CN117063060A - 光学模块 - Google Patents

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P·伦琴
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Abstract

一种用于拉曼光谱分析的光学模块(200)。光学模块包括：安装在基板(202)上并被配置为向目标(204)发射电磁辐射(203)的激光源(201)；安装在基板(202)上并被配置为检测从目标(204)散射的电磁辐射(207)的多个传感器(206)；以及设置在多个传感器(206)中的一个或多个传感器上方的第一滤光器(208)，其中，第一滤光器(208)对于与目标(204)的第一分子的拉曼散射波长对应的第一波长带实质透明，对于第一波长带之外的波长不透明。

Description

光学模块
技术领域
本公开涉及一种用于拉曼光谱分析(spectroscopy)的光学模块及其使用方法。
背景技术
拉曼光谱分析是一种利用通过例如激光产生的单色电磁能来确定分子振动模式的技术。激光发射已知固定波长的光子，这些光子撞击分子，使其能级达到虚拟能级状态。从该状态回落后，光子被散射(发射)。当激光发射光子和散射光子的能级相互对应时(λ散射＝λ激光)，散射为瑞利型散射。瑞利散射是在被照射样本中观察到最多的散射类型。散射光子中有一小部分具有不同的光子能量，这种类型的散射是拉曼型散射。在拉曼散射中，斯托克斯位移导致波长数较高，反斯托克斯位移导致波长数较低。
如果被照射样本含有各种不同的分子，观察到的拉曼(斯托克斯和反斯托克斯)散射就会有分布在多个波数上的峰，这可以在光谱图中可视化，并被分析以识别样本中的不同分子，每个分子都可以通过光谱图中不同峰的存在、位置和强度来识别。
已知的拉曼光谱仪使用衍射光栅，该衍射光栅将观察到的信号按波长划分成多个光路，从而允许较弱的拉曼散射信号与强得多的瑞利散射信号分离。线像素传感器可以与透镜连接，以接收拉曼散射光。还可以使用陷波光学滤光器或带通滤光器来防止测量信号中的瑞利散射分量对弱得多的拉曼散射分量造成干扰。这种基于衍射光栅的光学装置不可避免地需要最小量的空间，以确保在衍射光栅根据波长划分观察信号时能达到足够的分辨率。空间要求越大，装置的微型化程度就越低。
拉曼光谱分析的一种用途是确定患者的水合水平。在人体和大多数脊椎动物体内，水的用途包括运输补给品和废物，以及利用水的大热容量优势来小心地保持体内恒温。然而，最佳的水合水平能使身体高效地和有效地发挥其功能。轻微的水合过度或不足不会立即造成问题，因为身体有大量的冗余系统来应对这些问题。然而，当水合过度或不足超过一定水平时，就会变得危险并可能导致死亡。对于大多数日常生活正常的人来说，身体水合水平会保持在安全水平之内。然而，对于从事剧烈活动的人(如职业运动员)、在极端环境中工作的人(如消防员)、或因医疗原因身体无法自我调节水合的人(如老年人或透析患者)，可能需要对水合水平进行监测，以确保其保持在安全范围内。监测水合水平具有挑战性。通常，水合水平是通过进行皮肤测试来主观测量的。将拇指和食指之间的皮肤拉起并松开，时间和变色表明身体水合水平。然而，影响该测试的结果的因素有很多，例如皮肤成分、年龄和进行测试的人。替代地，可以通过测量尿液的颜色和体积来确定水合水平，但维生素摄入以及饮食中的矿物质会影响测量结果，因此可能不准确。第三种常见的方法是体重测量，有时辅以身体阻抗测量。然而，此类测量还会受到除了水合之外的许多外部因素的影响。
测量水合水平的一种主观性较弱的方法是使用费森尤斯身体成分监测器。该仪器测量高频和低频电流之间的电阻差异。高频电流能够容易地通过细胞内和细胞外介质，而低频电流只能通过细胞外介质。这可以提供更一致的身体水合水平估计，并经常用于评估透析患者的水合水平。然而，费森尤斯身体成分监测器的测量结果仍然存在高度的不准确性，因为许多因素会影响人体内的电流传导。
测量水合水平的一种更客观的方法是使用拉曼光谱分析来识别来自患者真皮的瑞利散射中的OH分子组特征(molecule group signature)。Peter J.Caspers、GeraldW.Lucassen、Elizabeth A.Carter、Hajo A.Bruining和Gerwin J.Puppels(2001)在2001年第116卷、2001年3月第3期的“In Vivo Confocal Raman Microspectroscopy of theSkin:Noninvasive Determination of Molecular Concentration Profiles”，“皮肤病学研究学会(The Society for Investigative Dermatology,Inc.)”的“IN VIVO RAMANSPECTROSCOPY OF SKIN”(Caspers，2001)提出使用基于台式衍射光栅的拉曼光谱仪来确定真皮中水的浓度与皮肤表面距离的函数关系。具体地，在皮肤表面下的每个探测深度处，通过比较OH分子的拉曼信号峰强度(I水)与CH3基分子的拉曼信号峰强度(I蛋白质)，可以确定OH分子浓度与CH3分子(存在于蛋白质等生物真皮材料中)浓度的比率。该比率给出了每个探测深度处的含水量百分比的估计值，从而表明了患者的水合水平。图1a摘自Caspers 2001，表明了皮肤探测部分的已知拉曼光谱，显示了CH3和OH分子的峰。CH3的拉曼位移2910-2965cm-1和OH的拉曼位移3350-3550cm-1之间的每个峰下方的区域101、102给出了CH3和OH的浓度强度I蛋白质和I水的近似值。这种测量可在皮肤下不同深度水平处进行，例如0-200μm，并可用于提供多个不同皮肤深度的I水/I蛋白质比率值。图1b摘自Caspers 2001，显示了针对患者皮肤上多个不同位置的不同I水/I蛋白质值与皮肤深度的关系的示例图，表示含水量百分比与皮肤深度的关系。每个不同的符号表示不同的皮肤位置。典型的水合值约为60-85％含水量，具体取决于患者皮肤上的测量位置。对于严重脱水的患者，含水量百分比可能会更低。对于过度水合的患者，含水量百分比可能更高。
