CN116997293A - 用于紧邻分析物传感器输送治疗剂的分析物传感器和尖锐件及其方法 - Google Patents

用于紧邻分析物传感器输送治疗剂的分析物传感器和尖锐件及其方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了治疗组合物和用于紧邻分析物传感器输送治疗剂的方法。在某些实施方式中，本公开提供了包括一种或多种治疗剂，例如，共价结合的治疗剂，的分析物传感器。在某些实施方式中，本公开进一步提供了治疗性释放组合物和输送这种治疗性释放组合物的方法。

Description

用于紧邻分析物传感器输送治疗剂的分析物传感器和尖锐件 及其方法
相关申请
本申请要求2020年12月31日提交的美国临时申请No.63/132,737的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文描述的主题涉及组合物和用于紧邻植入的分析物传感器输送治疗剂的方法。
背景技术
检测个体内的各种分析物有时对于监测其健康状况至关重要，因为偏离正常分析物水平可以指示身体状况。例如，监测葡萄糖水平可以使糖尿病患者采取适当的纠正措施，包括给药或食用特定的食物或饮料产品，以避免严重的身体伤害。可能需要其他分析物来监测其他身体状况。在某些情况下，可能需要监测一种以上的分析物以监测多种身体状况，特别是如果一个人患有导致两种或多种分析物相互结合的同时失调的共病状况。
可以周期性地或在一段时间内连续地进行个体中的分析物监测。可以通过在设定的时间间隔抽取体液样本，如血液或尿液，并进行体外分析来进行定期分析物监测。定期的体外分析物监测足以确定许多个体的身体状况。然而，在某些情况下，体外分析物监测可能是不方便或痛苦的。此外，如果没有在适当的时间获得分析物测量值，就没有办法恢复丢失的数据。可以使用至少部分植入个体的组织内(例如皮肤、皮下或静脉内)的一个或多个传感器进行连续的分析物监测，从而可以在体内进行分析。植入的传感器可以根据个人的特定健康需求和/或先前测量的分析物水平，按需、按设定的时间表或连续地收集分析物数据。对于具有严重的分析物失调和/或快速波动的分析物水平的个体，使用体内植入的传感器进行分析物监测可能是更理想的方法，尽管它也可能对其他个体有益。
然而，当植入体内时，可植入的传感器可能受到寿命短的困扰。例如，在可植入的传感器中观察到的传感器功能的体内丧失被认为在很大程度上是发生在植入传感器周围组织中的某些反应(包括免疫反应、炎症、纤维化和脉管退化)的结果。这些组织反应可以是由于将传感器插入皮肤而引起的组织创伤的结果，也可以是由于组织对作为异物的传感器作出反应而引起的结果。尽管传感器植入部位的组织反应在组织病理学上类似于其他形式的组织炎症，但是使用抗炎剂(例如，糖皮质激素和非甾体抗炎剂)直接抑制传感器诱导的组织创伤的能力受到限制。因此，本领域需要开发抗炎剂的组合物和在分析物传感器附近输送这种治疗组合物的方法。
发明内容
所公开的主题的目的和优点将在下面的描述中阐述并显而易见，并且将通过所公开的主题的实践来学习。所公开的主题的额外优点将通过在书面描述和权利要求书以及附图中特别指出的装置来实现和达到。
为了实现这些和其他优点，并且根据所公开的主题的目的，如所体现和广泛描述的，所公开主题包括包括治疗剂的分析物传感器。例如，但不作为限制，本公开的分析物传感器包括：(i)传感器尾部，至少包括第一工作电极；(ii)活性区域，布置在第一工作电极的表面上，用于检测分析物；(iii)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖活性区域；以及(iv)治疗剂。在某些实施方式中，分析物是葡萄糖。在某些实施方式中，传感器尾部可以进一步包括反电极/参考电极。
在某些实施方式中，治疗剂是抗炎剂。在某些实施方式中，抗炎剂可以是曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸、其衍生物、其盐形式中的一种或多种。在某些实施方式中，抗炎剂是地塞米松或其衍生物或其盐形式。在某些实施方式中，地塞米松的衍生物是醋酸地塞米松。在某些实施方式中，地塞米松的衍生物是地塞米松磷酸钠。
在某些实施方式中，分析物传感器包括聚合物组合物，聚合物组合物包括治疗剂和至少一种聚合物。在某些实施方式中，治疗剂与聚合物共价结合。在某些实施方式中，治疗剂经由可水解键(例如，酯键、酰胺键或腙基键)与聚合物共价结合。在某些实施方式中，治疗剂不与聚合物共价结合。在某些实施方式中，聚合物可以是基于聚乙烯吡啶的聚合物、聚乙烯咪唑、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅氧烷或其衍生物或组合。在某些实施方式中，聚合物可以是聚乙烯吡啶、乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物或其衍生物。在某些实施方式中，聚合物可以包括嵌段聚合物。
在某些实施方式中，聚合物组合物布置在反电极/参考电极上。
在某些实施方式中，治疗剂与质量传输限制膜的聚合物共价结合。
本公开进一步提供了在体内位置紧邻分析物传感器输送治疗剂。在某些实施方式中，该方法可以包括提供本文公开的分析物传感器，并将分析物传感器植入体内位置。
在某些实施方式中，用于在体内位置紧邻分析物传感器输送治疗剂的方法可以包括：(i)提供尖锐件，其包括分析物传感器和包括治疗剂的治疗性释放组合物，(ii)用尖锐件穿透受试者的组织，(iii)将治疗性释放组合物和分析物传感器插入受试者的组织中，以及(iv)从受试者的组织收回尖锐件。在某些实施方式中，分析物传感器位于尖锐件的通道内，并且治疗性释放组合物位于尖锐件的通道内分析物传感器的远侧。
本公开进一步提供了一种用于输送治疗性释放组合物的尖锐件，例如，预装载的尖锐件。在某些实施方式中，尖锐件包括分析物传感器和治疗性释放组合物。在某些实施方式中，分析物传感器位于尖锐件的通道内，并且治疗性释放组合物位于尖锐件的通道内分析物传感器的远侧。
在某些实施方式中，存在于治疗性释放组合物中的治疗剂是抗炎剂。在某些实施方式中，抗炎剂可以是曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸、其衍生物、其盐形式。在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括两种或多种治疗剂。在某些实施方式中，抗炎剂是地塞米松或其衍生物或其盐形式。在某些实施方式中，抗炎剂是地塞米松或其衍生物或其盐形式。在某些实施方式中，地塞米松的衍生物是醋酸地塞米松。在某些实施方式中，地塞米松的衍生物是地塞米松磷酸钠。
在某些实施方式中，治疗性释放组合物进一步包括聚合物。在某些实施方式中，聚合物是可生物吸收和/或可生物降解的聚合物。在某些实施方式中，聚合物包括一个或多个可水解键，例如，在其主链中。这种聚合物的非限制性示例包括聚乙二醇基聚合物。
在某些实施方式中，分析物传感器被配置为检测葡萄糖。
附图说明
包括以下附图以示出本公开的某些方面，并且不应被视为排他性实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，所公开的主题能够在形式和功能上进行相当大的修改、变更、组合和等同。
图1A是传感器涂敷器(applicator)、读取器装置、监测系统、网络和远程系统的系统概览。
图1B是示出与本文描述的技术一起使用的示例分析物监测系统的操作环境的示图。
图2A是描绘读取器装置的示例实施方式的框图。
图2B是示出根据所公开主题的示例性实施方式的用于与传感器通信的示例数据接收装置的框图。
图2C和图2D是描绘传感器控制装置的示例实施方式的框图。
图2E是示出根据所公开的主题的示例性实施方式的示例分析物传感器的框图。
图3A是描绘用户准备进行组装的托盘的示例实施方式的近侧透视图。
图3B是描绘用户准备进行组装的涂敷器装置的示例实施方式的侧视图。
图3C是描绘用户在组装期间将涂敷器装置插入托盘的示例实施方式的近侧透视图。
图3D是描绘用户在组装期间从托盘移除涂敷器装置的示例实施方式的近侧透视图。
图3E是描绘患者使用涂敷器装置应用传感器的示例实施方式的近侧透视图。
图3F是描绘具有应用的传感器和使用过的涂敷器装置的患者的示例实施方式的近侧透视图。
图4A是描绘与帽结合的涂敷器装置的示例实施方式的侧视图。
图4B是描绘涂敷器装置和帽分离的示例实施方式的侧透视图。
图4C是描绘涂敷器装置和电子壳体的远端的示例实施方式的透视图。
图4D是根据所公开主题的示例性涂敷器装置的顶部透视图。
图4E是图4D的涂敷器装置的底部透视图。
图4F是图4D的涂敷器装置的分解视图。
图4G是图4D的涂敷器装置的侧视剖面图。
图5是描绘具有结合的消毒盖的托盘的示例实施方式的近侧透视图。
图6A是描绘具有传感器传递部件的托盘的示例实施方式的近侧透视剖视图。
图6B是描绘传感器传递部件的近侧透视图。
图7A和图7B分别是示例性传感器控制装置的等距分解俯视图和仰视图。
图8A至图8C是包括用于传感器组件的集成连接器的体上装置的组件和横截面图。
图9A和图9B分别是图1A的传感器涂敷器的示例实施方式的侧视图和横截面侧视图，其中图2C的帽结合到该传感器涂敷器。
图10A和图10B分别是另一示例传感器控制装置的等距图和侧视图。
图11A至图11C是示出具有图10A至图10B的传感器控制装置的传感器涂敷器的组装的渐进横截面侧视图。
图12A至图12C是示出具有图10A至图10B的传感器控制装置的传感器涂敷器的示例实施方式的组装和拆卸的渐进横截面侧视图。
图13A至图13F示出了描绘在部署阶段期间涂敷器的示例实施方式的横截面图。
图14是描绘分析物传感器的体外灵敏度的示例的曲线图。
图15是示出根据所公开的主题的示例性实施方式的传感器的示例操作状态的示图。
图16是示出根据所公开的主题的用于传感器的空中编程的示例操作和数据流的示图。
图17是示出根据所公开的主题的用于在两个装置之间安全交换数据的示例数据流的示图。
图18A至图18C示出了包括单个活性区域的分析物传感器的横截面图。
图19A至图19C示出了包括两个活性区域的分析物传感器的横截面图。
图20示出了包括两个活性区域的分析物传感器的横截面图。
图21A至图21C示出了在分离的工作电极上包括两个活性区域的分析物传感器的透视图。
图22A提供了化合物中间体17的NMR光谱。
图22B提供了化合物18的NMR光谱。
图22C提供了化合物18的HPLC。
图22D示出了化合物18的示例性分配。
图23A示出了表现出LSA的葡萄糖传感器的示例性跟踪。
图23B示出了传感器尾部的反电极的代表性示意图，其具有布置在反电极上的醋酸地塞米松(DEXA)/TIMB非共轭聚合物基质。
图23C示出了包括反电极的分析物传感器的代表性示意性传感器尾部，其具有布置在反电极上的DEXA/TIMB非共轭聚合物基质。
图24示出了DEXA/TIMB非共轭聚合物基质的释放曲线。
图25示出了包括涂覆有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质的反电极的葡萄糖传感器的灵敏度。
图26A至图26C提供了包括涂覆有或没有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质的反电极的葡萄糖传感器的示例性轨迹。
图27提供了包括涂覆有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质并表现出LSA的反电极的葡萄糖传感器的示例性轨迹。
图28A至图28B提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图29A至图29B提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质的反电极的传感器的ESA的曲线图。
图30A至图30B提供了包括涂覆有或没有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质的反电极的葡萄糖传感器的示例性轨迹。
图31提供了包括涂覆有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质并表现出LSA的反电极的葡萄糖传感器的示例性轨迹。
图32提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图33提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/TIMB非共轭聚合物基质的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图34提供了示出醋酸地塞米松(DEXA)在DEXA/10Q5非共轭聚合物基质中水解成地塞米松的速率的曲线图。
图35示出了地塞米松在DEXA/10Q5非共轭聚合物基质中与地塞米松在DEXA/TIMB非共轭聚合物基质中相比的释放曲线。
图36提供了传感器尾部的反电极上的DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的示例性分配策略。
图37示出了地塞米松在DEXA/10Q5非共轭聚合物基质中的体外动力学分析。
图38提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图39A至图39B提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的ESA的曲线图。
图40提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图41A至图41B提供了包括涂覆有或没有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的葡萄糖传感器的示例性轨迹。
图41C至图41E提供了包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质并表现出LSA的反电极的葡萄糖传感器的示例性轨迹。
图42提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图43至图46提供了示出用于控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的MRD的曲线图。
图47提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的ESA的曲线图。
图48提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质并插入受试者手臂的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图49提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质并插入受试者手臂或腹部的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图50提供了控制传感器和包括插入受试者腹部的涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的LSA降低的比较。
图51A至图51B提供了示出控制传感器和包括插入手臂(图51A)或腹部(图51B)的涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的MRD的曲线图。
图51C提供了示出插入手臂或腹部的控制传感器的MRD的曲线图。
图51D提供了示出控制传感器和包括涂覆有插入手臂或腹部的DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的MRD的曲线图。
图52提供了示出控制传感器和包括涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质并插入受试者手臂的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图53提供了控制传感器和包括插入受试者手臂的涂覆有DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的LSA降低的比较。
图54提供了示出控制传感器和包括涂覆有插入手臂或腹部的DEXA/10Q5非共轭聚合物基质的反电极的传感器的ESA的曲线图。
图55提供了分析物传感器尾部的代表性图像，该分析物传感器尾部包括其上分配有PVP-地塞米松聚合物共轭物的反电极。
图56示出了来自PVP-地塞米松聚合物共轭物的地塞米松的体外动力学分析。
图57示出了来自涂覆有膜的PVP-地塞米松聚合物共轭物的地塞米松的体外动力学分析。
图58示出了三种类型的传感器(DEX-1：DEXA/TIMB非共轭聚合物基质；DEX-2：DEXA/10Q5非共轭聚合物基质；和DEX-3：PVP-地塞米松聚合物共轭物)的体外释放动力学的比较。
图59提供了包括涂覆有或没有PVP-地塞米松聚合物共轭物的反电极的葡萄糖传感器的示例性轨迹。
图60提供了示出控制传感器和包括涂覆有PVP-地塞米松聚合物共轭物并插入受试者手臂或腹部的反电极的传感器的LSA的曲线图。
图61提供了控制传感器和包括插入受试者腹部或手臂的涂覆有PVP-地塞米松聚合物共轭物的反电极的传感器的LSA降低的比较。
图62A至图62B提供了示出控制传感器和包括插入手臂(图62A)或腹部(图62B)的涂覆有PVP-地塞米松聚合物共轭物的反电极的传感器的MRD的曲线图。
图63A至图63B示出了尖锐件的横截面图，在尖锐件的远端的分析物传感器前面具有用于装载治疗性释放组合物的通道。
具体实施方式
如本文描述的，分析物传感器的植入可能会导致几种身生理反应，这些反应可能会对传感器功能产生负面影响。例如，由分析物传感器及其植入诱导的组织创伤部位的炎症或免疫反应可导致体内传感器功能和灵敏度的损失。
为了解决上述需求，本公开提供了分析物传感器，其包括加入分析物传感器中的治疗剂，用于治疗植入的分析物传感器周围的组织。例如，但不作为限制，本公开提供了包括治疗剂(例如，抗炎剂)的分析物传感器，该治疗剂与分析物传感器内的聚合物基质共价结合。在某些实施方式中，治疗剂可以经由可水解键与聚合物基质共价结合，以允许在体内植入分析物传感器时持续释放治疗剂。可替代地或附加地，治疗剂可以加入聚合物基质中而不形成共价键。在某些实施方式中，治疗剂可以经由可水解键与聚合物基质共价结合，并且治疗剂也可以加入聚合物基质中而不形成共价键。可替代地或附加地，本公开提供了治疗组合物，其可以部署在体内分析物传感器附近，以允许在延长的时间段内持续释放治疗剂。
在某些实施方式中，在分析物传感器附近持续释放治疗剂(例如，抗炎剂)，可以预防和/或减少植入部位周围组织中的炎症或免疫反应。例如，但不作为限制，预防和/或减少植入部位周围组织中的炎症可以增加植入的分析物传感器的寿命。在某些实施方式中，预防和/或减少对分析物传感器的免疫反应可以增加植入的分析物传感器的寿命。例如，但不作为限制，本文公开的分析物传感器的寿命可以增加超过约2天、超过约3天、超过约4天、超过约5天、超过约6天、超过约7天、超过约8天、超过约9天、超过约10天、超过约11天、超过约12天、超过约13天、超过约14天、超过约15天、超过约16天、超过约17天、超过约18天、超过约19天或超过约20天。
为了清楚而非限制，本公开主题的详细描述分为以下小节：
I.定义；
II.分析物传感器；
1.分析物传感器系统的一般结构；
2.酶；
3.聚合物主链；
4.氧化还原介质；
5.质量传输限制膜；以及
6.干扰域；
III.治疗组合物及其输送；以及
IV.示例性实施方式。
I.定义
在本说明书中使用的术语在本公开的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中通常具有它们在本领域中的普通含义。下面或说明书中的其他地方讨论了某些术语，以在描述本公开的组合物和方法以及如何制造和使用它们时为从业者提供额外的指导。
如本文中所使用的，当权利要求和/或说明书中与术语“包括”一起使用时，单词“一”或“一个”的使用可以指“一个”，但是它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。
如本文中所使用的术语“包括”、“包括”、“具有”、“有”、“可以”、“包含”及其变体旨在是不排除附加动作或结构的开放式过渡短语、术语或词语。本公开还设想了“包括”、“由”和“基本上由”本文呈现的实施方式或元件组成的其他实施方式，无论是否明确阐述。
术语“大约”或“近似”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这部分取决于如何测量或确定该值，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“大约”可以表示在3个或3个以上的标准偏差内。可替代地，“大约”可以表示给定值的高达20％，优选地高达10％，更优选地高达5％，更优选地仍高达1％的范围。可替代地，特别是对于生物系统或过程，该术语可以表示在值的数量级内，优选地在5倍内，更优选地在2倍内。
如本文中所使用的，“分析物传感器”或“传感器”可以指能够从用户接收传感器信息的任何装置，包括但不限于体温传感器、血压传感器、脉搏或心率传感器、葡萄糖水平传感器、分析物传感器、身体活动传感器、身体运动传感器或用于收集身体或生物信息的任何其他传感器。作为示例而非限制，通过分析物传感器测量的分析物可以包括，谷氨酸、葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、酒精、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、天冬氨酸酯、天冬酰胺、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸等。
本文中使用的术语“生物流体”是指可以测量分析物的任何体液或体液衍生物。生物流体的非限制性示例包括真皮流体、间质流体、血浆、血液、淋巴、滑液、脑脊液、唾液、支气管肺泡灌洗、羊水、汗液、眼泪等。在某些实施方式中，生物流体是真皮流体或间质流体。在某些实施方式中，生物流体是间质流体。
如本文中所使用的，术语“氧化还原介质”是指用于在分析物或分析物还原酶或分析物氧化酶和电极之间直接或经由一种或多种附加电子转移剂携带电子的电子转移剂。在某些实施方式中，包括聚合物主链的氧化还原介质也可以称为“氧化还原聚合物”。
本文中使用的术语“参考电极”可以指参考电极或同时用作参考电极和反电极的电极。类似地，本文中使用的术语“反电极”指的是反电极和也用作参考电极的反电极。在某些实施方式中，类似地，本文中使用的术语“反电极/参考电极”指的是反电极和也用作参考电极的反电极。
本文中使用的术语“水解”是指其中亲核试剂(例如水)破坏一个或多个化学键的化学反应。
本文中使用的术语“可水解键”是指在亲核试剂存在下发生水解的化学键。可水解键的非限制性示例包括酯键和酰胺键。在某些实施方式中，亲核试剂是水。例如，但不是限制性的，可水解键在体内有水存在的情况下经历水解。
本文中使用的术语“共价键”是指涉及原子间共享电子对的化学键。同样，“共价结合”指的是原子间共享电子对的化学结合。
本文中使用的术语“非共价”是指不涉及电子共享的化学相互作用，而是涉及分子之间或分子内电磁相互作用的更分散的变化。
本文中使用的术语“反应性基团”是指分子的官能团，其能够与另一化合物反应以将该另一化合物的至少一部分偶联到该分子上。反应性基团的非限制性示例包括羧基、活化酯、磺酰卤化物、磺酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物、氮丙啶、卤化物、醛、酮、胺、丙烯酰胺、硫醇、酰基叠氮化物、酰基卤化物、肼、羟胺、烷基卤化物、咪唑、吡啶、苯酚、烷基磺酸盐、卤代三嗪、亚胺基酯、马来酰亚胺、酰肼、羟基和光反应性叠氮基芳基。本文中所使用的和本领域中所理解的活化酯包括但不限于被吸电子基团(如磺基、硝基、氰基或卤基)取代的琥珀酰亚胺基、苯并三唑基或芳基的酯；或被碳二亚胺活化的羧酸。
如本文中所使用的，术语“多组分膜”是指包括两种或多种类型的膜聚合物的膜。
如本文中所使用的，术语“单组分膜”是指包括一种类型的膜聚合物的膜。
如本文中所使用的，术语“基于聚乙烯吡啶的聚合物”是指包括聚乙烯吡啶(例如，聚(2-乙烯基吡啶)或聚(4-乙烯基吡啶))或其衍生物的聚合物(例如，共聚物)。
II.分析物传感器
1.分析物传感器系统的一般结构
在详细描述本主题之前，应理解，本公开内容不限于描述的具体实施方式，因为这样当然可变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，而无意于限制本发明，因为本公开的范围将仅由所附权利要求书限制。
本文所讨论的出版物仅出于其在本申请的提交日期之前的公开内容而提供。本文中的任何内容均不应解释为承认本公开无权凭借先前公开而早于此类出版物。此外，提供的发布日期可能与实际发布日期有所不同，实际发布日期可能需要独立确认。
通常，本公开的实施方式包括使用用于体内分析物监测系统的分析物传感器插入涂敷器的系统、装置和方法。可以在无菌包装中将涂敷器提供给用户，其中包含传感器控制装置的电子壳体。根据一些实施方式，与涂敷器分离的结构，例如容器，也可以作为无菌包装提供给用户，其中包含传感器模块和尖锐件模块。用户可以将传感器模块结合到电子壳体，并且可以通过组装过程将尖锐件结合到涂敷器，该组装过程涉及以指定的方式将涂敷器插入到容器中。在其它实施方式中，涂敷器、传感器控制装置、传感器模块和尖锐件模块可以在单个包装中提供。涂敷器可以用于将传感器控制装置定位在人体上，并使传感器与佩戴者体液接触。本文提供的实施方式是用于减少传感器被不当插入或损坏或引起不良生理反应的可能性的改进。还提供了其他改进和优点。通过仅是示例的实施方式来详细描述这些装置的各种配置。
此外，许多实施方式包括体内分析物传感器，该体内分析物传感器在结构上被配置为使得传感器的至少一部分被定位或可被定位在用户的身体中以获得关于身体的至少一种分析物的信息。然而，应当注意，本文所公开的实施方式与结合体外能力的体内分析物监测系统一起使用，以及纯体外或体外分析物监测系统，包括完全非侵入性的系统。
此外，对于本文公开的方法的每个实施方式，能够执行那些实施方式中的每个的系统和装置被覆盖在本公开的范围内。例如，公开了传感器控制装置的实施方式，并且这些装置可具有一个或多个传感器、分析物监测电路(例如，模拟电路)、存储器(例如，用于存储指令)、电源、通信电路、发射器、接收器、处理器和/或控制器(例如，用于执行指令)，它们可执行任何和所有方法步骤，或有助于执行任何和所有方法步骤。这些传感器控制装置实施方式可以被使用并且能够用于实施由传感器控制装置根据本文所述的任何方法和所有方法执行的那些步骤。
此外，本文提出的系统和方法可以用于分析物监测系统中使用的传感器的操作，例如但不限于健康、健身、饮食、研究、信息或涉及随时间的分析物感测的任何目的。如本文中所使用的，“分析物传感器”或“传感器”可以指能够从用户接收传感器信息的任何装置，包括但不限于体温传感器、血压传感器、脉搏或心率传感器、葡萄糖水平传感器、分析物传感器、身体活动传感器、身体运动传感器或用于收集身体或生物信息的任何其他传感器。在某些实施方式中，本公开的分析物传感器可以进一步测量分析物，包括但不限于，葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、酒精、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、乳酸盐、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸等。
如上所述，本文描述了系统、装置和方法的多个实施方式，其提供了用于体内分析物监测系统的真皮传感器插入装置的改进组装和使用。具体地，本公开的几个实施方式被设计成改进关于体内分析物监测系统的传感器插入方法，并且具体地，防止在传感器插入过程期间插入的尖锐件的过早缩回。例如，一些实施方式包括具有增加的发射速度和延迟的尖锐件缩回的真皮传感器插入机构。在其他实施方式中，尖锐件缩回机构可以是运动致动的，使得尖锐件不会缩回，直到用户将涂敷器拉离皮肤。因此，这些实施方式可以降低在传感器插入过程期间过早地收回插入尖锐件的可能性；降低传感器插入不当的可能性；并且降低了在传感器插入过程期间损坏传感器的可能性，仅举几个优点。本公开的几个实施方式还提供了改进的插入尖锐件模块，以解决真皮传感器的小规模和受试者真皮层中存在的相对浅的插入路径。此外，本公开的几个实施方式被设计成防止在传感器插入期间涂敷器部件的不期望的轴向和/或旋转运动。因此，这些实施方式可以减少定位的真皮传感器的不稳定性、插入部位的刺激、对周围组织的损伤以及导致皮肤流体被血液污染的毛细血管破裂的可能性，仅举几个优点。此外，为了减轻可能由插入部位处的创伤引起的不准确的传感器读数，本公开的几个实施方式可以在插入期间减少针相对于传感器尖端的末端深度穿透。
在详细描述实施方式的这些方面之前，首先需要描述可存在于，例如，体内分析物监测系统中的装置的示例，以及其操作的实例，所有这些都可与本文所述的实施方式一起使用。
存在各种类型的体内分析物监测系统。例如，“连续分析物监测”系统(或“连续葡萄糖监测”系统)可连续地将数据从传感器控制装置发送到读取器装置而无需例如根据时间表(schedule)自动提示。作为另一个示例，“闪存分析物监测”系统(或“闪存葡萄糖监测”系统或简称为“闪存”系统)是可响应于读取器装置对扫描或数据的请求例如使用近场通信(NFC)或射频识别(RFID)协议而从传感器控制装置传输数据的体内系统。体内分析物监测系统也可进行操作，而无需进行指尖校准。
体内分析物监测系统可与“体外”系统区分开，所述“体外”系统接触身体外部的生物样品(或者“离体”)，并且通常包括仪表装置，该仪表装置具有一个端口，用于接收携带用户的体液的分析物测试条，可对其进行分析以确定用户的血液分析物水平。
体内监测系统可以包括传感器，该传感器在体内定位时与用户的体液接触并感测其中包含的分析物水平。传感器可以是驻留在用户身体上的传感器控制装置的一部分，并包含启用和控制分析物感测的电子器件和电源。传感器控制装置及其变型也可称为“传感器控制单元”，“体上电子器件”装置或单元，“体上”装置或单元或“传感器数据通信”装置或单元，仅举几例。
体内监测系统还可以包括从传感器控制装置接收感测到的分析物数据并且以任何数量的形式处理和/或向用户显示感测到的分析物数据的装置。这种装置及其变体可称为“手持式读取器装置”、“读取器装置”(或简称为“读取器”)、“手持式电子器件”(或简称为“手持式设备”)、“便携式数据处理”装置或单元、“数据接收器”、“接收器”装置或单元(或简称为接收器)、或“远程”装置或单元，仅举几例。诸如个人计算机之类的其他装置也已经与体内和体外监测系统一起使用或并入其中。
A.示例性体内分析物监测系统
图1A是描绘分析物监测系统100的示例实施方式的概念图，分析物监测系统100包括传感器涂敷器150、传感器控制装置102和读取器装置120。这里，传感器涂敷器150可以用于将传感器控制装置102交付到用户皮肤上的监测位置，在该监测位置，传感器104通过粘合剂贴片105保持在位置一段时间。传感器控制装置102在图2B和图2C中进一步描述，并且可以使用有线或无线、单向或双向以及加密或非加密技术经由通信路径或链路140与读取器装置120通信。示例无线协议包括蓝牙、蓝牙低能耗(BLE、BTLE、蓝牙智能等)、近场通信(NFC)等。用户可以使用屏幕122和输入121监测安装在读取器装置120上的存储器中的应用程序，并且可以使用电源端口123对装置电池进行再充电。关于读取器装置120的更多细节将在下面参考图2A阐述。根据某些实施方式，读取器装置120可以构成输出介质，用于查看由传感器104或与其相关联的处理器确定的分析物浓度和警报或通知，以及允许一个或多个用户输入。读取器装置120可以是多用途智能手机或专用电子读取器仪器。尽管仅示出了一个读取器装置120，但在某些情况下可以存在多个读取器装置。
