每一个认知功能的每一折交叉验证中都获得1000次准确性评价；通过比较真实模型的准确性评价与置换检验得到的1000次模型评价组成的分布获得显著性p值，皮尔逊相关系数的p值是置换检验获得的相关系数中高于真实模型的比例，平均绝对值误差的p值是置换检验获得的平均绝对值误差中低于真实模型的比例；
对于每一个被试，定义被试特异的特征激活图谱度量该被试每一个特征对于预测的贡献，特征激活图谱定义如下：
（12）
其中是第/>个被试第/>个特征对于预测模型的贡献值，对于每一个被试，将五折交叉验证得到的五个模型的特征激活图谱进行平均，得到最终的平均特征激活图谱评价该被试的每一个特征对于预测模型的最终贡献；最后对于三个不同认知域，使用结构连接个体差异计算方法计算特征激活图谱的个体间差异，然后使用斯皮尔曼秩相关评价结构连接个体差异与认知预测模型权重的关系。
还提供了这种人脑白质结构连接组的个体差异评估方法应用于预测个体认知。本发明研发了一个稳定且可重复的白质结构连接个体差异时空模式。并发现白质连接个体差异的空间结构与大脑的可塑性有关。该可塑性一方面与大脑的微观结构有关，另一方面与基因的选择性表达有关。最后基于大脑白质连接个体差异的特定模式，创新性提出了一种基于激活函数的岭回归模型，能够使用白质连接准确的预测个体认知。该模型一方面表明结构连接的个体差异可能是受个体不同的认知和行为塑造的结果，另一方面为未来的大脑认知关联研究提供启示，应当考虑到脑网络中同一连接在不同个体中对于认知的参与程度可能存在差异。
本领域普通技术人员可以理解，实现上述实施例方法中的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可以存储于一计算机可读取存储介质中，该程序在执行时，包括上述实施例方法的各步骤，而所述的存储介质可以是：ROM/RAM、磁碟、光盘、存储卡等。因此，与本发明的方法相对应的，本发明还同时包括一种人脑白质结构连接组的个体差异评估装置，该装置通常以与方法各步骤相对应的功能模块的形式表示。该装置包括：
图像采集模块，其配置来使用矢状三维磁化制备的快速梯度回波序列，获得覆盖全脑的高分辨率T1-MRI与dMRI数据；
数据预处理模块，其配置来对T1-MRI、dMRI数据进行预处理；
脑网络构建模块，其配置来使用人脑连接组分区图谱将大脑分割成246个感兴趣区，这些区域代表结构网络中的节点，为了将图谱映射到个体空间，将在T1配准到ICBM模板时生成的变换取逆，将逆变换应用到在标准空间上的人脑连接组分区图谱得到个体空间的大脑分区，这一步使用最近邻插值方法来保留离散的标记值；对于每一对节点，如果至少有一条流线的两个端点位于这对节点中，则认为这对节点在结构上是相连的，将连接两个节点之间的纤维数目作为边的权重，最后在使用球形反卷积信息过滤的方法对边的权重进行校正，使获得的纤维连接更有生物学意义；
中心效应去除模块，其配置来使用ComBat算法来去除数据集的中心效应；
定义个体差异模块，其配置来定义个体差异：结构连接的被试内差异定义如下：
（3）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试内差异，/>表示的是第/>个在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个在第二个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
然后定义被试间的个体差异如下：
（4）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试间差异，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
最后定义结构连接的个体差异为被试间差异回归掉被试内差异的残差，定义如下：
（5）
其中和/>是需要拟合的线性模型参数；
第一获取模块，其配置来获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系，使用斯皮尔曼秩相关评估图谱之间的相关性，使用基于莫兰指数的空间置换来评价相关系数的显著性；
第二获取模块，其配置来获取结构连接个体差异与基因表达关系，包括：不同脑区基因表达估计、结构连接个体差异与基因表达的空间相关、基因富集分析、基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析；
