CN117051112A - 生物标志物组合在制备预测淋巴瘤的试剂盒中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物标志物组合在制备预测淋巴瘤的试剂盒中的应用。所述生物标志物组合由91种生物标志物组成，所述试剂盒包含检测所述生物标志物组合中生物标志物的表达水平的试剂。本发明的生物标志物组合在预测早期淋巴瘤风险中具有高灵敏度和高特异性的优点，为预测淋巴瘤发生发展提供有利的技术支持，具有广泛的科研价值并为早期临床诊断、干预治疗等提供了巨大的便利。

Description

生物标志物组合在制备预测淋巴瘤的试剂盒中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术和诊断领域，具体涉及一种生物标志物组合在制备预测淋巴瘤的试剂盒中的应用。
背景技术
起源于淋巴系统的癌症称为淋巴瘤，是最常见的血癌。全球范围内每天约有1000人被诊断为淋巴瘤。受这种疾病影响的细胞是人体免疫系统的一部分。2021年，美国癌症协会估计，美国将诊断出90390例新的淋巴瘤病例，将有21680例因淋巴瘤导致的癌症死亡。临床上可通过B超、CT检查、活组织病理检查等发现早期病变，通过定期的自我检查也有助于发现早期病变。然而这些手段都存在假阳性率过高、发现时间较晚等缺点。因此，急需一种高灵敏度高准确率的的诊断方法来实现早期癌症筛查。
蛋白质组学在揭示肿瘤发生的复杂分子事件，如肿瘤发生、侵袭、转移和对治疗耐受上起了重大作用。蛋白质组学肿瘤诊断具有灵敏度高、特异性强、背景机理明确的优点，近年来被越来越多地运用于肿瘤检测。而且，这些肿瘤标志物的研究往往是基于一定量的实验数据，所涉及的癌症种类和样本量都相对有限。近年来，随着蛋白质组不断发展，体液蛋白质组大数据不断增加。因此，通过收集体液蛋白质组数据，利用大数据分析方法，找到一种适用范围广、准确率高的肿瘤风险模型，有助于实现早期诊断，对患者进行早诊早治疗具有重要的临床意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术缺少能够早期准确预测淋巴瘤风险的生物标志物，提供了一种生物标志物组合在制备预测淋巴瘤的试剂盒中的应用。本发明的生物标志物组合在预测早期淋巴瘤风险中具有高灵敏度和高特异性的优点，为预测淋巴瘤发生发展提供有利的技术支持，具有广泛的科研价值并为早期临床诊断、干预治疗等提供了巨大的便利。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明的第一方面提供一种生物标志物组合在制备预测和/或诊断淋巴瘤的试剂盒中的应用；
其中，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成。
本发明的第二方面提供一种用于检测生物标志物组合的试剂，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成。
本发明一些实施方案中，所述试剂用于检测所述生物标志物组合的表达水平；所述表达水平为蛋白表达水平和/或mRNA转录水平。
本发明一些较佳实施方案中，所述试剂为与所述生物标志物特异性结合，或者与编码所述生物标志物的核酸特异性杂交的生物分子试剂。
本发明一些实施方案中，所述生物分子试剂选自引物、探针和抗体。
本发明一些实施方案中，所述试剂为用于基因组、转录组和/或蛋白质组测序的试剂。
本发明的第三方面提供一种用于检测生物标志物组合的试剂在制备预测和/或诊断淋巴瘤的试剂盒中的应用；
其中，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成。
本发明一些实施方案中，所述试剂如第二方面所述。
本发明的第四方面提供一种生物标志物组合，所述组合所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成。
本发明的第五方面提供一种试剂盒，所述试剂盒包含如第二方面所述的试剂和如第四方面所述的生物标志物组合。
本发明的第六方面提供一种非诊断目的的检测淋巴瘤的方法，所述方法包括检测待测样本中的生物标志物组合的表达水平；
其中，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成；
所述表达水平为蛋白表达水平和/或mRNA转录水平。
本发明中，所述“非诊断目的”是指出于科学研究、病理数据统计的目的，适用场景包括验证动物模型是否成功构建、体外药效实验、肿瘤的流行病学统计等。
本发明的第七方面提供一种淋巴瘤风险的预测系统，所述预测系统包括检测模块和分析判断模块；所述检测模块检测待测样本中的生物标志物组合的表达水平，并将表达水平数据传输至所述分析判断模块；所述分析判断模块通过Firmiana软件处理所述表达水平数据，预设为基于广义线性回归模型的机器学习算法，构建预测模型，分别预测样本患淋巴瘤的概率和不患淋巴瘤的概率，判断所述表达水平数据是否符合预设的判断条件，以预测样本患淋巴瘤的风险；所述判断条件为患淋巴瘤的概率大于或等于不患淋巴瘤的概率；
