CN117017307A - 微电极阵列、微电极阵列的制备方法、脑类器官检测装置 - Google Patents
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Abstract
本申请实施例提供了一种微电极阵列、微电极阵列的制备方法、脑类器官检测装置，属于电生理技术领域。该微电极阵列包括：导体层，所述导体层包括电极和导线，所述电极呈阵列排布，所述电极与所述导线连接，所述导体层的材料为液态金属高聚物；基底层，所述基底层呈网格状，所述基底层设置在导体层的一侧，所述基底层用于支撑导体层，所述基底层的材料为弹性材料；封装层，所述封装层呈网格状，所述封装层设置在所述导体层的另一侧，所述封装层用于覆盖导体层的导线，所述封装层设有显露区域，所述显露区域与所述电极对应。本申请实施例能够提高对脑类器官表面信号的检测范围。
Description
技术领域
本申请涉及电生理技术领域，尤其涉及一种微电极阵列、微电极阵列的制备方法、脑类器官检测装置。
背景技术
目前，通过检测神经电生理活动，可以实现对脑类器官电信号传输的理解，从而有助于对脑类器官功能的研究。相关技术中，传统的多电极阵列(Multi-electrode array,MEA)为二维平面电极，因此，多电极阵列固定分布在一个坚硬的平面上。但是脑类器官为悬浮培养状态，因此，多电极阵列无法应用于脑类器官信号的检测。而相关技术中三维MEA只能检测脑类器官的局部信号。因此，如何提供一种微电极阵列，以提高对脑类器官表面信号的检测范围，成了亟待解决的技术问题。
发明内容
本申请实施例的主要目的在于提出一种微电极阵列、微电极阵列的制备方法、脑类器官检测装置，旨在提高对脑类器官表面信号的检测范围。
为实现上述目的，本申请实施例的第一方面提出了一种微电极阵列，所述微电极阵列包括：
导体层，所述导体层包括电极和导线，所述电极呈阵列排布，所述电极与所述导线连接，所述导体层的材料为液态金属高聚物；
基底层，所述基底层呈网格状，所述基底层用于支撑导体层的一面，所述基底层的材料为弹性材料；
封装层，所述封装层呈网格状，所述封装层用于覆盖所述导体层另一面的导线，所述封装层设有显露区域，所述显露区域与所述电极对应。
在一些实施例，所述导体层还包括软排线连接部，所述软排线连接部与所述导线连接。
在一些实施例，所述电极的数量大于或等于64。
为实现上述目的，本申请实施例的第二方面提出了一种微电极阵列的制备方法，所述制备方法用于制备如第一方面所述的微电极阵列，所述微电极阵列的制备方法包括：
制备导体层菲林掩膜版、基底层菲林掩膜版和封装层菲林掩膜版；其中，所述导体层菲林掩膜版包括电极曝光部和导线曝光部，所述导线曝光部与所述电极曝光部连接，所述电极曝光部呈阵列排布；所述基底层菲林掩膜版包括基底层曝光部，所述基底层曝光部呈网格状；所述封装层菲林掩膜版包括封装层曝光部，所述封装层曝光部呈网格状，所述封装层曝光部上设置有非曝光区域，所述非曝区域的设置位置与所述电极曝光部对应；
根据所述导体层菲林掩膜版进行光刻操作，得到导体层模板；其中，所述导体层模板包括对应于所述电极曝光部的电极微流道、对应所述导线曝光部的导线微流道；
根据基底层菲林掩膜版进行光刻操作，得到基底层模板；其中，所述基底层模板包括对应于所述基底层曝光部的第一网格状微流道；
根据所述封装层菲林掩膜版进行光刻操作，得到封装层模板；其中，所述封装层模板包括对应于所述封装层曝光部的第二网格状微流道；
在所述导线微流道和所述电极微流道中分别注入液态金属油墨，以制备得到导体层；
将所述基底层模板与所述导体层模板对齐，在所述基底层微流道中注入弹性材料溶液，烘干得到基底层；
对所述导体层模板进行剥离操作，将所述封装层模板与所述基底层模板对齐设置，并在所述封装层模板中注入封装溶液，以制备得到封装层；
对所述基底层模板、所述封装层模板进行剥离操作，得到所述微电极阵列。
在一些实施例，所述导体层菲林掩膜版还包括排线连接曝光部，所述导体层模板还包括对应于所述排线连接曝光部的排线连接微流道；所述导体层包括电极、导线和排线连接部；
在一些实施例，所述导体层菲林掩膜版还包括软排线连接曝光部，所述导体层模板还包括对应于所述软排线连接曝光部的软排线连接微流道；所述导体层包括电极、导线和软排线连接部；
所述在所述导线微流道和所述电极微流道中分别注入液态金属油墨，以制备得到导体层，包括：
在所述导线微流道中注入所述液态金属油墨，得到所述导线；
在所述电极微流道中注入所述液态金属油墨，得到所述电极；
在所述软排线连接微流道中注入所述液态金属油墨，得到所述软排线连接部。
在一些实施例，所述微电极阵列的制备方法还包括：
将所述软排线连接部与软排线通过各向异性导电胶连接。
在一些实施例，所述微电极阵列的制备方法还包括：
对所述微电极阵列进行电镀PEDOT处理。
在一些实施例，所述对所述微电极阵列进行电镀PEDOT处理，包括：
对所述微电极阵列进行等离子处理，以提高亲水性；
对等离子处理后的所述微电极阵列进行电镀PEDOT处理。
为实现上述目的，本申请实施例的第三方面提出了一种脑类器官检测装置，所述脑类器官检测装置包括：
脑类器官培养腔，所述脑类器官培养腔用于培养待测脑类器官；