US2007/0049831A1提出了一种用于皮肤病学研究的具有衍射光栅的共焦拉曼光谱仪。
发明内容
根据本公开的一个方面，提供了一种用于拉曼光谱分析的光学模块，该光学模块包括：激光源，安装在基板上并被配置为向目标发射电磁辐射；多个传感器，安装在基板上并被配置为检测从目标散射的电磁辐射；以及设置在多个传感器中的一个或多个传感器上方的第一滤光器，其中第一滤光器对于与目标的第一已知分子的拉曼散射波长对应的第一波长带实质透明，对于第一波长带之外的波长不透明。
光学模块还可以包括设置在多个传感器中的一个或多个传感器上方的第二滤光器，其中第二滤光器对于与目标的第二已知分子的拉曼散射波长对应的第二波长带实质透明，对于第二波长带之外的波长不透明。
有利地，发明人已经意识到，当仅对目标中特定分子组的相对浓度而不是目标的完整分子分布感兴趣时，进行拉曼光谱分析时可以不使用衍射光栅，因为只对拉曼位移光谱的窄带(即与所选分子的拉曼散射相关的窄带)感兴趣。这些窄带可以用滤光器分离出来，而不需要衍射光栅。具体地，已知的拉曼光谱仪使用衍射光栅以根据散射信号分量的波长划分散射信号分量。这使得已知的拉曼光谱仪可用于描绘潜在分子指纹的全光谱。然而，衍射光栅的使用限制了微型化的范围，因为光谱仪越小，分辨率就越差，因为衍射光栅无法分辨检测信号的不同波长。相比之下，发明人已经意识到，拉曼光谱分析的某些应用不需要确定分子指纹的全光谱。
例如，确定患者真皮层等目标的水合水平只需要确定OH分子(存在于水中)与CH3分子(存在于真皮中的蛋白质和脂质中)的比率。因此，只需要与这些分子对应的散射信号光谱中的窄带部分。
本公开涉及的其它类似应用包括确定其它分子或分子组的相对浓度，例如葡萄糖、血液、药物等中的分子。具体地，这些感兴趣的波长带可以从散射信号的其他分量中分离出来，无需使用衍射光栅，只需使用滤光器。从拉曼光谱仪中省略衍射光栅及其相关光学元件，可以简化光学设计，减少所需的组件数量，从而降低原本更复杂的光学装置和电子电路的寄生效应。这样可以用光学分辨率来换取更高的灵敏度。这样就能实现集成度更高的解决方案，其中所有组件都可以安装和集成在单个基板上。与已知的拉曼光谱仪相比，这进一步提高了微型化程度。例如，本公开可以使得在不大幅降低分辨率的情况下生产出体积为20-100mm3的拉曼光谱仪，而基于衍射光栅的拉曼光谱仪则无法做到。因此，本公开的微型化设备可以穿戴或集成到可穿戴或移动设备中，如智能手表、智能手机、心率监测器和护理点环境和/或运动场所中的其他生命体征监测器。因此，本公开的微型化设备的生产成本要低于已知的带有衍射光栅的大型拉曼光谱仪，并且由于其集成在单个基板上，适合在半导体设备制造设施中进行大批量生产。
在一种实施方式中，集成电路被安装在基板上。
有利地，将集成电路安装在基板上可进一步提高本公开的设备在半导体设备制造设施中大批量生产的便利性，而已知的拉曼光谱仪通常需要手动组装，速度较慢，成本较高。
在一种实施方式中，集成电路被配置为控制激光源向目标发射调制的电磁辐射，以及解调从目标散射的检测到的电磁辐射。
有利地，由于拉曼散射是一个快速过程，因此例如激光源的频率、振幅和/或相位的任何调制也可在入射到多个传感器上的散射信号中检测到。这样就可以对拉曼散射信号中的调制频率进行锁相检测，从而进一步提高拉曼散射信号检测的灵敏度和准确性。例如，灵敏度可提高2-3个数量级，不受背景环境照明条件(如日光)的影响。因此，这使得光学模块能够在照明条件不易控制的环境(如护理点和运动环境)中进行拉曼光谱分析。
在一种实施方式中，集成电路相应包括锁相环、放大和激光源驱动电路，以提供上述灵敏度的增加。有利地，在单个集成电路上提供锁相环、放大和激光源驱动电路以及多个传感器和滤光器，还简化了电子和光学设计，从而与更复杂的电路相比减少了寄生效应和噪声。
在一种实施方式中，集成电路被配置为计算第一分子和第二分子的拉曼散射的强度之间的比率；并且集成电路还被配置为根据该比率确定第一分子与第二分子的相对浓度。
有利地，这允许本公开的设备(如上所述，其比已知的拉曼光谱仪更简单、更低成本、更小巧、更具成本效益)可用于确定例如：目标的水合水平、目标的血糖水平、目标中药物或其他药理化合物的浓度，以及只需要特定已知分子的相对浓度而不是目标的完整分子分布的任何其他应用。
在一种实施方式中，光学模块包括透镜，例如固定透镜或可变透镜，位于从激光源到目标的光路中，透镜被配置为将激光源发射的电磁辐射聚焦到目标真皮层中的相应深度处的一个或多个焦点上。
有利地，透镜可以允许探测真皮层中的多个深度，从而允许确定浓度分布与目标深度的函数关系，例如图1a和图1b所示的水合分布。透镜可使焦点位于目标皮肤下真皮中的准确位置。在远离焦点的位置，例如在皮肤的表皮或色素层上，激光会失焦，入射到失焦点上的单位面积功率会降低，从而降低意外灼伤和损伤皮肤的风险。如果透镜是可变透镜，则可使用单个透镜将发射的电磁辐射聚焦在多个焦点上。替代地，也可以使用多个固定透镜，每个固定透镜将发射的电磁辐射聚焦在不同的焦点上，以获得完整的深度分布。另外，如果只对目标中的一个焦点感兴趣，也可以使用单个固定透镜。可以设想，任何合适的一个或多个透镜(无论是固定透镜还是其他透镜)的布置都可用于本公开。
在一种实施方式中，透镜位于目标和多个传感器之间的光路之外。激光源相应地定位成与基板上的多个传感器间隔开，并被配置为沿不垂直于基板平面的方向从光学模块向目标发射电磁辐射。
有利地，通过将激光源和透镜定位在远离从目标到多个传感器的光路并在其之外，并以相对于光学模块基板的角度向目标发射激光能量，从而以相对于目标表面的角度向目标发射激光能量，可进一步降低入射到目标表面的单位面积功率，从而进一步降低意外灼伤和损伤的风险。此外，当激光能量到达目标表面时，可能会出现荧光，这会在检测信号中引入大量噪声。通过将激光源和透镜定位在远离从目标到多个传感器的光路并在其之外，任何出现的荧光都会偏离从目标到传感器的光路，从而降低荧光导致的任何干扰效应的强度。