当所述表达水平数据满足所述判断条件时，预测结果判断为“具有淋巴瘤风险”；当所述表达水平数据不满足所述判断条件时，即患淋巴瘤的概率小于不患淋巴瘤的概率，预测结果判断为“不具有淋巴瘤风险”；
其中，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成；
所述表达水平为蛋白表达水平和/或mRNA转录水平。
本发明一些实施方案中，所述广义线性回归模型的参数为：采用向后回归的方法筛选标志物，并利用R包Caret的train功能进行模型训练和predict函数进行预测。优选地，所述广义线性回归模型的R包包括：predict.model = train(formula, data= train_data, method = "glm", family='binomial') (formula：模型公式，输入的分子组合；train_data：训练集）；预测代码：predict( predict.model, test_data)（predict.model：训练集得到的预测模型，test_data：内部或者外部验证集）。
本发明一些实施方案中，所述预测系统还包括输出模块，所述输出模块输出所述分析判断模块的判断结果。
本发明的第八方面提供一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如第七方面所述的预测系统的功能，或实现如第六方面所述的方法的步骤。
本发明的第九方面提供一种电子设备，其包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，所述处理器用于执行所述计算机程序以实现如第七方面所述的预测系统的功能，或实现如第六方面所述的方法的步骤。
本发明通过用于淋巴瘤筛查的体液蛋白质分子，建立肿瘤风险模型，有助于实现淋巴瘤的早期诊断。
本发明的第十方面提供了一种基于体液蛋白质组的预测肿瘤风险的方法，所述方法包括如下步骤：
(1) 收集健康人和淋巴瘤患者的体液样本；
(2) 制备健康人和淋巴瘤患者体液样本的蛋白质；
(3) 检测健康人和淋巴瘤患者体液样本中的蛋白质分子表达水平；
(4) 筛选肿瘤患者体液特异性高表达的蛋白质组分子，并构建分类器进行区分。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的生物志物组合用于淋巴瘤的风险预估与检测，具有高灵敏度和高特异性的优点，为预测淋巴瘤发生发展提供有利的技术支持，具有广泛的科研价值并为早期临床诊断、干预治疗等提供了巨大的便利。
附图说明
图1为ROC曲线下面积示意图。
图2为生物标志物组合在验证集中的预测结果，包括预测准确率、灵敏度和特异性结果。
图3为预测淋巴瘤风险的系统的结构示意图；
图4为电子设备的结构示意图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中包括200例正常人群及138例淋巴瘤病人的血浆样本。本研究的设计和实施已通过伦理批准和监督，已获得所有患者的书面知情同意。
实施例1 预测淋巴瘤风险的生物标志物的组合的筛选和验证
1、分离血浆
采集全血样品，于EDTA抗凝管中颠倒混匀后，使用4℃低温离心机，1,600×g离心10 min，离心后收集上清（血浆）至新的EP管中，16,000×g离心10 min去除细胞碎片，将血浆分装至离心管中，-80℃冻存备用。
2、血浆样本前处理
向2 μL血浆样本中加入100 μL浓度为50 mM的碳酸氢铵，涡旋混匀1 min，将样品于95℃加热孵育4 min使蛋白质热变性，冷却至室温后，向体系中加入2 μg胰蛋白质酶（Trypsin），于37℃下振荡18 h，然后向体系中加入10 μL氨水停止酶解。将酶解后肽段样本进行脱盐处理、抽干，冻存于-80℃直至质谱检测。
3、ASD血浆样本的质谱检测
用Orbitrap Fusion Lumos三合一高分辨质谱系统（Thermo Fisher Scientific，Rockford，USA）串联高效液相色谱系统（EASY-nLC 1200，Thermo Fisher）进行检测，并得到该肽样品对应的全蛋白质的质谱数据。具体操作为：
采用纳流液相色谱，色谱柱为自制C18色谱柱（150 μm ID×8 cm，1.9 μm/120Å填料）。柱温箱温度60℃。将干粉状肽使用上样缓冲液（0.1%甲酸的水溶液）复溶，上样后经色谱柱分离，以600 nL/min的线性6-30%流动相B（ACN和0.1%甲酸）洗脱，利用10 min液相梯度结合数据非依赖性获取（Data Independent Acquisition, DIA）获取质谱检测数据。DIA质谱检测参数设置如下：离子模式为正离子；一级质谱分辨率30K，最大注入时间为20 ms，AGCTarget为3e6，扫描范围为300-1400 m/z；二级扫描分辨率15K，获取30个可变隔离窗口，碰撞能量27%。液相色谱串联质谱系统使用Xcalibur软件控制进行数据采集。
4、数据分析