罩体，所述罩体设置在所述脑类器官培养腔内部，所述罩体的开口侧与所述脑类器官培养腔的内部底面形成封闭空间；其中，所述待测脑类器官设置于所述封闭空间内；
根据第二方面的微电极阵列的制备方法制备得到的第一微电极阵列，所述第一微电极阵列包括第一封装层，所述第一封装层设置在所述封闭空间内，所述第一封装层用于与所述待测脑类器官的表面接触。
在一些实施例，所述脑类器官检测装置还包括：
根据第二方面所述的微电极阵列的制备方法制备得到的第二微电极阵列，所述第二微电极阵列包括第二封装层，所述第二封装层设置在所述封闭空间内；
其中，所述第一微电极阵列与所述第二微电极阵列交叉设置，所述待测脑类器官设置在所述第二封装层与所述第一封装层之间，所述第二封装层用于与所述待测脑类器官的表面接触。
本申请提出的微电极阵列、微电极阵列的制备方法、脑类器官检测装置，其基于液态金属高聚物的拉伸特性，以及基底层、封装层的网格状结构，使得本申请实施例提供的微电极阵列具有高拉伸性和高柔韧性的特点。在实际应用中，本申请实施例提供的微电极阵列拉伸性可达500％，高柔韧性是指任意变形、自由折叠、弯曲、扭曲等。因此，本申请实施例提供的微电极阵列能够提高对脑类器官表面信号的检测范围。
附图说明
图1是本申请实施例提供的导体层的示意图；
图2是图1中A部分的放大示意图；
图3是本申请实施例提供的基底层的示意图；
图4是本申请实施例提供的基底层与导体层的对齐示意图；
图5是本申请实施例提供的封装层的局部示意图；
图6是本申请实施例提供的封装层与基底层对齐的示意图；
图7至图9是本申请实施例提供的脑类器官检测装置的示意图；
图10是本申请实施例提供的微电极阵列的制备方法的流程图；
图11是本申请实施例提供的制作导体层菲林掩膜版对应的图形的示意图；
图12是本申请实施例提供的制作基底层菲林掩膜版对应的图形的示意图；
图13是本申请实施例提供的制作封装层菲林掩膜版对应的图形的示意图；
图14是本申请实施例提供的制备导体层的示意图；
图15是本申请实施例提供的基底层微流道与电极微流道对齐的示意图；
图16是本申请实施例提供的制备基底层的示意图；
图17是本申请实施例提供的封装层微流道与基底层微流道对齐的示意图；
图18至图19是本申请实施例提供的去除所有微流道模板后形成的微电极阵列的示意图；
图20是本申请实施例提供的微电极阵列的制备方法的另一实施例流程图；
图21是本申请实施例提供的微电极阵列示意图；
图22是本申请实施例提供的微电极阵列的拉伸效果的示意图；
图23是本申请实施例提供的微电极阵列0％拉伸的电极示意图；
图24是本申请实施例提供的微电极阵列400％拉伸的电极示意图；
图25是本申请实施例提供的微电极阵列0％拉伸的导线示意图；
图26是本申请实施例提供的微电极阵列400％拉伸的导线示意图；
图27是本申请实施例提供的微电极阵列的阻抗测试统计图；
图28是本申请实施例提供的微电极阵列电镀过程中电流-时间曲线图；
图29至图31是本申请实施例提供的微电极阵列与大脑类器官共培养的示意图；
图32至图33是本申请实施例提供的微电极阵列检测到连续信号的实验结果图；
图34是本申请实施例提供的微电极阵列中某一个电极检测到的神经自发放电的波形图；
图35是本申请实施例提供的微电极阵列中同一个电极(如第32个电极)检测到两个不同的神经信号的实验结果图；
图36是本申请实施例提供的第一微电极阵列检测到的神经信号的实验结果图；
图37是本申请实施例提供的第二微电极阵列检测到的神经信号的实验结果图。
附图标记：
导体层100、电极101、导线102、软排线连接部103、基底层200、封装层300、显露区域301、脑类器官培养腔400、罩体401、第一微电极阵列402、待测脑类器官403、第二微电极阵列404、非曝光区域500、软排线连接曝光部501、柱状组600、第一柱体601、第二柱体602、第三柱603。
具体实施方式
为了使本申请的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
需要说明的是，虽然在装置示意图中进行了功能模块划分，在流程图中示出了逻辑顺序，但是在某些情况下，可以以不同于装置中的模块划分，或流程图中的顺序执行所示出或描述的步骤。说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的术语只是为了描述本申请实施例的目的，不是旨在限制本申请。
目前，通过检测神经电生理活动，可以实现对脑类器官传输信号的理解，从而有助于对脑类器官功能的研究。相关技术中，多电极阵列(Multi-electrode array,MEA)为二维平面电极，因此，多电极阵列固定分布在一个坚硬的平面上。但是脑类器官为悬浮培养状态，因此，多电极阵列无法应用于脑类器官信号的检测。而相关技术中三维MEA只能检测脑类器官的局部信号。因此，如何提供一种微电极阵列，以提高对脑类器官表面信号的检测范围，成了亟待解决的技术问题。