评估模块，其配置来基于激活函数的岭回归模型，并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属本发明技术方案的保护范围。

Claims (5)

1.人脑白质结构连接组的个体差异评估方法，其特征在于：其包括以下步骤：
（1）图像采集：使用矢状三维磁化制备的快速梯度回波序列，获得覆盖全脑的高分辨率T1-MRI；使用磁共振扫描仪获得dMRI；
（2）对T1-MRI、dMRI数据进行预处理进行预处理；
（3）构建脑网络：使用人脑连接组分区图谱将大脑分割成246个感兴趣区，这些区域代表结构网络中的节点，为了将图谱映射到个体空间，将在T1配准到ICBM模板时生成的变换取逆，将逆变换应用到在标准空间上的人脑连接组分区图谱得到个体空间的大脑分区，这一步使用最近邻插值方法来保留离散的标记值；对于每一对节点，如果至少有一条流线的两个端点位于这对节点中，则认为这对节点在结构上是相连的，将连接两个节点之间的纤维数目作为边的权重，最后在使用球形反卷积信息过滤的方法对边的权重进行校正，使获得的纤维连接更有生物学意义；
（4）使用ComBat算法来去除数据集的中心效应；
（5）定义个体差异：结构连接的被试内差异定义如下：
（3）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试内差异，/>表示的是第/>个在第一个时间点/>的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个在第二个时间点/>的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
然后定义被试间的个体差异如下：
（4）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试间差异，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点/>的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点/>的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
最后定义结构连接的个体差异为被试间差异回归掉被试内差异的残差，定义如下：
（5）
其中和/>是需要拟合的线性模型参数；
（6）获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系，使用斯皮尔曼秩相关评估图谱之间的相关性，使用基于莫兰指数的空间置换来评价相关系数的显著性；
（7）获取结构连接个体差异与基因表达关系，包括：不同脑区基因表达估计、结构连接个体差异与基因表达的空间相关、基因富集分析、基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析；
（8）基于激活函数的岭回归模型，并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能；
所述步骤（4）中，中心效应包含加性和乘性效应，对于每个特征建立了一个线性模型来拟合这些效应，该线性模型为：
（1）
其中是第/>个中心第/>个被试第/>个连接的连接强度，/>是第/>个连接的平均值，/>是可能会影响结构连接的协变量，/>为其对应的系数，/>是表示中心的变量，/>是对应的相关系数；假设残差项/>均值为0，但是每个中心残差项的标准差不同，/>则是第/>个中心第/>个连接对应的残差的尺度，使用经验贝叶斯估计模型参数/>与/>，调和后的连接定义如下：
（2）
这一步通过调用Python包neuroCombat实现；
所述步骤（7）中，
针对不同脑区基因表达估计，首先根据最新且最准确的探针基因对应关系将探针分配到每个基因上，选择测得的基因表达值与RNA序列技术测得的值最相关的探针作为代表探针；然后将采样样本分配到距离样本最近的脑区，如果一个样本距离所有脑区的距离都大于2 mm则舍弃该样本；最后对每个被试内所有样本使用缩放的且稳定的Sigmoid标准化方法控制个体差异，然后对每个脑区计算每个基因在6个被试上表达的平均值，得到最终的基因表达图谱，选择差异稳定性大于0.1的基因，最终得到11261个基因在左脑123个脑区的表达水平，差异稳定性定义如下：
（6）