所有数据均使用Firmiana（V1.0）进行处理。Firmiana是一个基于Galaxy系统的工作流，由用户登录界面、原数据、识别与量化、数据分析和知识挖掘等多个功能模块组成。DIA数据使用DIANN（v12.1）对UniProt人蛋白质数据库（于2019.12.17更新，20406个条目）进行搜索。母离子的质量差为20 ppm，子离子的质量差为50 mmu。最多允许两个漏切位点。搜索引擎将半胱氨酸氨基甲酰甲基化设置为固定修饰，将甲硫氨酸的N-乙酰化和氧化设置为可变修饰。母离子电荷范围设为+2、+3和+4。错误发现率（False Discovery Rate, FDR）设为1%。使用SpectraST软件将DIA数据的结果合并到参考库中。总共327个库用作参考库。
将所鉴定的肽段定量结果记为所有参考谱库中色谱碎片离子峰面积的平均值。使用无标签的基于强度的绝对定量（Intensity Based Absolute Auantification, iBAQ）方法进行蛋白质定量。我们计算了峰面积值作为相应蛋白质的一部分。总分数（FOT）用于表示样品中特定蛋白质的标准化丰度。FOT定义为蛋白质的iBAQ除以样品中所有已鉴定蛋白质的总iBAQ。选择具有至少一条专属肽段（unique peptide）且1% FDR的蛋白质进行进一步分析。
本实施例选择的Firmiana预设为基于广义线性回归模型的机器学习算法，构建预测模型，分别预测样本患淋巴瘤的概率和不患淋巴瘤的概率。实验发现部分蛋白质在肿瘤患者和健康人的体液样本中的表达水平存在显著变化，对淋巴瘤患者的血浆样本中的91种蛋白质分子标志物（ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21、VWF）的相对表达水平绘制ROC曲线（Receiver OperatingCurve）计算AUC（Area Under the ROC Curve），其中训练集包括117例阳性病例，165例阴性病例，AUC=0.97，诊断灵敏度100.00%，特异性100.00%（如图1所示）；内部验证集包括剩余21例阳性病例，35例阴性病例，诊断灵敏度87%，特异性97%，阳性预测率为95%，阴性预测率为91%（如图2所示）。分析方法参见Karimollah Hajian-Tilaki，Receiver OperatingCharacteristic (ROC) Curve Analysis for Medical Diagnostic Test Evaluation,Caspian J Intern Med 2013; 4(2): 627-635。
本实施例中，所述广义线性回归模型的参数为：采用向后回归的方法筛选标志物，并利用R包Caret的train功能进行模型训练和predict函数进行预测。所述广义线性回归模型的R包包括：predict.model = train(formula, data= train_data, method = "glm",family='binomial') (formula：模型公式，输入的分子组合；train_data：训练集）；预测代码：predict( predict.model, test_data)（predict.model：训练集得到的预测模型，test_data：内部或者外部验证集）。
对于未知样本，将上述生物标志物的表达水平代入模型，得到该样本的淋巴瘤风险预测并输出结果，当患淋巴瘤的概率大于或等于不患淋巴瘤的概率，输出预测结果为“具有淋巴瘤风险”；当患淋巴瘤的概率小于不淋巴瘤的概率，输出预测结果为“不具有淋巴瘤风险”。
由上述结果可知，将肿瘤患者血浆中的91种蛋白质分子标志物（ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21、VWF）联用，可用于预测肿瘤风险。
生物标志物名称：
ACAD11：Acyl-CoA Dehydrogenase Family, Member 11
ACTA1：Actin Alpha 1
ACTA2：Actin Alpha 2
ACTB：Actin Beta
ACTBL2：Actin Beta Like 2
ACTC1：Actin Alpha Cardiac Muscle 1
ACTG1：Actin Gamma 1
ACTG2：Actin Gamma 2
ADAM10：ADAM Metallopeptidase Domain 10
ALDH9A1：Aldehyde Dehydrogenase 9 Family Member A1
ARMC8：Armadillo Repeat Containing 8
B3GAT3：Beta-1,3-Glucuronyltransferase 3
BHMT2：Betaine-Homocysteine S-Methyltransferase 2
CD14：Cluster of Differentiation 14
CDC37：Cell Division Cycle 37
CHST3：Carbohydrate Sulfotransferase 3