替代地，在一种实施方式中，透镜位于目标和多个传感器之间的光路中，光学模块可包括多个反射器。反射器位于目标和多个传感器之间的光路中，并被配置为将从目标散射的电磁辐射通过第一滤光器和第二滤光器引导至多个传感器。
有利地，透镜的这种定位使其可以用作收集器系统的一部分，以将来自目标的散射的电磁辐射聚焦到多个传感器上，从而提高极弱信号的信噪比。此外，使用反射器(如反射镜)可以减小光学模块的横向覆盖区和尺寸。
在一种实施方式中，光学模块包括安装在基板上的多个激光源以及多个透镜，多个透镜位于激光源的相应光路中并被配置为将来自激光源的发射的电磁辐射聚焦到目标的真皮层中的多个深度处的同一焦点或多个焦点上。
有利地，在该实施方式中，与使用单个激光源相比，多个激发源与同一焦点相结合可使每个激光器具有降低的激光功率，从而确保有足够的激发能量到达同一焦点，但每个激光器的激光功率保持远低于皮肤照射的安全限值。因此，多个激光源可将入射到目标表面的总激光功率进一步分散到更大的区域，从而进一步降低目标表面被意外灼伤或损伤的风险。在目标是用户或患者的皮肤的情况下，聚焦在皮肤下同一焦点上的能量也保持远低于安全烧伤限值，这得益于进入皮肤的路径已经根据比尔定律被大幅衰减的事实。肤色很浅的人特别容易受到这种灼伤。因此，与已知的拉曼光谱仪相比，这种实施方式允许本公开用于具有更高损伤或灼伤风险的用户和患者。此外，多个透镜可以各自具有不同的聚焦深度，允许同时对目标的整个深度进行描绘，因此对不同对象/人之间的不同皮肤厚度或皮肤类型或皮肤位置的依赖性较小。
在一种实施方式中，对于第一波长带和第二波长带之外的波长，第一滤光器和第二滤光器的光密度值分别在6-16之间，优选地在8-14之间，更优选地在10-12之间，例如11。
有利地，这种布置的高光密度值滤光器可完全衰减滤光器对其透明的波长带以外的信号的所有部分。在已知的拉曼光谱仪中，必须使几乎整个拉曼光谱到达传感器，以确保可以确定完整的分子指纹分布，而本公开的拉曼光谱仪则不同，它不仅衰减激发源激光，还衰减除了感兴趣的特定波长带以外的几乎整个拉曼光谱。因此，滤光器确保激发源被充分衰减，从而只感应到所需的拉曼波长。
在一种实施方式中，激光源发射的电磁辐射的波长在600-785nm之间(也可以设想500-900nm的更宽范围)；第一滤光器对与OH分子的拉曼散射波长对应的波长带是透明的；第二滤光器对与CH3分子的拉曼散射波长对应的波长带是透明的。
有利地，由于目标分子是已知的，激光源可以是设计成匹配感兴趣的特定目标分子的单个窄带源。该实施方式的激光发射波长导致来自目标的OH和CH3分子的良好的拉曼散射信号，例如斯托克斯或反斯托克斯拉曼位移。因此，该实施方式的滤光器确保拉曼散射信号光谱的其余部分几乎全部被衰减，只允许拉曼散射信号中的OH和CH3分子分量到达传感器。因此，拉曼散射信号中OH和CH3分子分量的强度可用于确定OH和CH3分子的相对浓度，从而允许根据Caspers 2001中描述的方法确定目标的水合水平。
根据本公开的第二方面，提供了一种确定目标的第一已知分子和第二已知分子的相对浓度的方法，该方法包括：利用安装在基板上的激光源向目标发射电磁辐射；利用安装在基板上的多个传感器检测从目标散射的电磁辐射，其中第一滤光器和第二滤光器设置在传感器上方，第一滤光器对于与第一分子的拉曼散射波长对应的第一波长带实质透明，并且对于第一波长带之外的波长不透明，第二滤光器对于与第二分子的拉曼散射波长对应的第二波长带实质透明，并且对于第二波长带之外的波长不透明；计算第一分子和第二分子的拉曼散射的强度之间的比率；以及根据该比率确定第一分子与第二分子的相对浓度。
有利地，如上所述，本公开的方法可以允许在不使用衍射光栅的情况下进行拉曼光谱分析，从而允许更低成本地并且使用微型化设备来确定目标的第一分子和第二分子的相对浓度。
在该方法的一种实施方式中，发射的电磁辐射的波长在600-785nm之间(也可以设想500-900nm的更宽范围)；其中第一滤光器对与OH分子的拉曼散射波长对应的波长带是透明的；并且其中第二滤光器对与CH3分子的拉曼散射波长对应的波长带是透明的。因此，第一分子是OH分子，第二分子是CH3分子，该方法包括根据OH分子与CH3分子的相对浓度确定目标的水合水平。这些波长带对应的拉曼位移为：CH3为2910-2965cm-1，OH为3350-3550cm-1，所使用的特定波长带取决于激发波长，正如本领域技术人员所理解的。
有利地，如上所述，该方法的优点是允许低成本地并且利用微型化设备来确定目标的水合水平。
根据第三方面，提供了一种拉曼光谱仪，包括上述任一实施方式的光学模块，可选地，拉曼光谱仪可以包括其上存储有指令的计算机可读存储介质，当指令被处理器执行时，使得处理器执行上述任一实施方式的方法。
有利地，由于本公开的光学模块的使用，与已知的拉曼光谱仪相比，这种拉曼光谱仪更低成本、更简单、更小巧、更容易批量生产。
根据第四方面，提供了一种可穿戴设备，包括上述任一实施方式的光学模块，可穿戴设备可包括例如智能手表、心率监测器或脉搏血氧计中的一种。可选地，可穿戴设备可包括其上存储有指令的计算机可读存储介质，当指令被处理器执行时，使得处理器执行上述任一实施方式的方法。
根据第五方面，提供了一种水合水平监测器，包括上述任一实施方式的光学模块。可选地，水合水平监测器可包括其上存储有指令的计算机可读存储介质，当指令被处理器执行时，使得处理器执行上述任一实施方式的方法。
有利地，在可穿戴设备和/或水合水平监测器中提供本公开的光学模块，允许设备支持拉曼光谱分析，从而使拉曼光谱分析可用于以前由于台式设备和带衍射光栅的拉曼光谱仪的尺寸限制而无法使用的场景和应用。在水合水平确定的情况下，本公开的水合水平监测器和/或可穿戴设备因此有利地在护理点环境中或在体育赛事期间直接提供用于水合水平确定的高精确度的拉曼光谱分析，而目前使用已知的拉曼光谱仪或利用已知的水合确定技术是无法做到这一点的。例如，如果可穿戴设备是佩戴在手腕上、面积约为5×5cm、高度为0.5-1cm的智能手表大小的设备时，本公开的光学模块(其体积可小于20-100mm3)可以很容易地集成到该设备中。如上所述，通过省略典型的拉曼光谱仪衍射光栅及其相关光学组件，这是可能的。