其中是探针/>在第/>个被试所有脑区测得基因表达值/>与其在第/>个被试所有脑区测得的基因表达值/>的斯皮尔曼秩相关系数，/>是被试数量；
选择AHBA筛选后的基因与基于GTEx数据库鉴别基因表达显著高于身体的其他部位的2979个基因的交集，得到2113个基因在全脑不同脑区的表达；
针对结构连接个体差异与基因表达的空间相关，使用偏最小二乘分析探究结构连接个体差异与基因表达关系；
针对基因富集分析，分别对正向与负向权重最大的前50%基因进行基因富集分析，对于每一个生物过程类别，将该生物过程涉及的基因的平均权重作为富集分数；然后，使用基于Moran指数的空间置换对结构连接个体差异图谱进行10000次置换，对每一次置换得到的结构连接个体差异图谱进行PLS和基因富集分析；将真实的生物过程类别的富集分数与10000次置换得到的富集分数的零分布进行比较，显著性p值为零分布中高于真实富集分数的比例；
针对基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析，估计16个一致的大脑区域在五个生命阶段的基因分数，为了与来自AHBA的PLS分析结果进行比较，通过将基因表达矩阵和PLS分析衍生的基因权重相乘来估计16个区域的基因分数；为了将估计的基因分数与结构连接个体差异联系起来，定义一个从16节点分区到123节点分区的区域对应关系，对于这16个脑区，计算其对应的脑区的结构连接的个体差异的平均值作为其对应的个体差异；
所述步骤（8）中，基于激活函数的岭回归模型为两层神经网络，第一层为特征的线性变换，然后将变换后的特征输入到线性整流激活函数中，通过激活函数的特征再被输入到第二层的岭回归模型中，该模型表示为：
（11）
其中和/>为神经网络中第一层特征线性变换参数，/>和/>分别为第二层岭回归模型的回归系数与截距，/>是线性整流函数，训练时，该模型的代价函数与岭回归的代价函数相同，但是使用反向传播更新模型参数；
针对嵌套交叉验证，将数据划分成五个子集，在每一折外层的交叉验证中，选择一个子集作为测试集，剩余四个子集作为训练集，训练集特征的均值和标准差被用来标准化训练集和测试集的特征，然后基于内层的四折交叉验证选择的最优超参数，然后我其应用到整个训练集训练一个最终的模型，并对测试集进行预测，基于预测结果，预测的认知分数与实际认知分数的平均绝对值误差和皮尔逊相关系数被用来评价模型准确性；
在内层的交叉验证中，首先从[2-5,2-4,…,24,25]选择一个值作为超参数，然后基于该超参数进行四折交叉验证，每一折中，计算测试集上预测的认知分数和实际认知分数的皮尔逊相关系数评价模型准确性，然后计算四折的皮尔逊相关系数的平均值用以评估给定超参数/>的模型准确性，选择使模型准确性最高的/>作为最优的/>；
使用置换检验来评价模型表现是否显著优于随机模型，按照预测框架执行1000次模型训练与预测，在每次执行时，将训练集的标签随机置换，对每一个认知功能的每一折交叉验证中都获得1000次准确性评价；通过比较真实模型的准确性评价与置换检验得到的1000次模型评价组成的分布获得显著性p值，皮尔逊相关系数的p值是置换检验获得的相关系数中高于真实模型的比例，平均绝对值误差的p值是置换检验获得的平均绝对值误差中低于真实模型的比例；
对于每一个被试，定义被试特异的特征激活图谱度量该被试每一个特征对于预测的贡献，特征激活图谱定义如下：
（12）
其中是第/>个被试第/>个特征对于预测模型的贡献值，对于每一个被试，将五折交叉验证得到的五个模型的特征激活图谱进行平均，得到最终的平均特征激活图谱评价该被试的每一个特征对于预测模型的最终贡献；最后对于三个不同认知域，使用结构连接个体差异计算方法计算特征激活图谱的个体间差异，然后使用斯皮尔曼秩相关评价结构连接个体差异与认知预测模型权重的关系。
2.根据权利要求1所述的人脑白质结构连接组的个体差异评估方法，其特征在于：所述步骤（2）中，通过qsiprep方法处理T1-MRI和dMRI数据；对于T1-MRI数据，首先使用ANTs中的antsBrainExtraction命令移除T1-MRI中非脑组织部分并创建大脑的掩模图像，然后使用FSL中的fast命令将大脑组织分割为灰质、白质和脑脊液三部分，最后使用ANTs中的antsRegistration将T1-MRI图像配准到ICBM模板上；对于dMRI数据，首先对图像进行降噪处理，然后使用FSL中的topup对图像进行磁敏感校正和eddy进行头动和涡流校正，最后基于多个b0图像创建平均的b0模板并与T1图像配准。