CLIC1：Chloride Intracellular Channel 1
CPPED1：Calcineurin Like Phosphoesterase Domain Containing 1
CRP：C-Reactive Protein
CSTB：Cystatin B
CTSL：Cathepsin L
DDX23：DEAD-Box Helicase 23
DLG1：Discs Large MAGUK Scaffold Protein 1
DRG1：Developmentally Regulated GTP Binding Protein 1
DSC3：Desmocollin 3
DUSP3：Dual Specificity Phosphatase 3
EIF5A2：Eukaryotic Translation Initiation Factor 5A2
EIF5AL1：Eukaryotic Translation Initiation Factor 5A Like 1
EIF5B：Eukaryotic Translation Initiation Factor 5B
EML4：EMAP Like 4
FKBP1A：FKBP Prolyl Isomerase 1A
GAPDH：Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase
GAR1：GAR1 Ribonucleoprotein
GP1BB：Glycoprotein Ib Platelet Subunit Beta
GP6：Glycoprotein VI Platelet
GSTO1：Glutathione S-Transferase Omega 1
H1-10：H1.10 Linker Histone
HBE1：Hemoglobin Subunit Epsilon 1
IARS1：Isoleucyl-TRNA Synthetase 1
IGF1：Insulin Like Growth Factor 1
IL18BP：Interleukin 18 Binding Protein
IMPDH1：Inosine Monophosphate Dehydrogenase 1
ISLR：Immunoglobulin Superfamily Containing Leucine Rich Repeat
ITGA6：Integrin Subunit Alpha 6
ITSN1：Intersectin 1
LDHB：Lactate Dehydrogenase B
MAN2B1：Mannosidase Alpha Class 2B Member 1
MAP4K4：Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 4
MAPRE1：Microtubule Associated Protein RP/EB Family Member 1
MASP2：MBL Associated Serine Protease 2
MECP2：Methyl-CpG Binding Protein 2
MRPL37：Mitochondrial Ribosomal Protein L37
MTHFD2：Methylenetetrahydrofolate Dehydrogenase 2
MTPN：Myotrophin
MYL1：Myosin Light Chain 1
MYL3：Myosin Light Chain 3
MYL6B：Myosin Light Chain 6B
NAXD：NAD(P)HX Dehydratase
NCALD：Neurocalcin Delta
NIF3L1：NGG1 Interacting Factor 3 Like 1
NIT2：Nitrilase Family Member 2
OSCAR：Osteoclast Associated Ig-Like Receptor
PCBP1：Poly(RC) Binding Protein 1
PCBP3：Poly(RC) Binding Protein 3
PDCD10：Programmed Cell Death 10
PGK2：Phosphoglycerate Kinase 2
PHGDH：Phosphoglycerate Dehydrogenase
PKM：Pyruvate Kinase M1/2
PKP4：Plakophilin 4
PLTP：Phospholipid Transfer Protein
POSTN：Periostin
POTEE：POTE Ankyrin Domain Family Member E
POTEF：POTE Ankyrin Domain Family Member F
POTEI：POTE Ankyrin Domain Family Member I
POTEKP：POTE Ankyrin Domain Family Member K
PPCS：Phosphopantothenoylcysteine Synthetase