如下所述，虽然本公开详细介绍了两种拉曼波长和水合测量，但可以设想，本公开可以扩展到多种拉曼波长和通过比较滤波后拉曼信号的互强度比率来确定其他类型的分子。此外，虽然人类皮肤的目标被作为例子给出，但可以设想，根据所使用的应用，本公开也可用于许多其他类型的目标。
附图说明
现在将仅以举例的方式，参照附图进一步描述本公开的这些方面和其他方面：
图1a示出了已知拉曼光谱的已知图；
图1b示出了已知的OH/CH3强度比率与皮肤深度的关系图；
图2a示例性示出了根据本公开的光学模块；
图2b示例性示出了根据本公开的光学模块的俯视图；
图2c示例性示出了根据本公开的光学模块的俯视图；
图3a示例性示出了根据本公开的光学模块；
图3b示例性示出了根据本公开的光学模块的俯视图；
图4示例性示出了根据本公开的光学模块；
图5a示例性示出了根据本公开的光学模块；
图5b示例性示出了根据本公开的光学模块的俯视图；
图5c示例性示出了根据本公开的光学模块；
图6a示例性示出了根据本公开的光学模块；
图6b示例性示出了根据本公开的光学模块的俯视图；
图7a示例性示出了根据本公开的拉曼光谱仪；
图7b示例性示出了根据本公开的可穿戴设备；
图8是根据本公开的方法的流程图。
相同的元素用相同的附图标记表示。
具体实施方式
图1a摘自Caspers 2001，表明了人类皮肤探测部分的已知拉曼光谱，显示了CH3和OH分子的峰。CH3的拉曼位移2910-2965cm-1和OH的拉曼位移3350-3550cm-1之间的每个峰下方的区域101、102给出了CH3和OH的浓度强度I蛋白质和I水的近似值。这种测量可在皮肤下不同深度水平处进行，例如0-200μm，并可用于提供多个不同皮肤深度的I水/I蛋白质比率值。图1b摘自Caspers 2001，显示了针对患者皮肤上多个不同位置的不同I水/I蛋白质值与皮肤深度的关系的示例图，表示含水量百分比与皮肤深度的关系。每个不同的符号表示不同的皮肤位置。典型的水合值约为60-85％含水量，具体取决于患者皮肤上的测量位置。对于严重脱水的患者，含水量百分比可能会更低。对于过度水合的患者，含水量百分比可能更高。
如上所述，可以使用已知的基于衍射光栅的拉曼光谱仪来生成图1a所示的完整光谱。然而，要针对多个不同皮肤深度计算I水/I蛋白质比率值，只需关注CH3的拉曼位移2910-2965cm-1和OH的拉曼位移3350-3550cm-1之间的区域。因此，如上文所述，本公开提供了一种用于拉曼光谱分析的光学模块，其被配置为仅在感兴趣的特定波长带宽(例如与CH3和OH分子的波长带相对应的区域101、102)内检测信号，并衰减拉曼光谱的所有其他波长。所检测的峰下方的区域101和102表示来自感兴趣的分子的拉曼散射的强度。因此，这两个区域的比率可以表示OH分子与CH3分子的相对浓度，从而允许确定水合水平，例如含水量百分比。
图2a示出了根据本公开的光学模块200。该光学模块包括激光源201，其安装在基板202上并且被配置为向目标204发射电磁辐射203，例如波长在600-785nm之间的电磁辐射(也可设想为500-900nm)。当目标是人体皮肤时，皮肤可包括多个层，包含表皮层204a、色素层204b和真皮层204c。激光源201发射的电磁辐射203可能会导致荧光205，尤其是在电磁辐射穿过表皮层204a或色素层204b时。
光学模块200还包括多个传感器206，其安装在基板203上并被配置为检测从目标204散射的电磁辐射207。光学模块200还包括设置在传感器206上方的第一滤光器208和第二滤光器209。第一滤光器208对于与目标204的第一分子的拉曼散射波长对应的第一波长带实质透明，对于第一波长带之外的波长不透明。第一波长带可对应于OH分子在3350-3550cm-1之间的拉曼位移所对应的波长带。第二滤光器209对于与目标204的第二分子的拉曼散射波长对应的第二波长带实质透明，对于第二波长带之外的波长不透明。第二波长带可对应于CH3分子在2910-2965cm-1之间的拉曼位移所对应的波长带。
如下所述，第一滤光器208和第二滤光器209(以及可能存在的任何其他滤光器)可以是检测传感器ASIC的集成部分，如图5c所示。
图2所示的光学模块200还配有透镜。其可以是聚焦于皮肤中1深度的固定透镜。其可以是位于从激光源201到目标204的光路中的透镜210，透镜210被配置为将激光源201发射的电磁辐射203聚焦到目标204的真皮层204c中的相应深度211处的多个焦点上。
在图2a的示例中，透镜210还将激光聚焦在目标的表皮层和色素层中的点上，这些点在皮肤表面以下0-200μm的范围内。如上所述，拉曼散射212，例如斯托克斯和/或反斯托克斯拉曼位移，在每个探测深度211处从OH分子和CH3分子发生。对于每个探测深度，可计算出OH分子信号强度(由拉曼位移光谱中OH峰曲线下的面积给出，如图1a所示)与CH3分子信号强度(由拉曼位移光谱中CH3峰曲线下的面积给出，如图1b所示)的比率，并相对于深度绘制213。比率值表示每个探测深度处的含水量百分比，因此所得的图213提供了在0-200μm之间的探测深度处目标的水合分布。图2a中示出的图213表明，表皮层204a和色素层204b的含水量百分比较低，大约在20-70％之间，在真皮层204c中增加到70％以上。根据Caspers2001的方法，真皮层的含水量百分比可用于确定患者或用户是否过度水合、欠水合或正常水合。发明人发现，本公开的光学模块的含水量百分比精度优于+/-2％，例如典型为+/-1.0％，因此与已知方法(如尿液颜色测试、体重减轻测量和/或费森尤斯设备测量)相比，可以以更高的精度确定水合水平。