神经系统是人体最精细，结构和功能最复杂的系统，直接或间接地调节控制人体各器官、系统。大量神经细胞聚集在中枢，构成特定的网络进行信息的传递、储存和加工，让人体产生各种心理活动，支配人体的全部行为。受限于技术和伦理问题，无法直接在人体上进行脑科学研究，尤其是脑深部区域。而不同物种的神经系统存在较大差异，实验室常用的斑马鱼、老鼠模型都无法完全替代人的神经系统。因而相关技术中针对神经系统在体外建立了多种模型来模拟研究。其中，大脑脑类器官是最大的热点之一。大脑脑类器官能够在体外一定程度地重复大脑生长发育地过程，生成与大脑相近的细胞类型和结构组织。
然而，高精度无创获取大脑脑类器官信号的神经接口仍存在很大缺口。神经接口连接计算机检测仪器和神经生物组织，如在体的动物脑机接口，是相关技术中获取神经信号的主要手段。多种多样的神经接口已经被相继开发，如植入动物脑中的片状或插入式电极、体外检测脑片或神经元的多电极阵列。前者因体积偏大，后者因是二维平面分布，都无法应用在脑类器官中。因而适用于脑类器官的神经接口的研究目前仍处于初始阶段。
相关技术中，应用于大脑脑类器官的电极主要有以下两种方式：(1)网格状电极，与脑类器官共培养，电极被大脑脑类器官包裹进入组织中，能伴随脑类器官生长，检测到大脑脑类器官内部与表面局部的神经信号；(2)包裹状电极，通过电极材料变形成“碗”状，局部包裹住大脑脑类器官，能检测到成熟的大脑脑类器官局部位置的神经信号。当前所开发电极的制备技术均为光刻和刻蚀，所使用的材料多为：(1)导电层，包括导线和电极，使用金、铂或导电聚合物PEDOT；(2)封装层，使用光刻胶SU-8或其他光敏材料聚合物。
相关技术均存在机械性能和电极数量两大方面的缺陷。首先是机械性能，现有的几款三维MEA的拉伸性、柔性不足。大脑脑类器官是非常柔软的三维生物组织结构，要求三维MEA具备高拉伸性和高柔韧性，在使用过程中不会影响大脑脑类器官的生长且对脑类器官的组织结构没有损害。适用于光刻和刻蚀技术的材料，通常不具备拉伸性，如金、铂固态金属，SU-8等光敏材料等。少量具有拉伸性的导电聚合物，拉伸性不足50％。当前所开发出的4款三维MEA，仅两款网格状三维MEA具有拉伸性，拉伸度分别为30％和50％。另外两款包裹状电极并不具备拉伸形和柔性。第二大缺陷是当前的三维MEA包含的电极数量较少，最高仅为25个电极数，最少的仅有3个。电极数量少，意味着该MEA仅能检测到极少的神经信号，对神经通路的研究造成影响。
基于此，本申请实施例提供了一种微电极阵列、微电极阵列的制备方法、脑类器官检测装置，旨在提高对脑类器官表明信号的检测范围。
本申请实施例提供的微电极阵列、微电极阵列的制备方法、脑类器官检测装置，具体通过如下实施例进行说明，首先描述本申请实施例中的微电极阵列。
参照图1至图6，本申请实施例提供了一种微电极阵列。该微电极阵列包括导体层100、基底层200、和封装层300。导体层100包括电极101和导线102，电极101呈阵列排布，电极101与导线102连接，导体层100的材料为液态金属高聚物。基底层200呈网格状，基底层200设置于导体层100的一侧，基底层200用于支撑导体层100，基底层200的材料为弹性材料。封装层300，封装层300呈网格状，封装层300设置在导体层100的另一侧，封装层300用于覆盖导体层100中的导线102，封装层300设有显露区域301，显露区域301与电极101对应。
具体地，如图1和图2所示，导体层100包括电极101和导线102，电极101呈阵列排布，电极101的数量可以根据实际需要进行适应性设置。导线102与电极101连接。如图3所示，基底层200呈网格状。将基底层200与导体层100的一侧面对齐设置，使得基底层200能够支撑导体层100。其中，基底层200与导体层100的对齐设置如图4所示，指电极101都能够被基底层200的网格线覆盖，并且靠近电极101的部分导线102也能够被基底层200覆盖。由此可知，被覆盖的导线102的范围与基底层200的大小有关。基底层200中网格线的宽度、相邻网格线之间的间距，与电极101的直径和导线102的线宽有关。假设电极101直径为20微米、导线102的线宽为15微米，则可以设置网格线的宽度为50微米，相邻网格线之间的间距为150微米。如图5所示，封装层300的大小与基底层200相同，封装层300设置于导体层100的另一侧面，即封装层300与基底层200相对设置，且导体层100设置在封装层300和基底层200之间。封装层300开设有显露区域301，显露区域301的开设位置与电极101的设置有关。可以理解的是，图5所示的显露区域301的位置仅为示例性的。在封装层300与基底层200对齐设置的情况下，如图6所示，导体层100中的导线能够被封装层300的网格线覆盖，并且电极101能够暴露在显露区域301内。当微电极阵列与脑类器官接触时，电极101能够通过显露区域301与脑类器官表面接触，从而实现对脑类器官产生的电信号进行记录。通过对该电信号进行分析，可以实现对脑类器官神经信号传输等的研究。
其中，电极101和导线102的材料都为液态金属高聚物(Liquid metal-polymerconductor,MPC)，基底层200的材料为弹性材料，如为热塑性聚氨酯材料(ThermoplasticPolyurethane，TPU)。基于液态金属高聚物的拉伸特性，以及基底层200、封装层300的网格状结构，使得本申请实施例提供的微电极阵列具有高拉伸性和高柔韧性的特点。在实际应用中，本申请实施例提供的微电极阵列拉伸性可达500％，高柔韧性是指任意变形、自由折叠、弯曲、扭曲等。因此，本申请实施例提供的微电极阵列能够提高对脑类器官表面信号的检测范围。