读取器装置120可以经由通信路径141与本地计算机系统170通信，该通信路径141也可以是有线或无线的、单向或双向的、加密的或非加密的。本地计算机系统170可以包括笔记本电脑、台式机、平板电脑、平板手机、智能手机、机顶盒、视频游戏控制台、远程终端或其他计算装置中的一个或多个，并且无线通信可以包括多个适用的无线联网协议中的任何一个，该无线联网协议包括蓝牙、蓝牙低能耗(BTLE)、Wi-Fi或其他。类似于读取器装置120可以经由通信路径142与网络190通信的方式，本地计算机系统170可以通过如前面所述的有线或无线通信技术经由通信路径143与网络190通信。网络190可以是多个网络中的任何一个，诸如专用网络和公共网络、局域网或广域网等等。可信计算机系统180可以包括服务器，并且可以提供认证服务和安全数据存储，并且可以通过有线或无线技术经由通信路径144与网络190通信。根据某些实施方式，除了对用户的分析物水平感兴趣的主要用户之外的个人可以访问本地计算机系统170和/或可信计算机系统180。读取器装置120可以包括显示器122和可选输入部件121。根据某些实施方式，显示器122可以包括触摸屏界面。
传感器控制装置102包括传感器壳体103，其可以容纳用于操作传感器104的电路和电源。可选地，可以省略电源和/或有源电路。处理器(未示出)可以通信地结合到传感器104，其中处理器物理地位于传感器壳体103或读取器装置120内。根据某些实施方式，传感器104从传感器壳体103的下侧突出并延伸穿过粘合剂层105，粘合剂层105适于将传感器壳体103粘附到组织表面，例如皮肤。
图1B示出了能够体现本文描述的技术的分析物监测系统100a的操作环境。分析物监测系统100a可以包括被设计为提供对人体或动物体的参数(例如分析物水平)的监测的部件系统，或者可以基于各种部件的配置提供其他操作。如本文所体现的，该系统可以包括低功率分析物传感器110，或者简单地由用户佩戴或附接到其信息正在被收集的身体的传感器。如本文所体现的，分析物传感器110可以是具有预定有效使用寿命(例如，1天、14天、30天等)的密封的一次性装置。传感器110可以应用于用户身体的皮肤，并且在传感器寿命的持续时间内保持粘附，或者可以被设计为选择性地移除并在重新应用时保持功能。低功率分析物监测系统100a可以进一步包括数据读取装置120或多用途数据接收装置130，其配置如本文描述，以便于从分析物传感器110检索和传递数据，包括分析物数据。
如本文所体现的，分析物监测系统100a可以包括软件或固件库或应用，例如经由远程应用服务器150或应用商店服务器160提供给第三方，并结合到多用途硬件装置130中，例如移动电话、平板电脑、个人计算装置或能够通过通信链路与分析物传感器110通信的其他类似计算装置中。多用途硬件可以进一步包括嵌入式装置，包括但不限于胰岛素泵或胰岛素笔，其具有被配置为与分析物传感器110通信的嵌入式库。尽管分析物监测系统100a的所示实施方式仅包括每个所示装置中的一个，但本公开考虑分析物监测系统100a结合多个在整个系统中相互作用的每个组件。例如但不限于，如本文所体现的，数据读取装置120和/或多用途数据接收装置130每一个可以包括多个。如本文所体现的，多个数据接收装置130可以直接与本文所描述的传感器110通信。附加地或可替代地，数据接收装置130可以与辅助数据接收装置130通信，以提供分析物数据或数据的可视化或分析，用于向用户或其他授权方进行辅助显示。
图1A的传感器104适于至少部分地插入感兴趣的组织中，例如在皮肤的真皮层或皮下层内。传感器104可以包括足够长度的传感器尾部，用于插入给定组织中的期望深度。传感器尾部可以包括至少一个工作电极。反电极可以与至少一个工作电极组合存在。下面更详细地描述传感器尾部上的特定电极配置。一个或多个质量传输限制膜可以覆盖活性区域，这也将在下面进一步详细描述。
在某些配置中，传感器尾部可以包括用于检测分析物的活性区域。活性区域可以被配置用于检测特定分析物。在某些实施方式中，活性区域可以被配置用于检测两种或多种分析物。例如，但不作为限制，分析物可以包括谷氨酸、葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、酒精、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、镁、氧、pH、天冬酰胺、天冬氨酸盐、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸等。在某些实施方式中，使用所公开的分析物传感器进行检测的分析物包括酮、肌酐、葡萄糖、酒精和乳酸盐。在某些实施方式中，本公开的传感器的活性区域被配置为检测葡萄糖。在某些实施方式中，本公开的传感器的活性区域被配置为检测乳酸盐。在某些实施方式中，本公开的传感器的活性区域被配置为检测酮。在某些实施方式中，本公开的传感器的活性区域被配置为检测肌酐。在某些实施方式中，本公开的传感器的活性区域被配置为检测酒精，例如，乙醇。在某些实施方式中，本公开的传感器的活性区域被配置为检测谷氨酸。在某些实施方式中，本公开的传感器的活性区域被配置为检测天冬氨酸。在某些实施方式中，本公开的传感器的活性区域被配置为检测天冬酰胺。
在本公开的某些实施方式中，可以在任何感兴趣的生物流体(例如真皮流体、间质流体、血浆、血液、淋巴、滑液、脑脊液、唾液、支气管肺泡灌洗、羊水等)中监测一种或多种分析物。在某些特定实施方式中，本公开的分析物传感器可以适用于分析真皮流体或间质流体，以确定体内一种或多种分析物的浓度。在某些实施方式中，生物流体是间质流体。
导引器可以瞬时存在，以促进传感器104进入组织。在某些说明性实施方式中，导引器可以包括针或类似的尖锐件。如本领域技术人员容易认识到的，替代实施方式中可以存在其它类型的导引器，例如护套或刀片。更具体地，针或其他导引器可以在组织插入之前短暂地驻留在传感器104附近，然后在之后被抽出。当存在时，针或其他导引器可以通过打开用于传感器104跟随的进入路径来促进传感器104插入到组织中。例如，而不是以限制的方式，根据一个或多个实施方式，针可以促进表皮的穿透，作为到达真皮的进入路径，以允许进行传感器104的植入。在打开进入路径后，可以抽出针或其他导引器，这样就不会造成尖锐件的危险。在某些实施方式中，合适的针在横截面上可以是实心的或中空的、斜面的或非斜面的和/或圆形的或非圆形的。在某些特定实施方式中，合适的针可以在横截面直径和/或尖端设计上与针灸针相当，针灸针可以具有大约250微米的横截面直径。然而，如果某些特定应用需要，合适的针可以具有更大或更小的横截面直径。
在某些实施方式中，针的尖端(当存在时)可以在传感器104的末端上成角度，使得针首先穿透组织并打开传感器104的进入路径。在某些实施方式中，传感器104可以驻留在针的内腔或凹槽内，其中针类似地打开传感器104的进入路径。在任一情况下，在便于传感器插入后，随后抽出针。
B.示例性读取器装置
图2A是描绘被配置为智能手机的读取器装置的示例实施方式的框图。这里，读取器装置120可以包括显示器122、输入部件121和处理核心206，处理核心206包括与储存器223连接的通信处理器222和与储存器225连接的应用处理器224。还可以包括单独的储存器230、具有天线229的RF收发器228、以及具有电源管理模块238的电源226。还可以包括多功能收发器232，其可以通过Wi-Fi、NFC、蓝牙、BTLE和GPS与天线234通信。如本领域技术人员所理解的，这些部件以制造功能性装置的方式电连接和通信连接。
C.示例性数据接收装置架构
出于说明而非限制的目的，参考用于图2B中所示的公开主题的数据接收装置120的示例性实施方式。数据接收装置120和相关的多用途数据接收装置130包括与分析物传感器110及其操作的讨论密切相关的部件，并且可以包括附加部件。在特定实施方式中，数据接收装置120和多用途数据接收装置130可以是或包括由第三方提供的部件，并且不一定限于包括由与传感器110相同的制造商制造的装置。
如图2B中所示，数据接收装置120包括ASIC 4000，ASIC 4000包括微控制器4010、储存器(memory)4020和存储器(storage)4030，并且与通信模块4040通信连接。用于数据接收装置120的部件的功率可以由电力模块4050输送，如本文所体现的，该电力模块可以包括可充电电池。数据接收装置120可以进一步包括显示器4070，以便于查看从分析物传感器110或其他装置(例如，用户装置140或远程应用服务器150)接收的分析物数据。数据接收装置120可以包括单独的用户接口部件(例如，物理键、光传感器、麦克风等)。
通信模块4040可以包括BLE模块4041和NFC模块4042。数据接收装置120可以被配置为与分析物传感器110无线连接，并向分析物传感器110发送命令和从分析物传感器110接收数据。如本文所体现的，数据接收装置120可以被配置为相对于本文所描述的分析物传感器110经由通信模块4040的特定模块(例如，BLE模块4042或NFC模块4043)作为NFC扫描仪和BLE端点进行操作。例如，数据接收装置120可以使用通信模块4040的第一模块向分析物传感器110发出命令(例如，用于传感器的数据广播模式的激活命令；用于识别数据接收装置120的配对命令)，并且使用通信模块4040的第二模块从分析物传感器110接收数据并向分析物传感器110发送数据。数据接收装置120可以被配置用于经由通信模块4040的通用串行总线(USB)模块4045与用户装置140通信。
作为另一示例，例如，通信模块4040可以包括蜂窝无线电模块4044。蜂窝无线电模块4044可以包括一个或多个无线电收发器，用于使用宽带蜂窝网络进行通信，宽带蜂窝网络包括但不限于第三代(3G)、第四代(4G)和第五代(5G)网络。此外，数据接收装置120的通信模块4040可以包括Wi-Fi无线电模块4043，用于使用根据IEEE 802.11标准(例如，802.11a、802.11b、802.11g、802.11n(又名Wi-Fi 4)、802.11ac(又名Wi-Fi 5)、802.11ax(又名Wi-Fi 6))中的一个或多个的无线局域网进行通信。使用蜂窝无线电模块4044或Wi-Fi无线电模块4043，数据接收装置120可以与远程应用服务器150通信，以接收分析物数据或提供从用户接收的更新或输入(例如，通过一个或多个用户接口)。尽管未示出，分析物传感器120的通信模块5040可以类似地包括蜂窝无线电模块或Wi-Fi无线电模块。
如本文所体现的，数据接收装置120的板载(on-board)存储器4030可以存储从分析物传感器110接收的分析物数据。此外，数据接收装置120、多用途数据接收装置130或用户装置140可以被配置为经由广域网与远程应用服务器150通信。如本文所体现的，分析物传感器110可以向数据接收装置120或多用途数据接收装置130提供数据。数据接收装置120可以将数据传输到用户计算装置140。用户计算装置140(或多用途数据接收装置130)可以进而将该数据传输到远程应用服务器150以进行处理和分析。
如本文所体现的，数据接收装置120可以进一步包括类似于分析物传感器110的感测硬件5060或从其扩展的感测硬件4060。在特定实施方式中，数据接收装置120可以被配置为与分析物传感器110协作并基于从分析物传感器110接收的分析物数据来操作。作为示例，在分析物传感器110为葡萄糖传感器的情况下，数据接收装置120可以是或包括胰岛素泵或胰岛素注射笔。协作地，兼容装置130可以基于从分析物传感器接收的葡萄糖值来调整用户的胰岛素剂量。
D.示例性传感器控制装置
图2C和图2D是描绘具有分析物传感器104和传感器电子器件160(包括分析物监测电路)的传感器控制装置102的示例实施方式的框图，该传感器控制装置102可以具有用于呈现适用于显示给用户的最终结果数据的大部分处理能力。在图2C中，描绘了单个半导体芯片161，单个半导体芯片可以是定制专用集成电路(ASIC)。在ASIC 161中示出了某些高级功能单元，包括模拟前端(AFE)162、电力管理(或控制)电路164、处理器166和通信电路168(其可以实施为发射器、接收器、收发器、无源电路或根据通信协议的其他方式)。在该实施方式中，AFE 162和处理器166都用作分析物监测电路，但在其它实施方式中，任一电路都可以执行分析物监测功能。处理器166可以包括一个或多个处理器、微处理器、控制器和/或微控制器，每个可以是分立的芯片或分布在多个不同芯片中(或是多个不同芯片的一部分)。
储存器163也包括在ASIC 161内，并且可以由存在于ASIC 161内的各种功能单元共享，或者可以分布在它们中的两个或多个之间。储存器163也可以是单独芯片。储存器163可以是易失性和/或非易失性存储器。在该实施方式中，ASIC 161与电源170连接，电源170可以是纽扣电池等。AFE 162与体内分析物传感器104接口连接，并从其接收测量数据，并将数据以数字形式输出到处理器166，处理器166又处理该数据以得到最终结果的葡萄糖离散值和趋势值等。然后，该数据可被提供给通信电路168，通过天线171，发送到读取器装置120(未示出)，例如，其中，驻留的软件应用程序需要最小的进一步处理来显示数据。
图2D类似于图2C，但替代地包括两个分立的半导体芯片162和174，半导体芯片162和174可以被封装在一起或分开地封装。这里，AFE 162驻留在ASIC 161上。处理器166与芯片174上的电力管理电路164和通信电路168集成在一起。AFE 162包括储存器163，而芯片174包括储存器165，储存器165可以隔离或在其中分布。在一个示例性实施方式中，AFE 162与电力管理电路164和处理器166组合在一个芯片上，而通信电路168在单独的芯片上。在另一示例实施方式中，AFE 162和通信电路168两者都在一个芯片上，而处理器166和电力管理电路164在另一个芯片上。应当注意，其它芯片组合是可能的，包括三个或更多个芯片，每个芯片承担所描述的单独功能的责任，或者共享一个或更多功能以用于故障安全冗余。
出于说明而非限制的目的，参考用于图2E中所示的公开主题的分析物传感器110的示例性实施方式。图2E示出了根据与本文描述的安全架构和通信方案兼容的示例性实施方式的示例分析物传感器110的框图。
如本文所体现的，分析物传感器110可以包括与通信模块5040通信连接的专用集成电路(“ASIC”)5000。ASIC 5000可以包括微控制器核心5010、板载储存器5020和存储存储器5030。存储存储器5030可以存储在认证和加密安全架构中使用的数据。存储存储器5030可以存储用于传感器110的编程指令。如本文所体现的，某些通信芯片组可以嵌入ASIC5000中(例如，NFC收发器5025)。ASIC 5000可以从电力模块5050(如板载电池)或从NFC脉冲接收电力。ASIC 5000的存储存储器5030可以被编程为包括用于识别和跟踪目的的诸如传感器110的标识符的信息。存储存储器5030还可以用由传感器110及其各种部件使用的配置或校准参数编程。存储存储器5030可以包括可重写或一次性编程(OTP)存储器。可以使用本文描述的技术来更新存储存储器5030，以扩展传感器110的有用性。
如本文所体现的，传感器100的通信模块5040可以是或包括一个或多个模块，以支持分析物传感器110与分析物监测系统100的其他装置通信。仅作为示例而非限制，示例通信模块5040可以包括蓝牙低能量(“BLE”)模块5041。如在整个本公开中使用的，蓝牙低能量(“BLE”)是指优化以使蓝牙设备的配对对最终用户来说简单的短程通信协议。通信模块5040可以经由与数据接收装置120或用户装置140的具有类似能力的通信模块的交互来发送和接收数据和命令。通信模块5040可以包括用于类似短程通信方案(例如根据IEEE802.15协议的个人局域网、IEEE 802.11协议、根据红外数据协会标准(IrDA)的红外通信等)的附加或替代芯片组。
为了执行其功能，传感器100可以进一步包括适合其功能的合适感测硬件5060。如本文所体现的，感测硬件5060可以包括经皮或皮下定位的与受试者的体液接触的分析物传感器。分析物传感器可以生成包含与体液内的一种或多种分析物的水平相对应的值的传感器数据。
E.用于传感器控制装置的示例性组装过程
传感器控制装置102的部件可以由用户在多个封装中获取，需要用户在交付到适当的用户位置之前进行最终组装。图3A至图3D描绘了用户进行的传感器控制装置102的组装过程的示例性实施方式，包括在结合部件之前准备分离的部件以便准备好传感器以供交付。图3E至图3F描绘了通过选择适当的交付位置并将装置102应用到该位置来将传感器控制装置102交付到适当的用户位置的示例性实施方式。
图3A是描绘组装过程中用户准备容器810的示例性实施方式的近侧透视图，容器810在这里被配置作为托盘(尽管可以使用其他包装)。用户可以通过从托盘810移除盖812以暴露平台808来完成该准备，例如通过从托盘810上剥离盖812的非粘附部分，以移除盖812的粘附部分。在各种实施方式中，只要平台808充分暴露在托盘810内，移除盖812是合适的。然后可以将盖812放在一边。
图3B是描绘组装过程中用户准备涂敷器装置的示例实施方式的侧视图。涂敷器装置150可以设置在由帽708密封的无菌包装中。涂敷器装置150的准备可以包括将壳体702从帽708分离以暴露护套704(图3C)。这可以通过从壳体702拧开(或以其它方式分离)帽708来实现。然后可以将帽708放在一边。
图3C是描绘用户在组装期间将涂敷器装置150插入托盘810的示例实施方式的近侧透视图。最初，在对准壳体定向特征1302(或槽或凹槽)和托盘定向特征924(邻接或棘爪)之后，用户可以将护套704插入托盘810内的平台808中。将护套704插入到平台808中暂时相对于壳体702解锁护套704，并且还暂时相对于托盘810解锁平台808。在该阶段，从托盘810移除涂敷器装置150将导致在将涂敷器装置150初始插入托盘810之前的相同状态(即，该过程可以在此时反转或中止，然后重复而没有结果)。
当壳体702向远侧推进时，护套704可以相对于壳体702保持在平台808内的位置，与平台808结合以相对于托盘810向远侧推进平台808。该步骤将平台808解锁并陷入在托盘810内。护套704可以接触和脱离托盘810内的锁定特征(未示出)，该锁定特征相对于壳体702解锁护套704，并防止护套704在壳体702继续向远侧推进平台808时移动(相对)。在壳体702和平台808推进的末端，护套704相对于壳体702永久解锁。托盘810内的尖锐件和传感器(未示出)可以在壳体702的远侧推进的末端与壳体702内的电子装置壳体(未示出)连接。下面进一步描述涂敷器装置150和托盘810的操作和相互作用。
图3D是描绘用户在组装期间从托盘810移除涂敷器装置150的示例实施方式的近侧透视图。用户可以通过相对于托盘810向近侧推进壳体702或具有分离涂敷器150和托盘810的相同端部效果的其他运动，从托盘810移除涂敷器150。移除涂敷器装置150，其中传感器控制装置102(未示出)被完全组装在其中(尖锐件、传感器、电子)，并被定位用于交付。
图3E是描绘患者使用涂敷器装置150将传感器控制装置102施加到皮肤的目标区域(例如腹部或其他适当位置)的示例性实施方式的近侧透视图。远侧推进壳体702使护套704陷入在壳体702内，并将传感器施加到目标位置，使得传感器控制装置102的底侧上的粘合剂层粘附到皮肤上。当壳体702完全推进时，尖锐件自动缩回，而传感器(未示出)留在位置以测量分析物水平。
图3F是描绘具有处于施加位置的传感器控制装置102的患者的示例实施方式的近侧透视图。然后，用户可以从施加部位移除涂敷器150。
如关于图3A至图3F和本文其它地方所描述的，与现有技术系统相比，系统100可以提供减少或消除涂敷器部件的意外损坏、永久变形或不正确组装的机会。由于涂敷器壳体702在护套704解锁时直接啮合平台808，而不是经由护套704间接啮合，护套704和壳体702之间的相对角度将不会导致臂或其它部件的损坏或永久变形。组装期间相对较高的力(如在常规装置中)的可能性将减少，这反过来又减少了用户组装不成功的机会。
F.示例性传感器涂敷器装置
图4A是描绘与螺帽708结合的涂敷器装置150的示例性实施方式的侧视图。这是在由用户与传感器组装之前，涂敷器150如何被运送到用户并被用户接收的一个示例。图4B是描绘涂敷器150和帽708在分离之后的侧透视图。图4C是描绘涂敷器装置150的远端的示例性实施方式的透视图，其中，当帽708就位时，电子壳体706和粘合剂贴片105从其本应保持在护套704的传感器载体710内的位置移除。
为了说明而非限制的目的，参考图4D至图4G，涂敷器装置20150可以作为单个集成组件提供给用户。图4D和图4E分别提供了涂敷器装置20150的透视俯视图和仰视图，图4F提供了涂敷器装置20150的分解图，并且图4G提供了侧剖视图。透视图示出了涂敷器20150如何被运送到用户并由用户接收。分解图和剖视图示出了涂敷器装置20150的部件。涂敷器装置20150可以包括壳体20702、垫片20701、护套20704、尖锐件载体201102、弹簧205612、传感器载体20710(也称为“圆盘载体”)、尖锐件毂205014、传感器控制装置(也称为“圆盘”)20102、粘合剂贴片20105、干燥剂20502、帽20708、序列标签20709和防篡改证据特征20712。如用户所接收的，只有壳体20702、帽20708、防篡改证据特征20712和标签20709是可见的。例如，防篡改证据特征20712可以是结合到壳体20702和帽20708中的每一个的贴纸，并且防篡改证据特征20712可以通过分离壳体20702和帽20708而被(例如，不可修复地)损坏，从而向用户指示壳体20702和帽20708先前已经分离。下面将对这些特征进行更详细的描述。
G.示例性托盘和传感器模块组件
图5是描绘具有可拆卸地连接到其上的消毒盖812的托盘810的示例性实施方式的近侧透视图，其可表示在组装之前包装如何被运送到用户并被用户接收。
图6A是描绘托盘810内的传感器传递部件的近侧透视剖视图。平台808可滑动地结合在托盘810内。干燥剂502相对于托盘810是固定的。传感器模块504安装在托盘810内。
图6B是更详细地描绘传感器模块504的近侧透视图。这里，平台808的保持臂延伸部1834可释放地将传感器模块504固定到位。模块2200与连接器2300、尖锐件模块2500和传感器(未示出)结合，使得在组装期间其可以作为传感器模块504一起移除。
H.用于单件架构的示例性涂敷器和传感器控制装置
再次简要参考图1A和图3A至图3G，对于两件架构系统，传感器托盘202和传感器涂敷器102作为单独的包装提供给用户，因此需要用户打开每个包装并最终组装系统。在一些应用中，分立的密封包装允许传感器托盘202和传感器涂敷器102在单独的消毒处理期间被消毒，该单独的消毒处理对每个包装的内容物是唯一的，并且与另一个包装的内容物不兼容。更具体地，可以使用辐射消毒，例如电子束(或“E-beam”)照射，对包括插头组件207(包括传感器110和尖锐件220)的传感器托盘202进行消毒。合适的辐射消毒处理包括但不限于电子束(e-beam)照射、γ射线照射、X射线照射或其任何组合。然而，辐射消毒会损坏布置在传感器控制装置102的电子壳体内的电气部件。因此，如果需要对包含传感器控制装置102的电子壳体的传感器涂敷器102消毒，则可以经由另一种方法消毒，例如使用环氧乙烷的气体化学消毒。然而，气体化学消毒会破坏传感器110上包含的酶或其他化学物质和生物。由于这种消毒不兼容性，通常在单独的消毒处理对传感器托盘202和传感器涂敷器102进行消毒，并且随后被单独包装，这需要用户最终组装部件以供使用。
图7A和图7B分别是根据一个或多个实施方式的传感器控制装置3702的分解俯视图和仰视图。外壳3706和安装件3708作为相对的蛤壳半体操作，其包围或以其他方式基本上封装传感器控制装置3702的各种电子部件。如图所示，传感器控制装置3702可以包括印刷电路板组件(PCBA)3802，印刷电路板组件包括具有连接到其上的多个电子模块3806的印刷电路板(PCB)3804。示例电子模块3806包括但不限于电阻器、晶体管、电容器、电感器、二极管和开关。现有的传感器控制装置通常仅在PCB的一侧堆叠PCB部件。相对照地，传感器控制装置3702中的PCB部件3806可以分散在PCB 3804的两侧(即，顶面和底面)的表面区域周围。
除了电子模块3806之外，PCBA3802还可以包括安装到PCB 3804的数据处理单元3808。例如，数据处理单元3808可以包括专用集成电路(ASIC)，其被配置为实施与传感器控制装置3702的操作相关联的一个或多个功能或例程。更具体地，数据处理单元3808可以被配置为执行数据处理功能，其中这种功能可以包括但不限于数据信号的过滤和编码，每个数据信号对应于用户的采样分析物水平。数据处理单元3808还可以包括用于与读取器装置106通信的天线，或者以其他方式与天线通信(图1A)。
电池孔3810可以被限定在PCB 3804中，并且其尺寸为接收和容纳被配置为给传感器控制装置3702供电的电池3812。轴向电池触点3814a和径向电池触点3814b可以结合到PCB 3804并延伸到电池孔3810中，以促进从电池3812向PCB 3804传输电力。如其名称所示，轴向电池触点3814a可以被配置为为电池3812提供轴向触点，而径向电池触点3814b可以为电池3811提供径向触点。利用电池触点3814a、3814b将电池3812定位在电池孔3810内有助于降低传感器控制装置3702的高度H，这允许PCB 3804位于中心并且其部件分散在两侧(即，顶面和底面)。这也有助于促进电子壳体3704上提供倒角3718。
传感器3716可以相对于PCB 3804位于中心，并且包括尾部3816、标志3818和将尾部3816和标志3818互连的颈部3820。尾部3816可以被配置为延伸穿过安装件3708的中心孔3720，以经皮接收到用户的皮肤下面。此外，尾部3816上可以包括酶或其他化学物质，以帮助促进分析物监测。
标志3818可以包括大致平坦的表面，其上布置有一个或多个传感器触点3822(图7B中示出了三个)。传感器触点3822可以被配置为与设置在PCB 3804上的对应的一个或多个电路触点3824(图7A中示出了三个)对准并接合。在一些实施方式中，传感器触点3822可以包括印刷或以其他方式数字应用于标志3818的碳浸渍聚合物。现有的传感器控制装置通常包括由硅橡胶制成的连接器，该连接器封装一个或多个柔顺的碳浸渍聚合物模块，该模块用作传感器和PCB之间的导电触点。相对照地，本公开的传感器触点3822提供了传感器3716和PCB 3804连接之间的直接连接，这消除了对现有技术连接器的需要，并且有利地降低了高度H。此外，消除柔顺的碳浸渍聚合物模块消除了显著的电路电阻，因此提高了电路导电性。
传感器控制装置3702可进一步包括柔顺构件3826，其可以被布置成插入标志3818和外壳3706的内表面之间。更具体地，当外壳3706和安装件3708彼此组装时，柔顺构件3826可以被配置为提供抵靠标志3818的被动偏置负载，该被动偏置负载迫使传感器触点3822与相应的电路触点3824连续接合。在所示的实施方式中，柔顺构件3826是弹性O形环，但是可替代地包括任何其他类型的偏置装置或机构，例如压缩弹簧等，而不脱离本公开的范围。
传感器控制装置3702可进一步包括一个或多个电磁屏蔽，示出为第一屏蔽3828a和第二屏蔽。外壳3706可以提供或以其他方式限定第一时钟插座3830a(图7B)和第二时钟插座3830b(图7B)，并且安装件3708可以提供或以其他方式限定第一时钟柱3832a(图7A)和第二时钟柱3832b(图7A)。使第一时钟插座3830a和第二时钟插座3830b分别与第一时钟柱3832a和第二时钟插座3830a和第二时钟插座3830b匹配，将使外壳3706与安装件3708适当地对准。
具体参考图7A，当外壳3706配合到安装件3708时，安装件3708的内表面可以提供或以其他方式限定多个凹槽或凹陷，该凹槽或凹陷被配置为容纳传感器控制装置3702的各种部件。例如，安装件3708的内表面可以限定电池定位器3834，该电池定位器被配置为在组装传感器控制装置3702时容纳电池3812的一部分。相邻的触点袋3836可以被配置为容纳轴向触点3814a的一部分。
此外，多个模块袋3838可以被限定在安装件3708的内表面中，以容纳布置在PCB3804底部的各种电子模块3806。此外，屏蔽定位器3840可以被限定在安装件3708的内表面中，以在组装传感器控制装置3702时容纳第二屏蔽3828b的至少一部分。电池定位器3834、触点袋3836、模块袋3838和屏蔽定位器3840都延伸到安装件3708的内表面中很短的距离，结果，与现有的传感器控制装置相比，可以降低传感器控制装置3702的总高度H。模块袋3838还可以通过允许PCB部件布置在两侧(即，顶面和底面)来帮助最小化PCB 3804的直径。
仍然参考图7A，安装件3708可进一步包括围绕安装件3708的外周限定的多个载体夹持特征3842(示出两个)。载体夹持特征3842从安装件3708的底部3844轴向偏离，其中在组装期间可以施加转移粘合剂(未示出)。与通常包括与安装件底部相交的锥形载体夹持特征的现有传感器控制装置相反，本公开的载体夹持特征3842偏离施加转移粘合剂的平面(即，底部3844)。这可以证明在帮助确保交付系统在组装期间不会无意地粘附到转移粘合剂上方面是有利的。此外，本公开的载体夹持特征3842消除了对扇形转移粘合剂的需要，这简化了转移粘合剂的制造，并且消除了相对于安装件3708精确地锁定转移粘合剂的需要。这也增加了粘合面积，因此增加了粘合强度。
参考图7B，安装件3708的底部3844可以提供或以其他方式限定多个凹槽3846，凹槽可以被限定在安装件3708的外周处或附近，并且彼此等距间隔。转移粘合剂(未示出)可以结合到底部3844，并且凹槽3846可以被配置为在使用期间帮助将水分从传感器控制装置3702传送(转移)到安装件3708的外围。在一些实施方式中，凹槽3846的间隔可以介于在安装件3708的相对侧(内表面)上限定的模块袋3838(图7A)。如将理解的，使凹槽3846和模块袋3838位置交替确保了安装件3708的任一侧上的相对特征不会延伸到彼此中。这可有助于最大限度地使用用于安装件3708的材料，从而有助于保持传感器控制装置3702的最小高度H。模块袋3838还可以显著减少模具下沉(sink)，并改善转移粘合剂粘合到的底部3844的平坦度。
仍然参考图7B，当外壳3706配合到安装件3708时，外壳3706的内表面还可以提供或以其他方式限定多个凹槽或凹陷，该凹槽或凹陷被配置为容纳传感器控制装置3702的各种部件。例如，外壳3706的内表面可以限定相对的电池定位器3848，该电池定位器可布置为与安装件3708的电池定位器3834(图7A)相对，并且被配置为在组装传感器控制装置3702时容纳电池3812的一部分。相对的电池定位器3848延伸到外壳3706的内表面中一小段距离，这有助于降低传感器控制装置3702的总高度H。
尖锐件和传感器定位器3852也可以由外壳3706的内表面提供或以其他方式限定在外壳3706的内表面上。尖锐件和传感器定位器3852可以被配置为接收尖锐件(未示出)和传感器3716的一部分。此外，尖锐件和传感器定位器3852可以被配置为与设置在安装件3708的内表面上的相应尖锐件和传感器定位器2054(图7A)对准和/或配合。
根据本公开的实施方式，在图8A至图8C中示出了替代的传感器组件/电子组件连接方法。如图所示，传感器组件14702包括传感器14704、连接器支撑件14706和尖锐件14708。值得注意的是，凹槽或插座14710可以被限定在电子组件14712的安装件的底部中，并且提供可以接收传感器组件14702并连接到电子组件14712的位置，从而完全组装传感器控制装置。传感器组件14702的轮廓可以与插座14710匹配或以互补的方式成形，插座包括弹性密封构件14714(包括连接到电路板并与传感器14704的电触点对准的导电材料)。因此，当通过将传感器组件14702驱动到电子组件14712中的整体形成的凹槽14710中，传感器组件14702卡扣配合或以其他方式粘附到电子组件14712时，形成图8C中描绘的体上装置14714。该实施方式为电子组件14712内的传感器组件14702提供集成连接器。
关于传感器组件的附加信息在美国公开No.2013/0150691和美国公开No.2021/0204841中提供，其中每一个通过引用整体并入本文。
根据本公开的实施方式，传感器控制装置102可以被修改为提供单件架构，其可以经受专门为单件架构传感器控制装置设计的消毒技术。单件架构允许传感器涂敷器150和传感器控制装置102以单个密封包装交付给用户，而不需要任何最终用户组装步骤。而是，用户只需要打开一个包装，然后将传感器控制装置102交付到目标监测位置。在此描述的单件系统架构可证明在消除部件、各种制造工艺步骤和用户组装步骤方面是有利的。因此，减少了包装和浪费，并且减轻了用户出错或污染系统的可能性。