图2b和图2c示出了根据本公开的图2a中光学模块200的两种示例布置的俯视图。相同编号的元素用相同的附图标记表示。
在图2b中，多个传感器206(图中未示出)围绕中心位置的激光源201(图中未示出)在基板202上以圆形图案布置。设置在传感器206上方或与传感器206集成的第一滤光器208和第二滤光器209相应地形成围绕透镜210的环形滤光器，透镜210位于从激光源201到目标204的光路中。环形滤光器的一半对第一波长带透明，环形滤光器的另一半对第二波长带透明。图2b中所示的光学模块200还包括专用集成电路(ASIC)202a，多个传感器206、滤光器208、209和/或激光源201可安装和/或集成在该专用集成电路202a上，从而有利地提供了完全集成的微型拉曼光谱分析解决方案，无需已知台式设备的衍射光栅或外部处理或数据分析。将多个传感器206与ASIC 202a集成在一起，不仅能提供更低成本、更小巧、更易于制造的拉曼光谱仪，还能通过减少已知拉曼光谱仪中更复杂的光学设置和电子电路的寄生效应，提供了改进的降噪优势。因此，这种集成允许在光学分辨率上进行折衷，从而提高灵敏度。继而，灵敏度的提高是无需使用衍射光栅即可检测相对较弱的拉曼散射信号的一个因素。因此，在将多个传感器206与ASIC202a集成与无需使用衍射光栅即可提供拉曼光谱分析的能力之间存在协同作用。
在图2c中，多个传感器206(图中未示出)围绕中心位置的激光源201(图中未示出)在基板上以图案形式布置。与图2b不同的是，第一滤光器208和第二滤光器209以类似交替网格的方式设置在多个传感器206上方，例如在ASIC 202a的传感器二极管上方与ASIC202a集成。例如，每个交替的传感器或传感器组具有设置在其上方的第一滤光器208或第二滤光器209，例如以拜尔滤光器的方式。如下所述，滤光器202可以是与ASIC 202a集成在一起的二向色滤光器，位于ASIC 202a的传感器二极管上方。图2c中所示的第一滤光器和第二滤光器的数量和布置只是示例性的，可以设想第一滤光器和第二滤光器的其他布置、数量和图案，包括与ASIC 202a的传感器二极管集成在一起的滤光器的布置。
图3a示出了根据本公开的光学模块300，除下文所述外，该模块与图2a的光学模块200相对应。相同编号的元素用相同的附图标记表示。与图2a的光学模块一致，光学模块300包括激光源201，其安装在基板202上并被配置为通过例如表皮层204a、色素层204b和真皮层204c向目标204发射电磁辐射203。目标204中出现来自已知分子(如OH和CH3分子)的拉曼散射212，在位于滤光器208、209后面的传感器206在检测到从目标204散射的电磁辐射207。与图2a不同的是，激光源201和可选透镜210定位成与基板上的多个传感器206(及其各自的滤光器208、209)间隔开，因此处于散射的电磁辐射207的光路之外。为了实现这一点，激光源201被配置为以相对于基板平面的角度，例如沿不垂直于基板平面的方向，从光学模块向目标发射电磁辐射。有利地，通过以这种方式定位激光源，从色素层204b出现的可能在检测信号中造成增加的噪声的任何荧光205源自色素层204b的定位成远离多个传感器206的部分。与激光源位于传感器206之间的设置(如图2a)或发射和散射的电磁辐射203、207共享去往和来自目标204的光路的设置(如图4)相比，这会减弱任何荧光205噪声。激光源201离传感器越远，相对于基板的发射角越浅，则发射和散射的光路在穿过色素层204b时将越远离彼此，传感器206检测到的任何荧光205就越弱。
图3b适示意性示出了根据本公开的光学模块300的俯视图。相同编号的元素用相同的附图标记表示。光学模块300与图3a中所示的光学模块相对应，图中显示了激光源201在横向远离基板上的多个传感器206的定位。
图4示出了根据本公开的光学模块400，除下文所述外，该模块与图2a中的光学模块200相对应。相同编号的元素用相同的附图标记表示。与图2a的光学模块一致，光学模块300包括激光源201，其安装在基板202上并被配置为通过例如表皮层204a、色素层204b和真皮层204c向目标204发射电磁辐射203。目标204中出现来自已知分子(如OH和CH3分子)的拉曼散射212，在位于滤光器208、209后面的传感器206中检测到从目标散射的电磁辐射207。与图2和图3的光学模块不同，图4光学模块400的透镜210位于从目标到多个传感器206的光路中，由此由激光源201发射的电磁辐射203和散射的电磁辐射207传播通过透镜210。有利地，透镜不仅聚焦由激光源201发射的电磁辐射203，还能充当散射的电磁辐射207的收集器。图4的光学模块还包括多个反射器，例如反射镜，这些反射器214位于从目标204到多个传感器206的光路中，被配置为将从目标204散射的电磁辐射207通过第一滤光器208和第二滤光器209引导至多个传感器206。图4的光学模块400可具有结合图2b和图2c描述的滤光器和透镜布置。
图5a示出了根据本公开的光学模块500，除下文所述外，该模块与图2a中的光学模块200相对应。相同编号的元素用相同的附图标记表示。图5a中的光学模块500包括安装在基板202上的多个激光源201，例如两个激光源201。如图2a，每个激光源201被配置为通过例如表皮层204a、色素层204b和真皮层204c向目标204发射电磁辐射203。目标204中出现来自已知分子(如OH和CH3分子)的拉曼散射212，在位于第一滤光器208和第二滤光器209后面的传感器206(可选地在ASIC 202a上)中检测到从目标散射的电磁辐射207。如图5c所示，多个滤光器208、209可以被集成并成为ASIC 202a的一部分。有利地，通过使用多个激光源，可以降低每个激光源的功率，使其保持在规定的限值内，以避免灼伤或损伤目标204，同时保持将足够的功率聚焦于真皮层204c中多个焦点的能力，以获得可靠的拉曼散射212信号。图5a中的光学模块500还可以包括多个透镜，这些透镜位于从激光源201到目标204的相应光路中，并被配置为将发射的电磁辐射203聚焦到目标204的真皮层204c中多个深度处的多个焦点上。