本申请实施例将基底层200和封装层300设计为网格状的好处是，培养液能够通过网格与脑类器官正常接触，不影响脑类器官生长和代谢。
参照图1，在一些实施例中，导体层100还包括软排线连接部103，软排线连接部103用于与导线102远离电极101的一端连接。软排线连接部103用于与软排线连接，微电极阵列记录的电信号通过软排线传输给外部分析系统，如三维神经模型，使得三维神经模型能够根据电信号进行神经通路、神经信号传输、神经退行性疾病等分析。
在一些实施例中，为了提高对脑类器官表面信号的检测范围，导体层100中电极101的数量应大于或等于64。可以理解的是，当电极101的数量增加时，基底层200和封装层300的大小也应适应调整。其次，为了降低微电极阵列的整体体积，可以减小导体层100中导线102的宽度。
参照图7和图8，本申请实施例还提供了一种脑类器官检测装置。该脑类器官检测装置包括脑类器官培养腔400、罩体401和第一微电极阵列402。脑类器官培养腔400用于培养待测脑类器官403。罩体401设置在脑类器官培养腔400内部，罩体401的开口侧与脑类器官培养腔400的内部底面形成封闭空间，待测脑类器官403设置于该封闭空间内。第一微电极阵列402包括第一封装层，第一封装层设置在封闭空间内，第一封装层用于与待测脑类器官403的表面接触。
具体地，在本申请实施例中，脑类器官培养腔400和罩体401组成脑类器官的培养装置，其中，罩体401是具有收容空间，且一侧为开口的结构。因此，当将罩体401的开口侧朝向脑类器官培养腔400内部底面设置，并将罩体401罩设在脑类器官培养腔400内部底面时，罩体401的收容空间与脑类器官培养腔400内部底面形成封闭空间。待测脑类器官403放置在该封闭空间内。例如脑类器官培养腔400为培养皿，罩体401为直径35毫米的共聚焦小皿。去除该共聚焦小皿的玻璃底，以形成罩体401的开口侧。将去除玻璃底的共聚焦小皿罩设在培养皿内部底面。第一微电极阵列402的结构与上述实施例所描述的微电极阵列的结构相同，即第一微电极阵列402也包括导体层、基底层和封装层。但为了便于区分，将第一微电极阵列402的导体层称为第一导体层，将第一微电极阵列402的基底层称为第一基底层，将第一微电极阵列402的封装层称为第一封装层。将第一微电极阵列402放置在脑类器官培养腔400内，且第一封装层的表面与脑类器官培养腔400内部底面平行。将第一封装层设置在封闭空间内。由上述实施例对微电极阵列的描述类推得到，第一封装层与第一基底层对齐设置，第一基底层用于覆盖第一导体层中的电极，以及靠近电极的部分导线。因此，第一基底层、第一基底层覆盖的电极和导线也均设置在封闭空间内。由此可知，当罩体401开口侧的表面为圆形时，罩体401开口侧的直径还与第一封装层的大小有关。在封闭空间内，第一封装层与待测脑类器官403的表面接触，以使电极通过第一封装层上的显露区域获取待测脑类器官403的电信号，从而实现对待测脑类器官403神经通路、神经信号传输、神经退行性疾病等的分析检测。可以理解的是，脑类器官培养腔400和罩体401设置结构的好处是，便于微电极阵列与待测脑类器官403的组装和接触。
参照图9，在一些实施例中，脑类器官检测装置还包括第二微电极阵列404，第二微电极阵列404包括第二封装层，第二封装层设置在封闭空间内。其中，第一微电极阵列402与第二微电极阵列404交叉设置，待测脑类器官403设置在第一封装层与第二封装层之间。
具体地，第二微电极阵列404的结构与上述实施例所描述的微电极阵列的结构相同，即第二微电极阵列404也包括导体层、基底层和封装层。但为了便于区分，将第二微电极阵列404的导体层称为第二导体层，将第二微电极阵列404的基底层称为第二基底层，将第二微电极阵列404的封装层称为第二封装层。将第二微电极阵列404放置在脑类器官培养腔400内，且第二封装层的表面与脑类器官培养腔400内部底面平行。将第二封装层设置在封闭空间内。由上述实施例对微电极阵列的描述类推得到，第二封装层与第二基底层对齐设置，第二基底层用于覆盖第二导体层中的电极，以及靠近电极的部分导线。因此，第二基底层、第二基底层覆盖的电极和导线也均设置在封闭空间内。第一微电极阵列402与第二微电极阵列404交叉设置，如正交设置或其他角度的交叉设置。待测脑类器官403设置在第一封装层和第二封装层之间，以使得第一微电极阵列402和第二微电极阵列404能够将待测脑类器官403的表面完全覆盖，从而实现对待测脑类器官403的全面检测，提高对待测脑类器官403表面信号的检测范围。
参照图10，本申请实施例还提供了一种微电极阵列的制备方法，该微电极阵列的制备方法用于制备如上述任一实施例所描述的微电极阵列，也即用于制备第一微电极阵列和第二微电极阵列。该微电极阵列的制备方法包括但不限于包括步骤S1001至步骤S1008。