3.根据权利要求2所述的人脑白质结构连接组的个体差异评估方法，其特征在于：所述步骤（3）中，对于单壳dMRI数据，首先使用MRtrix3估计每个体素的纤维方向分布函数，使用单壳的球形谐波去卷积算法估计纤维方向分布，而对于多壳dMRI数据则使用多壳的球形谐波去卷积算法；然后使用概率追踪算法重建全脑纤维束；在追踪时，增加解剖结构限制，限制代表纤维束的流线只经过白质区域，且两个端点只落在灰质区域。
4.根据权利要求3所述的人脑白质结构连接组的个体差异评估方法，其特征在于：所述步骤（6）中，使用欧式距离度量脑区之间的相似性，根据相似矩阵对大脑图谱进行10000次随机置换且使得置换后的图谱具有和原图谱相似的莫兰指数，保持了原始图谱的空间自相关性；然后使用斯皮尔曼秩相关计算结构连接个体差异图谱与置换后的图谱的相关系数得到一个零分布，通过计算零分布中大于真实相关系数的比例得到代表显著性的p值，这一过程使用Python包Brainspace实现。
5.人脑白质结构连接组的个体差异评估装置，其特征在于：其包括：
图像采集模块，其配置来使用矢状三维磁化制备的快速梯度回波序列，获得覆盖全脑的高分辨率T1-MRI；使用磁共振扫描仪获得dMRI数据；
数据预处理模块，其配置来对T1-MRI、dMRI数据进行预处理；
脑网络构建模块，其配置来使用人脑连接组分区图谱将大脑分割成246个感兴趣区，这些区域代表结构网络中的节点，为了将图谱映射到个体空间，将在T1配准到ICBM模板时生成的变换取逆，将逆变换应用到在标准空间上的人脑连接组分区图谱得到个体空间的大脑分区，这一步使用最近邻插值方法来保留离散的标记值；对于每一对节点，如果至少有一条流线的两个端点位于这对节点中，则认为这对节点在结构上是相连的，将连接两个节点之间的纤维数目作为边的权重，最后在使用球形反卷积信息过滤的方法对边的权重进行校正，使获得的纤维连接更有生物学意义；
中心效应去除模块，其配置来使用ComBat算法来去除数据集的中心效应；中心效应包含加性和乘性效应，对于每个特征建立了一个线性模型来拟合这些效应，该线性模型为：
（1）
其中是第/>个中心第/>个被试第/>个连接的连接强度，/>是第/>个连接的平均值，/>是可能会影响结构连接的协变量，/>为其对应的系数，/>是表示中心的变量，/>是对应的相关系数；假设残差项/>均值为0，但是每个中心残差项的标准差不同，/>则是第/>个中心第/>个连接对应的残差的尺度，使用经验贝叶斯估计模型参数/>与/>，调和后的连接定义如下：
（2）
这一步通过调用Python包neuroCombat实现；
定义个体差异模块，其配置来定义个体差异：结构连接的被试内差异定义如下：
（3）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试内差异，/>表示的是第/>个在第一个时间点/>的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个在第二个时间点/>的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
然后定义被试间的个体差异如下：
（4）
其中，表示第/>个脑区的结构连接的被试间差异，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点/>的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>表示的是第/>个被试在第一个时间点/>的第/>个脑区与其他脑区的结构连接，/>代表被试数量；
最后定义结构连接的个体差异为被试间差异回归掉被试内差异的残差，定义如下：
（5）
其中和/>是需要拟合的线性模型参数；
第一获取模块，其配置来获取结构连接个体差异与大脑其他结构属性的关系，使用斯皮尔曼秩相关评估图谱之间的相关性，使用基于莫兰指数的空间置换来评价相关系数的显著性；针对不同脑区基因表达估计，首先根据最新且最准确的探针基因对应关系将探针分配到每个基因上，选择测得的基因表达值与RNA序列技术测得的值最相关的探针作为代表探针；然后将采样样本分配到距离样本最近的脑区，如果一个样本距离所有脑区的距离都大于2 mm则舍弃该样本；最后对每个被试内所有样本使用缩放的且稳定的Sigmoid标准化方法控制个体差异，然后对每个脑区计算每个基因在6个被试上表达的平均值，得到最终的基因表达图谱，选择差异稳定性大于0.1的基因，最终得到11261个基因在左脑123个脑区的表达水平，差异稳定性定义如下：