有利地，多个激光源201布置在多个传感器206的任一侧，传感器206位于基板的中央位置。与图3a中激光源与传感器横向间隔开的光学模块300一样，这种布置减少了任何荧光可能对检测信号产生的影响，因为荧光205出现在目标204中不在传感器上方的位置，即入射电磁辐射203穿过色素层204b的位置，而不是可能干扰拉曼散射212信号的中心位置。
图5b示出了根据本公开的图5a的光学模块500的示例性布置的俯视图。相同编号的元素用相同的附图标记表示。多个激光源201(图中未示出)位于基板202上的多个透镜210下方，其位置与居中定位的多个传感器206(图中未示出)相邻，在传感器206上方设置了第一滤光器208和第二滤光器209。如图2b和图2c，光学模块500可以配备有第一滤光器208和第二滤光器209的网格状阵列布置，例如2×2、4×4、5×5、6×6阵列。如上所述，多个传感器206也可以安装在ASIC 202a上。如图5c所示，多个滤光器208、209可以集成在传感器206顶部的ASIC上。
图5c示出了根据本公开的光学模块500，其与图5a和图5b的光学模块500相对应。相同编号的元素用相同的附图标记表示。在图5c中，滤光器208、209示出为与ASIC 202a集成在一起，例如集成在ASIC 202a的传感器二极管上。因此，ASIC 202a可以作为单独的通用光电设备制造，并在该制造过程中将滤光器208、209集成在其上，以提供具有内置滤光器的通用集成光谱传感器。因此，在制造本公开的用于拉曼光谱分析的光学模块时，可以使用预构建的通用集成光谱传感器，以降低成本并简化设计和组装要求。
图6a示出了根据本公开的光学模块600，除下文所述外，该模块与图5a的光学模块200相对应。相同编号的元素用相同的附图标记表示。图5a中的光学模块600包括安装在基板202上的多个激光源201。如图5a，每个激光源201都被配置为通过例如表皮层204a、色素层204b和真皮层204c向目标204发射电磁辐射203。在目标204中出现来自已知分子(如OH和CH3分子)的拉曼散射212，在位于第一滤光器208和第二滤光器209后面的传感器206(可选地在ASIC 202a上)中检测到从目标散射的电磁辐射207。与图5a不同，图6a中的光学模块600包括多个反射器214，这些反射器布置在从激光源201到目标204的光路中。
有利地，图6a的多个光学反射器214可以允许比图5a的光学模块使用更少的激光源201。例如，虽然图6a中未示出，但来自单个激光源201的电磁辐射可以被多次分割，并利用反射器214引导至每个透镜210。减少激光源201(如边缘发射器或VCSEL)的数量可使光学模块600的成本更低且更易于制造。使用多个反射器214还允许将激光源定位在基板上的其他位置，而不是设置在透镜下方，从而使光学模块的布局具有更高的可定制性。例如，光学模块的垂直高度可以降低，因为激光源不再需要安装在透镜下面，从而允许光学模块在垂直方向上的尺寸减小和微型化。
图6b示出了根据本公开的图6a的光学模块600的示例性布置的俯视图。相同编号的元素用相同的附图标记表示。该布置与图5b中所示的布置相同，除了多个反射器214布置在透镜下方，并且允许较少的激光源201，如上所述。图6b的示例具有布置在传感器206任一侧的ASIC 202a上的两个激光源201。位于透镜下方的反射器214引导激光束通过透镜210。
图7a示出了便携式拉曼光谱仪700，它包括上述任一实施例中的并且安装在光谱仪700的前端701的光学模块200、300、400、500、600。拉曼光谱仪700配备有计算机可读存储介质(图中未示出)，其上存储有指令，当指令被处理器(例如拉曼光谱仪的处理器)执行时，使得处理器执行本文描述的确定目标的第一已知分子和第二已知分子的相对浓度的方法。可选地，拉曼光谱仪700配备有USB可充电电池。有利地，与已知的拉曼光谱仪相比，本公开的光学模块的功率要求有所降低，从而实现了光学模块组件的微型化。因此，电池寿命对于连续一周以5-10分钟的间隔进行拉曼测量可以是足够的。拉曼光谱仪可被配置为兼容蓝牙和/或WiFi，以便与诸如智能手机703的另一智能设备进行通信，还可配备有显示设备(如显示屏)，在其上显示随时间变化的水合水平，和/或配备有存储器，以在设备被使用时存储连续测量的记录值。
图7b示出了可穿戴设备704，其包括上述任一实施例中的并且安装在可穿戴设备704面向皮肤的一侧的光学模块200、300、400、500、600，与图7a的便携式拉曼光谱仪一样。可穿戴设备704配备有计算机可读存储介质(图中未示出)，其上存储有指令，当指令被处理器(例如可穿戴设备的处理器)执行时，使得处理器执行本文描述的确定目标的第一已知分子和第二已知分子的相对浓度的方法。有利地，与已知的拉曼光谱仪相比，本公开的光学模块的功率要求有所降低，从而实现了光学模块组件的微型化。因此，电池寿命对于连续一周以5-10分钟的间隔进行拉曼测量可以是足够的。可穿戴设备704可被配置为兼容蓝牙和/或WiFi，以便与诸如智能手机的另一智能设备进行通信，还可配备有显示设备(如显示屏)，在其上显示随时间变化的水合水平，和/或配备有存储器，以在设备被使用时存储连续测量的记录值。图7b中所示的可穿戴设备704包括穿戴在前臂或手腕上的智能手表。如上所述，可穿戴设备可包括智能手表、心率监测器和/或脉搏血氧计。在本公开被提供为专用水合水平监测器的情况下，水合水平监测器可采用与上述可穿戴设备相同或类似的结构，但仅提供水合水平监测功能。