图9A和图9B分别是传感器涂敷器102的示例实施方式的侧视图和横截面侧视图，其中涂敷器帽结合到该传感器涂敷器。更具体地，图9A描绘了传感器涂敷器102可以如何被运送到用户并由用户接收，并且图9B描绘了布置在传感器涂敷器102内的传感器控制装置4402。因此，完全组装的传感器控制装置4402可以在交付给用户之前已经组装并安装在传感器涂敷器102内，因此消除了用户否则必须执行的任何附加组装步骤。
完全组装的传感器控制装置4402可以被装载到传感器涂敷器102中，并且涂敷器帽210可以随后被结合到传感器涂敷器102。在一些实施方式中，涂敷器帽210可以螺纹连接到壳体208上，并且包括防撞环4702。在相对于壳体208旋转(例如，拧开)涂敷器帽210时，防撞环4702可以剪切，从而将涂敷器帽210从传感器涂敷器102释放。
根据本公开，当装载在传感器涂敷器102中时，传感器控制装置4402可以经受气体化学消毒4704，该气体化学消毒被配置为对电子壳体4404和传感器控制装置4402的任何其他暴露部分进行消毒。为了实现这一点，可以将化学物质注入由传感器涂敷器102和互连帽210共同限定的消毒室4706中。在一些应用中，化学物质可以经由在涂敷器帽210的近端610处限定的一个或多个漏孔4708注射到消毒室4706中。可用于气体化学消毒4704的示例化学物质包括但不限于环氧乙烷、汽化过氧化氢、氮氧化物(例如，一氧化二氮、二氧化氮等)和蒸汽。
由于传感器4410和尖锐件4412的远侧部分密封在传感器帽4416内，因此在气体化学消毒处理期间使用的化学物质不会与在尾部4524和其他传感器部件(例如调节分析物流入的膜层)上提供的酶、化学物质和生物制剂相互作用层。
一旦在消毒室4706内已经达到期望的无菌保证水平，就可以去除气体溶液，并且可以对消毒室4706充气。可以通过一系列真空并随后使气体(例如，氮气)或过滤空气循环通过消毒室4706来实现充气。一旦对消毒室4706进行适当充气，漏孔4708就可以用密封件4712(虚线所示)封闭。
在一些实施方式中，密封件4712可以包括两层或多层不同材料。第一层可以由合成材料(例如，闪光纺高密度聚乙烯纤维)制成，例如可从公司获得的非常耐用，抗穿刺，并且允许蒸汽渗透。可以在气体化学消毒处理之前应用/>层，并且在气体化学消毒处理之后，箔或其他耐蒸汽和防潮材料层可以密封(例如，热密封)在/>层上，以防止污染物和湿气进入消毒室4706。在其他实施方式中，密封件4712可以仅包括施加到涂敷器帽210的单个保护层。在这样的实施方式中，单层对于消毒处理可以是透气的，但是一旦消毒处理完成，也可以能够防止湿气和其他有害元素。
在密封件4712就位的情况下，涂敷器帽210提供了防止外部污染的屏障，从而为组装的传感器控制装置4402保持无菌环境，直到用户移除(拧下)涂敷器帽210。涂敷器帽210还可以在运输和存储期间产生无尘环境，这防止粘合剂贴片4714变脏。
图10A和图10B分别是根据本公开的一个或多个实施方式的另一示例传感器控制装置5002的等距图和侧视图。传感器控制装置5002在某些方面可以类似于图1A的传感器控制装置102，因此可以参照图1A最好地理解。此外，传感器控制装置5002可以取代图1A的传感器控制装置102，并且因此可以与图1A的传感器涂敷器102结合使用，其可以将传感器控制装置5002输送到用户皮肤上的目标监测位置。
然而，与图1A的传感器控制装置102不同，传感器控制装置5002可以包括单件系统架构，不需要用户打开多个包装并在应用之前最终组装传感器控制装置5002。而是，在用户接收时，传感器控制装置5002可以已经完全组装并适当地定位在传感器涂敷器150内(图1A)。为了使用传感器控制装置5002，在迅速将传感器控制装置5002交付到目标监测位置以供使用之前，用户只需要打开一个屏障(例如，图3B的涂敷器帽708)。
如图所示，传感器控制装置5002包括电子壳体5004，该电子壳体通常是盘形的并且可以具有圆形横截面。然而，在其他实施方式中，在不脱离本公开的范围的情况下，电子壳体5004可以呈现其他横截面形状，例如卵形或多边形。电子壳体5004可以被配置为容纳或以其他方式包含用于操作传感器控制装置5002的各种电气部件。在至少一个实施方式中，粘合剂贴片(未示出)可以布置在电子壳体5004的底部。粘合剂贴片可以类似于图1A的粘合剂贴片105，并且因此可以帮助将传感器控制装置5002粘附到用户的皮肤上以供使用。
如图所示，传感器控制装置5002包括电子壳体5004，该电子壳体包括外壳5006和可与外壳5006匹配的安装件5008。外壳5006可以经由多种方式固定到安装件5008，例如卡扣配合接合、过盈配合、声波焊接、一个或多个机械紧固件(例如，螺钉)、垫片、粘合剂或其任何组合。在一些情况下，外壳5006可以固定到安装件5008，使得在它们之间产生密封界面。
传感器控制装置5002可进一步包括传感器5010(部分可见)和尖锐件5012(部分可见的)，该尖锐件用于在传感器控制装置5002的应用期间帮助将传感器5010经皮传递到用户皮肤下。如图所示，传感器5010和尖锐件5012的相应部分从电子壳体5004(例如，安装件5008)的底部向远侧延伸。尖锐件5012可以包括尖锐件毂5014，其被配置为固定和携带尖锐件5012。如在图10B中最好地看到的，尖锐件毂5014可以包括或以其他方式限定配合构件(mating member)5016。为了将尖锐件5012结合到传感器控制装置5002，尖锐件5012可以轴向推进穿过电子壳体5004，直到尖锐件毂5014接合外壳5006的上表面，并且配合构件5016从安装件5008的底部向远侧延伸。当尖锐件5012穿透电子壳体5004时，传感器5010的暴露部分可以被接收在尖锐件5012的中空或凹槽(弓形)部分内。传感器5010的剩余部分被布置在电子壳体5004的内部。
传感器控制装置5002可进一步包括传感器帽5018，在图10A至图10B中示出为从电子壳体5004分解或脱离。传感器帽5016可以在安装件5008的底部处或底部附近可移除地结合到传感器控制装置5002(例如，电子壳体5004)。传感器帽5018可以帮助提供密封屏障，该密封屏障包围并保护传感器5010和尖锐件5012的暴露部分免受气体化学消毒。如图所示，传感器帽5018可以包括具有第一端5020a和与第一端5020a相对的第二端5020b的大致圆柱形主体。第一端5020a可以是开放的，以提供进入限定在主体内的内室5022的通道。相对照地，第二端5020b可以是封闭的，并且可以提供或以其他方式限定接合特征5024。如本文描述的，接合特征5024可以帮助传感器帽5018与传感器涂敷器(例如，图1A和图3A至图3G的传感器涂敷器150)的帽(例如，图3B的涂敷器帽708)配合，并且可以帮助在从传感器涂敷器移除盖时从传感器控制装置5002移除传感器帽5018。
传感器帽5018可以在安装件5008的底部处或底部附近可移除地结合到电子壳体5004。更具体地，传感器帽5018可以可移除地结合到从安装件5008的底部向远侧延伸的配合构件5016。在至少一个实施方式中，例如，配合构件5016可以限定一组外螺纹5026a(图10B)，该外螺纹可与由传感器帽5018限定的一组内螺纹5026b(图10A)匹配。在一些实施方式中，外螺纹5026a和内螺纹5026b可以包括平螺纹设计(例如，没有螺旋曲率)，这可以证明在模制零件时是有利的。可替代地，外螺纹5026a和内螺纹5026b可以包括螺旋螺纹接合。因此，传感器帽5018可以在尖锐件毂5014的配合构件5016处螺纹结合到传感器控制装置5002。在其他实施方式中，传感器帽5018可以经由其他类型的接合可移除地结合到配合构件5016，包括但不限于过盈配合或摩擦配合，或者可以用最小分离力(例如，轴向或旋转力)破坏的易碎构件或物质。
在一些实施方式中，传感器帽5018可以包括在第一端5020a和第二端5020b之间延伸的单片(单一)结构。然而，在其他实施方式中，传感器帽5018可以包括两个或更多个部件。在所示的实施方式中，例如，传感器帽5018可以包括位于第一端5020a处的密封环5028和布置在第二端5020b处的干燥剂帽5030。密封环5028可以被配置为帮助密封内室5022，如下面更详细描述的。在至少一个实施方式中，密封环5028可以包括弹性O形环。干燥剂帽5030可以容纳或包括干燥剂，以帮助保持内室5022内的优选湿度水平。干燥剂帽5030还可以限定或以其他方式提供传感器帽5018的接合特征5024。
图11A至图11C是示出根据一个或多个实施方式的具有传感器控制装置5002的传感器涂敷器102的组装的渐进横截面侧视图。一旦完全组装传感器控制装置5002，它就可以被装载到传感器涂敷器102中。参考图11A，尖锐件毂5014可以包括或以其他方式限定毂卡爪5302，其被配置为帮助将传感器控制装置5002结合到传感器涂敷器102。更具体地，传感器控制装置5002可以推进到传感器涂敷器102的内部，并且毂卡爪5302可以由定位在传感器涂敷器102内的尖锐件载体5306的相应臂5304接收。
在图11B中，传感器控制装置5002被示出为由尖锐件载体5306接收，并且因此被固定在传感器涂敷器102内。一旦传感器控制装置5002被装载到传感器涂敷器102中，涂敷器帽210就可以结合到传感器涂敷器102。在一些实施方式中，涂敷器帽210和壳体208可以具有相对的、可匹配的螺纹组5308，其使得涂敷器帽210能够沿顺时针(或逆时针)方向拧到壳体208上，从而将涂敷器帽210固定到传感器涂敷器102。
如图所示，护套212也位于传感器涂敷器102内，并且传感器涂敷器102可以包括护套锁定机构5310，该护套锁定机构被配置为确保护套212在冲击事件期间不会过早陷入。在所示实施方式中，护套锁定机构5310可以包括涂敷器帽210和护套212之间的螺纹接合。更具体地，一个或多个内螺纹53l2a可以限定或以其他方式设置在涂敷器帽210的内表面上，并且一个或多个外螺纹5312b可以限定或以其他方式设置在护套212上。内螺纹5312a和外螺纹5312b可以被配置为当涂敷器帽210在螺纹5308处螺纹连接到传感器涂敷器102时螺纹配合。内螺纹5312a和外螺纹5312b可以具有与螺纹5308相同的螺距，使得涂敷器帽210能够拧到壳体208上。
在图11C中，涂敷器帽210被示出为完全螺纹连接(结合)到壳体208。如图所示，涂敷器帽210可进一步提供并以其他方式限定帽柱5314，帽柱位于涂敷器帽210内部的中心，并从其底部向近侧延伸。帽柱5314可以被配置为当涂敷器帽210被拧到壳体208上时接收传感器帽5018的至少一部分。
在传感器控制装置5002装载在传感器涂敷器102内并且涂敷器帽210被适当固定的情况下，传感器控制装置5002然后可以经受气体化学消毒，该气体化学消毒被配置为对电子壳体5004和传感器控制装置5002的任何其他暴露部分进行消毒。由于传感器5010和尖锐件5012的远侧部分密封在传感器帽5018内，因此在气体化学消毒处理期间使用的化学物质不会与在尾部5104和其他传感器部件(例如调节分析物流入的膜涂层)上提供的酶、化学物质和生物制剂相互作用。
图12A至图12C是示出根据一个或多个附加实施方式的具有传感器控制装置5002的传感器涂敷器102的替代实施方式的组装和拆卸的渐进横截面侧视图。如上所述，通过将毂卡爪5302结合到位于传感器涂敷器102内的尖锐件载体5306的臂5304中，可以将完全组装的传感器控制装置5002装载到传感器涂敷器102中。
在所示实施方式中，护套212的护套臂5604可以被配置为与限定在壳体208的内部内的第一棘爪5702a和第二棘爪5702b相互作用。第一棘爪5702a可替代地称为“锁定”棘爪，并且第二棘爪5702b可替代地称为“发射(firing)”棘爪。当传感器控制装置5002最初安装在传感器涂敷器102中时，可以在第一棘爪5702a内接收护套臂5604。如下所述，可以致动护套212以将护套臂5604移动到第二棘爪5702b，第二棘爪将传感器涂敷器102放置在发射位置。
在图12B中，涂敷器帽210与壳体208对齐并朝向壳体208推进，使得护套212被容纳在涂敷器帽210内。代替使涂敷器帽210相对于壳体208旋转，涂敷器帽210的螺纹可以卡扣到壳体208的相应螺纹上，以将涂敷器帽210结合到壳体208。在涂敷器帽210中限定的轴向切口或槽5703(示出了一个)可以允许涂敷器帽210靠近其螺纹的部分向外弯曲，以卡扣成与壳体208的螺纹接合。当涂敷器帽210卡扣到壳体208上时，传感器帽5018可以相应地卡扣到帽柱5314中。
类似于图11A至图11C的实施方式，传感器涂敷器102可以包括护套锁定机构，该护套锁定机构被配置为确保护套212在冲击事件期间不会过早陷入。在所示实施方式中，护套锁定机构包括一个或多个肋5704(示出了一个)，该肋被限定在护套212的基部附近，并且被配置为与一个或多个肋5706(示出了两个)和限定在涂敷器帽210的基部附近的肩部5708相互作用。肋5704可以被配置为在将涂敷器帽210附接到壳体208的同时在肋5706和肩部5708之间相互锁定。更具体地，一旦涂敷器帽210被卡扣到壳体208上，涂敷器帽210可以旋转(例如，顺时针)，这将护套212的肋5704定位在涂敷器帽210的肋5706和肩部5708之间，从而将涂敷器帽210“锁定”在适当的位置，直到用户反向旋转涂敷器帽210以移除涂敷器帽210进行使用。肋5704在肋5706和涂敷器帽210的肩部5708之间的接合也可以防止护套212过早陷入。
在图12C中，从壳体208移除涂敷器帽210。与图12A至图12C的实施方式一样，可以通过反向旋转涂敷器帽210来移除涂敷器帽210，这相应地沿相同方向旋转帽柱5314，并导致将传感器帽5018从配合构件5016上拧下，如上所述。此外，从传感器控制装置5002拆卸传感器帽5018暴露了传感器5010的远侧部分和尖锐件5012。
当从壳体208拧下涂敷器帽210时，限定在护套212上的肋5704可滑动地接合限定在涂敷器帽210上的肋5706的顶部。肋5706的顶部可以提供相应的倾斜表面，该倾斜表面导致护套212在涂敷器帽210旋转时向上位移，并且向上移动护套212导致护套臂5604弯曲脱离与第一棘爪5702a的接合，以被容纳在第二棘爪5702b内。当护套212移动到第二棘爪5702b时，径向肩部5614移动脱离与载体臂5608的径向接合，这允许弹簧5612的被动弹簧力向上推动尖锐件载体5306并迫使载体臂5608脱离与凹槽5610的接合。当尖锐件载体5306在壳体208内向上移动时，配合构件5016可以相应地缩回，直到其变得与传感器控制装置5002的底部齐平、基本齐平或次齐平为止。此时，传感器涂敷器102处于发射位置。因此，在该实施方式中，移除涂敷器帽210相应地导致配合构件5016缩回。
I.单件和两件涂敷器的示例性发射机构
图13A至图13F示出了“发射”涂敷器216以将传感器控制装置222应用到用户并包括将尖锐件1030安全地缩回到用过的涂敷器216中的内部装置机构的实施方式的示例细节。总之，这些附图表示将尖锐件1030(支撑结合到传感器控制装置222的传感器)驱动到用户的皮肤中，收回尖锐件物同时留下与用户的间质流体操作接触的传感器，以及用粘合剂将传感器控制装置粘附到用户的皮肤的示例序列。本领域技术人员可以参考这些实施方式和部件来理解与替代涂敷器组件实施方式和部件一起使用的这种活动的修改。此外，涂敷器216可以是如本文所公开的具有单件架构或两件架构的传感器涂敷器。
现在转到图13A，将传感器1102支撑在尖锐件1030内，刚好在用户的皮肤1104上方。上引导部分1108的轨道1106(可选地，它们中的三个)可以被设置为控制涂敷器216相对于护套318的运动。由涂敷器216内的棘爪特征1110保持护套318，使得沿着涂敷器216的纵向轴线的适当向下的力将导致克服由棘爪特征1110提供的阻力，使得尖锐件1030和传感器控制装置222可以沿着纵向轴线平移到用户的皮肤1104中(和其上)。此外，传感器载体1022的捕捉臂(catch arm)1112接合尖锐件缩回组件1024，以将尖锐件1030保持在相对于传感器控制装置222的位置。
在图13B中，施加用户力以克服或超越棘爪特征1110，并且护套318陷入到壳体314中，驱动传感器控制装置222(具有相关联部件)沿纵向轴线向下平移，如箭头L所示。护套318的上引导部分1108的内径在传感器/尖锐件插入过程的整个行程中限制载体臂1112的位置。载体臂1112的止动表面1114抵靠尖锐件缩回组件1024的互补面1116的保持在复位弹簧1118完全激励的情况下保持构件的位置。根据实施方式，不是采用用户力来驱动传感器控制装置222沿纵向轴线向下平移(如箭头L所指示的)，壳体314可以包括按钮(例如，但不限于，推压按钮)，该按钮激活驱动弹簧(例如，但不限于，螺旋弹簧)来驱动传感器控制装置222。
在图13C中，传感器1102和尖锐件1030已经达到完全插入深度。这样，载体臂1112越过了上引导部分1108的内径。然后，螺旋复位弹簧1118的压缩力径向向外驱动成角度的止动表面1114，释放力以驱动尖锐件缩回组件1024的尖锐件载体1102将(开槽的或以其他方式配置的)尖锐件1030拉出用户并离开传感器1102，如图13D中的箭头R所指示的。
如图13E中所示，在尖锐件1030完全缩回的情况下，护套318的上引导部分1108设置有最终锁定特征1120。如图13F中所示，将用过的涂敷器组件216从插入部位移除，留下传感器控制装置222，并且尖锐件1030安全地固定在涂敷器组件216内。用过的涂敷器组件216现在准备好进行处置。
当应用传感器控制装置222时，涂敷器216的操作被设计成向用户提供一种感觉，即尖锐件1030的插入和缩回都是由涂敷器216的内部机构自动执行的。换句话说，本发明避免了用户体验到他正在手动将尖锐件1030驱动到他的皮肤中的感觉。因此，一旦用户施加足够的力以克服来自涂敷器216的棘爪特征的阻力，涂敷器216的结果动作被认为是对涂敷器被“触发”的自动响应。尽管所有的驱动力都由用户提供，并且没有使用额外的偏置/驱动装置来插入尖锐件1030，但是用户并没有察觉到他正在提供额外的力来驱动尖锐件1030刺穿他的皮肤。如上面在图13C中详细描述的，尖锐件1030的缩回由涂敷器216的螺旋复位弹簧1118自动完成。
关于本文描述的任何涂敷器实施方式及其任何部件，包括但不限于尖锐件、尖锐件模块和传感器模块实施方式，本领域技术人员将理解，所述实施方式的尺寸和配置可与配置为用于感测受试者的表皮、真皮或皮下组织中体液中的分析物水平的传感器。在一些实施方式中，例如，本文公开的分析物传感器的尖锐件和远侧部分都可以被确定尺寸并且被配置为定位在特定的末端深度(即，在受试者身体的组织或层中，例如在表皮、真皮或皮下组织中的最远穿透点)。关于一些涂敷器实施方式，本领域技术人员将理解，尖锐件的某些实施方式可被确定尺寸并且被配置为相对于分析物传感器的最终末端深度定位在受试者身体中的不同末端深度处。在一些实施方式中，例如，尖锐件可以在缩回之前定位在受试者表皮中的第一末端深度处，而分析物传感器的远端部分可以定位在受试者真皮中的第二末端深度处。在其它实施方式中，尖锐件可以在缩回之前定位在受试者真皮中的第一末端深度处，而分析物传感器的远端部分可定位在受试者皮下组织中的第二末端深度处。仍在其他实施方式中，尖锐件可以在缩回之前定位在第一末端深度处，并且分析物传感器可以定位在第二末端深度处，其中，第一末端深度和第二末端深度都在受试者身体的同一层或组织中。
此外，关于本文所述的任何涂敷器实施方式，本领域技术人员将理解，分析物传感器以及结合到其上的一个或多个结构部件(包括但不限于一个或多个弹簧机构)，可以相对于涂敷器的一个或多个轴线布置在偏离中心位置的涂敷器内。在一些涂敷器实施方式中，例如，分析物传感器和弹簧机构可以布置在涂敷器的第一侧上相对于涂敷器的轴线的第一偏心位置，并且传感器电子器件可以布置在涂敷器的第二侧上相对于涂敷器的轴线的第二偏心位置。在其它涂敷器实施方式中，分析物传感器、弹簧机构和传感器电子器件可以布置在相对于涂敷器的轴线在同一侧的偏心位置。本领域技术人员将理解，其中分析物传感器、弹簧机构、传感器电子器件和涂敷器的其他部件中的任何或所有相对于涂敷器的一个或多个轴布置在居中或偏心位置的其他排列和配置是可能的并且完全在本公开的范围内。
Rao等人的国际公开No.WO 2018/136898、Thomas等人的国际公开No.WO 2019/236850、Thomas等人的国际公开No.WO 2019/236859、Thomas等人的国际公开No.WO 2019/236876和2019年6月6日提交的美国专利公开No.2020/0196919中阐述了合适的装置、系统、方法、部件及其操作的附加细节，其中每一个都通过引用整体并入本文。在美国专利公开No.2013/0150691、2016/0331283和2018/0235520中描述关于涂敷器、其部件及其变型的实施方式的进一步细节，所有这些专利公开的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。在美国专利公开No.2014/0171771中描述关于尖锐件模块、尖锐件、它们的部件及其变型的实施方式的进一步细节，该专利公开的全部内容并出于所有目的通过引用并入本文。
J.校准分析物传感器的示例性方法
可以由一个或多个传感特征来描述生物化学传感器。常见的传感特征被称为生物化学传感器的灵敏度，这是传感器对其设计检测的化学物质或成分浓度的响应性的度量。对于电化学传感器，这种响应可以是电流(安培)或电荷(库仑)的形式。对于其他类型的传感器，响应可以是不同的形式，例如光子强度(例如，光)。生物化学分析物传感器的灵敏度可以根据许多因素而变化，包括传感器是处于体外状态还是体内状态。
图14是描绘安培分析物传感器的体外灵敏度的曲线图。体外灵敏度可以通过在各种分析物浓度下对传感器进行体外测试，然后对所得数据执行回归(例如，线性或非线性)或其他曲线拟合来获得。在该示例中，分析物传感器的灵敏度是线性的或基本线性的，并且可以根据等式y＝mx+b来建模，其中y是传感器的电输出电流，x是分析物水平(或浓度)，m是灵敏度的斜率，b是灵敏度的截距，其中截距通常对应于背景信号(例如，噪声)。对于具有线性或基本线性响应的传感器，可以根据灵敏度的斜率和截距来确定对应于给定电流的分析物水平。具有非线性灵敏度的传感器需要额外的信息来确定由传感器的输出电流产生的分析物水平，并且本领域的普通技术人员熟悉对非线性灵敏度建模的方式。在体内传感器的某些实施方式中，体外灵敏度可以与体内灵敏度相同，但在其他实施方式中，转移(或转换)函数用于将体外灵敏度转化为适用于传感器预期体内使用的体内灵敏度。
校准是一种通过调整传感器的测量输出来减少与传感器预期输出的差异，从而提高或保持精度的技术。建立描述传感器的传感特征(如其灵敏度)的一个或多个参数，用于校准调整。
某些体内分析物监测系统需要在将传感器植入用户或患者体内后，或者通过用户交互，或者通过系统本身以自动化方式进行校准。例如，当需要用户交互时，用户执行体外测量(例如，使用指尖和体外测试条的血糖(BG)测量)并将其输入系统，同时植入分析物传感器。然后，系统将体外测量值与体内信号进行比较，并使用差来确定传感器体内灵敏度的估计值。然后，可以在算法过程中使用体内灵敏度，以将用传感器收集的数据转换为指示用户分析物水平的值。此过程和其他需要用户动作来执行校准的过程被称为“用户校准”。由于传感器灵敏度的不稳定性，系统可能需要用户校准，使得灵敏度随时间漂移或变化。因此，可能需要多个用户校准(例如，根据周期性(例如，每日)时间表、可变时间表或根据需要)来保持精度。虽然本文描述的实施方式可以结合用于特定实现的一定程度的用户校准，但这通常不是优选的，因为它要求用户执行痛苦的或以其他方式繁重的BG测量，并且可能引入用户误差。
一些体内分析物监测系统可以通过使用由系统本身进行的传感器特征的自动测量(例如，执行软件的处理电路)来定期调整校准参数。基于由系统(而不是用户)测量的变量对传感器灵敏度的重复调整通常被称为“系统”(或自动)校准，并且可以通过用户校准(例如早期BG测量)或不通过用户校准来执行。与重复用户校准的情况一样，由于传感器灵敏度随时间的漂移，通常需要重复系统校准。因此，虽然本文描述的实施方式可以与一定程度的自动化系统校准一起使用，但优选地，传感器的灵敏度随时间相对稳定，使得不需要植入后校准。
一些体内分析物监测系统使用工厂校准的传感器进行操作。工厂校准是指在分发给用户或医疗保健专业人员(HCP)之前确定或估计一个或多个校准参数。可以由传感器制造商(或者如果两个实体不同，则由传感器控制装置的其他部件的制造商)确定校准参数。许多体内传感器制造工艺成组或成批次制造传感器，称为生产批次、制造阶段批次或简称批次。一个批次可以包括数千个传感器。
传感器可以包括校准代码或参数，其可以在一个或多个传感器制造过程中导出或确定，并且作为制造过程的一部分，在分析物监测系统的数据处理装置中编码或编程，或者提供在传感器本身上，例如，作为条形码、激光标签、RFID标签或提供在传感器上的其他机器可读信息。如果将代码提供给接收器(或其他数据处理装置)，则可以避免传感器体内使用期间的用户校准，或者可以降低传感器佩戴期间的体内校准频率。在校准代码或参数被设置在传感器本身上的实施方式中，在传感器使用之前或开始时，校准代码或参数可以被自动传输或提供给分析物监测系统中的数据处理装置。
一些体内分析物监测系统与传感器一起操作，传感器可以是工厂校准、系统校准和/或用户校准中的一个或多个的。例如，传感器可以设置有校准代码或参数，其可以允许工厂校准。如果信息被提供给接收器(例如，由用户输入)，则传感器可以作为工厂校准的传感器来操作。如果信息没有被提供给接收器，则传感器可以作为用户校准的传感器和/或系统校准的传感器来操作。
在另一方面，可在分析物监测系统的数据处理装置和/或接收器/控制器单元中提供或存储编程或可执行指令，以在使用期间向体内传感器提供时间变化调整算法。例如，基于体内使用的分析物传感器的回顾性统计分析和相应的葡萄糖水平反馈，可以生成基于时间的预定或分析曲线或数据库，并且被配置为提供对一个或多个体内传感器参数的额外调整，以补偿稳定性曲线中的潜在传感器漂移或其他因素。
根据所公开的主题，分析物监测系统可以被配置为基于传感器漂移曲线来补偿或调整传感器灵敏度。可以基于在体内使用期间传感器行为的分析来定义或确定时间变化参数β(t)，并且可以确定时间变化漂移曲线。在某些方面，可以在分析物监测系统的接收器单元、控制器或数据处理器中对传感器灵敏度的补偿或调整进行编程，使得当从分析物传感器接收到传感器数据时，可以自动和/或迭代地执行补偿或调整或两者。根据所公开的主题，调整或补偿算法可以由用户启动或执行(而不是自启动或执行)，使得在用户启动或激活相应的功能或例程时，或者在用户输入传感器校准代码时，对分析物传感器灵敏度曲线的调整或补偿被执行或执行。
根据所公开的主题，可以无损地检查传感器批次中的每个传感器(在一些情况下不包括用于体外测试的样品传感器)以确定或测量其特征(例如在传感器的一个或多个点处的膜厚度)，并且可以测量或确定包括物理特征的其他特征，例如活性区域的表面积/体积。这种测量或确定可以使用例如光学扫描仪或其他合适的测量装置或系统以自动方式执行，并且将传感器批次中每个传感器的确定的传感器特征与基于样本传感器的相应平均值进行比较，以便对分配给每个传感器的校准参数或代码进行可能的校正。例如，对于定义为传感器灵敏度的校准参数，灵敏度与膜厚度近似成反比，使得，例如，测量膜厚度比来自相同的传感器批次的采样传感器的平均膜厚度高大约4％的传感器作为传感器，在一个实施方式中分配给该传感器的灵敏度是从采样传感器确定的平均灵敏度除以1.04。同样，由于灵敏度与传感器的有效面积近似成正比，传感器的测量活性区域比来自同一传感器批次的采样传感器的平均活性区域低大约3％，分配给该传感器的灵敏度是平均灵敏度乘以0.97。通过对传感器的每次检查或测量进行多次连续调整，可以从采样传感器的平均灵敏度确定分配的灵敏度。在某些实施方式中，每个传感器的检查或测量除了活性感测区域的膜厚度和/或表面面积或体积之外，还可以额外包括膜一致性或质地的测量。
关于传感器校准的附加信息在美国公开No.2010/00230285和美国公开No.2019/0274598中提供，其中每一个通过引用整体并入本文。
K.示例性蓝牙通信协议
传感器110的存储存储器5030可以包括与通信模块的通信协议相关的软件块。例如，存储存储器5030可以包括BLE服务软件块，其具有提供接口以使BLE模块5041可用于传感器110的计算硬件的功能。这些软件功能可以包括BLE逻辑接口和接口解析器。由通信模块5040提供的BLE服务可以包括通用访问简档服务、通用属性服务、通用访问服务、设备信息服务、数据传输服务和安全服务。数据传输服务可以是用于传输数据(如传感器控制数据、传感器状态数据、分析物测量数据(历史和当前)和事件日志数据)的主要服务。传感器状态数据可以包括错误数据、当前活动时间和软件状态。分析物测量数据可以包括诸如当前和历史原始测量值的信息、使用适当算法或模型处理后的当前和历史值、测量水平的预测和趋势、其他值与患者特定平均值的比较、由算法或模型确定的动作调用以及其他类似类型的数据的信息。
根据所公开的主题的方面，并且如本文所体现的，传感器110可以被配置为通过适配由传感器110的硬件和无线电支持的通信协议或介质的特征来同时与多个装置通信。作为示例，通信模块5040的BLE模块5041可以配备有软件或固件，以实现作为中心装置的传感器110和作为外围装置的其他装置(或传感器110作为外围装置而另一装置作为中心装置)之间的多个并发连接。
使用诸如BLE的通信协议的两个装置之间的连接和随后的通信会话可以由在两个装置(例如，传感器110和数据接收装置120)之间操作的类似物理信道来表征。物理信道可以包括单个信道或一系列信道，包括，例如但不限于，使用由公共时钟和信道或跳频序列确定的商定的信道系列。通信会话可以使用类似数量的可用通信频谱，并且可以在附近存在多个这样的通信会话。在某些实施方式中，通信会话中的每个装置集合使用不同的物理信道或信道系列来管理相同邻近的装置的干扰。
出于说明而非限制的目的，参考用于公开主题的传感器-接收器连接的过程的示例性实施方式。首先，传感器110在搜索数据接收装置120时，重复地向其环境通告其连接信息。传感器110可以定期重复通告，直到建立连接。数据接收装置120检测通告分组，并扫描和过滤传感器120以通过通告分组中提供的数据进行连接。接下来，数据接收装置120发送扫描请求命令，并且传感器110用提供附加细节的扫描响应分组进行响应。然后，数据接收装置120使用与数据接收装置120相关联的蓝牙设备地址发送连接请求。数据接收装置120还可以利用特定蓝牙设备地址连续地请求建立到传感器110的连接。然后，装置建立初始连接，允许它们开始交换数据。装置开始初始化数据交换服务并执行相互认证程序的过程。
在传感器110和数据接收装置120之间的第一连接期间，数据接收装置120可以初始化服务、特征和属性发现过程。数据接收装置120可以评估传感器110的这些特征并存储它们以在后续连接期间使用。接下来，装置启用用于传感器110和数据接收装置120的相互认证的定制安全服务的通知。相互认证过程可以是自动化的，不需要用户交互。在成功完成相互认证过程之后，传感器110发送连接参数更新以请求数据接收装置120使用传感器110优选的并被配置为最大寿命的连接参数设置。
数据接收装置120然后执行传感器控制过程以回填历史数据、当前数据、事件日志和工厂数据。作为示例，对于每种类型的数据，数据接收装置120发送启动回填处理的请求。例如，该请求可以指定基于测量值、时间戳或类似值定义的记录范围。传感器110以所请求的数据进行响应，直到传感器110的存储器中的所有先前未发送的数据被传送到数据接收装置120。传感器110可以响应来自数据接收装置120的所有数据已经被发送的回填请求。一旦回填完成，数据接收装置120可以通知传感器110其准备好接收常规测量读数。传感器110可以在重复的基础上跨多个通知结果发送读数。如本文所体现的，多个通知可以是冗余通知，以确保数据被正确传输。可替代地，多个通知可以组成一个有效载荷。
出于说明而非限制的目的，参考向传感器110发送关机命令的过程的示例性实施方式。例如，如果传感器110处于错误状态、插入失败状态或传感器过期状态，则执行关机操作。如果传感器110不在这些状态中，传感器110可以记录命令，并且当传感器110转换到错误状态或传感器过期状态中时，执行关机。数据接收装置120向传感器110发送适当格式化的关机命令。如果传感器110正在主动处理另一命令，则传感器110将以指示传感器110忙碌的标准错误响应来响应。否则，随着接收到命令，传感器110发送响应。此外，传感器110通过传感器控制特征发送成功通知，以确认传感器110已经接收到命令。传感器110登记关机命令。在下一个适当时机(例如，取决于当前传感器状态，如本文所描述的)，传感器110将关机。