（6）
其中是探针/>在第/>个被试所有脑区测得基因表达值/>与其在第/>个被试所有脑区测得的基因表达值/>的斯皮尔曼秩相关系数，/>是被试数量；
选择AHBA筛选后的基因与基于GTEx数据库鉴别基因表达显著高于身体的其他部位的2979个基因的交集，得到2113个基因在全脑不同脑区的表达；
针对结构连接个体差异与基因表达的空间相关，使用偏最小二乘分析探究结构连接个体差异与基因表达关系；
针对基因富集分析，分别对正向与负向权重最大的前50%基因进行基因富集分析，对于每一个生物过程类别，将该生物过程涉及的基因的平均权重作为富集分数；然后，使用基于Moran指数的空间置换对结构连接个体差异图谱进行10000次置换，对每一次置换得到的结构连接个体差异图谱进行PLS和基因富集分析；将真实的生物过程类别的富集分数与10000次置换得到的富集分数的零分布进行比较，显著性p值为零分布中高于真实富集分数的比例；
针对基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析，估计16个一致的大脑区域在五个生命阶段的基因分数，为了与来自AHBA的PLS分析结果进行比较，通过将基因表达矩阵和PLS分析衍生的基因权重相乘来估计16个区域的基因分数；为了将估计的基因分数与结构连接个体差异联系起来，定义一个从16节点分区到123节点分区的区域对应关系，对于这16个脑区，计算其对应的脑区的结构连接的个体差异的平均值作为其对应的个体差异；
第二获取模块，其配置来获取结构连接个体差异与基因表达关系，包括：不同脑区基因表达估计、结构连接个体差异与基因表达的空间相关、基因富集分析、基于BrainSpan数据集的鲁棒性分析；
评估模块，其配置来基于激活函数的岭回归模型，并使用嵌套交叉验证评估人脑结构连接模式能否被用来预测个体的执行、注意和记忆功能；基于激活函数的岭回归模型为两层神经网络，第一层为特征的线性变换，然后将变换后的特征输入到线性整流激活函数中，通过激活函数的特征再被输入到第二层的岭回归模型中，该模型表示为：
（11）
其中和/>为神经网络中第一层特征线性变换参数，/>和/>分别为第二层岭回归模型的回归系数与截距，/>是线性整流函数，训练时，该模型的代价函数与岭回归的代价函数相同，但是使用反向传播更新模型参数；
针对嵌套交叉验证，将数据划分成五个子集，在每一折外层的交叉验证中，选择一个子集作为测试集，剩余四个子集作为训练集，训练集特征的均值和标准差被用来标准化训练集和测试集的特征，然后基于内层的四折交叉验证选择的最优超参数，然后我其应用到整个训练集训练一个最终的模型，并对测试集进行预测，基于预测结果，预测的认知分数与实际认知分数的平均绝对值误差和皮尔逊相关系数被用来评价模型准确性；
在内层的交叉验证中，首先从[2-5,2-4,…,24,25]选择一个值作为超参数，然后基于该超参数进行四折交叉验证，每一折中，计算测试集上预测的认知分数和实际认知分数的皮尔逊相关系数评价模型准确性，然后计算四折的皮尔逊相关系数的平均值用以评估给定超参数/>的模型准确性，选择使模型准确性最高的/>作为最优的/>；
使用置换检验来评价模型表现是否显著优于随机模型，按照预测框架执行1000次模型训练与预测，在每次执行时，将训练集的标签随机置换，对每一个认知功能的每一折交叉验证中都获得1000次准确性评价；通过比较真实模型的准确性评价与置换检验得到的1000次模型评价组成的分布获得显著性p值，皮尔逊相关系数的p值是置换检验获得的相关系数中高于真实模型的比例，平均绝对值误差的p值是置换检验获得的平均绝对值误差中低于真实模型的比例；
对于每一个被试，定义被试特异的特征激活图谱度量该被试每一个特征对于预测的贡献，特征激活图谱定义如下：
（12）
其中是第/>个被试第/>个特征对于预测模型的贡献值，对于每一个被试，将五折交叉验证得到的五个模型的特征激活图谱进行平均，得到最终的平均特征激活图谱评价该被试的每一个特征对于预测模型的最终贡献；最后对于三个不同认知域，使用结构连接个体差异计算方法计算特征激活图谱的个体间差异，然后使用斯皮尔曼秩相关评价结构连接个体差异与认知预测模型权重的关系。
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