图8是例如使用本文任一实施例的光学模块来确定目标的第一已知分子和第二已知分子相对浓度的方法800的流程图。该方法包括利用安装在基板上的激光源向目标发射801电磁辐射。利用安装在基板上的多个传感器检测802从目标散射的电磁辐射，其中第一滤光器和第二滤光器设置在传感器上方，第一滤光器对于与第一分子的拉曼散射波长对应的第一波长带实质透明，对于第一波长带之外的波长不透明，并且第二滤光器对于与第二分子的拉曼散射波长对应的第二波长带实质透明，对于第二波长带之外的波长不透明。计算803来自第一分子和第二分子的拉曼散射的强度之间的比率，以及根据该比率确定804第一分子与第二分子的相对浓度。
尽管本公开已按上述优选实施例进行了描述，但是应当理解，这些实施例仅是说明性的，权利要求并不局限于这些实施例。本领域的技术人员可以根据所公开的内容做出修改和替代方案，这些修改和替代方案被认为落入所附权利要求书的范围。本说明书中公开或说明的每个特征均可纳入本发明中，无论是单独使用还是与本说明书中公开或说明的任何其他特征适当组合使用。
例如，虽然术语“安装在”已经在这里结合将传感器和激光源安装在基板上来使用，但可以设想，这包括将传感器和/或激光源与基板和/或ASIC合并在一起和/或集成在一起。如果作为芯片制造过程的一部分存在的话。
例如，虽然上述公开是在通过确定真皮层中OH和CH3分子浓度的比率来确定水合的背景下进行描述的，但可以设想无论是在水合测量还是其他上下文下，所有实施例均可在不需要完整的分子分布的情况下用于确定任何分子或分子组的比率。例如，本公开可应用于评估血糖水平以及药理化合物、娱乐性药物和其他物质的浓度。同样，还可以确定皮肤或身体其他层的各种相对分子浓度分布，例如表皮层、色素层和/或身体更深层的分布。因此，本公开提供了一种用于拉曼光谱分析的光学模块，用于需要微型拉曼光谱仪和特定已知分子浓度比率的任何应用。
本公开还设想确定两个以上分子的浓度的比率。例如，通过在所有实施例中加入只对与附加已知目标分子的拉曼散射波长相对应的波长带透明的附加滤光器。因此，只要预先知道目标分子拉曼散射波长，不需要完整的分子分布，就可以使用本微型光学模块进行拉曼光谱分析，而无需衍射光栅。
本公开还设想，根据目标分子的拉曼激发能量，可在上述所有实施例中使用多个激光源在多个波长带激发目标。因此，虽然上文描述了发射波长在600nm和785nm窄带值处或之间的多个激光源，但也可以设想其他波长和波长带。例如，多个激光源中的每个激光源可以具有不同的波长。
本公开还设想，为了提供完全微型化和集成化的解决方案，所有实施例的激光源可以包括在晶粒制造过程中与基板集成在一起的激光二极管、边缘发射器或垂直腔表面发射激光器(VCSEL)。同样，多个传感器中的一个或多个传感器可包括光电二极管、单光子雪崩二极管(SPAD)、雪崩光电二极管、硅光电倍增管(SiPM)、电荷耦合器件(CCD)或与基板和/或ASIC(如果存在)集成的MEMS光电倍增管。有利地，这些组件可以很容易地与基板集成在一起或集成在基板中，从而进一步提高了本公开的设备在半导体器件制造设备中大批量生产的便利性，而已知的拉曼光谱仪通常需要手动组装，速度较慢，成本较高。
本公开还设想，在所有实施例中，第一和第二滤光器可包括多层滤光器，每个滤光器可包括层叠在彼此顶部的两个滤光器，以确保来自不是感兴趣分子的其他分子的这种噪音和信号被强烈衰减，并且不会到达多个传感器。例如，第一和第二滤光器可以包括一个或多个二向色滤光器和/或对于感兴趣波长带以外的波长具有10-12之间的光密度值。
本公开还设想，多个传感器安装在ASIC上。其上具有多个传感器的ASIC可以被制造为单独的通用光电设备，在该制造期间，滤光器与光电设备集成在多个传感器之上，从而提供具有内置滤光器的通用集成光谱传感器。在制造本公开的用于拉曼光谱分析的光学模块时，可将具有内置滤光器的预构建的通用集成光谱传感器与激光源和透镜一起安装在印刷电路板上，从而进一步简化本公开的微型拉曼光谱仪的组装过程。替代地，也可以将滤光器与通用集成光谱传感器分开提供。
本公开还设想，在所有实施例中，都可以使用支撑结构将光学模块的组件定位和封装在基板上。这种支撑结构可以通过例如注塑成型和/或3D打印来形成，和/或可以被加工以在设备的光学校准过程期间改变其尺寸。这种支撑结构可以对电磁辐射不透明，以确保降低多个传感器处的环境噪声。
本公开还设想，在所有实施例中，光学模块的体积可以小于2cm3，例如1-2cm3之间，甚至20-100mm3之间，这通过省略已知拉曼光谱仪的衍射光栅而变得可能，从而允许将光学模块集成到便携式和/或可穿戴设备中，如智能手表、智能手机、心率监测器和护理点环境和/或运动场所中的其他生命体征监测器。同样，光学模块也可集成到诸如智能手机的移动设备和/或移动设备的附件中。这样，这些设备就能进行拉曼光谱分析，以用于上述和其他需要特定已知分子相对浓度的使用情况。
本文使用的术语“集成电路”可以指集成在半导体基板上从而形成微芯片的一组电子电路，其中所有电路元件都不可分割地关联在一起并相互电连接，从而集成电路被认为是不可分割的，正如本领域技术人员所能够理解的。在一些实施方式中，集成电路可包括通用处理器，这与提供专用集成电路的实施方式相反，专用集成电路指的是为本文指定的特定用途定制的集成电路。
附图标记列表：
101 OH分子拉曼峰的区域
102 CH3分子拉曼峰的区域
200 根据本公开的光学模块
201 激光源
202 基板
202a ASIC
203 发射的电磁辐射
204 目标
204a 表皮层
204b 色素层
204c 真皮层
205 荧光
206 多个传感器
207 散射的电磁辐射
208 第一滤光器
209 第二滤光器
210 透镜
211 真皮层的多个深度
212 拉曼散射
213 含水量与目标深度的关系图
214 多个反射器
300 根据本公开的光学模块
400 根据本公开的光学模块
500 根据本公开的光学模块
600 根据本公开的光学模块
700 根据本公开的拉曼光谱仪
701 拉曼光谱仪的前端
702 可充电电池
703 智能设备
704 可穿戴设备
800 根据本公开的方法
801 向目标发射电磁辐射
802 检测从目标散射的电磁辐射
803 计算来自第一分子和第二分子的拉曼散射的强度之间的比率
804 根据该比率确定第一分子与第二分子的相对浓度

Claims (22)