PRKAG1：Protein Kinase AMP-Activated Non-Catalytic Subunit Gamma 1
PROM1：Prominin 1
PRPF4：Pre-MRNA Processing Factor 4
PSD4：Pleckstrin And Sec7 Domain Containing 4
PSMB8：Proteasome 20S Subunit Beta 8
PTK2：Protein Tyrosine Kinase 2
PTMA：Prothymosin Alpha
PUS1：Pseudouridine Synthase 1
RDH10：Retinol Dehydrogenase 10
RECK：Reversion Inducing Cysteine Rich Protein With Kazal Motifs
SAA1：Serum Amyloid A1
SEC16A：SEC16 Homolog A, Endoplasmic Reticulum Export Factor
SMC2：Structural Maintenance Of Chromosomes 2
SPG21：Spastic Paraplegia 21
VWF：Von Willebrand Factor
实施例2 预测淋巴瘤风险的系统
预测淋巴瘤风险的系统61：检测模块51和分析判断模块52，一些实施方式中还包括输出模块53（图3）。
检测模块51用于检测待测样本中所述生物标志物组合的表达水平数据，并将其传输给分析判断模块52。
所述分析判断模块52通过Firmiana软件处理所述表达水平数据，预设为基于广义线性回归模型的机器学习算法，构建预测模型，分别预测样本患淋巴瘤的概率和不患淋巴瘤的概率，判断所述表达水平数据是否符合预设的判断条件，以预测样本患淋巴瘤的风险；所述判断条件为患淋巴瘤的概率大于或等于不患淋巴瘤的概率。
当所述表达水平数据满足所述判断条件时，预测结果判断为“具有淋巴瘤风险”；当所述表达水平数据不满足所述判断条件时，即患淋巴瘤的概率小于不患淋巴瘤的概率，预测结果判断为“不具有淋巴瘤风险”。
输出模块53用于将分析判断模块52中的判断结果以可视化或其他用户友好型方式输出。
进一步地，所述判断结果可以作为医师进行疾病风险评估、诊断的辅助数据。
实施例3 电子设备
本实施例提供了一种电子设备，电子设备可以通过计算设备的形式表现（例如可以为服务器设备），包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，其中处理器执行计算机程序时可以实现本发明实施例2中预测淋巴瘤风险的方法。
图4示出了本实施例的硬件结构示意图，电子设备9具体包括：
至少一个处理器91、至少一个存储器92以及用于连接不同系统组件（包括处理器91和存储器92）的总线93，其中：
总线93包括数据总线、地址总线和控制总线。
存储器92包括易失性存储器，例如随机存取存储器（RAM）921和/或高速缓存存储器922，还可以进一步包括只读存储器（ROM）923。
存储器92还包括具有一组（至少一个）程序模块924的程序工具925，这样的程序模块924包括但不限于：操作系统、一个或者多个应用程序、其它程序模块以及程序数据，这些示例中的每一个或某种组合中可能包括网络环境的实现。
处理器91通过运行存储在存储器92中的计算机程序，从而执行各种功能应用以及数据处理，例如本发明实施例4的数据分析方法。
电子设备9进一步可以与一个或多个外部设备94（例如键盘、指向设备等）通信。这种通信可以通过输入/输出（I/O）接口95进行。并且，电子设备9还可以通过网络适配器96与一个或者多个网络（例如局域网（LAN），广域网（WAN）和/或公共网络，例如因特网）通信。网络适配器96通过总线93与电子设备9的其它模块通信。应当明白，尽管图中未示出，可以结合电子设备9使用其它硬件和/或软件模块，包括但不限于：微代码、设备驱动器、冗余处理器、外部磁盘驱动阵列、RAID（磁盘阵列）系统、磁带驱动器以及数据备份存储系统等。
应当注意，尽管在上文详细描述中提及了电子设备的若干单元/模块或子单元/模块，但是这种划分仅仅是示例性的并非强制性的。实际上，根据本申请的实施方式，上文描述的两个或更多单元/模块的特征和功能可以在一个单元/模块中具体化。反之，上文描述的一个单元/模块的特征和功能可以进一步划分为由多个单元/模块来具体化。
实施例4 计算机可读存储介质
本发明实施例提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，程序被处理器执行时实现本发明实施例2中预测淋巴瘤风险的方法的步骤。
其中，可读存储介质可以采用的更具体可以包括但不限于：便携式盘、硬盘、随机存取存储器、只读存储器、可擦拭可编程只读存储器、光存储器件、磁存储器件或上述的任意合适的组合。
在可能的实施方式中，本发明还可以实现为一种程序产品的形式，其包括程序代码，当所述程序产品在终端设备上运行时，所述程序代码用于使所述终端设备执行实现本发明实施例2中预测淋巴瘤风险的方法的步骤。