L.示例性传感器状态和激活
出于说明而非限制的目的，参考如图15中所示的传感器110可以采取的动作的状态机表示6000的高级描述的示例性实施方式。在初始化之后，传感器进入状态6005，其涉及传感器110的制造。在制造状态6005中，传感器110可以被配置用于操作，例如，可以写入存储存储器5030。在处于状态6005的不同时间，传感器110检查接收到的进入存储状态6015的命令。在进入存储状态6015时，传感器执行软件完整性检查。当处于存储状态6015时，传感器也可以在前进到插入检测状态6025之前接收激活请求命令。
在进入状态6025时，传感器110可以存储与经认证以与激活期间设置的传感器通信的设备相关的信息，或者初始化与进行和解释来自感测硬件155的测量相关的算法。传感器110还可以初始化负责维持传感器110的操作时间的有效计数的生命周期定时器，并开始与经认证的设备通信以传输记录的数据。当处于插入检测状态6025时，传感器可以进入状态6030，其中传感器110检查操作时间是否等于预定阈值。该操作时间阈值可以对应于用于确定插入是否已经成功的超时函数。如果操作时间已经达到阈值，则传感器110前进到状态6035，其中传感器110检查平均数据读取是否大于对应于用于触发成功插入的检测的预期数据读取量的阈值量。如果在状态6035中数据读取量低于阈值，则传感器前进到状态6040，其对应于插入失败。如果数据读取量满足阈值，则传感器前进到激活配对状态6055。
传感器110的激活配对状态6055通过记录测量、处理测量并将其适当地报告来反映当传感器110正常操作时的状态。当处于激活配对状态6055时，传感器110发送测量结果或尝试与接收装置120建立连接。传感器110还递增操作时间。一旦传感器110达到预定阈值操作时间(例如，一旦操作时间达到预定阈值)，传感器110转换到激活过期状态6065。传感器110的激活过期状态6065反映了当传感器110已经经操作了其最大预定时间量时的状态。
当处于激活过期状态6065时，传感器110通常可以执行与逐步减少操作相关的操作，并确保所收集的测量已经根据需要安全地传输到接收装置。例如，当处于激活过期状态6065时，传感器110可以发送收集的数据，并且如果没有可用的连接，则可以增加努力来发现附近的经认证的装置并与其建立连接。当处于激活过期状态6065时，传感器110可以在状态6070接收关机命令。如果没有接收到关机命令，则在状态6075，传感器110还可以检查操作时间是否已经超过最终操作阈值。最终操作阈值可以基于传感器110的电池寿命。正常终止状态6080对应于传感器110的最终操作并最终将传感器110关机。
在激活传感器之前，ASIC 5000处于低功率存储模式状态。例如，当进入的RF场(例如，NFC场)驱动到ASIC 5000的电源电压高于复位阈值，激活过程可以开始，这导致传感器110进入唤醒状态。当处于唤醒状态时，ASIC 5000进入激活序列状态。然后，ASIC 5000唤醒通信模块5040。通信模块5040被初始化，触发开机自检。开机自检可以包括ASIC 5000使用读取和写入数据的规定序列与通信模块5040通信，以验证存储器和一次性可编程存储器没有损坏。
当ASIC 5000第一次进入测量模式时，执行插入检测序列，以在可以进行适当的测量之前验证传感器110已经被适当地安装到患者的身体上。首先，传感器110解释命令以激活测量配置过程，使得ASIC 5000进入测量命令模式。然后，传感器110暂时进入测量生命周期状态，以运行多个连续测量，以测试是否已经成功插入。通信模块5040或ASIC 5000评估测量结果以确定插入成功。当认为插入成功时，传感器110进入测量状态，其中传感器110开始使用感测硬件5060进行常规测量。如果传感器110确定插入不成功，则传感器110被触发进入插入失败模式，其中ASIC 5000被命令回到存储模式，而通信模块5040禁用其自身。
M.示例性空中更新
图1B进一步示出了提供用于本文描述的技术的空中(“OTA”)更新的示例操作环境。分析物监测系统100的操作者可以将数据接收装置120或传感器110的更新捆绑到在多用途数据接收装置130上执行的应用程序的更新中。使用数据接收装置120、多用途数据接收装置130和传感器110之间的可用通信信道，多用途数据接收装置130可以接收数据接收装置120或传感器110的定期更新，并开始在数据接收装置120或传感器110上安装更新。多用途数据接收装置130充当数据接收装置120或传感器110的安装或更新平台，因为使多用途数据接收装置130能够与分析物传感器110、数据接收装置120和/或远程应用服务器150通信的应用可以在没有广域网能力的情况下更新数据接收装置120或传感器110上的软件或固件。
如本文所体现的，由分析物传感器110的制造商和/或分析物监测系统100的操作者操作的远程应用服务器150可以向分析物监测系统100的装置提供软件和固件更新。在特定实施方式中，远程应用服务器150可以向用户装置140或直接向多用途数据接收装置提供更新的软件和固件。如本文所体现的，远程应用服务器150还可以使用由应用商店提供的接口向应用商店服务器160提供应用软件更新。多用途数据接收装置130可以周期性地联系应用商店服务器160以下载和安装更新。
在多用途数据接收装置130下载包括用于数据接收装置120或传感器110的固件或软件更新的应用更新之后，数据接收装置120或传感器110和多用途数据接收装置130建立连接。多用途数据接收装置130确定固件或软件更新可用于数据接收装置120或传感器110。多用途数据接收装置130可以准备用于传递到数据接收装置120或传感器110的软件或固件更新。作为示例，多用途数据接收装置130可以压缩或分段与软件或固件更新相关联的数据，可以加密或解密固件或软件更新，或者可以执行固件或软件更新的完整性检查。多用途数据接收装置130将用于固件或软件更新的数据发送到数据接收装置120或传感器110。多用途数据接收装置130还可以向数据接收装置120或传感器110发送命令以启动更新。附加地或可替代地，多用途数据接收装置130可以向多用途数据接收装置130的用户提供通知，并且包括用于促进更新的指令，例如保持数据接收装置120和多用途数据接收装置130连接到电源并紧密接近直到更新完成的指令。
数据接收装置120或传感器110从多用途数据接收装置130接收用于更新的数据和启动更新的命令。然后，数据接收装置120可以安装固件或软件更新。为了安装更新，数据接收装置120或传感器110可以将其自身置于或重启处于具有有限操作能力的所谓“安全”模式。一旦更新完成，数据接收装置120或传感器110就重新进入或重置到标准操作模式。数据接收装置120或传感器110可以执行一个或多个自检，以确定固件或软件更新已成功安装。多用途数据接收装置130可以接收成功更新的通知。然后，多用途数据接收装置130可以向远程应用服务器150报告成功更新的确认。
在特定实施方式中，传感器110的存储存储器5030包括一次性可编程(OTP)存储器。术语OTP存储器可以指包括访问限制和安全以便于向存储器中的特定地址或段写入预定次数的存储器。存储器5030可以预先布置成多个预先分配的存储器块或容器。容器被预先分配成固定的大小。如果存储存储器5030是一次性编程存储器，则容器可以被认为处于不可编程状态。可以将还没有被写入的附加容器置于可编程或可写入状态。以这种方式将存储存储器5030容器化可以提高要被写入存储存储器5030的代码和数据的可传输性。更新存储在OTP存储器中的装置(例如，本文所描述的传感器装置)的软件可以通过仅用写入新的一个或多个容器的更新代码取代特定的先前写入的一个或多个容器中的代码来执行，而不是替换存储器中的整个代码。在第二实施方式中，存储器不是预先布置的。而是，为数据分配的空间是根据需要动态分配或确定的。可以发布增量更新，因为可以在预期更新的地方定义不同大小的容器。
图16是示出了根据所公开的主题的用于传感器装置100中的存储存储器5030的空中(OTA)编程的示例操作和数据流以及在OTA编程之后在由传感器装置110执行过程中对存储器的使用的示图。在图5中所示的示例OTA编程500中，从外部装置(例如，数据接收装置130)发送请求以启动OTA编程(或重新编程)。在511，传感器装置110的通信模块5040接收OTA编程命令。通信模块5040向传感器装置110的微控制器5010发送OTA编程命令。
在531，在接收到OTA编程命令之后，微控制器5010验证OTA编程命令。例如，微控制器5010可以确定OTA编程命令是否用适当的数字签名令牌签名。在确定OTA编程命令有效时，微控制器5010可以将传感器装置设置为OTA编程模式。在532，微控制器5010可以验证OTA编程数据。在533，微控制器5010可以重置传感器装置110以重新初始化处于编程状态的传感器装置110。一旦传感器装置110已经转换到OTA编程状态，在534，微控制器5010可以开始将数据写入传感器装置的可重写存储器540(例如，储存器5020)，并且在535，开始将数据写入传感器装置的OTP存储器550(例如，存储存储器5030)。由微控制器5010写入的数据可以基于经验证的OTA编程数据。微控制器5010可以写入数据以使OTP存储器550的一个或多个编程块或区域被标记为无效或不可访问。写入OTP存储器的空闲或未使用部分的数据可以用于替换OTP存储器550的无效或不可访问的编程块。在微控制器5010在534和535处将数据写入相应存储器之后，微控制器5010可以执行一个或多个软件完整性检查，以确保在写入过程期间没有将错误引入到编程块。一旦微控制器5010能够确定数据已经写入而没有错误，微控制器5010就可以恢复传感器装置的标准操作。
在执行模式中，在536，微控制器5010可以从可重写存储器540检索编程清单或简档。编程清单或简档可以包括有效软件编程块的列表，并且可以包括用于传感器110的程序执行的指南。通过遵循编程清单或简档，微控制器5010可以确定OTP存储器550的哪些存储器块适合于执行，并避免执行过期或无效的编程块或引用过期数据。在537，微控制器5010可以选择性地从OTP存储器550检索存储器块。在538，微控制器5010可以通过执行存储的编程代码或使用存储在存储器中的变量来使用检索到的存储器块。
N.示例性安全性和其他架构特征
如本文所体现的，用于分析物传感器110和其他装置之间的通信的第一安全层可以基于由用于通信的通信协议指定并集成在通信协议中的安全协议来建立。另一安全层可以基于需要通信装置非常接近的通信协议。此外，在分组内包括的某些分组和/或某些数据可以被加密，而分组内的其他分组和/或数据以其他方式被加密或不被加密。附加地或可替代地，应用层加密可以用于一个或多个分组密码或流密码，以建立与分析物监测系统100中的其他装置的相互认证和通信加密。
分析物传感器110的ASIC 5000可以被配置为使用存储存储器5030内保留的数据动态地生成认证和加密密钥。还可以用一组有效的认证和加密密钥来对存储存储器5030进行预编程，以便与特定类别的装置一起使用。ASIC 5000可以进一步被配置为使用接收到的数据与其他装置一起执行认证过程，并在传输敏感数据之前将生成的密钥应用于敏感数据。所生成的密钥对于分析物传感器110是唯一的，对于装置对是唯一的，对于分析物传感器110和其他装置之间的通信会话是唯一的，对于通信会话期间发送的消息是唯一的，或者对于消息中包含的数据块是唯一的。
传感器110和数据接收装置120都可以确保通信会话中的另一方的授权，例如发布命令或接收数据。在具体实施方式中，可以通过两个特征来执行身份认证。首先，声明其身份的一方提供由装置制造商或分析物监测系统100的操作者签名的验证证书。第二，可以通过使用由分析物监测系统100的装置建立的或由分析物监控系统100的操作者建立的公钥和私钥以及由此导出的共享秘密来实施认证。为了确认另一方的身份，该方可以提供该方控制其私钥的证明。
分析物传感器110的制造商、数据接收装置120或多用途数据接收装置130的应用程序提供商可以通过安全编程和更新来提供装置安全通信所需的信息和编程。例如，制造商可以提供可以用于为每个装置生成加密密钥的信息，包括用于分析物传感器110和可选地用于数据接收装置120的安全根密钥，该安全根密钥可以与装置特定信息和操作数据(例如，基于熵的随机值)结合使用，以根据需要生成对于装置、会话或数据传输唯一的加密值。
与用户相关联的分析物数据是敏感数据，至少部分是因为该信息可以用于各种目的，包括用于健康监测和药物剂量决策。除了用户数据之外，分析物监测系统100可以针对外部方进行逆向工程的努力实施安全性加强。可以使用装置唯一或会话唯一的加密密钥对通信连接进行加密。任何两个装置之间的加密通信或未加密通信都可以通过内置在通信中的传输完整性检查来验证。通过限制经由通信接口对储存器5020的读取和写入功能的访问，可以保护分析物传感器110的操作不被篡改。传感器可以被配置为仅向“白名单”中提供的已知或“可信”装置授予访问权限，或者仅向可以提供与制造商或以其他方式认证的用户相关联的预定代码的装置授予访问权。白名单可以表示独占范围，这意味着除了白名单中包括的连接标识符之外，不使用任何连接标识符，或者表示优先范围，其中首先搜索白名单，但是仍然可以使用其他装置。如果请求者不能在预定时间段内(例如，在四秒内)通过通信接口完成登录过程，则传感器110可以进一步拒绝和关闭连接请求。这些特征可以防止特定的拒绝服务攻击，特别是防止BLE接口上的拒绝服务攻击。
如本文所体现的，分析物监测系统100可以采用周期性的密钥旋转来进一步降低密钥泄露和利用的可能性。分析物监测系统100采用的密钥旋转策略可以被设计成支持现场部署或分布式装置的向后兼容性。作为示例，分析物监测系统100可以采用下游装置的密钥(例如，在现场或不能被可行地提供更新的装置)，该密钥被设计成与上游装置使用的多代密钥兼容。
出于说明而非限制的目的，参考用于图17中所示的公开主题的并且演示了一对装置，特别是传感器110和数据接收装置120之间的数据交换的示例的消息序列图600的示例性实施方式。如本文所体现的，数据接收装置120可以是数据接收装置120或多用途数据接收装置130。在步骤605，数据接收装置120可以例如经由短距离通信协议向传感器110传输传感器激活命令605。在步骤605之前，传感器110可以处于主要休眠状态，保持其电池，直到需要完全激活为止。在步骤610期间激活之后，传感器110可以收集数据或执行适合于传感器110的感测硬件5060的其他操作。在步骤615，数据接收装置120可以发起认证请求命令615。响应于认证请求命令615，传感器110和数据接收装置120都可以参与相互认证过程620。相互认证过程620可以涉及数据的传输，包括允许传感器110和数据接收装置120确保另一装置足够能够遵守本文描述的商定的安全框架的质询参数(challenge parameter)。相互认证可以基于两个或多个实体在有或没有在线可信第三方的情况下相互认证的机制，以经由质询-响应(challenge-response)来验证密钥的建立。可以使用两次、三次、四次或五次通过认证或其类似版本来执行相互认证。
在成功的相互认证过程620之后，在步骤625，传感器110可以向数据接收装置120提供传感器秘密(secret)625。传感器秘密可以包含传感器唯一的值，并且可以从制造期间生成的随机值中导出。可以在传输之前或传输期间对传感器秘密进行加密，以防止第三方访问该秘密。可以经由由相互认证过程620生成或响应于相互认证过程620生成的一个或多个密钥来加密传感器秘密625。在步骤630，数据接收装置120可以从传感器秘密导出传感器唯一的加密密钥。传感器唯一的加密密钥可以进一步是会话唯一的。因此，传感器唯一的加密密钥可以由每个装置确定，而无需在传感器110或数据接收装置120之间传输。在步骤635，传感器110可以加密要包括在有效载荷中的数据。在步骤640，传感器110可以使用在传感器110的适当通信模型和数据接收装置120之间建立的通信链路将加密的有效载荷640传输到数据接收装置120。在步骤645，数据接收装置120可以使用在步骤630期间导出的传感器唯一的加密密钥来解密有效载荷。在步骤645之后，传感器110可以传送额外的(包括新收集的)数据，并且数据接收装置120可以适当地处理接收到的数据。
如本文所讨论的，传感器110可以是具有受限处理功率、电池供应和存储的装置。可以至少部分地基于这些限制来选择传感器110使用的加密技术(例如，密码算法或算法实现的选择)。数据接收装置120可以是具有更少这种性质的限制的更强大的装置。因此，数据接收装置120可以采用更复杂的、计算密集的加密技术，例如密码算法和实现。
O.示例性有效载荷/通信频率
分析物传感器110可以被配置为改变其可发现性行为，以尝试增加接收装置接收适当数据包的概率和/或提供确认信号或以其他方式减少可能导致无法接收确认信号的限制。改变分析物传感器110的可发现性行为可以包括，例如但不限于，改变连接数据被包括在数据包中的频率，改变数据包通常被传输的频率，延长或缩短数据包的广播窗口，改变分析物传感器110在广播(包括向先前已经与分析物传感器110通信的一个或多个装置(例如，通过一个或多个尝试的传输)和/或向白名单上的一个或多个装置的定向传输)之后监听确认或扫描信号的时间量，在广播数据包时改变与通信模块相关联的传输功率(例如，以增加广播的范围或减少消耗的能量并延长分析物传感器的电池寿命)，改变准备和广播数据包的速率，或一个或多个其他改变的组合。附加地或可替代地，接收装置可以类似地调整与装置的监听行为相关的参数，以增加接收包括连接数据的数据包的可能性。
如本文所体现的，分析物传感器110可以被配置为使用两种类型的窗口来广播数据包。第一窗口指的是分析物传感器110被配置为操作通信硬件的速率。第二窗口指的是分析物传感器110被配置为主动传输数据包(例如，广播)的速率。作为示例，第一窗口可以指示分析物传感器110操作通信硬件以在每60秒周期的前2秒期间发送和/或接收数据包(包括连接数据)。第二窗口可以指示，在每2秒窗口期间，分析物传感器110每60毫秒传输数据包。在2秒窗口期间的剩余时间，分析物传感器110正在扫描。分析物传感器110可以延长或缩短任一窗口以修改分析物传感器110的可发现性行为。
在特定实施方式中，分析物传感器的可发现性行为可以存储在可发现性简档中，并且可以基于一个或多个因素，例如分析物传感器110的状态和/或通过应用基于分析物传感器110的状态的规则来进行改变。例如，当分析物传感器110的电池电量低于一定量时，规则可以导致分析物传感器110降低广播过程所消耗的功率。作为另一示例，可以基于环境温度、分析物传感器110的温度或分析物传感器110的通信硬件的某些部件的温度来调整与广播或以其他方式传输分组相关联的配置设置。除了修改传输功率之外，还可以修改与分析物传感器110的通信硬件的传输能力或过程相关联的其他参数，包括但不限于传输速率、频率和定时。作为另一示例，当分析物数据指示受试者正在或即将经历负面健康事件时，规则可以使分析物传感器110增加其可发现性，以警告接收装置该负面健康事件。
P.示例性传感器灵敏度初始化/调整特征
如本文所体现的，分析物传感器110的感测硬件5060的某些校准特征可以基于外部或间隔环境特征进行调整，以及补偿感测硬件5060在废弃的延长期(例如，使用前的“搁置时间”)期间的衰减。感测硬件5060的校准特征可以由传感器110自主调整(例如，通过ASIC 5000的操作来修改储存器5020或存储器5030中的特征)，或者可以由分析物监测系统100的其他装置调整。
作为示例，可以基于外部温度数据或自制造以来的时间来调整感测硬件5060的传感器灵敏度。当在传感器的存储期间监测外部温度时，当装置经历变化的存储条件时，所公开的主题可以随时间自适应地改变对传感器灵敏度的补偿。出于说明而非限制的目的，可以在“主动”存储模式下执行自适应灵敏度调整，其中分析物传感器110周期性地唤醒以测量温度。这些特征可以节省分析物装置的电池并延长分析物传感器的寿命。在每次温度测量时，分析物传感器110可以基于测量的温度计算该时间段的灵敏度调整。然后，可以在主动存储模式周期上累积温度加权调整，以计算在主动存储模式结束时(例如，在插入时)的总传感器灵敏度调整值。类似地，在插入时，传感器110可以确定传感器110(其可以被写入ASIC 5000的存储器5030)或感测硬件5060的制造之间的时间差，并根据一个或多个已知的衰减率或公式来修改传感器灵敏度或其他校准特征。
此外，出于说明而非限制的目的，如本文所体现的，传感器灵敏度调整可以考虑其他传感器条件，例如传感器漂移。在制造期间，例如在传感器漂移的情况下，基于对平均传感器将漂移多少的估计，可以将传感器灵敏度调整硬编码到传感器110中。传感器110可以使用校准函数，该校准函数具有用于传感器偏移和增益的时间变化函数，其可以考虑传感器佩戴周期上的漂移。因此，传感器110可以利用用于利用描述传感器110随时间漂移的装置依赖性函数将间质电流转换为间质葡萄糖的函数，并且该函数可以表示传感器灵敏度，并且可以是装置特定的，与葡萄糖曲线的基线相结合。这种考虑传感器灵敏度和漂移的功能可以在佩戴期间提高传感器110的精度，并且不涉及用户校准。
Q.示例性基于模型的分析物测量
传感器110检测来自感测硬件5060的原始测量值。可以执行传感器上的处理，例如由一个或多个被训练来解释原始测量值的模型来执行。模型可以是在装置外训练的机器学习模型，以检测、预测或解释原始测量值，以检测、预测或解释一种或多种分析物的水平。额外的训练模型可以对被训练成与原始测量值交互的机器学习模型的输出进行操作。作为示例，模型可以用于基于由感测硬件5060检测到的原始测量和分析物的类型来检测、预测或推荐事件。事件可以包括身体活动的开始或完成、进餐、医疗或药物的应用、紧急健康事件以及类似性质的其他事件。
在制造期间或固件或软件更新期间，可以向传感器110、数据接收装置120或多用途数据接收装置130提供模型。基于从传感器110和单个用户或多个用户的数据接收装置共同接收的数据，可以例如由传感器110的制造商或分析物监测系统100的操作者周期性地细化模型。在某些实施方式中，传感器110包括足够的计算部件，以例如基于传感器110所附接到的用户的唯一特征辅助机器学习模型的进一步训练或细化。作为示例而非限制，机器学习模型可以包括使用或包含决策树分析、梯度增强、ada增强、人工神经网络或其变体、线性判别分析、最近邻分析、支持向量机、监督或非监督分类等来训练的模型。除了机器学习模型之外，模型还可以包括基于算法或规则的模型。可以由包括数据接收装置120或多用途数据接收装置130在内的其他装置在从传感器110(或其他下游装置)接收数据时执行基于模型的处理。
R.示例性警报特征
在传感器110和数据接收装置120之间传输的数据可以包括原始的或经处理的测量值。在传感器110和数据接收装置120之间传输的数据可以进一步包括用于向用户显示的警报或通知。数据接收装置120可以基于原始或处理的测量值向用户显示或以其他方式传送通知，或者可以在从传感器110接收到警报时显示警报。可以被触发以向用户显示的警报包括基于直接分析物值(例如，超过阈值或未能满足阈值的一次性读数)、分析物值趋势(例如，在设定时间段内的平均读数超过阈值或未能满足阈值；斜率)；分析物值预测(例如，基于分析物值的算法计算超过阈值或未能满足阈值)、传感器警报(例如，检测到可疑故障)、通信警报(例如，传感器110和数据接收装置120之间在阈值时间段内没有通信；未知装置试图或未能启动与传感器110的通信会话)、提醒(例如，提醒对数据接收装置120充电；服用药物或执行其他活动的提醒)，以及类似性质的其他警报。出于说明而非限制的目的，如本文所体现的，本文所描述的警报参数可以由用户配置，或者可以在制造期间固定，或者是用户可设置和非用户可设置参数的组合。
S.示例性电极配置
具有被配置用于检测相应单个分析物的单个活性区域的传感器配置可以采用双电极或三电极检测基序，如本文参考图18A至图18C进一步描述的。随后参考图19A至图21C分别描述具有两个不同活性区域的传感器配置，用于在单独的工作电极上或在相同的工作电极上检测相同或单独的分析物。具有多个工作电极的传感器配置对于在同一传感器尾部内结合两个不同的活性区域尤其有利，因为可以更容易地确定来自每个活性区域的信号贡献。
当分析物传感器中存在单个工作电极时，三电极传感器配置可以包括工作电极、反电极和参考电极。相关的双电极传感器配置可以包括工作电极和第二电极，其中第二电极可以同时用作反电极和参考电极(即，反电极/参考电极)。各种电极可以在传感器尾部上至少部分地彼此堆叠(分层)和/或彼此横向间隔开。合适的传感器配置可以是基本上平坦的形状或基本上圆柱形的形状，或任何其他合适的形状。在本文公开的任何传感器配置中，各种电极可以通过电介质材料或类似绝缘体彼此电隔离。
具有多个工作电极的分析物传感器可以类似地包括至少一个附加电极。当存在一个附加电极时，该附加电极可以用作多个工作电极中的每一个的反电极/参考电极。当存在两个附加电极时，附加电极中的一个可以用作多个工作电极中的每一个的反电极，并且附加电极中的另一个可以用作多个工作电极中的每一个的参考电极。
图18A示出了说明性双电极分析物传感器配置的示意图，其与本文公开内容中的使用相兼容。如图所示，分析物传感器200包括布置在工作电极214和反电极/参考电极30216之间的基板30212。可替代地，工作电极214和反电极/参考电极30216可以位于基板30212的同一侧上，其中电介质材料插入其间(配置未示出)。活性区域218作为至少一层布置在工作电极214的至少一部分上。如本文进一步讨论的，活性区域218可以包括被配置用于检测分析物的多个点或单个点。
仍然参考图18A，膜220至少覆盖活性区域218。在某些实施方式中，膜220还可以覆盖工作电极214和/或反电极/参考电极30216的一些或全部，或整个分析物传感器200。分析物传感器200的一个或两个面可以用膜220覆盖。膜220可以包括一种或多种聚合物膜材料，其具有限制分析物向活性区域218流通的能力(即，膜220是对感兴趣的分析物具有一些渗透性的质量传输限制膜)。根据本文的公开内容，在某些特定的传感器配置中，膜220可以与支化交联剂交联。膜220的组成和厚度可以变化以促进到活性区域218的所需分析物流通，从而提供所需的信号强度和稳定性。分析物传感器200可以操作用于通过库仑、安培、伏安或电位电化学检测技术中的任何一种来分析分析物。
图18B和图18C示出了说明性三电极分析物传感器配置的示图，其也兼容用于本文的公开。三电极分析物传感器配置可以类似于图18A中为分析物传感器200所示的配置，除了在分析物传感器201和202中包含附加电极217(图18B和图18C)。利用附加电极217，反电极/参考电极30216然后可以用作反电极或参考电极，并且附加电极217实现其他未考虑的电极功能。工作电极214继续实现其原始功能。附加电极217可以布置在工作电极214或电极30216上，在它们之间具有电介质材料的分离层。例如，而不限于，如图18B中所描绘的，电介质层219a、219b和219c将电极214、30216和217彼此分开，并提供电隔离。可替代地，电极214、30216和217中的至少一个可以位于基板30212的相对面上，如图18C中所示。因此，在某些实施方式中，电极214(工作电极)和电极30216(反电极)可以位于基板30212的相对面上，其中电极217(参考电极)位于电极214或30216中的一个上并用电介质材料与其隔开。参考材料层230(例如，Ag/AgCl)可以存在于电极217上，参考材料层230的位置不限于图18B和图18C中所示的位置。如像图18A中所示传感器200，分析物传感器201和202中的活性区域218可以包括多个点或单个点。此外，分析物传感器201和202可以操作用于通过库仑、安培、伏安或电位电化学检测技术中的任何一种来分析分析物。
像分析物传感器200一样，膜220也可以覆盖分析物传感器201和202中的活性区域218以及其他传感器部件，从而用作质量传输限制膜。在某些实施方式中，附加电极217可以用膜220覆盖。尽管图18B和图18C已经描绘了电极214、30216和217被膜220覆盖，但是应当认识到，在某些实施方式中，仅工作电极214被覆盖。此外，电极214、30216和217中的每一个处的膜220的厚度可以相同或不同。如像在双电极分析物传感器配置中(图18A)，在图18B和图18C的传感器配置中，分析物传感器201和202的一个或两个面可以用膜220覆盖，或者整个分析物传感器201和202可以被覆盖。因此，图18B和图18C中所示的三电极传感器配置应为理解为是本文公开的实施方式的非限制性的，替代电极和/或层配置仍在本公开的范围内。
图19A示出了传感器203的说明性配置，该传感器具有单个工作电极，其上布置有两个不同的活性区域。图19A类似于图18A，除了在工作电极214上存在两个活性区域：第一活性区域218a和第二活性区域218b，它们响应于不同的分析物，并且在工作电极214的表面上彼此横向间隔开。活性区域218a和218b可以包括被配置用于检测每种分析物的多个点或单个点。在活性区域218a和218b处，膜220的组成可以变化或组成相同。第一活性区域218a和第二活性区域218b可以被配置为在彼此不同的工作电极电位下检测它们对应的分析物，如下文进一步讨论的。
图19B和图19C分别示出了用于传感器204和205的示例性三电极传感器配置的横截面图，每一个配置具有单个工作电极，单个工作电极具有布置在其上的第一活性区域218a和第二活性区域218b的。图19B和图19C在其他方面类似于图18B和图18C，并且通过参考图18B和图18C可以更好地理解。如图19A所示，在活性区域218a和218b处，膜220的组成可以变化或组成相同。
参考图20至图21C进一步详细地描述具有多个工作电极，特别是两个工作电极的示例性传感器配置。尽管下面的描述主要针对具有两个工作电极的传感器配置，但是应该理解，通过本文公开的扩展，可以结合多于两个工作电极。除了第一分析物和第二分析物之外，附加工作电极可以用于赋予分析物传感器附加的感测能力，例如，用于检测第三和/或第四分析物。
图20示出了具有两个工作电极(参考电极和反电极)的说明性分析物传感器配置的横截面图，其与本文公开内容中的使用相兼容。如图所示，分析物传感器300包括布置在基板302的相对面上的工作电极304和306。第一活性区域310a布置在工作电极304的表面上，并且第二活性区域310b布置在工作电极306的表面上。反电极320通过电介质层322与工作电极304电隔离，并且参考电极321通过电介质层323与工作电极306电隔离。外部电介质层30230和332分别位于参考电极321和反电极320上。根据各种实施方式，膜340可以至少覆盖活性区域310a和310b，其中分析物传感器300的其他部件或整个分析物传感器300也可选地用膜340覆盖。
在某些实施方式中，膜340可以是连续的，但是在活性区域310a和/或活性区域310b上组成不同，以便提供不同的渗透率值，用于在每个位置有差别地调节分析物流量。例如，可以将不同的膜制剂喷涂和/或印刷到分析物传感器300的相对面上。浸涂技术也可以是合适的，特别是用于在活性区域310a和310b之一上沉积双层膜的至少一部分。在某些实施方式中，在活性区域310a和310b处，膜340的组成可以相同或不同。例如，膜340在其覆盖活性区域310a的地方可以是均匀的，在其覆盖活性区域310b的地方可以是不均匀的。在某些实施方式中，膜340可以包括覆盖活性区域310a的双层并且是覆盖活性区域310b的均匀的膜，或者膜340可以包括覆盖活性区域310b的双层并且是覆盖活性区域310a的均匀的膜。在某些实施方式中，根据本公开的特定实施方式，第一膜部分340a和第二膜部分340b中的一个可以包括双层膜，并且第一膜部分340a和第二膜部分340b中的另一个可以包括单个膜聚合物。在某些实施方式中，分析物传感器可以包括一个以上的膜340，例如，两个或更多个膜。例如，但不作为限制，分析物传感器可以包括覆盖一个或多个活性区域(例如，310a和310b)的膜，以及覆盖整个传感器的附加膜，如图20中所示。在这样的配置中，可以在一个或多个活性区域(例如，310a和310b)上形成双层膜。
像分析物传感器200、201和202一样，分析物传感器300可以操作用于通过库仑、安培、伏安或电位电化学检测技术中的任何一种来分析酮(和/或第二分析物)。