步骤S1001，制备导体层菲林掩膜版、基底层菲林掩膜版和封装层菲林掩膜版；其中，导体层菲林掩膜版包括电极曝光部和导线曝光部，导线曝光部与电极曝光部连接，电极曝光部呈阵列排布；基底层菲林掩膜版包括基底层曝光部，基底层曝光部呈网格状；封装层菲林掩膜版包括封装层曝光部，封装层曝光部呈网格状，封装层曝光部上设置有非曝光区域，非曝区域的设置位置与电极曝光部对应；
步骤S1002，根据导体层菲林掩膜版进行光刻操作，得到导体层模板；其中，导体层模板包括对应于电极曝光部的电极微流道、对应导线曝光部的导线微流道；
步骤S1003，根据基底层菲林掩膜版进行光刻操作，得到基底层模板；其中，基底层模板包括对应于基底层曝光部的第一网格状微流道；
步骤S1004，根据封装层菲林掩膜版进行光刻操作，得到封装层模板；其中，封装层模板包括对应于封装层曝光部的第二网格状微流道；
步骤S1005，在导线微流道和电极微流道中分别注入液态金属油墨，以制备得到导体层；
步骤S1006，将基底层模板与导体层模板对齐，在基底层微流道中注入弹性材料溶液，烘干得到基底层；
步骤S1007，对导体层模板进行剥离操作，将封装层模板与基底层模板对齐，并在封装层微流道中注入封装材料溶液，烘干以制备得到封装层；
步骤S1008，对基底层模板、封装层模板进行剥离操作，得到微电极阵列。
在一些实施例的步骤S1001中，相关技术中，通常采用在基底旋涂材料的方式制备微电极阵列，以这种方式制备得到的微电极阵列通常为片状式，即导线之间存在额外的封装材料。而本申请实施例的微电极阵列需要移除多余的封装材料，使得电极能够暴露出来。因此，相关技术中制备微电极阵列的方法不适用于本申请实施例的微电极阵列。本申请实施例采用微流控技术，分别为导体层、基底层和封装层设计微流道模板，而后通过将导体层、基底层、封装层依次对齐组装得到微电极阵列。具体地，通过AutoCAD等方式绘制如图11至图13所示的图形。根据图11所示的图形制作导体层菲林掩膜版，导体层菲林掩膜版包括电极曝光部和导线曝光部(如图11白色区域所示)。导线曝光部与电极曝光部连接，电极曝光部呈阵列排布。根据图12所示的图形制作基底层菲林掩膜版，基底层菲林掩膜版包括基底层曝光部(如图12白色区域所示)，基底层曝光部呈网格状。根据图13所示的图形制作封装层菲林掩膜版，封装层菲林掩膜版包括封装层曝光部(如图13白色区域所示)，封装层曝光部呈网格状，封装层曝光部上设有非曝光区域500。当基底层菲林掩膜版与导体层菲林掩膜版对齐设置，封装层菲林掩膜版与基底层菲林掩膜版对齐设置时，非曝光区域500与电极曝光部对应。
在一些实施例的步骤S1002中，根据导体层菲林掩膜版进行光刻操作。光刻操作通常包括制备基片、涂覆光刻胶、硬化光刻胶、曝光图形、显影光刻胶等步骤。例如，在干净的基片(如硅片)上以每分钟3000转的速度旋涂SU-8光刻胶30秒，并使用烘箱或紫外线照射器在预设温度(如60℃和90℃)下对光刻胶进行硬化，以提高光刻胶的稳定性和耐蚀性。将导体菲林掩模版放置在光刻胶表面，并通过紫外线照射(如365nm紫外线，曝光功率为140mJ/cm2)将导体层菲林掩膜版上的图形转移到光刻胶表面。用SU-8显影剂显影3分钟，以将未曝光部分的光刻胶去除。在150℃下坚膜30分钟，得到导体模具。将聚二甲基硅氧烷(PDMS)基液与固化剂以质量比10:1混合，并进行抽真空脱泡。将PDMS混合液倒在导体模具上，并在80℃下热烘1小时，形成固态PDMS。将固态PDMS从导体模具上剥离，得到导体层模板。其中，由于导体层菲林掩膜版包括导线曝光部与电极曝光部，与导线曝光部、电极曝光部对应的光刻胶不会被显影剂溶解，所以得到的导体层模板包括对应于电极曝光部的电极微流道和对应于导线曝光部的导线微流道。
在一些实施例的步骤S1003中，根据基底层菲林掩膜版进行光刻操作得到基底层模板，得到基底层模板的过程与步骤S1002得到导体层模板的过程类似，对此本申请实施例不再赘述。同理，基底层模板包括对应于基底层曝光部的第一网格状微流道。可以理解的是，与图3所示的基底层200相同，第一网格状微流道呈网格状。
在一些实施例的步骤S1004中，根据封装层菲林掩膜版进行光刻操作得到封装层模板，得到封装层模板的过程与步骤S1002得到导体层模板的过程类似，对此本申请实施例不再赘述。同理，封装层模板包括对应于封装层曝光部的第二网格状微流道，并且第二网格状微流道上具有与非曝光区域对应的显露区域。可以理解的是，与图5所示的封装层300相同，第二网格状微流道呈网格状。
在一些实施例的步骤S1005中，参照图14，在导体层模板的导线微流道和电极微流道中分别注入液态金属聚合物材料(如MPC油墨)，以分别得到电极和导线，从而制备得到导体层。具体地，以MPC油墨为例，MPC油墨通过以下方式得到：在1mL正癸醇加入6g镓铟(GaIn，75wt％的Ga和25wt％的In)液态金属，超声处理1分钟，功率为300W。将MPC油墨分别注入导线微流道和电极微流道，并用胶带粘贴清除残留在导体层模板表面的MPC油墨。然后将导体层模板在80℃下烘烤5分钟，使正癸醇完全挥发。