1.一种用于拉曼光谱分析的光学模块(200)，包括：
激光源(201)，安装在基板(202)上并被配置为向目标(204)发射电磁辐射(203)；
多个传感器(206)，安装在所述基板(202)上并被配置为检测从所述目标(204)散射的电磁辐射(207)；以及
第一滤光器(208)，设置在所述多个传感器(206)中的一个或多个传感器上方，
其中，所述第一滤光器(208)对于与所述目标(204)的第一分子的拉曼散射波长对应的第一波长带实质透明，对于所述第一波长带之外的波长不透明。
2.根据权利要求1所述的光学模块(200)，包括设置在所述多个传感器(206)中的一个或多个传感器上方的第二滤光器(209)，
其中，所述第二滤光器(209)对于与所述目标(204)的第二分子的拉曼散射波长对应的第二波长带实质透明，对于所述第二波长带之外的波长不透明。
3.根据权利要求2所述的光学模块(200)，包括安装在所述基板(200)上的集成电路(202a)。
4.根据权利要求3所述的光学模块(200)，其中，所述集成电路(202a)被配置为控制所述激光源(201)向所述目标(204)发射调制的电磁辐射，以及解调从所述目标(204)散射的检测到的电磁辐射。
5.根据权利要求4所述的光学模块(200)，其中，所述集成电路是专用集成电路(202a)，并包括所述多个传感器(206)、所述第一滤光器(208)和所述第二滤光器(209)。
6.根据权利要求5所述的光学模块(200)，其中所述专用集成电路(202a)还包括锁相环检测电路、信号放大电路和激光源驱动电路。
7.根据上述权利要求中任一项所述的光学模块(200)，包括位于从所述激光源(201)到所述目标(204)的光路中的透镜(210)，所述透镜(210)被配置为将从所述激光源(201)发射的电磁辐射(207)聚焦到所述目标(204)的真皮层(204c)中的相应深度(211)处的一个或多个焦点上。
8.根据权利要求7所述的光学模块(200)，其中，所述透镜(210)位于从所述目标(204)到所述多个传感器(206)的所述光路之外。
9.根据权利要求7或8所述的光学模块(200)，其中，所述激光源(201)被定位成与所述基板(202)上的所述多个传感器(206)间隔开，并被配置为沿不垂直于所述基板(202)的平面的方向从所述光学模块(200)向所述目标(206)发射电磁辐射。
10.根据权利要求7所述的光学模块(200)，其中，所述透镜(210)位于从所述目标(204)到所述多个传感器(206)的所述光路中。
11.根据权利要求10所述的光学模块(200)，其中，所述光学模块(200)包括位于从所述目标(204)到所述多个传感器(206)的所述光路中的多个反射器(214)，所述反射器(214)被配置为将从所述目标(204)散射的电磁辐射(207)通过所述第一滤光器(208)和所述第二滤光器(209)引导至所述多个传感器(206)。
12.根据权利要求1或2所述的光学模块(200)，包括安装在所述基板(202)上的多个所述激光源(201)。
13.根据权利要求12所述的光学模块(200)，包括多个透镜(206)，所述多个透镜位于所述激光源(201)的相应光路中，并被配置为将来自所述激光源(201)的发射的电磁辐射(203)聚焦到所述目标(204)的真皮层(204c)中的多个深度(211)处的一个或多个焦点上。
14.根据权利要求2-13中任一项所述的光学模块(200)，其中，对于所述第一波长带和所述第二波长带之外的波长，所述第一滤光器(208)和所述第二滤光器(209)分别具有在10-12之间的光密度值。
15.根据权利要求2-14中任一项所述的光学模块(200)，
其中，由所述激光源发射的所述电磁辐射(203)的波长在600-785nm之间；
其中，所述第一滤光器(208)对于与OH分子的拉曼散射波长对应的波长带是透明的；以及
其中，所述第二滤光器(209)对于与CH3分子的拉曼散射波长对应的波长带是透明的。
16.一种确定目标的第一已知分子和第二已知分子的相对浓度的方法(800)，所述方法包括：
利用安装在基板上的激光源向目标发射(801)电磁辐射；
利用安装在所述基板上的多个传感器检测(802)从所述目标散射的电磁辐射；
其中，第一滤光器和第二滤光器设置在所述传感器上方，所述第一滤光器对于与所述第一分子的拉曼散射波长对应的第一波长带实质透明，对于所述第一波长带之外的波长不透明，并且所述第二滤光器对于与所述第二分子的拉曼散射波长对应的第二波长带实质透明，对于所述第二波长带之外的波长不透明；以及
计算(803)来自所述第一分子和所述第二分子的拉曼散射的强度之间的比率；以及
根据所述比率确定(804)所述第一分子与所述第二分子的相对浓度。
17.根据权利要求15所述的方法(800)，包括：
控制所述激光源向所述目标发射调制的电磁辐射；以及
解调从所述目标散射的检测到的电磁辐射。
18.根据权利要求15所述的方法(800)，
其中，发射的电磁辐射的波长在600-785nm之间；
其中，所述第一滤光器对于与OH分子的拉曼散射波长对应的波长带是透明的；以及
其中，所述第二滤光器对于与CH3分子的拉曼散射波长相对应的波长带是透明的。
19.根据权利要求18所述的方法(800)，
其中，所述第一分子是OH分子；
其中，所述第二分子是CH3分子；以及
其中，所述方法包括根据OH分子与CH3分子的相对浓度来确定所述目标的水合水平。
20.一种拉曼光谱仪(700)，包括根据权利要求1-15中任一项所述的光学模块(200、300、400、500、600)。
21.一种可穿戴设备(704)，包括根据权利要求1-15中任一项所述的光学模块(200、300、400、500、600)。
22.一种水合水平监测器，包括根据权利要求1-15中任一项所述的光学模块(200、300、400、500、600)。
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