具有多个工作电极并且不同于图20中所示配置的替代传感器配置可以具有反电极/参考电极，而不是单独的反电极和参考电极320、321，和/或不同于那些明确描绘的特征层和/或膜布置。例如，而不作为限制，反电极320和参考电极321的定位可以与图20中描绘的相反。此外，工作电极304和306不必以图20所示的方式驻留在基板302的相对面上。
尽管合适的传感器配置可以以基本上平面的电极为特征，但是应当理解，以非平面电极为特征的传感器配置可以是有利的，并且特别适合用于本文的公开内容。具体地，如下文所描述的，相对于彼此同心布置的基本上圆柱形的电极可以促进质量传输限制膜的沉积。例如，但不作为限制，沿着传感器尾部的长度间隔开的同心工作电极可以通过顺序浸涂操作促进膜沉积，其方式类似于上述用于基本平面传感器配置所描述的方式。图21A至图21C示出了分析物传感器的透视图，其具有相对于彼此同心布置的两个工作电极。应当理解，在本公开中，具有同心电极布置但缺少第二工作电极的传感器配置也是可能的。
图21A示出了说明性传感器配置的透视图，其中多个电极基本上是圆柱形的，并且围绕中心基板相对于彼此同心布置。如图所示，分析物传感器400包括中心基板402，所有电极和电介质层围绕中心基板相对于彼此同心布置。具体地，工作电极410布置在中心基板402的表面上，并且电介质层412布置在工作电极410的远离传感器尖端404的部分上。工作电极420布置在电介质层412上，并且电介质层422布置在工作电极420的远离传感器尖端404的部分上。反电极430布置在电介质层422上，并且电介质层432布置在反电极430的远离传感器尖端404的部分上。参考电极440布置在电介质层432上，并且电介质层442布置在参考电极440的远离传感器尖端404的部分上。因此，工作电极410、工作电极420、反电极430和参考电极440的暴露表面沿着分析物传感器400的纵向轴线B彼此间隔开。
仍然参考图21A，响应于不同分析物或相同分析物的第一活性区域414a和第二活性区域414b分别布置在工作电极410和420的暴露表面上，从而允许与流体接触以进行感测。尽管在图21A中活性区域414a和414b已经被描绘为三个离散的点，但是应当理解，在替代的传感器配置中可以存在少于或大于三个点，包括活性区域的连续层。
在图21A中，传感器400在工作电极410和420以及布置在其上的活性区域414a和414b上部分涂覆有膜450。图21B示出了替代传感器配置，其中基本上整个传感器401被膜450覆盖。在活性区域414a和414b处，膜450的组成可以相同或不同。例如，膜450可以包括覆盖活性区域414a的双层，并且是覆盖活性区域414b的均匀的膜。
进一步理解，图21A和图21B中各种电极的定位可以不同于明确描绘的定位。例如，反电极430和参考电极440的位置可以与图21A和图21B中描绘的配置相反。类似地，工作电极410和420的位置不限于图21A和图21B中明确示出的那些位置。图21C示出了图21B中所示的替代传感器配置，其中传感器405包含位于更靠近传感器尖端404的反电极430和参考电极440，以及位于更远离传感器尖端404的工作电极410和420。工作电极410和420位于更远离传感器尖端404的传感器配置可以是有利的，可以通过提供用于沉积活性区域414a和414b(图21C中示例性示出的五个离散感测点)的更大表面积，从而在一些情况下促进信号强度的增加。类似地，在本文公开的任何同心传感器配置中可以省略中心基板402，其中，最里面的电极可以替代地支撑随后沉积的层。
在某些实施方式中，本文描述的分析物传感器的一个或多个电极是线电极，例如，可渗透线电极。在某些实施方式中，传感器尾部包括工作电极和螺旋缠绕在工作电极周围的参考电极。在某些实施方式中，绝缘体布置在工作电极和参考电极之间。在某些实施方式中，暴露电极的一部分以允许一种或多种酶与电极上的分析物反应。在某些实施方式中，每个电极由直径为约0.001英寸或更小至约0.010英寸或更大的细线形成。在某些实施方式中，工作电极的直径为约0.001英寸或更小至约0.010英寸或更大，例如约0.002英寸至约0.008英寸或约0.004英寸至约0.005英寸。在某些实施方式中，电极由电镀绝缘体、电镀导线或块状导电材料形成。在某些实施方式中，工作电极包括由导电材料(例如铂、铂-铱、钯、石墨、金、碳、导电聚合物、合金等)形成的线。在某些实施方式中，导电材料是可渗透的导电材料。在某些实施方式中，可以通过各种制造技术(例如，块状金属加工、在基板上沉积金属等)形成电极，可以由电镀导线(例如，钢丝上的铂)或块状金属(例如，铂线)形成电极。在某些实施方式中，由钽丝(例如，覆盖有铂)形成电极。
在某些实施方式中，由银、银/氯化银等形成参考电极，其可以单独用作参考电极或用作双重参考电极和反电极。在某些实施方式中，参考电极与工作电极并置和/或与工作电极缠绕或围绕工作电极。在某些实施方式中，参考电极螺旋缠绕在工作电极周围。在某些实施方式中，导线组件可以用绝缘材料涂覆或粘附在一起，以便提供绝缘附接。
在某些实施方式中，附加电极可以被包括在传感器尾部中。例如，但不作为限制，三电极系统(工作电极、参考电极和反电极)和/或附加工作电极(例如，用于检测第二分析物的电极)。在传感器包括两个工作电极的某些实施方式中，两个工作电极可以并置，参考电极布置在其周围(例如，螺旋缠绕在两个或多个工作电极周围)。在某些实施方式中，两个或多个工作电极可以彼此平行地延伸。在某些实施方式中，参考电极盘绕在工作电极周围并朝向传感器尾部的远端(即，体内端)延伸。在某些实施方式中，参考电极(例如，螺旋)延伸到工作电极的暴露区域。
在某些实施方式中，一个或多个工作电极螺旋缠绕在参考电极周围。在提供两个或更多个工作电极的某些实施方式中，工作电极可以沿着传感器尾部的长度形成为双、三、四或更大的螺旋结构(例如，围绕参考电极、绝缘杆或其他支撑结构)。在某些实施方式中，同轴地形成电极，例如，两个或多个工作电极。例如，但不作为限制，电极都共享相同的中心轴。
在某些实施方式中，工作电极包括管，其内部布置或盘绕有参考电极，其间包括绝缘体。可替代地，参考电极包括管，其内部布置或盘绕有工作电极，其间包括绝缘体。在某些实施方式中，提供聚合物(例如，绝缘)杆，其中，一个或多个电极(例如，一个或多个电极层)布置在其上(例如，通过电镀)。在某些实施方式中，提供涂覆有绝缘材料(本文中描述)的金属(例如，钢或钽)杆或线，一个或多个工作电极和参考电极布置在其上。例如，但不作为限制，本公开提供了一种传感器，例如，传感器尾部，其包括一根或多根钽线，其中导电材料布置在一根或多根钽线的一部分上，以用作工作电极。在某些实施方式中，铂包层钽线覆盖有绝缘材料，其中绝缘材料部分覆盖有银/氯化银组合物，以用作参考电极和/或反电极。
在绝缘体布置在工作电极上(例如，在电极的铂表面上)的某些实施方式中，绝缘体的一部分可以被剥离或以其他方式移除，以暴露工作电极的电活性表面。例如，但不作为限制，可以用手、准分子激光、化学蚀刻、激光烧蚀、喷砂等移除绝缘体的一部分。可替代地，可以在沉积绝缘体之前掩蔽电极的一部分，以保持暴露的电活性表面区域。在某些实施方式中，绝缘体的被剥离和/或移除的部分的长度可以为约0.1mm或低至约2mm或更长，例如，长度为约0.5mm至约0.75mm。在某些实施方式中，绝缘体是不导电的聚合物。在某些实施方式中，绝缘体包括聚对二甲苯、氟化聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯、聚酰亚胺和其他不导电的聚合物。在某些实施方式中，玻璃或陶瓷材料也可以用于绝缘体层。在某些实施方式中，绝缘体包括聚对二甲苯。在某些实施方式中，绝缘体包括聚氨酯。在某些实施方式中，绝缘体包括聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮。
下面进一步描述传感器的几个部分。
2.酶
本公开的分析物传感器包括用于检测一种或多种分析物的一种或多种酶。用于本公开的传感器的合适的酶包括但不限于用于检测以下项的酶：谷氨酸、葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、酒精、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、天冬氨酸酯、天冬酰胺、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白和尿酸。在某些实施方式中，用于检测葡萄糖、乳酸盐、酮、肌酐、醇(例如，乙醇)等的酶可以被包括在本文公开的分析物传感器的活性区域中。在某些实施方式中，一种或多种酶可以包括共同响应分析物的多种酶，例如，酶系统。
在某些实施方式中，本公开的分析物传感器的一个或多个活性位点可以包括一种或多种可以用于检测葡萄糖的酶。例如，但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括第一活性区域，该第一活性区域包括一种或多种用于检测葡萄糖的酶。在某些实施方式中，分析物传感器可以包括活性位点，该活性位点包括用于检测葡萄糖的葡萄糖氧化酶和/或葡萄糖脱氢酶。在某些实施方式中，分析物传感器可以包括活性位点，该活性位点包括葡萄糖氧化酶。
在某些实施方式中，本公开的分析物传感器的一个或多个活性位点可以包括一种或多种可以用于检测酮的酶。例如，但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括第一活性区域，该第一活性区域包括一种或多种用于检测酮的酶，例如，酶系统。在某些实施方式中，分析物传感器可以包括活性位点，该活性位点包括β-羟基丁酸脱氢酶。在某些实施方式中，分析物传感器可以包括活性位点，该活性位点包括用于检测酮的β-羟基丁酸脱氢酶和黄递酶。
在某些实施方式中，本公开的分析物传感器的一个或多个活性位点可以包括一种或多种可以用于检测乳酸盐的酶。例如，但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括第一活性区域，该第一活性区域包括一种或多种用于检测乳酸盐的酶，例如，酶系统。在某些实施方式中，分析物传感器可以包括活性位点，该活性位点包括乳酸脱氢酶。在某些实施方式中，分析物传感器可以包括活性位点，该活性位点包括乳酸氧化酶。
在某些实施方式中，本文公开的分析物传感器可以包括两个或多个活性位点，每个活性位点包括至少一种用于检测分析物的酶。在某些实施方式中，每个活性区域可以被配置为检测相同的分析物或不同的分析物。例如，但不作为限制，本公开的分析物传感器可以包括第一活性区域和第二活性位点，第一活性区域包括用于检测第一分析物的第一酶(或酶系统)，第二活性位点包括用于检测第二分析物的第二酶(或第二酶系统)。可替代地，第一活性位点和第二活性位点可以用于检测相同的分析物，其中第一活性位点和第二活性位点可以包括用于检测分析物的不同的酶(或酶系统)或相同的酶(或酶系统)。
在某些实施方式中，本公开的分析物传感器可以包括传感器尾部，该传感器尾部包括至少一个工作电极和布置在工作电极表面上的一个或多个分析物响应活性区域。
在某些实施方式中，分析物传感器可以包括两个工作电极，例如，布置在第一工作电极上的第一活性区域和布置在第二工作电极上的第二活性区域。在某些实施方式中，当传感器被配置为检测两种或多种分析物时，每种分析物的检测可以包括分别向每个工作电极施加电位，使得从每种分析物获得单独的信号。然后，通过使用校准曲线或函数，或通过采用查找表，可以将从每种分析物获得的信号与分析物浓度相关联。在某些特定实施方式中，可以通过使用处理器来进行分析物信号与分析物浓度的相关联。在某些实施方式中，本公开的分析物传感器被配置为检测葡萄糖和酮。
在某些其它分析物传感器配置中，第一活性区域和第二活性区域可以布置在单个工作电极上。例如，可以低电位从第一活性区域获得第一信号，并且可以较高电位获得第二信号，第二信号包含来自两个活性区域的信号贡献。然后，从第二信号中减去第一信号可以允许确定由第二分析物产生的信号贡献。然后，可以以类似于针对具有多个工作电极的传感器配置所描述的方式，将来自每种分析物的信号贡献与分析物浓度相关联。
还应理解，可以通过改变活性区域的覆盖范围(面积或尺寸)、活性区域相对于彼此的面积比、覆盖活性区域的质量传输限制膜的特性、厚度和/或组成来改变分析物传感器对每种分析物的灵敏度(输出电流)。一旦授予本文公开的益处，本领域普通技术人员可以容易地进行这些参数的变化。
在某些实施方式中，本公开的分析物响应活性区域可以包括约10％至约80％重量，例如约15％至约75％，约20％至约70％，约25％至约65％，约30％至约60％或约20％至约50％的本文公开的一种或多种酶。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约20％至约70％重量的本文公开的一种或多种酶。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约30％至约60％重量的本文公开的一种或多种酶。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约30％至约50％重量的本文公开的一种或多种酶。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约20％至约50％重量的本文公开的一种或多种酶。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约20％至约40％重量的本文公开的一种或多种酶。
在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以进一步包括稳定剂，例如，用于稳定一种或多种酶。例如，但不作为限制，稳定剂可以是白蛋白，例如血清白蛋白。血清白蛋白的非限制性示例包括牛血清白蛋白和人血清白蛋白。在某些实施方式中，稳定剂是人血清白蛋白。在某些实施方式中，稳定剂是牛血清白蛋白。在某些实施方式中，本公开的分析物响应活性区域可以包括稳定剂(例如，血清白蛋白)与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约100：1至约1:100，例如约95：1至约1:95，约90：1至约1:90，约85：1至约1:85，约80：1至约1:80，约75：1至约1:75，约60：1至约1:60，约55：1至约1:50，约50：1至约1:50，约45：1至约1:45，约40：1至约1:40，约35：1至约1:35，约30：1至约1:30，约25：1至约1:25、约20：1至约1:20、约15：1至约1:15、约10：1至约1:10、约9：1至约1:9、约8：1至约1:8、约7：1至约1:7、约6：1至约1:6、约5：1至约1:5、约4：1至约1:4、约3：1至约1：3或约2：1至约1：2。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约50：1至约1:50。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约10：1至约1:10。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约7：1至约1:7。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约6：1至约1:6。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约5：1至约1:5。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约4：1至约1:4。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约3：1至约1:3。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约2：1至约1:2。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括稳定剂与存在于活性区域中的一种或多种酶的比率为约1：1。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约5％至约50％，例如约10％至约50％，约15％至约45％，约20％至约40％，约20％至约35％或约20％至约30％重量的稳定剂。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约5％至约40％重量的稳定剂。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约5％至约35％重量的稳定剂。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约5％至约30％重量的稳定剂。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约10％至约30％重量的稳定剂。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约15％至约35％重量的稳定剂。
在某些实施方式中，分析物响应活性区域，例如，分析物响应活性区域，可以进一步包括存在于分析物响应活性区域中的一种或多种酶的辅因子或辅酶。在某些实施方式中，辅因子是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)(本文统称为“NAD(P)”)。在某些实施方式中，辅酶是FAD。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括辅因子与酶的比率为约40：1至约1:40，例如约35：1至约1:35、约30：1至约1:30、约25：1至约1:25、约20：1至约1:20、约15：1至约1:15、约10：1至约1:10、约9：1至约1:9、约8：1至约1:8、约7：1至约1:7、约6：1至约1:6、约5：1至约1:5、约4：1至约1:4、约3：1至约1:3、约2：1至约1：2或约1：1。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括辅因子与酶的比率为约5：1至约1：5。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括辅因子与酶的比率为约4：1至约1：4。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括辅因子与酶的比率为约3：1至约1：3。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括辅因子与酶的比率为约2：1至约1：2。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括辅因子与酶的比率为约1：1。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约10％至约50％重量，例如约15％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％或约20％至约30％重量的辅因子。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约20％至约40％重量的辅因子。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约20％至约30％重量的辅因子。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约15％至约35％重量的辅因子。在某些实施方式中，辅因子，例如NAD(P)，可以物理地保留在分析物响应活性区域内。例如，但不作为限制，覆盖分析物响应活性区域的膜可以帮助将辅因子保留在分析物响应活性区域内，同时仍然允许分析物足够的向内扩散以允许对其进行检测。
在某些实施方式中，分析物响应活性区域具有约0.01mm2至约2.0mm2，例如约0.1mm2至约1.0mm2或约0.2mm2至约0.5mm2的面积。
3.氧化还原介质
在某些实施方式中，本文公开的分析物传感器可以包括电子转移剂。例如，但不作为限制，分析物传感器的一个或多个活性位点可以包括电子转移剂。在某些实施方式中，分析物传感器可以包括一个包括电子转移剂的活性位点和不包括电子转移剂的第二活性位点。可替代地，分析物传感器可以包括两个活性位点，其中两个活性位点都包括电子转移剂。在某些实施方式中，活性区域中电子转移剂的存在可以取决于用于检测分析物和/或工作电极的组成的酶或酶系统。
在分析物在相应的活性区域内经历酶促氧化-还原反应后，用于本公开的分析物传感器的合适的电子转移剂可以促进将电子输送到相邻的工作电极，从而生成指示该特定分析物存在的电流。生成的电流量与存在的分析物量成比例。
在某些实施方式中，合适的电子转移剂可以包括氧化还原电位高于或低于标准甘汞电极(SCE)的氧化还原电位几百毫伏的可电还原和可电氧化的离子、络合物或分子(例如，醌)。在某些实施方式中，氧化还原介质可以包括锇络合物和其他过渡金属络合物，例如在美国专利No.6134461和6605200中描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。合适的氧化还原介质的其他示例包括美国专利No.6，736，957、7，501，053和7，754，093中描述的那些，这些专利中每一个的公开内容也通过引用整体并入本文。合适的氧化还原介质的其他示例包括钌、锇、铁(例如，聚乙烯二茂铁或六氰合铁酸盐)或钴的金属化合物或络合物，例如包括其茂金属化合物。例如，金属络合物的合适配体还可以包括双齿或更高齿的配体，例如联吡啶、双咪唑、邻菲咯啉或吡啶基(咪唑)。例如，其他合适的双齿配体可以包括氨基酸、草酸、乙酰丙酮、二氨基烷烃或邻二氨基芳烃。单齿、双齿、三齿、四齿或更高齿的配体的任何组合可以存在于金属络合物中，例如锇络合物，以实现完全的配位球。在某些实施方式中，电子转移剂是锇络合物。在某些实施方式中，电子转移剂是与双齿配体络合的锇。
在某些实施方式中，本文公开的电子转移剂可以包括合适的功能性，以促进与活性区域内的聚合物(本文也称为聚合物主链)的共价结合，如下文进一步讨论的。例如，但不作为限制，用于本公开的电子转移剂可以包括聚合物结合的电子转移剂。聚合物结合的电子转移剂的合适的非限制性示例包括美国专利No.8444834、8268143和6605201中描述的那些，其公开内容通过引用整体并入本文。在某些实施方式中，美国专利No.8，444，834的图3中所示的聚合物结合的氧化还原介质可以用于本公开的传感器中。
在某些实施方式中，本公开的分析物可以包括(i)传感器尾部，至少包括第一工作电极；(ii)第一活性区域，布置在第一工作电极的表面上并响应于第一分析物；和(iii)可渗透第一分析物的质量传输限制膜，至少覆盖第一活性区域。在某些实施方式中，第一活性区域包括第一氧化还原介质和响应于第一分析物的至少一种酶。在某些实施方式中，第一活性区域包括第一聚合物、与第一聚合物共价结合的第一氧化还原介质和响应于与第一聚合物共价结合的第一分析物的至少一种酶。在某些实施方式中，响应于第一分析物的至少一种酶可以包括酶系统，该酶系统包括共同响应第一分析物的多种酶。
在某些实施方式中，本公开的分析物传感器可以进一步被配置为分析除了在第一活性区域中可检测的分析物之外的第二或后续分析物。为了便于第二分析物的检测，本公开的分析物传感器可以进一步包括(iv)第二工作电极，以及(v)第二活性区域，布置在第二工作电极的表面上并且响应于不同于第一分析物的第二分析物。在某些实施方式中，第二活性区域包括不同于第一氧化还原介质的第二氧化还原介质和响应于第二分析物的至少一种酶。可替代地，第二活性区域包括与第一氧化还原介质相同的第二氧化还原介质。在某些实施方式中，第二活性区域包括第二聚合物、不同于与第二聚合物共价结合的第一氧化还原介质的第二氧化还原介质、以及响应于与第二聚合物共价结合的第二分析物的至少一种酶。在某些实施方式中，响应于第二分析物的至少一种酶可以包括酶系统，该酶系统包括共同响应第二分析物的多种酶。在某些实施方式中，质量传输限制膜的第二部分可以覆盖第二活性区域。可替代地或附加地，第二质量传输限制膜可以覆盖第二活性区域，或者第二质量传输限制膜可以覆盖第二活性区域和第一活性区域。在某些实施方式中，第二质量传输限制膜包括与第一质量传输限制膜不同的聚合物。在某些实施方式中，第二质量传输限制膜包括与第一质量传输限制膜相同的聚合物，但包括不同的交联剂。
在某些实施方式中，本公开的分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约100：1至约1:100，例如约95：1至约1:95，约90：1至约1:90，约85：1至约1:85，约80：1至约1:80，约75：1至约1:75，约60：1至约1:60，约55：1至约1:50，约50：1至约1:50，约45：1至约1:45，约40：1至约1:40，约35：1至约1:35，约30：1至约1:30，约25：1至约1:25、约20：1至约1:20、约15：1至约1:15、约10：1至约1:10、约9：1至约1:9、约8：1至约1:8、约7：1至约1:7、约6：1至约1:6、约5：1至约1:5、约4：1至约1:4、约3：1至约1：3或约2：1至约1：2。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约10：1至约1:10。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约9：1至约1:9。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约8：1至约1:8。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约7：1至约1:7。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约6：1至约1:6。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约5：1至约1:5。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约4：1至约1:4。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约3：1至约1:3。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶比率为约2：1至约1:2。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括酶与氧化还原介质的比率为约1：1。
在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约10％至约50％重量的氧化还原介质，例如约15％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％或约20％至约30％的氧化还原介质。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约5％至约35％重量的氧化还原介质。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约10％至约35％重量的氧化还原介质。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约10％至约30％重量的氧化还原介质。在某些实施方式中，分析物响应活性区域可以包括约15％至约35％重量的氧化还原介质。
4.聚合物主链
在某些实施方式中，用于促进分析物检测的一个或多个活性位点可以包括酶和/或氧化还原介质共价结合的聚合物。任何合适的聚合物主链可以存在于活性区域中，以通过酶和/或氧化还原介质与其共价结合来促进分析物的检测。活性区域内合适聚合物的非限制性示例包括聚乙烯吡啶，例如聚(4-乙烯基吡啶)或聚(2-乙烯基吡啶)，和聚乙烯咪唑，例如聚(N-乙烯基咪唑)和聚(1-乙烯基咪唑)，或其共聚物，例如，其中季铵化吡啶基团用作氧化还原介质或酶的附着点。例如，可以适用于包含在活性区域中的示例性共聚物包括那些含有单体单元共聚物，如苯乙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或丙烯腈。在某些实施方式中，可以存在于活性区域中的聚合物包括但不限于在美国专利6，605，200中描述的那些，其全部通过引用并入本文，例如聚(丙烯酸)、苯乙烯/马来酸酐共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(GANTREZ聚合物)、聚(乙烯基苄基氯)、聚(烯丙基胺)、聚赖氨酸、用羧基戊基季铵化的聚(4-乙烯基吡啶)和聚(4-苯乙烯磺酸钠)。在分析物传感器包括两个活性位点的某些实施方式中，每个活性区域内的聚合物可以相同或不同。
在某些实施方式中，当具有多种酶的酶系统存在于给定的活性区域中时，所有的多种酶可以与聚合物共价结合。在某些其它实施方式中，仅多个酶的子集与聚合物共价结合。例如，而不是以限制的方式，酶系统中的一种或多种酶可以与聚合物共价结合，并且至少一种酶可以与聚合物非共价结合，使得非共价结合的酶物理地保留在聚合物中。
在某些特定实施方式中，可以经由交联剂引入的交联来发生一种或多种酶和/或氧化还原介质在给定活性区域与聚合物的共价结合。在某些实施方式中，聚合物与一种或多种酶和/或氧化还原介质的交联可以减少发生酶组合物从电极脱层。用于与酶中的游离氨基(例如，与赖氨酸中的游离侧链胺)反应的合适交联剂可以包括交联剂，例如聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)或其他聚环氧化物、氰尿酸氯、N-羟基琥珀酰亚胺、酰亚胺酯、表氯醇或其衍生变体。例如，用于与酶中的游离羧酸基团反应的合适交联剂可以包括碳二亚胺。在某些实施方式中，酶与聚合物的交联通常是分子间的。在某些实施方式中，酶与聚合物的交联通常是分子内的。
5.质量传输限制膜
在某些实施方式中，本文公开的分析物传感器进一步包括覆盖分析物传感器的至少一个活性区域(例如，第一活性区域和/或第二活性区域)的膜。在某些实施方式中，膜对于在活性区域中待检测的分析物是可渗透的。在某些实施方式中，膜覆盖分析物传感器的每个活性区域。可替代地，第一膜覆盖一个活性区域，并且第二膜覆盖第二活性区域。在某些实施方式中，第一膜覆盖活性区域中的一个或两者，并且第二膜随后覆盖第一和第二活性区域两者。
在某些实施方式中，覆盖分析物响应活性区域的膜可以用作质量传输限制膜和/或改善生物相容性。当使用传感器时，质量传输限制膜可以充当扩散限制屏障，以降低分析物(例如，葡萄糖、醇、酮或乳酸盐)的质量传输速率。例如，但不作为限制，用质量传输限制膜限制分析物(例如，酮)进入分析物响应活性区域可以有助于避免传感器过载(饱和)，从而提高检测性能和精度。在某些实施方式中，质量传输限制层限制电化学传感器中分析物到电极的流量，使得传感器在大范围的分析物浓度上线性响应。
在某些实施方式中，质量传输限制膜可以是均匀的，并且可以是单组分的(包含单个膜聚合物)。可替代地，质量传输限制膜可以是多组分的(包含两种或多种不同的膜聚合物)。在某些实施方式中，多组分膜可以作为双层膜或作为两种或多种膜聚合物的均匀混合物存在。通过将两种或多种膜聚合物结合在溶液中，然后将溶液沉积在工作电极上，例如，通过浸涂，可以沉积均匀的混合物。
在某些实施方式中，质量传输限制膜可以包括两层或更多层，例如，双层或三层膜。在某些实施方式中，每层可以包括不同浓度或厚度的不同聚合物或相同聚合物。在某些实施方式中，第一分析物响应活性区域可以被多层膜(例如，双层膜)覆盖，并且第二分析物响应活性区域可以被单个膜覆盖。在某些实施方式中，第一分析物响应活性区域可以被多层膜(例如，双层膜)覆盖，第二分析物响应活性区域可以被多层膜(例如，双层膜)覆盖。在某些实施方式中，第一分析物响应活性区域可以被单个膜覆盖，并且第二分析物响应活性区域可以被多层膜(例如，由单个膜覆盖的双层膜)覆盖。在某些实施方式中，第一分析物响应活性区域可以被单个膜覆盖，并且第二分析物响应活性区域可以被单个膜覆盖。