在一些实施例的步骤S1006中，将注入MPC油墨后的导体层模板浸泡在3wt％TPU溶液(溶剂为二甲基甲酰胺，DMF)中，并放置在真空泵中抽真空30分钟。取出导体层模板，TPU溶液从导体层模板表面完全滴落，因亲和性仅留在GaIn颗粒的空隙中。在60℃下对导体层模板烘烤20分钟，以使DMF完全蒸发。此时，GaIn颗粒被嵌入到TPU聚合物的结构中，在实际应用中，当TPU的拉伸应力打破GaIn颗粒表面的氧化层时，液态金属相互连通流动，导体层开始导电。参照图14和图15，将基底层模板与导体层模板对齐，即将第一网格状微流道与电极微流道对齐设置，其中对齐设置是指第一网格状微流道能够覆盖电极以及与电极靠近的部分导线。参照图16，将弹性溶液(如TPU溶液)从基底层模板的一侧注入第一网格状微流道，从而制备得到成网格状的基底层，该基底层覆盖电极的一侧面，以及靠近电极的部分导线的一侧面。
在一些实施例的步骤S1007中，待基底层模板中的DMF完全蒸发后，将导体层模板进行剥离，得到初步电极阵列，该初步电极阵列包括导体层、TPU和导体层模板。参照图17，将封装层模板与基底层模板对齐，即将封装层设置于电极的另一侧面，并将第二网格状微流道与第一网格状微流道对齐设置，其中对齐设置是指第二网格状微流道能够覆盖第一网格状微流道，并且第二网格状微流道上的显露区域与导体层中的电极对应。将封装溶液(如PU溶液，5wt％，溶于乙醇或正癸醇)从封装层模板的一侧注入第二网格状微流道，蒸发溶剂后制备得到网格状的封装层。
在一些实施例的步骤S1008中，如图18和图19所示，对基底层模板和封装层模板进行剥离，得到微电极阵列。由图可知，本申请实施例提供的微电极阵列为TPU-电极-PU的“三明治”封装结构。
参照图11、图18、图20，在一些实施例中，导体层菲林掩膜版还包括软排线连接曝光部501，导体层模板还包括对应于软排线连接曝光部的软排线连接微流道，导体层包括电极、导线和软排线连接部。步骤S1005包括但不限于包括步骤S2001至步骤S2003。
步骤S2001，在导线微流道中注入液态金属油墨，得到导线；
步骤S2002，在电极微流道中注入液态金属油墨，得到电极；
步骤S2003，在排线连接微流道中注入液态金属油墨，得到排线连接部。
在一些实施例中，为了便于与外部分析系统连接，导体层菲林掩膜版还可以包括软排线连接曝光部501，根据软排线连接曝光部得到软排线连接微流道的方法如得到导线微流道的方法类似，对此本申请实施例不再赘述。在导线微流道中注入液态金属油墨、在电极微流道中注入液态金属油墨、在软排线连接微流道中注入液态金属油墨，从而制备得到包括电极、导线和软排线连接部的导体层。
参照图21，在一些实施例中，将软排线与软排线连接部通过各向异性导电胶连接，软排线用于与外部分析系统连接，即电极采集的脑类器官的电信号依次通过导线、软排线连接部、软排线发送给外部分析系统，外部分析系统根据该电信号对脑类器官进行神经通路、神经信号传输、神经退行性疾病等的分析检测。
在一些实施例中，微电极阵列的制备方法还包括步骤：
对微电极阵列进行电镀PEDOT处理。
具体地包括如下两个步骤：
对微电极阵列进行等离子处理，以提高亲水性；
对等离子处理后的微电极阵列进行电镀PEDOT处理。
具体地，为了提高微电极阵列的稳定性，可以在微电极阵列上电镀一层高稳定性的电镀液，如导电聚合物聚(3,4-乙烯二氧噻吩)(PEDOT)和聚(苯乙烯磺酸)(PSS)。导电聚合物的配方为：0.1M的硫酸钠，15mM的PEDOT和0.315mM的PSS。电镀前需要对微电极阵列预处理提高其亲水性，而后等离子处理微电极阵列1分钟，再将微电极阵列放置于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中抽真空几分钟，除去电极在溶液中易形成的气泡，提高其与液体的接触。最后，倾倒PBS，倒入电镀液开始电镀PEDOT：PSS。电镀采用恒电压法，电压为1.2V，电镀时间为5分钟。电镀结束后使用PBS清洗微电极阵列。
在一些具体的实施例中，参照图22，本申请实施例提供的微电极阵列可被拉伸至原始长度的5倍，即400％的拉伸度。参照图23和25，为0％拉伸状态下的微电极阵列。参照图24和图26，为400％拉伸状态下的微电极阵列。由图23与图24的对比、图25和图26的对比可知，本申请实施例的电极微阵列在400％的拉伸度下电极无破损，网格结构保持完整无破损，无论是电极部分还是导线部分，都被完整地包裹在TPU-PU的结构中。在400％拉伸状态下，液态金属无泄漏，TPU结构与PU结构紧密粘连无剥离情况。
在一些具体的实施例中，参照图27，采用电化学工作站表征微电极阵列的阻抗，测量范围从1KHz至100KHz共9个测量点，每一个测量点包括一组柱状组600。每一组柱状组600都包括第一柱体601、第二柱体602和第三柱体603。其中，第一柱体用于表示进行电镀处理之前、0％拉伸微电极阵列的阻抗情况，第二柱体用于表示进行电镀处理之后、0％拉伸微电极阵列的阻抗情况，第三柱体用于表示进行电镀处理之后、100％拉伸微电极阵列的阻抗情况。从图27中对比电镀处理前后阻抗的变化情况，以及拉伸前后阻抗的变化情况可知，本申请实施例提供的微电极阵列具有相对较低的阻抗。电镀处理使阻抗变高的原因是，导电聚合物材料PEDOT的导电性通常低于液态金属，体现在电镀过程中电流-时间曲线在初期快速下降，如图28所示，说明微电极阵列进行电镀处理之后，电阻升高。拉伸后阻抗降低的原因是，拉伸导致更多的液态金属颗粒表面的氧化层破裂，导致更多液态金属连接形成导体层，从而电阻降低。本申请实施例提供的微电极阵列的电阻水平与商用二维电极，以及三维电极接近，表明本申请实施例提供的微电极阵列能够作为神经接口去检测神经信号。