其中，可以以一种或多种程序设计语言的任意组合来编写用于执行本发明的程序代码，所述程序代码可以完全地在用户设备上执行、部分地在用户设备上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户设备上部分在远程设备上执行或完全在远程设备上执行。

Claims (14)

1.一种生物标志物组合在制备预测和/或诊断淋巴瘤的试剂盒中的应用；
其中，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成。
2.一种用于检测生物标志物组合的试剂，其特征在于，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成。
3.如权利要求2所述的试剂，其特征在于，所述试剂用于检测所述生物标志物组合的表达水平；
所述表达水平为蛋白表达水平和/或mRNA转录水平。
4.如权利要求3所述的试剂，其特征在于，所述试剂为与所述生物标志物特异性结合，或者与编码所述生物标志物的核酸特异性杂交的生物分子试剂。
5.如权利要求4所述的试剂，其特征在于，所述生物分子试剂选自引物、探针和抗体。
6.如权利要求3所述的试剂，其特征在于，所述试剂为用于基因组、转录组和/或蛋白质组测序的试剂。
7.一种用于检测生物标志物组合的试剂在制备预测和/或诊断淋巴瘤的试剂盒中的应用；
其中，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述试剂如权利要求3~6任一项所述。
9.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含如权利要求2~6任一项所述的试剂。
10.一种非诊断目的的检测淋巴瘤的方法，其特征在于，所述方法包括检测待测样本中的生物标志物组合的表达水平的步骤；
其中，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成；
所述表达水平为蛋白表达水平和/或mRNA转录水平。
11.一种淋巴瘤风险的预测系统，其特征在于，所述预测系统包括检测模块和分析判断模块；所述检测模块检测待测样本中的生物标志物组合的表达水平，并将表达水平数据传输至所述分析判断模块；
所述分析判断模块通过Firmiana软件处理所述表达水平数据，预设为基于广义线性回归模型的机器学习算法，构建预测模型，分别预测样本患淋巴瘤的概率和不患淋巴瘤的概率，判断所述表达水平数据是否符合预设的判断条件，以预测样本患淋巴瘤的风险；所述判断条件为患淋巴瘤的概率大于或等于不患淋巴瘤的概率；
当所述表达水平数据满足所述判断条件时，预测结果判断为具有淋巴瘤风险；当所述表达水平数据不满足所述判断条件时，即患淋巴瘤的概率小于不患淋巴瘤的概率，预测结果判断为不具有淋巴瘤风险；
其中，所述生物标志物组合由ACAD11、ACTA1、ACTA2、ACTB、ACTBL2、ACTC1、ACTG1、ACTG2、ADAM10、ALDH9A1、ARMC8、B3GAT3、BHMT2、CD14、CDC37、CHST3、CLIC1、CPPED1、CRP、CSTB、CTSL、DDX23、DLG1、DRG1、DSC3、DUSP3、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EML4、FKBP1A、GAPDH、GAR1、GP1BB、GP6、GSTO1、H1-10、HBE1、IARS1、IGF1、IL18BP、IMPDH1、ISLR、ITGA6、ITSN1、LDHB、MAN2B1、MAP4K4、MAPRE1、MASP2、MECP2、MRPL37、MTHFD2、MTPN、MYL1、MYL3、MYL6B、NAXD、NCALD、NIF3L1、NIT2、OSCAR、PCBP1、PCBP3、PDCD10、PGK2、PHGDH、PKM、PKP4、PLTP、POSTN、POTEE、POTEF、POTEI、POTEKP、PPCS、PRKAG1、PROM1、PRPF4、PSD4、PSMB8、PTK2、PTMA、PUS1、RDH10、RECK、SAA1、SEC16A、SMC2、SPG21和VWF组成；
所述表达水平为蛋白表达水平和/或mRNA转录水平。
12.如权利要求11所述的预测系统，其特征在于，所述预测系统还包括输出模块，所述输出模块输出所述分析判断模块的判断结果。
13.一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如权利要求11或12所述的预测系统的功能，或实现如权利要求10所述的方法的步骤。
14.一种电子设备，其包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，其特征在于，所述处理器用于执行所述计算机程序以实现如权利要求11或12所述的预测系统的功能，或实现如权利要求10所述的方法的步骤。
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