在某些实施方式中，质量传输限制膜可以包括含有杂环氮基团的聚合物。在某些实施方式中，质量传输限制膜可以包括基于聚乙烯吡啶的聚合物。基于聚乙烯吡啶的聚合物的非限制性示例公开于美国专利公开No.2003/0042137(例如，公式2b)中，其内容通过引用整体并入本文。在某些实施方式中，基于聚乙烯吡啶的聚合物具有约50Da至约500kDa的分子量，例如，约50至约200kDa。
在某些实施方式中，质量传输限制膜可以包括聚乙烯吡啶(例如，聚(4-乙烯基吡啶)或聚(4-乙烯基吡啶))、聚乙烯咪唑、聚乙烯吡啶共聚物(例如，乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物)、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅树脂、聚四氟乙烯、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、生物稳定的聚四氟乙烯、聚氨酯的均聚物、共聚物或三元共聚物、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二烯二氟化物、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮、纤维素聚合物、聚砜及其嵌段共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规和接枝共聚物或化学相关材料等。
在某些实施方式中，用于本公开的膜，例如单组分膜，可以包括聚乙烯吡啶(例如，聚(4-乙烯基吡啶)和/或聚(2-乙烯基吡啶))。在某些实施方式中，用于本公开的膜，例如单组分膜，可以包括聚(4-乙烯基吡啶)。在某些实施方式中，用于本公开的膜，例如单组分膜，可以包括乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物。在某些实施方式中，膜可以包括聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物。例如，但不作为限制，用于本公开的聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物可以包括聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物，其中一部分吡啶氮原子用非交联的聚乙二醇尾官能化，并且一部分吡啶氮原子用烷基磺酸，例如丙基磺酸基官能化。在某些实施方式中，用作膜聚合物的衍生的聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物可以是如美国专利No.8，761，857中所描述的10Q5聚合物，其全部内容通过引用并入本文。
合适的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物可以具有约0.01％至约50％摩尔百分比、或约0.05％至约45％摩尔百分比、或约0.1％至约40％摩尔百分比、或约0.5％至约35％摩尔百分比、或约1％至约30％摩尔百分比、或约2％至约25％摩尔百分比、或约5％至约20％摩尔百分比范围的苯乙烯含量。在某些实施方式中，用于本公开的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物包括范围为约2％至约25％摩尔百分比的苯乙烯含量。取代的苯乙烯可以类似地并以类似的量使用。合适的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物可以具有5kDa或更大、或约10kDa或更大、或约15kDa或更大、或约20kDa或更大、或约25kDa或更大、或约30kDa或更大、或约40kDa或更大、或约50kDa或更大、或约75kDa或更大、或约90kDa或更大、或约100kDa或更大或约110kDa或更大的分子量。在非限制性示例中，合适的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物可以具有约5kDa至约150kDa，或约10kDa至约125kDa，或约15kDa至约100kDa，或约20kDa至约80kDa，或约25kDa至约75kDa，或约30kDa至约60kDa范围的分子量。在某些实施方式中，用于本公开的乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物可以具有约10kDa至约125kDa范围的分子量。
在某些实施方式中，膜包括聚氨酯膜，其包括亲水性和疏水性区域。在某些实施方式中，疏水性聚合物组分是聚氨酯、聚氨酯尿素或聚(醚-聚氨酯-尿素)。在某些实施方式中，聚氨酯是通过二异氰酸酯和含双官能羟基材料的缩合反应产生的聚合物。在某些实施方式中，聚氨酯尿素是通过二异氰酸酯和含双官能胺的材料的缩合反应产生的聚合物。在某些实施方式中，本文使用的二异氰酸酯包括脂肪族二异氰酸酯，例如含有约4-约8个亚甲基单元，或含有脂环族部分的二异氰酸酯。可以用于生成本公开的传感器的膜的聚合物的附加非限制性示例包括乙烯基聚合物、聚醚、聚酯、聚酰胺、无机聚合物(例如，聚硅氧烷和聚碳硅氧烷)、天然聚合物(例如，纤维素和蛋白质基材料)和混合物(例如，混合物或层状结构)或其组合。在某些实施方式中，亲水性聚合物组分是聚环氧乙烷和/或聚乙二醇。在某些实施方式中，亲水性聚合物组分是聚氨酯共聚物。例如，但不作为限制，用于本公开的疏水-亲水性共聚物组分是包括约10％至约50％，例如约20％亲水性聚环氧乙烷的聚氨酯聚合物。
在某些实施方式中，膜包括疏水-亲水性聚合物或硅氧烷聚合物/疏水-亲水性聚合物共混物。在某些实施方式中，用于膜的疏水-亲水性聚合物可以是任何合适的疏水-亲水性聚合物，例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚醚如聚乙二醇或聚环氧丙烷，以及它们的共聚物，包括例如二嵌段、三嵌段、交替、无规、梳状、星形、树枝状和接枝共聚物。在某些实施方式中，疏水-亲水性聚合物是聚环氧乙烷(PEO)和聚环氧丙烷(PPO)的共聚物。PEO和PPO共聚物的非限制性示例包括PEO-PPO二嵌段共聚物、PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物、PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物、PEO-PPO的交替嵌段共聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的无规共聚物及其共混物。在某些实施方式中，共聚物可以被羟基取代基取代。在某些实施方式中，用于本公开的膜可以包括PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物。在某些实施方式中，用于本公开的膜可以包括PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物。
在某些实施方式中，亲水性或疏水性改性剂可以用于“微调”所得膜对感兴趣分析物的渗透性。在某些实施方式中，亲水性改性剂，如聚(乙烯)乙二醇、羟基或多羟基改性剂等及其任意组合，可以用于增强聚合物或所得膜的生物相容性。
在某些实施方式中，质量传输限制膜可以包括膜聚合物，例如聚乙烯吡啶或聚乙烯咪唑均聚物或共聚物，其可以进一步用合适的交联剂交联。在某些特定实施方式中，膜聚合物可以包括乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物，例如，进一步用合适的交联剂交联。
在某些实施方式中，质量传输限制膜可以包括与本文和上文第4节中公开的交联剂交联的膜聚合物。在某些实施方式中，存在两个质量传输限制膜，例如，第一质量传输限制膜和第二质量传输限制膜，每个膜可以用不同的交联剂交联。例如，但不作为限制，交联剂可以导致膜对某些化合物(例如，膜内的分析物)的扩散限制更多，或者对某些化合物的扩散限制更少，例如，通过影响膜内孔的大小。
在某些实施方式中，用于本公开的交联剂可以包括聚环氧化物、碳二亚胺、氰尿酸氯、三缩水甘油(Gly3)、N-羟基琥珀酰亚胺、酰亚胺酯、表氯醇或其衍生变体。在某些实施方式中，覆盖一个或多个活性区域的膜聚合物可以用支化交联剂交联，例如，支化交联剂可以减少可从质量传输限制膜获得的可提取物的量。支化交联剂的非限制性示例包括支化缩水甘油醚交联剂，例如，包括支化缩水甘油醚交联剂，其包括两个或三个或更多可交联基团。在某些实施方式中，支化交联剂可以包括两个或多个可交联基团，例如聚乙二醇二缩水甘油醚。在某些实施方式中，支化交联剂可以包括三个或多个可交联基团，例如聚乙二醇四缩水甘油醚。在某些实施方式中，质量传输限制膜可以包括聚乙烯吡啶或乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物，该共聚物与包括两个或三个可交联基团的支化缩水甘油醚交联剂交联，例如聚乙二醇四缩水甘油醚或聚乙二醇二缩水甘油醚。在某些实施方式中，聚环氧化物(例如，聚乙二醇四缩水甘油醚或聚乙二醇二缩水甘油醚)的环氧化物基团可以经由环氧化物开环与吡啶或咪唑形成共价键，导致羟烷基将交联剂的主体桥接到膜聚合物的杂环上。
在某些实施方式中，交联剂是Gly3。
在某些实施方式中，交联剂是聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)。在某些实施方式中，用于促进两个或多个膜聚合物主链之间的交联(例如，分子间交联)的PEGDGE可以表现出宽范围的合适分子量。在某些实施方式中，PEGDGE的分子量可以在约100g/mol至约5000g/mol的范围内。PEGDGE的每个臂中的乙二醇重复单元的数量可以相同或不同，并且通常可以在给定样品内的范围内变化，以提供平均分子量。在某些实施方式中，用于本公开的PEGDGE具有约200至1000，例如约400的平均分子量(Mn)。在某些实施方式中，交联剂是PEGDGE 400。
在某些实施方式中，聚二甲基硅氧烷(PDMS)可以加入本文公开的任何质量传输限制膜中。
在某些实施方式中，本文描述的分析物传感器可以包括：传感器尾部，包括至少第一工作电极；第一活性区域，布置在第一工作电极的表面上；以及可渗透第一分析物的质量传输限制膜，至少覆盖第一活性区域。在某些实施方式中，第一活性区域包括第一聚合物和响应于第一分析物的至少一种酶(可选地，共价结合到第一聚合物)。在某些实施方式中，第一活性区域可以进一步包括电子转移剂(可选地，共价结合到第一聚合物)。
在某些实施方式中，本公开的分析物传感器可以包括第二活性区域，例如第二分析物响应区域，其被配置用于检测与第一活性区域相同的分析物或不同的分析物。在某些实施方式中，第二活性区域包括第二聚合物和响应于第一分析物或第二分析物的至少一种酶(可选地，共价结合到第二聚合物)。在某些实施方式中，第二活性区域可以进一步包括电子转移剂(可选地，共价结合到第二聚合物)。在某些实施方式中，覆盖第一活性区域的质量传输限制膜的至少一部分可以覆盖第二活性区域。可替代地或附加地，第二质量传输限制膜可以用于覆盖第二活性区域。在某些实施方式中，覆盖第二活性区域的第二质量传输限制膜的至少一部分可以覆盖第一活性区域。在某些实施方式中，覆盖第一活性区域的质量传输限制膜具有与第二质量传输限制膜不同的组成。
在某些实施方式中，布置在具有两个活性区域的分析物传感器上的质量传输限制膜的组成可以相同或不同，其中质量传输限制膜覆盖每个活性区域。例如，但不作为限制，覆盖第一活性区域的质量传输限制膜的部分可以是多组分的和/或覆盖第二活性区域的质量传输限制膜的部分可以是单组分的。可替代地，覆盖第一活性区域的质量传输限制膜的部分可以是单组分的和/或覆盖第二活性区域的质量传输限制膜的部分可以是多组分的。
在本公开的某些实施方式中，第一活性区域可以用包括聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物的膜覆盖，并且第二活性区域可以用包括聚乙烯吡啶和聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物的多组分膜覆盖。可替代地，第一活性区域可以用包括聚乙烯吡啶和聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物的多组分膜(作为双层膜或均匀混合物)覆盖，并且第二活性区域可以用包括聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物的膜覆盖。
在某些实施方式中，质量传输限制膜包括与包括两个或多个或三个或多个可交联基团的支化缩水甘油醚交联剂交联的膜聚合物。
在某些实施方式中，当被配置用于分析不同分析物的第一活性区域和第二活性区域布置在单独的工作电极上时，质量传输限制膜对于第一分析物和第二分析物可以具有不同的渗透率值。尽管每个工作电极处的膜厚度和/或活性区域的尺寸可以变化以平衡每种分析物的灵敏度，但是这种方法会显著地使分析物传感器的制造复杂化。作为解决方案，覆盖至少一个活性区域的质量传输限制膜可以包括第一膜聚合物和第二膜聚合物的混合物或第一膜聚合物和第二膜聚合物的双层。均匀膜可以覆盖未被混合物或双层覆盖的活性区域，其中均匀膜仅包括第一膜聚合物或第二膜聚合物中的一种。有利地，本文公开的分析物传感器的架构容易地允许具有均匀膜部分的连续膜被布置在分析物传感器的第一活性区域上，并且多组分膜部分被布置在分析物传感器的第二活性区域上，从而同时平衡每种分析物的渗透率值，以提供改进的灵敏度和检测精度。在具体实施方式中，可以通过顺序浸涂操作进行连续膜沉积。
通常，由膜溶液的浓度、所施加的膜溶液的液滴数、传感器浸入或喷洒膜溶液的次数、喷洒在传感器上的膜溶液的体积等以及这些因素的任意组合来控制膜的厚度。在某些实施方式中，本文所描述的膜可以具有范围从约0.1μm至约1000μm的厚度，例如，从约1μm至约500μm、约10μm至约100μm或约10μm至约100μm。在某些实施方式中，传感器可以多次浸入膜溶液中。例如，但不作为限制，本公开的传感器(或工作电极)可以浸入膜溶液中至少两次、至少三次、至少四次或至少五次，以获得所需的膜厚度。
6.干扰域
在某些实施方式中，本公开的传感器，例如传感器尾部，可以进一步包括干扰域。在某些实施方式中，干扰域可以包括聚合物域，其限制一种或多种干扰物的流动，例如，到工作电极的表面。在某些实施方式中，干扰域可以用作分子筛，其允许待由工作电极测量的分析物和其他物质通过，同时防止其他物质(如干扰物)通过。在某些实施方式中，干扰物可以影响在工作电极处获得的信号。干扰物的非限制性示例包括对乙酰氨基酚、抗坏血酸盐、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌酐、多巴胺、麻黄碱、布洛芬、左旋多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、托拉唑胺、甲苯磺丁脲、甘油三酯、尿素和尿酸。
在某些实施方式中，干扰域位于工作电极和一个或多个活性区域之间。在某些实施方式中，可以用于干扰域中的聚合物的非限制性示例包括聚氨酯、具有侧离子基团的聚合物和具有受控孔径的聚合物。在某些实施方式中，干扰域由一种或多种纤维素衍生物形成。纤维素衍生物的非限制性示例包括聚合物，例如醋酸纤维素、醋酸纤维素丁酸酯、2-羟乙基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素丙酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯等。
在某些实施方式中，干扰域是质量传输限制膜的一部分，而不是单独的膜。在某些实施方式中，干扰域位于一个或多个活性区域和质量传输限制膜之间。
在某些实施方式中，干扰域包括薄的疏水膜，其不可溶胀并限制高分子量物质的扩散。例如，但不作为限制，干扰域可渗透相对低分子量的物质，如过氧化氢，同时限制较高分子量的物质通过，如酮、葡萄糖、对乙酰氨基酚和/或抗坏血酸。
在某些实施方式中，干扰域可以直接沉积到工作电极上，例如，可渗透工作电极的表面上。在某些实施方式中，干涉域可以具有范围从约0.1μm至约1000μm，例如，从约1μm至约500μm、约10μm至约100μm或约10μm至约100μm的厚度(例如，干厚度)。在某些实施方式中，干涉域可以具有从约0.1μm至约10μm，例如，从约0.5μm至约10μm，从约1μm至约10μm、从约1μm至约5μm或从约0.1μm至约5μm的厚度。在某些实施方式中，传感器可以多次浸入干扰域溶液中。例如，但不作为限制，本公开的传感器(或工作电极)可以浸入干扰域溶液中至少两次、至少三次、至少四次或至少五次，以获得所需的干扰域厚度。
III.治疗组合物及其输送
本公开进一步提供了用于在体内紧邻分析物传感器释放一种或多种治疗剂的组合物。在某些实施方式中，本公开提供了加入与聚合物结合的治疗剂的分析物传感器。在某些实施方式中，本公开提供了加入包括治疗剂的聚合物组合物的分析物传感器。可替代地或附加地，本公开提供了包括治疗剂的治疗组合物和用于输送这种组合物的方法。将治疗剂加入分析物传感器本身或在其体内位置紧邻传感器输送治疗组合物允许将治疗剂靶向输送到植入部位和分析物传感器周围的组织。
在某些实施方式中，根据本公开要输送的治疗剂可以是有效降低、最小化、预防和/或抑制组织对分析物传感器植入的反应的治疗剂。在某些实施方式中，治疗剂是抗炎剂、抗血小板剂、抗凝剂、凝血剂和/或抗糖酵解剂。例如，但不作为限制，根据本公开要输送的治疗剂可以是有效降低、最小化、预防和/或抑制组织中炎症的治疗剂。在某些实施方式中，治疗剂是抗炎剂。在某些实施方式中，抗炎剂是非甾体抗炎剂。在某些实施方式中，抗炎剂是甾体抗炎剂，例如，皮质类固醇。抗炎剂的非限制性示例包括曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸或其衍生物、其类似物、其盐或其前药。非限制性盐形式包括药学上可接受的盐，包括乙酸盐和磷酸盐。在某些实施方式中，抗炎剂是地塞米松的盐。
在某些实施方式中，抗炎剂是地塞米松的衍生物。在某些实施方式中，地塞米松衍生物是醋酸地塞米松。在某些实施方式中，地塞米松衍生物是地塞米松磷酸钠。
在某些特定实施方式中，治疗剂是如下式I所示的糖皮质激素类固醇地塞米松或其前药。
在某些特定实施方式中，治疗剂是如下式IA所示的糖皮质激素类固醇地塞米松的衍生物，或其前药。
1.将治疗剂加入分析物传感器中
本公开提供了如本文描述的分析物传感器，其进一步包括一种或多种治疗剂，例如抗炎剂。在某些实施方式中，本公开的分析物传感器可以包括一种或多种抗炎糖皮质激素类固醇。在某些实施方式中，本公开的分析物传感器可以包括地塞米松、其衍生物或其前药(例如，如式I和IA以及方案XII所示)。在某些实施方式中，本公开的分析物传感器可以包括地塞米松、地塞米松磷酸钠或地塞米松醋酸酯。
如本文所讨论的，在分析物传感器中加入治疗剂允许治疗剂靶向释放到分析物传感器周围的组织和分析物传感器的插入部位中。在某些实施方式中，抗炎剂从分析物传感器释放到分析物传感器周围的组织中可以导致减少、预防和/或消除这种组织中的炎症。在某些实施方式中，抗炎剂从分析物传感器释放到分析物传感器周围的组织中可以导致减少、预防和/或消除这种组织中针对分析物传感器的免疫反应。
在某些实施方式中，治疗剂可以加入分析物传感器的聚合物基质中。例如，但不是限制，治疗剂可以共价附接到聚合物基质的聚合物上。在某些实施方式中，治疗剂直接或经由连接体(linker)共价附接到聚合物基质的一种或多种聚合物上。在某些实施方式中，治疗剂经由可水解键共价附接到聚合物基质的一种或多种聚合物上，以允许在体内插入分析物传感器后延迟释放治疗剂。
在某些实施方式中，可水解键可以是酯键、酰胺键或腙基键。如方案I中所示，酯易于水解以生成醇和羧酸。类似地，酰胺可以水解，如方案II中所示。腙基键可以在酸性条件下水解，如方案III中所示。
在某些实施方式中，治疗剂可以包括一个或多个官能团，以允许与聚合物基质的一种或多种聚合物共价结合。这种官能团的非限制性示例包括醇基、伯胺基、仲胺基、氯乙酸酯基和羧酸基。在某些实施方式中，当与聚合物基质的一种或多种聚合物共价结合时，这种官能团可以形成酯键或酰胺键。在某些实施方式中，治疗剂可以官能化以包括这样的官能团，例如醇基、伯胺基、仲胺基、氯乙酸酯基、羧酸基、酮基、醛基或酰肼基，如示例1和方案IV、V和VI中所示。例如，但不作为限制，地塞米松可以被官能化以包括醇基、伯胺基、仲胺基或羧酸基，从而在与聚合物基质的一种或多种聚合物共价结合时形成酯或酰胺键。
在某些实施方式中，具有醇官能团(R-OH)、伯胺官能团(R-NH2)或仲胺基团(R-NHR’)的治疗剂可以与具有羧酸官能团的聚合物形成可水解键，例如酯或酰胺键，如方案IV中所示：
在某些实施方式中，具有酮或醛官能团的治疗剂可以与具有酰肼官能团的聚合物形成可水解键，例如腙基键，如方案V中所示：
在某些实施方式中，具有酰肼官能团的治疗剂可以与具有醛或酮官能团的聚合物形成可水解键，例如腙基键，如方案VI中所示：
在某些实施方式中，聚合物基质的一种或多种聚合物可以用一种或多种官能团官能化，以与治疗剂形成共价键，例如可水解键。这种官能团的非限制性示例包括醇基、伯胺基、仲胺基、氯乙酸酯基、羧酸基、酮基、醛基或酰肼基。在某些实施方式中，具有这种官能团的聚合物可以与包括羧酸官能团的治疗剂形成可水解键，如方案VII中所示：
在某些实施方式中，治疗剂可以经由可水解键连接到聚合物上。在这样的实施方式中，连接体具有能够与聚合物形成可水解键的第一官能团和能够与治疗剂形成可水解键的第二官能团。在某些实施方式中，可水解键选自酯键或酰胺键或腙基键。在某些实施方式中，第一官能团和第二官能团是相同的。在某些其它实施方式中，第一官能团和第二官能团是不同的。例如，而非限制的方式，第一官能团和第二官能团可以独立地为醇基、伯胺基、仲胺基、氯乙酸酯基或羧酸基、酮基、醛基或酰肼基。
在某些特定实施方式中，当治疗剂是地塞米松时，其可以经由腙基键连接到聚合物上，如下式II中所示：
在某些实施方式中，当治疗剂是地塞米松时，其可以经由腙/酰胺连接体与聚合物连接，如下式III中所示：
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括至少一种具有吡啶基团的聚合物。在某些实施方式中，聚合物的吡啶基团被官能化以具有用于与治疗剂(例如，具有醇基和/或被官能化以为具有醇基的治疗剂)偶联的羧酸部分。例如，但不作为限制，具有带有羧酸部分的吡啶基团的聚合物可以与地塞米松形成可水解键，例如酯键，如方案VIII和IX中所示：
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括至少一种具有伯胺基团的聚合物。在某些实施方式中，聚合物的伯胺基团被官能化以具有用于与治疗剂(例如，具有醇基和/或被官能化以为具有醇基的治疗剂)偶联的羧酸部分。例如，但不作为限制，具有被羧酸部分官能化的伯胺基团的聚合物可以与地塞米松形成可水解键，如方案X和XI中所示：
如方案XII和式I中所示，地塞米松在位置21包括伯羟基，其可以与羧酸(例如，聚合物的羧酸部分)形成酯键，以形成地塞米松“前药”。然后可以水解该地塞米松前药以释放游离的地塞米松，如下面的方案XII中所示：
在某些实施方式中，方案XIII中的R基团是已用如方案VIII-XI中所示的羧酸基团官能化的聚合物。可以用羧酸基团官能化的聚合物的非限制性示例包括聚乙烯吡啶(PVP)、乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物或其衍生物。共聚物还可以包括聚乙烯吡啶-聚苯乙烯磺酸盐、聚乙烯吡啶-共-氨基甲基苯乙烯、聚乙烯吡啶-共-羧基苯乙烯、聚乙烯咪唑，例如聚(N-乙烯基咪唑)和聚(1-乙烯基咪唑)，或其共聚物。共聚物还可以包括与丙烯酸及其同系物的PVP共聚物。方案XIII提供了用氯乙酸酯基团官能化的治疗剂的非限制性示例。例如，但不作为限制，地塞米松可以用氯乙酸酯基团官能化，如方案XIII中所示。这个基团可以促进地塞米松与用亲核基团官能化的聚合物的偶联反应。在某些实施方式中，亲核基团可以是胺或如方案XIII中所示的吡啶。如方案XIII中进一步所示，所得酯键可以在体内水解以释放游离的地塞米松。
在某些实施方式中，如方案XIV中所示，地塞米松可以用氯乙酸酯基团官能化，并与用伯胺官能化的聚合物偶联。在某些实施方式中，聚合物与包括伯胺的连接体共轭。如方案XIV中所示，官能化的聚合物和地塞米松之间形成的酯键可以在体内水解以释放游离的地塞米松。
在某些实施方式中，治疗剂可以通过连接体与聚合物或聚合物基质偶联。连接体和特定官能团的选择可以取决于治疗剂的所需释放速率。在某些实施方式中，可以通过为连接体选择的特定官能团和在连接体和治疗剂之间形成的共价键和/或在连接体和聚合物基质的聚合物之间形成的共价键的水解速率来控制速率。这种官能团的非限制性示例包括醇基、伯胺基、仲胺基、羧酸基、酰基卤化物、羟基、炔基、醛基、酮基、羧酸酯基或氨基。在某些实施方式中，连接体包括至少一个对伯胺或吡啶反应的官能团。
在某些实施方式中，连接体可以包括至少一个能够与至少一种治疗剂形成共价键(例如，可水解的共价键)的官能团。在某些实施方式中，连接体可以包括至少一个能够与聚合物基质的聚合物形成共价键(例如，可水解的共价键)的官能团。在某些实施方式中，连接体可以包括至少一个能够与至少一种治疗剂形成共价键(例如，可水解的共价键)的官能团，以及至少一个能够与聚合物基质的聚合物形成共价键(例如，可水解的共价键)的官能团。在某些其他实施方式中，连接体可以包括至少一个能够与至少一种治疗剂形成不可水解的共价键的官能团和至少一个能够与聚合物基质的聚合物形成可水解的共价键的官能团。在某些其他实施方式中，连接体可以包括至少一个能够与至少一种治疗剂形成可水解的共价键的官能团和至少一个能够与聚合物基质的聚合物形成不可水解的共价键的官能团。例如，而不是以限制的方式，连接体可以包括第一官能团，例如醇基、伯胺基、仲胺基、羧酸基、酰基卤化物、羟基、炔基、醛基、羧酸酯基或氨基，它们可以与治疗剂形成可水解键，以及环氧化物，它们可以与聚合物基质内的聚合物形成不可水解的共价键。
在某些实施方式中，连接体可以包括一个或多个内部可水解的共价键。在某些实施方式中，连接体可以与治疗剂和/或聚合物形成不可水解的共价键，并且治疗剂在体内的释放源于连接体的一个或多个内部可水解的共价键的水解。
在某些实施方式中，连接体可以包括两个、三个、四个或更多羧酸基团。在某些实施方式中，连接体可以是二羧酸，例如但不限于草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、吡美酸、其盐及其卤化物。在某些实施方式中，二羧酸、其盐及其卤化物可以在链中包括2-20个碳。出于本公开的目的，羧酸连接体中的两个羧酸基团将被称为第一和第二羧酸基团。
在某些实施方式中，二羧酸连接体可以经由第一羧酸基团与治疗剂偶联，并经由第二羧酸基团与聚合物偶联。在某些实施方式中，二羧酸连接体可以首先经由第一羧酸基团与治疗剂偶联，然后第二羧酸基团可以随后转化为不同的官能团以偶联到聚合物上。在某些实施方式中，第二羧酸基团可以转化为酰基卤化物，如方案XV中所示：
在某些实施方式中，然后，酰基卤化物可以用于将治疗剂偶联到聚合物基质的聚合物上，方法与前面讨论的和示例1中所示的以及方案XIII和方案XIV中所示的方法相同。
在某些实施方式中，通过用可聚合基团衍生治疗剂并在聚合物基质的合成过程中将其作为单体加入，可以将治疗剂加入聚合物基质中。例如，但不作为限制，具有可聚合基团的治疗剂可以在分析物传感器的一部分的合成期间，例如在活性层和/或膜的合成期间，作为单体加入。在某些实施方式中，可聚合基团可以是甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸2-甲氧基乙酯、甲基丙烯酸新戊酯、丙烯酸苯基酯、丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸硬脂酯、丙烯酸正丙酯或甲基丙烯酸正丙酯。在某些实施方式中，可聚合基团可以是丙烯酰胺，例如但不限于N-羟乙基丙烯酰胺或N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，分别由式IVA和IVB所示。
在某些实施方式中，当可聚合基团具有可氧化基团时，例如但不限于醇或醛，在与治疗剂形成共价可水解键之前，可聚合基团可以首先被氧化成羧酸。方案XVI提供了这种反应的非限制性示例，其中N-羟乙基丙烯酰胺的羟基首先被氧化成羧酸基团，然后羧酸基团可以与地塞米松上的羟基反应形成酯键。在某些实施方式中，如果治疗剂包括伯胺或仲胺，则可以形成酰胺键。
在某些替代实施方式中，治疗剂可以用甲基丙烯酸酯基团衍生以形成如式V所示的化合物：
在某些实施方式中，治疗剂可以经由如式VI所示的腙键连接到可聚合基团，例如，丙烯酰胺基团：
在某些实施方式中，用可聚合基团衍生的治疗剂可以通过与聚合物形成共聚物而加入聚合物的主链中。在某些实施方式中，用可聚合基团(例如，甲基丙烯酸酯基团)衍生的治疗剂与4-乙烯基吡啶、N-乙烯基咪唑、1-乙烯基咪唑、苯乙烯、苯乙烯/马来酸酐、甲基乙烯基醚/马来酸酐、乙烯基苄基氯、烯丙胺、赖氨酸或4-苯乙烯磺酸钠中的一种或多种共聚，以形成聚合物基质。
在某些实施方式中，一种或多种催化剂可以用于催化治疗剂与聚合物的偶联。所用催化剂的类型取决于化学反应的条件。在某些实施方式中，偶联催化剂可以是4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基-尿嘧啶四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2，3-二羧肟基)-N，N，N'，N'-四甲基尿嘧啶四氟硼酸盐(TNTU)和O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N，N，N’，N’-四甲基尿嘧啶四氟硼酸盐(TPTU)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基氨基四氟硼酸盐(TBTU)或羰基二咪唑(CDI)。
在某些实施方式中，可以与治疗剂偶联的聚合物可以是任何包含官能团的聚合物，例如，用官能团衍生的，用于与治疗剂形成可水解键。
在某些实施方式中，可以与治疗剂偶联或与治疗剂混合的聚合物可以是上文第II.5节中公开的聚合物。例如，但不作为限制，本文所描述的用于质量传输限制膜的聚合物可以与治疗剂偶联或与治疗剂混合，例如，以形成治疗剂洗脱组合物。在某些实施方式中，聚合物可以是基于聚乙烯吡啶的聚合物。例如，但不作为限制，聚合物可以包括聚乙烯吡啶，例如，聚(4-乙烯基吡啶)，或其衍生物。
在某些实施方式中，可以与治疗剂偶联或与治疗剂混合的聚合物可以是共聚物。在某些实施方式中，聚合物可以是线性共聚物或支链共聚物。在某些实施方式中，聚合物可以包括聚乙烯吡啶的共聚物，例如，乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物或其衍生物。在某些实施方式中，聚合物可以包括聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物或其衍生物。在某些实施方式中，聚合物可以包括聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物，其中一部分吡啶氮原子用非交联的聚乙二醇尾官能化，一部分吡啶氮原子用烷基磺酸，例如丙基磺酸基官能化。
在某些实施方式中，聚合物可以是可生物降解或可生物再吸收的聚合物，例如但不限于聚己内酯(PCL)或聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。在某些实施方式中，聚合物可以是聚丙交酯、聚乙交酯或聚乙二醇聚合物。在某些实施方式中，聚合物可以是这些官能团中的两种或三种的共混物，作为嵌段共聚物，例如，二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。这种嵌段共聚物的非限制性实施方式包括聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和三嵌段共聚物聚丙交酯-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚丙交酯(PLA-PEG-PLA)。嵌段共聚物的其他非限制性示例包括PEO和PPO共聚物，例如PEO-PPO二嵌段共聚物、PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物、PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物、PEO-PPO的交替嵌段共聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的无规共聚物及其共混物。在某些实施方式中，聚合物是TIMB。在包括治疗剂的组合物中可以包括的其他聚合物，例如，偶联到治疗剂，在下面的第III.2节和上面的第II.5节中公开，如关于质量传输限制膜聚合物所讨论的。