在一个具体的实施例中，以待测类器官为大脑类器官为例。参照图29至图31，将微电极阵列与大脑类器官共培养。在这种情况下，通过荧光免疫染色技术表征被微电极阵列包裹住的大脑脑类器官的形态，观察得到，海马神经元标志物PROX1、MAP2和神经胶质细胞标志物GFAP正常表达。并且微电极阵列能够共形地贴附在大脑脑类器官表面，大脑脑类器官无明显损伤。
在一个具体的实施例中，参照图32和图33，为微电极阵列检测到的连续的信号。参照图34，为微电极阵列中某一个电极检测到的神经自发放电的波形图。参照图35，为微电极阵列中同一个电极(如第35个电极)检测到两个不同的神经信号。当采用第一微电极阵列和第二微电极阵列交叉设置的方式对脑类器官进行检测时，图36表示与脑类器官下表面接触的微电极阵列(如第一微电极阵列)有29个电极能够检测到神经信号，图37表示与脑类器官上表面接触的微电极阵列(如第二微电极阵列)有25个电极能够检测到神经信号。并且检测到的信号的幅值范围为50-1501V，与神经自发电信号相似。若大脑脑类器官能生长出更大的尺寸，会有更多的电极被使用。同一个电极能检测到2-4个不同的神经信号，通过信号处理分选之后可显示。
本申请实施例利用MPC电极良好的拉伸性，制备出适用于大脑脑类器官的三维微电极阵列。制备网格状的基底层和封装层，目的在于使脑类器官与培养液之间能够正常接触，不影响脑类器官生长和代谢。本申请实施例基于微流控技术和MPC技术，选用拉伸性高、生物相容性良好的聚合物材料，制备出可拉伸的高电极数的柔性微电极阵列，能够共性地贴附在大脑类器官的表面检测其神经信号。微电极阵列和大脑类器官的融合为体外三维神经模型的信号检测提供可用的高效的平台，可用于研究复杂的神经通路、神经信号传输以及神经退行性疾病。
本领域普通技术人员可以理解，上文中所公开方法中的全部或某些步骤、系统、设备中的功能模块/单元可以被实施为软件、固件、硬件及其适当的组合。
本申请的说明书及上述附图中的术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等(如果存在)是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
应当理解，在本申请中，“至少一个(项)”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，用于描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，“A和/或B”可以表示：只存在A，只存在B以及同时存在A和B三种情况，其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，a，b或c中的至少一项(个)，可以表示：a，b，c，“a和b”，“a和c”，“b和c”，或“a和b和c”，其中a，b，c可以是单个，也可以是多个。
在本申请所提供的几个实施例中，应该理解到，所揭露的装置和方法，可以通过其它的方式实现。例如，以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，例如，上述单元的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式，例如多个单元或组件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。另一点，所显示或讨论的相互之间的耦合或直接耦合或通信连接可以是通过一些接口，装置或单元的间接耦合或通信连接，可以是电性，机械或其它的形式。
上述作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部单元来实现本实施例方案的目的。
另外，在本申请各个实施例中的各功能单元可以集成在一个处理单元中，也可以是各个单元单独物理存在，也可以两个或两个以上单元集成在一个单元中。上述集成的单元既可以采用硬件的形式实现，也可以采用软件功能单元的形式实现。
以上参照附图说明了本申请实施例的优选实施例，并非因此局限本申请实施例的权利范围。本领域技术人员不脱离本申请实施例的范围和实质内所作的任何修改、等同替换和改进，均应在本申请实施例的权利范围之内。
Claims (10)
1.一种微电极阵列，其特征在于，所述微电极阵列包括：
导体层，所述导体层包括电极和导线，所述电极呈阵列排布，所述电极与所述导线连接，所述导体层的材料为液态金属高聚物；
基底层，所述基底层呈网格状，所述基底层设置在所述导体层的一侧，所述基底层用于支撑所述导体层，所述基底层的材料为弹性材料；
封装层，所述封装层呈网格状，所述封装层设置在所述导体层的另一侧，所述封装层用于覆盖所述导体层的导线，所述封装层设有显露区域，所述显露区域与所述电极对应。
2.根据权利要求1所述的微电极阵列，其特征在于，所述导体层还包括软排线连接部，所述软排线连接部与所述导线连接。