在某些实施方式中，聚合物可以包括嵌段聚合物，例如，PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物和聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物。在某些实施方式中，嵌段聚合物和聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物是交联的。在某些实施方式中，聚合物可以是用嵌段聚合物衍生的聚乙烯吡啶基聚合物，例如，聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物，例如，PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物。
在某些实施方式中，用于本公开的聚合物可以具有5kDa或更大、或约10kDa或更大、或约15kDa或更大、或约20kDa或更大、或约25kDa或更大、或约30kDa或更大、或约40kDa或更大、或约50kDa或更大、或约75kDa或更大、或约90kDa或更大、约100kDa或更大、约150kDa或更大、约200kDa或更大、约250kDa或更大、约300kDa或更大、约350kDa或更大、约400kDa或更大、约450kDa或更大或约500kDa或更大的分子量。在非限制性示例中，用于本公开的聚合物可以具有约5kDa至约500kDa，或约10kDa至约450kDa，或约15kDa至约400kDa，或约20kDa至约350kDa，约25kDa至约300kDa，约30kDa至约250kDa，约30kDa至约200kDa，约30kDa至约200kDa，或约30kDa至约175kDa范围的分子量。在某些实施方式中，用于本公开的聚合物可以具有约30kDa至约175kDa的分子量。在某些实施方式中，用于本公开的聚合物可以具有约50kDa至约150kDa的分子量。
在某些实施方式中，治疗剂与聚合物基质(包括本文公开的一种或多种聚合物)混合，而不形成如示例4所示的化学键。例如，但不作为限制，治疗剂可以与聚合物基质混合并布置在分析物传感器上。可替代地，治疗剂可以与聚合物基质共价结合，治疗剂也可以不与聚合物基质共价结合。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括与聚合物基质的一种或多种聚合物共轭的第一治疗剂和与聚合物基质混合并且不与聚合物基质共价结合的第二治疗剂。在某些实施方式中，第一治疗剂和第二治疗剂是相同的。在某些实施方式中，第一治疗剂和第二治疗剂是不同的。例如，但不限于，一种治疗剂可以是地塞米松(或其衍生物或盐)，并且另一种治疗剂可以是不同的抗炎剂。
在某些实施方式中，聚合物可以是存在于本文公开的分析物传感器的任何一个部分中和/或结合到分析物传感器的任何一个部分中的聚合物。在某些实施方式中，聚合物可以是质量传输限制膜的聚合物。可替代地或附加地，聚合物可以是传感器的活性区域的聚合物。
在某些实施方式中，治疗剂可以加入质量传输限制膜中。例如，但不作为限制，治疗剂可以与质量传输限制膜的聚合物共轭和/或与质量传输限制膜混合。在某些实施方式中，可以例如通过与膜220的聚合物共价结合将治疗剂加入膜220中。可替代地，治疗剂与聚合物结合，该聚合物可以作为混合物或通过共价结合加入质量传输限制膜中。
在某些实施方式中，治疗剂，例如本文描述的衍生治疗剂，可以被包括在膜浸渍溶液中。在某些实施方式中，治疗剂(例如，地塞米松)的反应基团可以与膜浸渍溶液的聚合物的官能团(例如，吡啶基团)反应。可替代地，治疗剂(例如，本文描述的衍生治疗剂)可以被分配在膜上，并与膜内聚合物的官能团(例如，吡啶基团)反应。在某些实施方式中，治疗剂可以与膜聚合物混合，例如在膜浸渍溶液中，没有共价键，并分配在传感器上。
在某些实施方式中，治疗剂可以位于布置在分析物传感器的工作电极上的一个或多个活性区域内。在某些实施方式中，活性区域可以包括聚合物，例如本文描述的聚合物主链，并且治疗剂可以在活性区域中与聚合物共轭或与聚合物混合。在某些实施方式中，存在于活性区域中的聚合物可以与氧化还原介质结合，并且治疗剂可以在活性区域内与这种聚合物共轭。
在某些实施方式中，治疗剂可以位于电极的表面上。例如，但不作为限制，电极可以是工作电极。在某些实施方式中，电极可以是反电极/参考电极。在某些实施方式中，治疗剂和聚合物可以位于电极的表面上。在某些实施方式中，治疗剂与聚合物共轭，或者治疗剂与聚合物混合，而不与聚合物共价结合。
在某些实施方式中，加入治疗剂的聚合物基质可以布置在膜220上或加入膜中。在某些实施方式中，加入治疗剂的聚合物基质可以布置在分析物传感器的基板30212上。在某些实施方式中，加入治疗剂的聚合物基质可以布置在工作电极214上。在某些实施方式中，加入治疗剂的聚合物基质可以布置在反电极/参考电极30216或217上。在某些实施方式中，加入治疗剂的聚合物基质可以布置在活性区域(例如，218)上。
在某些实施方式中，加入治疗剂的聚合物基质布置在反电极上。例如，但不作为限制，加入治疗剂的聚合物基质可以布置在反电极30216、217或320上。
在某些实施方式中，聚合物基质包括一定量的治疗剂，例如地塞米松，其有效地减少、最小化、预防和/或抑制分析物传感器插入部位周围组织中的炎症。在某些实施方式中，聚合物基质包括一定量的治疗剂，例如地塞米松，其有效地减少、最小化、预防和/或抑制对分析物传感器的免疫反应。例如，但不作为限制，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，该治疗剂在最多约14天、最多约15天、最多约16天、最多约17天、最多约18天、最多约19天、最多约20天、最多约25天或最多约30天的持续时间内有效地减少、最小化、预防和/或抑制分析物传感器插入部位周围组织中的炎症。在某些实施方式中，聚合物基质包括一定量的治疗剂，例如，地塞米松，其在最多约14天、最多约15天、最多约16天、最多约17天、最多约18天、最多约19天、最多约20天、最多约25天或最多约30天或更长的持续时间内有效地减少、最小化、预防和/或抑制对分析物传感器的免疫反应。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地降低晚期灵敏度衰减(LSA)。在某些实施方式中，与不包括治疗剂(例如，地塞米松)的分析物传感器相比，聚合物基质可以包括有效量的治疗剂(例如，地塞米松)，用于降低晚期灵敏度衰减(LSA)。例如，但不作为限制，聚合物基质可以包括有效量的治疗剂，以获得2倍或更大的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括有效量的治疗剂，以获得3倍或更大的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得4倍或更大的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得5倍或更大的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得LSA降低大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％或大于约99％。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得大于约20％的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得大于约30％的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得大于约40％的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得大于约50％的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得大于约60％的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得大于约70％的LSA降低。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地获得大于约75％的LSA降低。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地增加分析物传感器的寿命。例如，但不作为限制，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地增加分析物传感器的寿命约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约24天、约25天、约27天、约28天、约29天或约30天或更多。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地增加分析物传感器的寿命约5天。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括一定量的治疗剂，其有效地增加分析物传感器的寿命约10天。
在某些实施方式中，包括地塞米松的本公开的分析物传感器具有约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天或更长的寿命。在某些实施方式中，本公开的包括地塞米松的分析物传感器具有约14天或更长的寿命。在某些实施方式中，本公开的包括地塞米松的分析物传感器具有约15天或更长的寿命。在某些实施方式中，本公开的包括地塞米松的分析物传感器具有约20天或更长的寿命。在某些实施方式中，本公开的包括地塞米松的分析物传感器具有约25天或更长的寿命。在某些实施方式中，本公开的包括地塞米松的分析物传感器具有约30天或更长的寿命。
在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约0.0005mg至约0.2mg或介于两者之间的任何值的治疗剂(例如，地塞米松)。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约0.0005mg、约0.001mg、约0.005mg、约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg或约0.2mg的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约0.1μg至约20μg的治疗剂。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约1μg至约100μg的治疗剂，例如，约1μg至约95μg、约1μg至约90μg、约1μg至约85μg、约1μg至约75μg、约1μg至约70μg、约1μg至约65μg、约1μg至约60μg、约1μg至约55μg、约1μg至约50μg、约1μg至约45μg、约1μg至约40μg、约1μg至约35μg、约1μg至约30μg、约1μg至约25μg，约1μg至约20μg、约1μg至约15μg、约1μg至约14μg、约1μg至约13μg、约1μg至约12μg、约1μg至约11μg、约1μg至约10μg、约1μg至约9μg、约2μg至约100μg、约3μg至约100μg、约4μg至约100μg、约5μg至约100μg、约6μg约100μg、约7μg至约100μg、约8μg至约100μg、约9μg至约100μg、约10μg至约100μg、约12μg至约100μg、约13μg至约100μg、约14μg至约100μg、约15μg至约100μg、约16μg至约100μg、约20μg至约100μg、约25μg至约100μg、约30μg至约100μg、约35μg至约100μg、约40μg至约100μg、约45μg至约100μg、约50μg至约100μg从约55μg至约100μg，从约60μg至约100μg，从约65μg至约100μg，从约70μg至约100μg，从约75μg至约100μg，从约80μg至约100μg，从约85μg至约100μg，从约90μg至约100μg，从约95μg至约100μg，从约5μg至约50μg，从约5μg至约45μg，从约5μg至约40μg，从约5μg至约35μg、约5μg至约30μg、约5μg至约25μg或约5μg至约20μg。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约1μg至约20μg的治疗剂。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约5μg至约20μg的治疗剂。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约1μg至约30μg的治疗剂。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约5μg至约30μg的治疗剂。
在某些实施方式中，聚合物基质包括约10％至约70％重量的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约15％至约65％、约20％至约50％或约25％至约40％重量的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，聚合物基质包括约20％至约50％重量的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，聚合物基质包括约30％至约60％重量的治疗剂，例如，地塞米松。
在某些实施方式中，本文所描述的包括治疗剂的聚合物组合物可以具有约0.1的聚至约1000聚合范围的厚度(例如，干厚度)，例如约1例如至约500约厚、约100约至约500约厚、约100约至约400约厚、约100约至约300约厚、约100约至约200约厚、约100约至约100约厚或约100约至约100约厚。在某些实施方式中，本文所描述的包括治疗剂的聚合物组合物可以具有约1疗剂至约500的聚范围的厚度(例如，干厚度)。在某些实施方式中，本文所描述的包括治疗剂的聚合物组合物可以具有约1疗剂至约400的聚范围的厚度(例如，干厚度)。在某些实施方式中，本文所描述的包括治疗剂的聚合物组合物可以具有约1疗剂至约300的聚范围的厚度(例如，干厚度)。在某些实施方式中，本文所描述的包括治疗剂的聚合物组合物可以具有约1疗剂至约200的聚范围的厚度(例如，干厚度)。在某些实施方式中，本文所描述的包括治疗剂的聚合物组合物可以具有约10剂的至约200的聚范围的厚度(例如，干厚度)。在某些实施方式中，本文所描述的包括治疗剂的聚合物组合物可以具有约10剂的至约300的聚范围的厚度(例如，干厚度)。在某些实施方式中，本文所描述的包括治疗剂的聚合物组合物可以具有约50剂的至约300的聚范围的厚度(例如，干厚度)。
在某些实施方式中，包括治疗剂的聚合物组合物可以不止一次地分配在分析物传感器上，例如，分析物传感器的反电极上。例如，但不作为限制，包括治疗剂的聚合物组合物可以至少两次、至少三次、至少四次、至少五次或至少六次分配在分析物传感器上(例如，分析物传感器的反电极上)，以获得所需的厚度。
在某些实施方式中，分析物传感器上的聚合物组合物具有约0.01mm2至约3.0mm2，例如0.01mm2至约2.0mm2、0.1mm2至约3.0mm2、0.1mm2至约2.0mm2、约0.1mm2至约1.0mm2或约0.2mm2至约0.5mm2的面积。
在某些实施方式中，分析物传感器上的聚合物组合物具有约0.1mm至约10.0mm，例如0.1mm至约10.0mm、0.1mm至约9.0mm、0.1mm至约8.0mm、0.1mm至约7.0mm、0.1mm至约6.0mm、0.1mm至约5.0mm、0.1mm至约4.0mm、0.1mm至约3.0mm、0.1mm至约2.0mm、0.5mm至约3.0mm、0.5mm至约2.0mm或1.0mm至约2.0mm的长度。在某些实施方式中，分析物传感器上的聚合物组合物具有约0.1mm至约3.0mm的长度。
在某些实施方式中，本公开的分析物传感器可以包括：传感器尾部，至少包括第一工作电极；第一活性区域，布置在第一工作电极的表面上；可渗透第一分析物的质量传输限制膜，至少覆盖第一活性区域；以及治疗剂，其中治疗剂布置在反电极上。在某些实施方式中，治疗剂存在于聚合物组合物中，并经由可水解键与聚合物组合物中的聚合物共轭。
2.治疗性释放组合物的输送
在某些实施方式中，可以在其体内位置紧邻传感器输送治疗剂，而不改变分析物传感器的结构和/或组成。例如，不作为限制，可以通过在分析物传感器附近插入包括治疗剂的治疗组合物(本文称为“治疗性释放组合物”)来紧邻传感器输送治疗剂。在某些实施方式中，当输送(例如，插入)到组织中时，治疗性释放组合物能够随时间释放治疗剂，例如，治疗剂的持续释放。
在某些实施方式中，治疗性释放组合物包括一种或多种聚合物和一种或多种治疗剂。如本文所公开的，治疗剂可以是有效减少、最小化、预防和/或抑制针对分析物传感器的炎症和/或免疫反应的试剂。在某些实施方式中，治疗剂是抗炎剂。在某些实施方式中，本公开的治疗性释放组合物可以包括一种或多种抗炎糖皮质激素类固醇。在某些实施方式中，本公开的治疗性释放组合物可以包括地塞米松或其衍生物或盐。
在某些实施方式中，当植入体内时，治疗性释放组合物的一种或多种聚合物是可生物吸收的和/或可生物降解的。在某些实施方式中，治疗性释放组合物中的一种或多种聚合物的主链包括可水解键。例如，但不作为限制，存在于治疗性释放组合物中的一种或多种聚合物的主链包括酯键、酰胺键和/或醚键。在某些实施方式中，一种或多种聚合物的主链包括酯键。在某些实施方式中，一种或多种聚合物的主链包括酰胺键。在某些实施方式中，一种或多种聚合物的主链包括醚键。
在某些实施方式中，治疗性释放组合物的聚合物可以是上文第II.5节或第III.1节中公开的聚合物。在某些实施方式中，治疗性释放组合物的聚合物可以是聚丙交酯、聚乙交酯或聚乙二醇。在某些实施方式中，聚合物可以是共聚物。在某些实施方式中，聚合物可以是线性共聚物或支链共聚物。在某些实施方式中，聚合物可以是这些官能团中的两种或三种的共混物，作为嵌段共聚物，例如，二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。这种嵌段共聚物的非限制性实施方式包括聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和三嵌段共聚物聚丙交酯-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚丙交酯(PLA-PEG-PLA)。
在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括治疗剂(例如，地塞米松)，如本文描述的，(例如，经由可水解键)其共价连接到聚合物。
在某些实施方式中，治疗组合物包括一定量的治疗剂，例如地塞米松，其有效地减少、最小化、预防和/或抑制分析物传感器插入部位周围组织中的炎症。例如，但不作为限制，治疗组合物可以包括一定量的治疗剂，该治疗剂在最多约14天、最多约15天、最多约16天、最多约17天、最多约18天、最多约19天、最多约20天、最多约25天或最多约30天或更长的持续时间内有效地减少、最小化、预防和/或抑制分析物传感器插入部位周围组织中的炎症。
在某些实施方式中，治疗组合物包括一定量的治疗剂，例如地塞米松，其有效地减少、最小化、预防和/或抑制对分析物传感器的免疫反应。例如，但不作为限制，治疗组合物可以包括一定量的治疗剂，该治疗剂在最多约14天、最多约15天、最多约16天、最多约17天、最多约18天、最多约19天、最多约20天、最多约25天或最多约30天或更长的持续时间内有效地减少、最小化、预防和/或抑制对分析物传感器的免疫反应。
在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括约0.005mg至约0.2mg的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约0.0005mg、约0.001mg、约0.005mg、约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg或约0.2mg的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括约0.1μg至约20μg的治疗剂。在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括约1μg至约100μg的治疗剂，例如，约1μg至约95μg、约1μg至约90μg、约1μg至约85μg、约1μg至约75μg、约1μg至约70μg、约1μg至约65μg、约1μg至约60μg、约1μg至约55μg、约1μg至约50μg、约1μg至约45μg、约1μg至约40μg、约1μg至约35μg、约1μg至约30μg、约1μg至约25μg，约1μg至约20μg、约1μg至约15μg、约1μg至约14μg、约1μg至约13μg、约1μg至约12μg、约1μg至约11μg、约1μg至约10μg、约1μg至约9μg、约2μg至约100μg、约3μg至约100μg、约4μg至约100μg、约5μg至约100μg、约6μg约100μg、约7μg至约100μg、约8μg至约100μg、约9μg至约100μg、约10μg至约100μg、约12μg至约100μg、约13μg至约100μg、约14μg至约100μg、约15μg至约100μg、约16μg至约100μg、约20μg至约100μg、约25μg至约100μg、约30μg至约100μg、约35μg至约100μg、约40μg至约100μg、约45μg至约100μg、约50μg至约100μg从约55μg至约100μg，从约60μg至约100μg，从约65μg至约100μg，从约70μg至约100μg，从约75μg至约100μg，从约80μg至约100μg，从约85μg至约100μg，从约90μg至约100μg，从约95μg至约100μg，从约5μg至约50μg，从约5μg至约45μg，从约5μg至约40μg，从约5μg至约35μg、约5μg至约30μg、约5μg至约25μg或约5μg至约20μg。在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括约1μg至约20μg的治疗剂。在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括约5μg至约20μg的治疗剂。在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括约1μg至约30μg的治疗剂。在某些实施方式中，治疗性释放组合物可以包括约5μg至约30μg的治疗剂。
在某些实施方式中，治疗性释放组合物包括约10％至约70％重量的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，聚合物基质可以包括约15％至约65％、约20％至约50％或约25％至约40％重量的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，治疗性释放组合物包括约20％至约50％重量的治疗剂，例如，地塞米松。在某些实施方式中，治疗性释放组合物为约30％至约60％重量的治疗剂，例如，地塞米松。
在某些实施方式中，治疗性释放组合物的形状匹配输送治疗性释放组合物的装置的尺寸。在某些实施方式中，治疗性释放组合物具有允许其在运输期间牢固地配合在输送装置(例如，尖锐件)的内腔、通道或凹槽内的形状，但也允许治疗性释放组合物从输送装置释放到组织中。例如，但不作为限制，治疗性释放组合物具有立方体形状、矩形形状、圆柱形形状、球形形状、菱形形状或不规则形状。在某些实施方式中，输送单元在接触组织时可以分离成一个以上的部分。
在某些实施方式中，治疗性释放组合物的形状和/或大小匹配用于将治疗性释放组合物紧邻分析物传感器输送的尖锐件(即，插入针)的尺寸。例如，但不作为限制，治疗性释放组合物具有对应于尖锐件的内腔、通道或凹槽的形状。如图63A中所示，治疗性释放组合物502可以具有匹配示例性尖锐件501的U形通道的形状。可替代地，治疗性释放组合物可以具有球形或圆柱形形状，以匹配尖锐件的圆柱形通道。
在某些实施方式中，用于输送治疗性释放组合物的尖锐件可以是用于在用户皮肤下经皮输送分析物传感器的尖锐件。例如，但不作为限制，治疗性释放组合物可以与分析物传感器同时部署在用户的组织中。如图63B中所示，治疗性释放组合物502可以放置在分析物传感器503前面的尖锐件501的远侧尖端504处的内腔、通道或凹槽中。在分析物传感器的插入过程中，分析物传感器503从尖锐件501的远侧尖端504的移动可以迫使治疗性释放组合物502从尖锐件501进入体内紧邻分析物传感器的用户组织中。
在某些实施方式中，尖锐件是本文公开的导引器的一部分。在某些实施方式中，尖锐件是尖锐件模块和/或传感器涂敷器的一部分，例如，如国际公开No.WO 2018/136898、WO2019/236859和WO 2019/236876以及美国专利公开No.2020/0196919中所公开的，其中每一个通过引用整体并入本文。例如，但不作为限制，如WO 2019/236859的图32B(例如，尖锐件标注为3216)、图34B(例如，尖锐件标注为3216)、图40B(例如，尖锐件标注为3908)和图113(例如，尖锐件标注为11308)所示，尖锐件可以是传感器涂敷器的一部分。在某些实施方式中，尖锐件可以是传感器模块的一部分，如WO 2019/236876的图13中所示(例如，尖锐件(1318)被结合到传感器模块(标记为1314)中以插入传感器(1316))。
在美国专利公开No.2013/0150691、2016/0331283和2018/0235520中描述关于涂敷器、其部件及其变型的非限制性实施方式的进一步细节，所有这些专利公开的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。在某些实施方式中，尖锐件是传感器涂敷器的一部分，如U.S.2013/0150691的图11A中所示(例如，尖锐件示出为1030，并且支撑在尖锐件内的传感器标记为1102)。在美国专利公开No.2014/0171771中描述关于尖锐件模块、尖锐件、它们的部件及其变型的非限制性实施方式的进一步细节，该专利公开的全部内容并出于所有目的通过引用并入本文。
本公开进一步提供了一种包括治疗性释放组合物的尖锐件。在某些实施方式中，可以预装载本公开的尖锐件进行包装和/或运输。在某些实施方式中，尖锐件可以包括通道，该通道包括在通道内保持的治疗性释放组合物。在某些实施方式中，治疗性释放组合物位于尖锐件的远侧尖端处的通道内。在某些实施方式中，尖锐件可以进一步包括在通道内保持的分析物传感器。在某些实施方式中，治疗性释放组合物和分析物传感器都被保持在尖锐件的通道内，其中治疗性释放组合物位于尖锐件的通道内分析物传感器的远侧，如图63A至图63B中所示。
在某些实施方式中，预装载的尖锐件可以用于在体内邻近分析物传感器输送治疗性释放组合物的方法中。例如，但不作为限制，该方法可以包括提供尖锐件，该尖锐件包括(a)分析物传感器和(b)治疗性释放组合物，其中分析物传感器位于尖锐件的通道内，并且其中治疗性释放组合物位于尖锐件的通道内分析物传感器的远侧。在某些实施方式中，该方法可以进一步包括用尖锐件穿透受试者的组织，并将治疗性释放组合物和分析物传感器插入受试者的组织中。在某些实施方式中，该方法包括从受试者的组织收回尖锐件，以将治疗性释放组合物和分析物传感器保留在受试者的组织中。
在某些实施方式中，在尖锐件中提供并通过所公开的方法输送的分析物传感器可以是本文公开的任何分析物传感器，例如，包括聚合物基质的分析物传感器，聚合物基质包括治疗剂。在某些实施方式中，分析物传感器包括与聚合物共轭的治疗剂，例如，抗炎剂。在某些实施方式中，在治疗性释放组合物中提供的治疗剂可以不同于加入分析物传感器中的治疗剂。可替代地，在治疗性释放组合物中提供的治疗剂可以与加入分析物传感器中的治疗剂相同。例如，但不作为限制，在治疗性释放组合物中提供的治疗剂和加入分析物传感器中的治疗剂都可以是地塞米松。
IV.示例性实施方式
A.在某些非限制性实施方式中，本公开的主题提供分析物传感器，其包括：
(i)传感器尾部，至少包括第一工作电极；
(ii)活性区域，布置在第一工作电极的表面上，用于检测分析物；
(iii)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖活性区域；以及
(iv)治疗剂。
A1.A的分析物传感器，其中，治疗剂是抗炎剂。
A2.A1的分析物传感器，其中，抗炎剂选自曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸或其衍生物或盐形式。
A3.A1或A2的分析物传感器，其中，抗炎剂是地塞米松或其衍生物或盐形式。
A4.A3的分析物传感器，其中，地塞米松的衍生物是醋酸地塞米松。
A5.A3的分析物传感器，其中，地塞米松的衍生物是地塞米松磷酸钠。
A6.A-A5中任一项的分析物传感器，进一步包括反电极。
A7.A-A6中任一项的分析物传感器，进一步包括参考电极。
A8.A-A7中任一项的分析物传感器，其中，治疗剂布置在分析物传感器的电极上。
A9.A8的分析物传感器，其中，电极是工作电极。
A10.A8的分析物传感器，其中，电极是反电极。
A11.A8的分析物传感器，其中，电极是参考电极。
A12.A-A11中任一项的分析物传感器，其中，治疗剂分散在聚合物内。
A13.A-A11中任一项的分析物传感器，其中，治疗剂与聚合物共价结合(例如，在聚合物组合物内)。
A14.A13的分析物传感器，其中，治疗剂经由可水解键与聚合物共价结合。
A15.A14的分析物传感器，其中，可水解键为酯键、酰胺键或腙基键。
A16.A12-A15中任一项的分析物传感器，其中，聚合物是基于聚乙烯吡啶的聚合物、聚乙烯咪唑、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅氧烷或其组合或衍生物。
A17.A16的分析物传感器，其中，聚合物是基于聚乙烯吡啶的聚合物。
A18.A17的分析物传感器，其中，基于聚乙烯吡啶的聚合物是乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物及其衍生物。
A19.A18的分析物传感器，其中，聚合物是聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物，其中，聚乙烯吡啶组分的一部分吡啶氮原子用非交联的聚乙二醇尾官能化，并且聚乙烯吡啶组分的一部分吡啶氮原子用烷基磺酸，例如丙基磺酸基官能化。
A19-1.A16-A19中任一项的分析物传感器，其中，聚合物包括PPO-PEO-PPO。
A19-2.A16-A19中任一项的分析物传感器，其中，基于聚乙烯吡啶的聚合物包括PPO-PEO-PPO。
A20.A17的分析物传感器，其中，基于聚乙烯吡啶的聚合物是聚乙烯吡啶，例如，聚(4-乙烯基吡啶)。
A21.A-A20中任一项的分析物传感器，其中，第一活性区域包括被配置用于检测分析物的一种或多种酶。
A22.A-A21中任一项的分析物传感器，其中，第一活性区域包括电子转移剂。
A23.A-A22中任一项的分析物传感器，其中，第一活性区域包括稳定剂。
A24.A-A23中任一项的分析物传感器，其中，第一活性区域包括交联剂。
A25.A-A24中任一项的分析物传感器，其中，分析物选自谷氨酸、葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、酒精、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、天冬氨酸酯、天冬酰胺、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸及其组合。