3.根据权利要求2所述的微电极阵列，其特征在于，所述电极的数量大于或等于64。
4.一种微电极阵列的制备方法，其特征在于，所述制备方法用于制备如权利要求1至3任一项所述的微电极阵列，所述微电极阵列的制备方法包括：
制备导体层菲林掩膜版、基底层菲林掩膜版和封装层菲林掩膜版；其中，所述导体层菲林掩膜版包括电极曝光部和导线曝光部，所述导线曝光部与所述电极曝光部连接，所述电极曝光部呈阵列排布；所述基底层菲林掩膜版包括基底层曝光部，所述基底层曝光部呈网格状；所述封装层菲林掩膜版包括封装层曝光部，所述封装层曝光部呈网格状，所述封装层曝光部上设置有非曝光区域，所述非曝光区域的设置位置与所述电极曝光部对应；
根据所述导体层菲林掩膜版进行光刻操作，得到导体层模板；其中，所述导体层模板包括对应于所述电极曝光部的电极微流道、对应所述导线曝光部的导线微流道；
根据基底层菲林掩膜版进行光刻操作，得到基底层模板；其中，所述基底层模板包括对应于所述基底层曝光部的第一网格状微流道；
根据所述封装层菲林掩膜版进行光刻操作，得到封装层模板；其中，所述封装层模板包括对应于所述封装层曝光部的第二网格状微流道；
在所述导线微流道和所述电极微流道中分别注入液态金属油墨，以制备得到导体层；
将所述基底层模板与所述导体层模板对齐，在所述基底层微流道中注入弹性材料溶液，烘干得到基底层；
对所述导体层模板进行剥离操作，将所述封装层模板与所述基底层模板对齐，并在所述封装层微流道中注入封装材料溶液，烘干以制备得到封装层；
对所述基底层模板、所述封装层模板进行剥离操作，得到所述微电极阵列。
5.根据权利要求4所述的微电极阵列的制备方法，其特征在于，所述导体层菲林掩膜版还包括软排线连接曝光部，所述导体层模板还包括对应于所述软排线连接曝光部的软排线连接微流道；所述导体层包括电极、导线和软排线连接部；
所述在所述导线微流道和所述电极微流道中分别注入液态金属油墨，以制备得到导体层，包括：
在所述导线微流道中注入所述液态金属油墨，得到所述导线；
在所述电极微流道中注入所述液态金属油墨，得到所述电极；
在所述软排线连接微流道中注入所述液态金属油墨，得到所述软排线连接部。
6.根据权利要求5所述的微电极阵列的制备方法，其特征在于，所述微电极阵列的制备方法还包括：
将所述软排线连接部与软排线通过各向异性导电胶连接。
7.根据权利要求4所述的微电极阵列的制备方法，其特征在于，所述微电极阵列的制备方法还包括：
对所述微电极阵列进行电镀PEDOT处理。
8.根据权利要求7所述的微电极阵列的制备方法，其特征在于，所述对所述微电极阵列进行电镀PEDOT处理，包括：
对所述微电极阵列进行等离子处理，以提高亲水性；
对等离子处理后的所述微电极阵列进行电镀PEDOT处理。
9.一种脑类器官检测装置，其特征在于，所述脑类器官检测装置包括：
脑类器官培养腔，所述脑类器官培养腔用于培养待测脑类器官；
罩体，所述罩体设置在所述脑类器官培养腔内部，所述罩体的开口侧与所述脑类器官培养腔的内部底面形成封闭空间；其中，所述待测脑类器官设置于所述封闭空间内；
根据权利要求4至8任一项所述的微电极阵列的制备方法制备得到的第一微电极阵列，所述第一微电极阵列包括第一封装层，所述第一封装层设置在所述封闭空间内，所述第一封装层用于与所述待测脑类器官的表面接触。
10.根据权利要求9所述的脑类器官检测装置，其特征在于，所述脑类器官检测装置还包括：
根据权利要求4至8任一项所述的微电极阵列的制备方法制备得到的第二微电极阵列，所述第二微电极阵列包括第二封装层，所述第二封装层设置在所述封闭空间内；
其中，所述第一微电极阵列与所述第二微电极阵列交叉设置，所述待测脑类器官设置在所述第二封装层与所述第一封装层之间，所述第二封装层用于与所述待测脑类器官的表面接触。
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| CN202310898087.8A CN117017307A (zh) | 2023-07-20 | 2023-07-20 | 微电极阵列、微电极阵列的制备方法、脑类器官检测装置 |
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| CN117017307A true CN117017307A (zh) | 2023-11-10 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN117625541A (zh) * | 2024-01-26 | 2024-03-01 | 零壹人工智能科技研究院(南京)有限公司 | 一种脑胶质瘤类器官构建方法及药敏检测方法 |
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| CN117625541B (zh) * | 2024-01-26 | 2024-04-02 | 零壹人工智能科技研究院(南京)有限公司 | 一种脑胶质瘤类器官构建方法及药敏检测方法 |
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