A26.A25的分析物传感器，其中，分析物是葡萄糖。
A27.A26的分析物传感器，其中，一种或多种酶包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。
A28.A25的分析物传感器，其中，分析物是酮(例如，并且其中，一种或多种酶包括β-羟基丁酸脱氢酶)。
A29.A25的分析物传感器，其中，分析物是乳酸盐(例如，并且其中，一种或多种酶包括乳酸氧化酶)。
A30.A25的分析物传感器，其中，分析物是醇(例如，并且其中，一种或多种酶包括酮还原酶和/或醇脱氢酶)。
A31.A25的分析物传感器，其中，分析物是天冬酰胺(例如，并且其中，一种或多种酶包括天冬酰胺酶)。
A32.A25的分析物传感器，其中，分析物是天冬氨酸(例如，并且其中，一种或多种酶包括天冬氨酸氧化酶)。
A33.A-A32中任一项的分析物传感器，其中，传感器包括约1μg至约100μg的治疗剂。
A34.A-A33中任一项的分析物传感器，其中，传感器包括约1μg至约50μg的治疗剂。
A35.A-A34中任一项的分析物传感器，其中，传感器包括约1μg至约25μg的治疗剂。
A36.A-A35中任一项的分析物传感器，其中，治疗剂存在于布置在分析物传感器(例如，分析物传感器的电极，例如，分析物传感器的反电极)上的聚合物组合物中。
A37.A36的分析物传感器，其中，聚合物组合物包括约10％至约80％重量的治疗剂。
A38.A36或A37的分析物传感器，其中，聚合物组合物包括约10％至约70％重量的治疗剂。
A39.A36-A38中任一项的分析物传感器，其中，聚合物组合物包括约10％至约60％重量的治疗剂。
A40.A36-A39中任一项的分析物传感器，其中，聚合物组合物包括约10％至约50％重量的治疗剂。
A41.A36-A40中任一项的分析物传感器，其中，聚合物组合物包括约20％至约50％重量的治疗剂。
A42.A36-A41中任一项的分析物传感器，其中，聚合物组合物包括约30％至约50％重量的治疗剂。
A43.A36-A42中任一项的分析物传感器，其中，聚合物组合物具有约50一项至约500项的的厚度，例如，干厚度。
A44.A36-A43中任一项的分析物传感器，其中，聚合物组合物具有约50一项至约300项的的厚度，例如，干厚度。
A45.A-A44中任一项的分析物传感器，其中，质量传输限制膜覆盖治疗剂和/或包括治疗剂的聚合物(例如，聚合物组合物)。
A46.A-A45中任一项的分析物传感器，进一步包括：
(v)第二工作电极；以及
(vi)第二活性区域，布置在第二工作电极的表面上并且响应于不同于第一分析物的第二分析物，其中，第二活性区域包括响应于第二分析物的至少一种酶。
A47.A46的分析物传感器，其中，质量传输限制膜的第二部分覆盖第二活性区域。
A48.A46的分析物传感器，进一步包括覆盖第二活性区域的第二质量传输限制膜，或者进一步包括覆盖第二活性区域和第一活性区域的第二质量传输限制膜。
A49.A-A48中任一项的分析物传感器，其中，分析物传感器被配置为检测来自受试者的间质流体中的第一分析物和/或第二分析物。
A50.A-A49中任一项的分析物传感器，其中，分析物传感器被植入患有糖尿病的受试者中。
A51.A-A50中任一项的分析物传感器，其中，分析物传感器包括一定量的治疗剂，其被配置为将LSA的严重程度和/或发生率降低至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％％或至少约80％。
A52.A-A51中任一项的分析物传感器，其中，分析物传感器包括一定量的治疗剂，其被配置为将LSA的严重程度和/或发生率降低至少50％。
A53.A-A52中任一项的分析物传感器，其中，分析物传感器包括一定量的治疗剂，其被配置为将LSA的严重程度和/或发生率降低至少70％。
B.在某些非限制性实施方式中，本公开的主题提供了使用A-A53中任何一个的分析物传感器来检测分析物的方法。
B1.B的方法，其中，分析物传感器被配置为被植入到受试者中。
B2.B或B1的方法，其中，分析物选自谷氨酸、葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、酒精、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、天冬氨酸酯、天冬酰胺、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸及其组合。
B3.B2的方法，其中，分析物是葡萄糖。
B4.B2的方法，其中，分析物是酮。
B5.B2的方法，其中，分析物是乳酸盐。
B6.B2的方法，其中，分析物是醇。
B7.B2的方法，其中，分析物是天冬酰胺。
B8.B2的方法，其中，分析物是天冬氨酸。
B9.B-B8中任一项的方法，其中，与不包括治疗剂的分析物传感器相比，治疗剂降低了晚期灵敏度衰减的频率和严重程度。
B10.B-B9中任一项的方法，其中，与不包括治疗剂的分析物传感器相比，治疗剂将晚期灵敏度衰减的频率和严重程度降低至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％％或至少约80％。
B11.B-B10中任一项的方法，其中，与不包括治疗剂的分析物传感器相比，治疗剂将晚期灵敏度衰减的频率和严重程度降低至少约50％。
B12.B-B11中任一项的方法，其中，与不包括治疗剂的分析物传感器相比，治疗剂将晚期灵敏度衰减的频率和严重程度降低至少约70％。
B13.B-B12中任一项的方法，其中，治疗剂的存在将分析物传感器的佩戴持续时间延长约2天以上、约3天以上、约4天以上、约5天以上、约6天以上、约7天以上、约8天以上、约9天以上、约10天以上、约11天以上、约12天以上、约13天以上、约14天以上、约15天以上、约16天以上、约17天以上、约18天以上、约19天以上或约20天以上。
B14.B-B14中任一项的方法，其中，分析物是在体内检测的。
C.在某些非限制性实施方式中，本公开的主题提供了在体内位置紧邻分析物传感器输送治疗剂的方法，该方法包括：
(i)提供分析物传感器，包括：
(a)传感器尾部，至少包括第一工作电极；
(b)活性区域，布置在第一工作电极的表面上，用于检测分析物；
(c)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖活性区域；以及
(d)治疗剂；以及
(ii)在体内位置植入分析物传感器。
C1.C的方法，其中，治疗剂是抗炎剂。
C2.C1的方法，其中，抗炎剂选自曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸或其衍生物或盐形式。
C3.C1或C2的方法，其中，抗炎剂是地塞米松或其衍生物或盐形式。
C4.C3的方法，其中，地塞米松的衍生物是醋酸地塞米松。
C5.C3的方法，其中，地塞米松的衍生物是地塞米松磷酸钠。
C6.C-C5中任一项的方法，进一步包括反电极。
C7.C-C6中任一项的方法，进一步包括参考电极。
C8.C-C7中任一项的方法，其中，治疗剂布置在分析物传感器的电极上。
C9.C8的方法，其中，电极是工作电极。
C10.C8的方法，其中，电极是反电极。
C11.C8的方法，其中，电极是参考电极。
C12.C-C11中任一项的方法，其中，治疗剂分散在聚合物内。
C13.C-C11中任一项的方法，其中，治疗剂与聚合物共价结合(例如，在聚合物组合物内)。
C14.C13的方法，其中，治疗剂经由可水解键与聚合物共价结合。
C15.C14的方法，其中，可水解键为酯键、酰胺键或腙基键。
C16.C12-C15中任一项的方法，其中，聚合物是基于聚乙烯吡啶的聚合物、聚乙烯咪唑、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅氧烷或其组合。
C17.C16的方法，其中，聚合物是基于聚乙烯吡啶的聚合物。
C18.C17的方法，其中，基于聚乙烯吡啶的聚合物是乙烯基吡啶和苯乙烯的共聚物及其衍生物。
C19.C18的方法，其中，聚合物是聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物，其中，聚乙烯吡啶组分的一部分吡啶氮原子用非交联的聚乙二醇尾官能化，并且聚乙烯吡啶组分的一部分吡啶氮原子用烷基磺酸，例如丙基磺酸基官能化。
C19-1.C16-C19中任一项的方法，其中，聚合物包括PPO-PEO-PPO。
C19-2.C16-C19中任一项的方法，其中，基于聚乙烯吡啶的聚合物包括PPO-PEO-PPO。
C20.C17的方法，其中，基于聚乙烯吡啶的聚合物是聚乙烯吡啶，例如，聚(4-乙烯基吡啶)。
C21.C-C20中任一项的方法，其中，第一活性区域包括被配置用于检测分析物的一种或多种酶。
C22.C-C21中任一项的方法，其中，第一活性区域包括电子转移剂。
C23.C-C22中任一项的方法，其中，第一活性区域包括稳定剂。
C24.C-C23中任一项的方法，其中，第一活性区域包括交联剂。
C25.C-C24中任一项的方法，其中，分析物选自谷氨酸、葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、酒精、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、天冬氨酸酯、天冬酰胺、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸及其组合。
C26.C25的方法，其中，分析物是葡萄糖。
C27.C26的方法，其中，一种或多种酶包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。
C28.C25的方法，其中，分析物是酮(例如，并且其中，一种或多种酶包括β-羟基丁酸脱氢酶)。
C29.C25的方法，其中，分析物是乳酸盐(例如，并且其中，一种或多种酶包括乳酸氧化酶)。
C30.C25的方法，其中，分析物是醇(例如，并且其中，一种或多种酶包括酮还原酶和/或醇脱氢酶)。
C31.C25的方法，其中，分析物是天冬酰胺(例如，并且其中，一种或多种酶包括天冬酰胺酶)。
C32.C25的方法，其中，分析物是天冬氨酸(例如，并且其中，一种或多种酶包括天冬氨酸氧化酶)。
C33.C-C32中任一项的方法，其中，传感器包括约1μg至约100μg的治疗剂。
C34.C-C33中任一项的方法，其中，传感器包括约1μg至约50μg的治疗剂。
C35.C-C34中任一项的方法，其中，传感器包括约1μg至约25μg的治疗剂。
C36.C-C35中任一项的方法，其中，治疗剂存在于布置在分析物传感器上的聚合物组合物中，例如，分析物传感器的电极，例如，分析物传感器的反电极。
C37.C36的方法，其中，聚合物组合物包括约10％至约80％重量的治疗剂。
C38.C36或C37的方法，其中，聚合物组合物包括约10％至约70％重量的治疗剂。
C39.C36-C38中任一项的方法，其中，聚合物组合物包括约10％至约60％重量的治疗剂。
C40.C36-C39中任一项的方法，其中，聚合物组合物包括约10％至约50％重量的治疗剂。
C41.C36-C40中任一项的方法，其中，聚合物组合物包括约20％至约50％重量的治疗剂。
C42.C36-C41中任一项的方法，其中，聚合物组合物包括约30％至约50％重量的治疗剂。
C43.C36-C42中任一项的方法，其中，聚合物组合物具有约50一项至约500μm的厚度，例如，干厚度。
C44.C36-C43中任一项的方法，其中，聚合物组合物具有约50一项至约300项的的厚度，例如，干厚度。
C45.C-C44中任一项的方法，其中，质量传输限制膜覆盖治疗剂和/或包括治疗剂的聚合物(例如，聚合物组合物)。
C46.C-C45中任一项的方法，进一步包括：
(v)第二工作电极；以及
(vi)第二活性区域，布置在第二工作电极的表面上并且响应于不同于第一分析物的第二分析物，其中，第二活性区域包括响应于第二分析物的至少一种酶。
C47.C46的方法，其中，质量传输限制膜的第二部分覆盖第二活性区域。
C48.C46的分析物传感器，进一步包括覆盖第二活性区域的第二质量传输限制膜，或者进一步包括覆盖第二活性区域和第一活性区域的第二质量传输限制膜。
C49.C-C48中任一项的方法，其中，分析物传感器被配置为检测来自受试者的间质流体中的第一分析物和/或第二分析物。
C50.C-C48中任一项的方法，其中，分析物传感器被植入患有糖尿病的受试者中。
C51.C-C50中任一项的方法，其中，分析物传感器包括一定量的治疗剂，其被配置为将LSA的严重程度和/或发生率降低至少10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％％或至少约80％。
C52.C-C51中任一项的方法，其中，分析物传感器包括一定量的治疗剂，其被配置为将LSA的严重程度和/或发生率降低至少50％。
C53.C-C52中任一项的方法，其中，分析物传感器包括一定量的治疗剂，其被配置为将LSA的严重程度和/或发生率降低至少70％。
D.在某些非限制性实施方式中，本公开的主题提供了在体内位置紧邻分析物传感器输送治疗剂的方法，该方法包括：
(i)提供尖锐件，包括(a)分析物传感器和(b)包括治疗剂的治疗性释放组合物，其中，分析物传感器位于尖锐件的通道内，并且其中，治疗性释放组合物位于尖锐件的通道内分析物传感器的远侧；
(ii)用尖锐件穿透受试者的组织；
(iii)将治疗性释放组合物和分析物传感器插入受试者的组织中；以及
(iv)从受试者的组织收回尖锐件。
D1.D的方法，其中，治疗剂是抗炎剂。
D2.D或D1的方法，其中，抗炎剂选自曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸、或其衍生物或盐形式和其组合。
D3.D1或D2的方法，其中，抗炎剂是地塞米松或其衍生物或盐形式。
D4.D-D3中任一项的方法，其中，治疗性释放组合物进一步包括聚合物。
D5.D4的方法，其中，聚合物是可生物吸收和/或可生物降解的聚合物。
D6.D4或D5的方法，其中，聚合物包括一个或多个可水解键。
D7.D-D6中任一项的方法，其中，分析物传感器被配置为检测葡萄糖。
D8.D-D7中任一项的方法，其中，分析物传感器包括：
(i)传感器尾部，至少包括第一工作电极；
(ii)活性区域，布置在第一工作电极的表面上，用于检测分析物；
(iii)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖活性区域；以及
(iv)治疗剂。
E.在某些非限制性实施方式中，本公开的主题提供了一种尖锐件，包括：
(i)分析物传感器；以及
(ii)治疗性释放组合物，
其中，分析物传感器位于尖锐件的通道内，并且其中，治疗性释放组合物位于尖锐件的通道内分析物传感器的远侧；
E1.E的尖锐件，其中，治疗剂是抗炎剂。
E2.E1的尖锐件，其中，抗炎剂选自曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸、或其衍生物或盐形式和其组合。
E3.E1-E2中任一项的尖锐件，其中，抗炎剂是地塞米松或其衍生物或盐形式。
E4.E1-E3中任一项的尖锐件，其中，治疗性释放组合物进一步包括聚合物。
E5.E4的尖锐件，其中，聚合物是可生物吸收和/或可生物降解的聚合物。
E6.E4或E5的尖锐件，其中，聚合物包括一个或多个可水解键。
E7.E4或E5的尖锐件，分析物传感器被配置为检测分析物，分析物选自谷氨酸、葡萄糖、酮、乳酸盐、氧、血红蛋白A1C、白蛋白、酒精、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、血尿素氮、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、血细胞比容、天冬氨酸酯、天冬酰胺、镁、氧、pH、磷、钾、钠、总蛋白、尿酸及其组合。
E8.E-E7中任一项的尖锐件，其中，分析物传感器被配置为检测葡萄糖。
E8.E-E8中任一项的尖锐件，其中，分析物传感器包括：
(i)传感器尾部，至少包括第一工作电极；
(ii)活性区域，布置在第一工作电极的表面上，用于检测分析物；
(iii)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖活性区域；以及
(iv)治疗剂。
示例
通过参考以下示例，将更好地理解本公开的主题，这些示例作为本公开的主题的示例而不是通过限制的方式提供。
示例1：用于生成地塞米松共轭物的地塞米松衍生物的合成。
本示例提供了地塞米松衍生物的合成，其与聚乙烯吡啶(PVP)型聚合物或具有伯胺侧链的聚合物反应，以生成具有可水解键的地塞米松聚合物共轭物。
如方案1-1A中所示，地塞米松首先通过在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基氨基四氟硼酸盐(TBTU)和H和TU基的碱(DIPEA)存在下在二甲基甲酰胺(DMF)中加入2-羟基乙酸或2-氯乙酸来衍生。然后用亚硫酰氯(SOCl2)处理中间产物，以产生地塞米松的烷基衍生物1。
随后使用烷基氯基团将地塞米松连接到用吡啶基团或胺衍生的聚合物上，以分别产生地塞米松聚合物共轭物2和3，如下面的方案1-1B中所示：
可替代地，如方案1-2A中所示，地塞米松可以在DMF中存在TBTU和DIPEA的情况下用琥珀酸衍生。随后用亚硫酰氯处理中间产物，以产生地塞米松的烷基衍生物4。
随后使用烷基氯基团将地塞米松连接到用吡啶基团或胺衍生的聚合物上，以分别产生地塞米松聚合物共轭物5和6，如下面的方案1-2B中所示：
可替代地，地塞米松可以用具有羧酸基团和环氧化物基团的连接体衍生。例如，如方案1-3A中所示，连接体可以是5-(环氧乙烷-2-基)戊酸。在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，地塞米松与5-(环氧乙烷-2-基)戊酸偶联，以产生地塞米松7。
然后将环氧化物基团与具有含氮亲核基团的聚合物(如吡啶、咪唑或伯胺)偶联，以产生地塞米松聚合物共轭物8，如方案1-3B中所示：
示例2：用于生成地塞米松共轭物的聚合物衍生物的合成。
本示例提供了衍生的PVP聚合物的合成，其与地塞米松反应，以生成具有可水解键的地塞米松聚合物共轭物。
如方案2-1中所示，用吡啶基团官能化的聚合物在极性非质子溶剂中与氯乙酸反应，以生成官能化的聚合物9。然后，官能化的聚合物9在碳二亚胺偶联剂(EDC或DIC)和DMAP存在下与地塞米松反应。该反应在二甲基亚砜(DMSO)中进行，以产生地塞米松聚合物共轭物10。
类似地，如方案2-2中所示，用伯胺基团官能化的聚合物在极性非质子溶剂中与氯乙酸反应，以生成官能化的聚合物11。然后，官能化的聚合物11在碳二亚胺偶联剂(EDC或DIC)和DMAP存在下与地塞米松反应。
该反应在DMSO中进行，以产生地塞米松聚合物共轭物12。
可替代地，如方案2-3中所示，用吡啶基团官能化的聚合物在极性非质子溶剂中与6-溴己酸反应，以形成官能化的聚合物13。然后，官能化的聚合物13在碳二亚胺偶联剂(EDC或DIC)和DMAP存在下与地塞米松反应。该反应在DMSO中进行，以产生地塞米松聚合物共轭物14。
用伯胺基官能化的聚合物也在极性非质子溶剂中与6-溴己酸反应，以形成官能化的聚合物15，如方案2-4中所示。然后，官能化的聚合物15在碳二亚胺偶联剂(EDC或DIC)和DMAP存在下与地塞米松反应。该反应在DMSO中进行，以产生地塞米松聚合物共轭物16。
示例3：用于生成地塞米松共轭物的聚合物衍生物的合成。
呈现了衍生的PVP聚合物的合成，其与地塞米松反应，以生成具有可水解键的地塞米松聚合物共轭物。
如方案3-1中所示，将聚(4-乙烯基吡啶)在37℃惰性气体气氛下溶解在无水DMSO中，并搅拌直至溶解。然后加入6-溴己酸，将反应温度加热至80℃并搅拌72小时。冷却后，过滤溶液并倒入乙酸乙酯中以沉淀中间体17。然后中间体17用额外的乙酸乙酯洗涤，并在烘箱中干燥，随后在DI中通过超滤纯化，10个循环。图22A示出了中间体17的NMR光谱。在图22A中，吡啶基团的氢原子标记为A、B、C和D。
在方案3-2中示出下一个反应步骤。在环境温度下向中间体17的DMSO溶液中加入EDC，然后加入地塞米松和DMAP。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将丙酮逐滴加到反应混合物中。过滤所得沉淀物，用丙酮洗涤，并在环境温度下真空干燥。将粗目标材料18溶解在0.02Maq.HCl中，并进行凝胶过滤：G-25粗葡聚糖，阿默舍姆生物科学公司17-0034-02，玻璃柱300x55 mm，0.02Maq.HCl，流速5ml/min。将所需的部分合并并且冻干，以获得灰白色固体形式的目标化合物18氯化物。图22B示出了目标化合物18的NMR光谱，其中吡啶基团的氢原子被标识为A、B、C和D。地塞米松分子的二烯酮部分的氢原子被标识为E、F和G(图22B)。图22C示出了化合物18的HPLC色谱图。
使用各种当量的己酸连接体形成不同版本的化合物18(PVP-地塞米松共轭物)，如下表1中所示。这种共轭物的分子量范围为60-160kD，并且包括重量％范围为约32％至约45％的地塞米松。
表1
化合物18允许地塞米松在酯键处水解，以促进地塞米松的延迟释放，如方案3-3中所示。方案3-3示出化合物18的水解具有动力学常数k1，并且游离的地塞米松的扩散具有动力学常数k2。
将地塞米松与水溶性聚合物共轭使地塞米松成为水溶性的，这允许更一致的分配。具体地，化合物18使地塞米松溶解度增加了2000倍(从50μg/mL增加到大于100mg/mL)。如图22D中进一步所示，不含交联剂(左图)和含交联剂(右图)的18的溶液的分配是一致的，并且执行起来没有困难。
示例4：包括地塞米松的分析物传感器的分析。
评估了包括地塞米松的三种不同类型的分析物传感器，以确定地塞米松是否可以降低在佩戴持续时间快结束时观察到的晚期敏感性衰减(LSA)的频率和严重程度。如图23A中所示，分析物传感器在佩戴约12天后失去灵敏度。在不局限于特定理论的情况下，可以通过将分析物传感器的传感器尾部插入受试者中来启动异物反应(FBR)。FBR的一个方面是巨噬细胞活化为炎症表型M1，其特征在于代谢糖酵解增加。M1巨噬细胞也积极产生炎性细胞因子，进一步激活细胞反应的信号分子。据认为，M1的活性以及激活的细胞反应会影响分析物传感器在佩戴持续时间的灵敏度。地塞米松与糖皮质激素受体(GR)结合，糖皮质激素受体可以抑制细胞因子的释放，并可能导致FBR和LSA的减少。据认为，分析物传感器上存在地塞米松可以减少传感器尾部周围的FBR和LSA。
如表2中所示，评估了三种不同类型的传感器。表2示出了用这三种不同类型的传感器执行的六项不同临床研究的结果总结。
表2
具有TIMB-地塞米松聚合物基质的传感器
在表2中称为“DEXA/TIMB非共轭的”所分析的第一个分析物传感器包括与聚合物TIMB混合但未共轭的醋酸地塞米松(“DEXA”)。TIMB是包括PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物和聚乙烯吡啶-共-苯乙烯共聚物的聚合物。该分析物传感器在本文中也被称为“DEX-1”。将DEXA/TIMB混合物沉积到葡萄糖传感器的反电极上，总共经过5或6次。添加到反电极的混合物包括约44％重量的醋酸地塞米松，每个传感器添加约9.9μg醋酸地塞米松。图23B中示出了传感器尾部的代表性示意图，并且图23C中示出了具有沉积在反电极上的DEXA/TIMB非共轭混合物的传感器尾部的代表性图像。
通过在37℃的PBS中在摇动培养箱中培养6个传感器尾部来分析这种分析物传感器的体外释放曲线。每隔3.5天，通过UV/VIS分析上清液，并将新鲜PBS添加到传感器尾部以进一步培养。如图24中所示，聚合物中大约50％的地塞米松在前7天释放。然后在接下来的24天内释放大约40％以上(图24)。通过电子束(e-beam)进行消毒不影响地塞米松的释放曲线(图24)。此外，如表3和图25中所示，向反电极添加地塞米松洗脱聚合物不影响用于检测葡萄糖的传感器的灵敏度。
表3
执行临床研究(称为临床研究事件1(SE01))，以分析包括DEXA/TIMB非共轭混合物的分析物传感器，并评估释放地塞米松对LSA的影响。作为参考，用Libre读取器读取手指血糖(BG)读数。在SE01中，有36名参与者，每个受试者同时佩戴三(3)个，使用周期为21天。将分析物传感器插入臂上的随机位置。如下表4中所示，总共108个佩戴具有可评估的电子数据。由于传感器插入、粘合剂松动或传感器脱落等问题，排除了两个控制传感器和三个地塞米松分析物传感器。
表4
条件 描述 计数
控制TIM 带TIM膜的控制传感器 54次佩戴
DEXA TIM 测试Dexa传感器、TIM膜 54次佩戴
图26A至图26C示出了3名参与者的控制和DEXA/TIMB非共轭传感器的轨迹。图27示出了表现出LSA的DEXA/TIMB非共轭传感器。如图28A至图28B中所示，与不含地塞米松的控制传感器和先前的研究相比，含有地塞米松的传感器表现出LSA的降低。图29A至图29B示出了与不含地塞米松的控制传感器和先前的研究相比，含有地塞米松的传感器的早期灵敏度衰减(ESA)区域表现出LSA的降低。本临床研究的控制传感器与历史数据相匹配，显示LSA为18.8％。相比之下，含有地塞米松的传感器显示LSA为4.2％，LSA改善约77.8％。
使用具有DEXA/TIMB非共轭混合物的分析物传感器执行随后的临床研究(称为临床研究事件2(SE02))。在SE01中，有72名参与者(只有71名参与者有可用数据)，每个受试者同时佩戴三(3)个，使用周期为21天。将分析物传感器插入臂上的随机位置。作为参考，用Libre读取器读取手指BG读数。如下表5中所示，总共213个佩戴具有可评估的电子数据。
表5
条件 描述 总佩戴数 可评估LSA
控制TIM 控制传感器,TIM膜,2批次 106次佩戴 98次佩戴
DEXA TIM DEXA传感器,TIM膜,1批次 107次佩戴 98次佩戴
图30A至图30B示出了2名参与者的控制和DEXA/TIMB非共轭传感器的轨迹。图31示出了在第18天后表现出LSA的DEXA/TIMB非共轭传感器。如图32中所示，在本研究中，与控制传感器相比，含有地塞米松的传感器表现出LSA的降低。当将来自SE01和SE02的数据结合时，与所有控制传感器和先前的TIM研究相比，含有地塞米松的传感器表现出LSA的降低(图33)。例如，96个DEXA/TIMB非共轭传感器中有2个表现出LSA；然而，96个控制传感器中有17个表现出LSA(图33)。本临床研究的控制传感器与历史数据相匹配，显示LSA为18-20％。相比之下，含有地塞米松的传感器显示LSA为2％，LSA改善约100％。结合SE01和SE02的结果，控制传感器显示LSA为20％，地塞米松传感器显示LSA为2％。
具有10Q5-地塞米松聚合物基质的传感器
在表2中称为“DEXA/10Q5-01非共轭的”所分析的第二个传感器类型包括与10Q5聚合物混合但未共轭的醋酸地塞米松(“DEXA”)。该分析物传感器在本文中也被称为“DEX-2”。将DEXA/10Q5混合物沉积到葡萄糖传感器的反电极上，总共经过两次。添加到反电极的混合物包括约77％重量的醋酸地塞米松，每个传感器添加约15.8μg醋酸地塞米松。HPLC用于表征醋酸地塞米松的体外释放动力学，然而观察到的是醋酸地塞米松和水解化合物地塞米松(“DEX”)的释放(图34)。如图34中所示，水解速率是显著的。这一观察结果对未来通过将DEX与聚合物共轭来控制释放地塞米松的设计提供了一种方式。DEXA/10Q5-01传感器每个传感器包括15.8μg DEXA，而DEXA/TIMB每个传感器有9.9μg。从DEXA/10Q5-01非共轭传感器释放的地塞米松/醋酸地塞米松的量与由DEXA/TIMB非共轭传感器释放的量的比较表明，DEXA/10Q5-01非共轭传感器如预期的那样释放更高量的地塞米松和醋酸地塞米松，因为更多的地塞米松和醋酸地塞米松被装载到传感器上(图35)。如表6中所示，对DEXA/10Q5-01非共轭混合物的式进行了修改。发现乙醇的使用有利于增加溶解度和平滑分配。与单独的乙醇相比，DMSO的加入没有显著改变溶液的属性，但是，没有测试浓度限值。
表6
在地塞米松聚合物基质的分配过程期间，出现了许多关于分配过程一致性的问题。例如，在多次分配传递期间，分配尖端可能会结垢。这是通过用乙醇清洗尖端和减少分配传递的次数来补救的。另一个挑战是当在清洁期间移动尖端时，在多个传递之间重叠的能力。这是通过减少传递次数来补救的。如图36中所示，测试了许多不同的制剂和分配策略。
如图37中所示，在DEXA/10Q5-01非共轭传感器上执行进一步的体外动力学分析。在最初的3.5天内释放大约54％的地塞米松(图37)。然后在接下来的21天内释放大约40％以上的地塞米松(图37)。
执行以下表7中描述的临床研究(SE03、SE04和SE05)以确定使用DEXA/10Q5-01非共轭基质对LSA的影响。
表7
在SE03中，有36名参与者(只有35名参与者有可用数据)，每个受试者同时佩戴三(3)个，使用周期为21天。将分析物传感器插入臂上的随机位置。作为参考，用Libre读取器读取手指BG读数。如下表8中所示，总共105次佩戴具有可评估的电子数据。如图38中所示，在本研究中，与控制传感器相比，DEXA/10Q5-01非共轭传感器表现出LSA的降低。来自SE03的控制传感器的LSA高于历史数据以及SE01和SE02，并显示LSA为27.1％。DEXA/10Q5-01非共轭传感器显示LSA为10.6％(提高61％)。如图39A至图39B中所示，DEXA/10Q5-01非共轭传感器也显示出ESA度量的适度改进。
表8
条件 描述 计数
控制 控制传感器,生产当量 52次佩戴
DEXA传感器 DEXA测试传感器,带10Q5膜 53次佩戴
在SE04中，有30名参与者，每个受试者同时佩戴四(4)个(2个控制传感器和2个测试传感器)，使用周期为21天。将分析物传感器插入臂上的随机位置。作为参考，用Libre读取器读取手指BG读数。如下表9中所示，总共120次佩戴具有可评估的电子数据。
表9
条件 描述 计数
控制 控制传感器,生产当量 60次佩戴
DEXA 传感器 DEXA测试传感器,带10Q5膜 60次佩戴
如图40中所示，在本研究中，与控制传感器相比，DEXA/10Q5-01非共轭传感器表现出LSA的降低。图41A至图41B示出了2名参与者的控制和DEXA/10Q5-01非共轭传感器的轨迹。图41C至图41E示出了表现出LSA的几个DEXA/10Q5-01非共轭传感器的轨迹。将SE03和SE04的结果组合，并显示在图42中。DEXA/10Q5-01非共轭传感器显示LSA为8.9％，而控制传感器显示LSA为18.4％(图42)。图43示出了来自研究SE01和SE02的控制和DEXA/TIMB非共轭传感器的平均相对差(MRD)。图44和45分别示出了来自研究SE03和SE04的控制和DEXA/10Q5-01非共轭传感器的MRD，并且图46示出了来自研究SE03和SE04的控制和DEXA/10Q5-01非共轭传感器的组合MRD。来自SE04的控制传感器的％LSA低于历史数据，显示为10.9％LSA。DEXA/10Q5-01非共轭传感器显示LSA为7.4％(提高32％)。DEXA/10Q5-01非共轭传感器没有提高ESA度量(图47)。
执行SE05以评估使用DEXA/10Q5-01非共轭传感器对LSA的影响，以及传感器位置(例如，手臂或腹部传感器位置)是否会影响LSA。在SE05中，有30名参与者，每个受试者同时佩戴四(4)个(2个在手臂上，2个在腹部)，使用周期为21天。作为参考，用Libre读取器读取手指BG读数。如下表10中所示，总共119次佩戴具有可评估的电子数据。如图48中所示，与控制传感器相比，DEXA/10Q5-01非共轭传感器显示出LSA的改进。此外，与插入腹部的DEXA/10Q5-01非共轭传感器相比，插入手臂的DEXA/10Q5-01非共轭传感器表现出更大的LSA降低(图49)。插入腹部的DEXA/10Q5-01非共轭传感器降低了LSA传感器的比例，但没有统计学意义(p＝0.17)(图50)。图51A示出了来自SE05研究的植入手臂中的控制和DEXA/TIMB非共轭传感器的MRD，并且图51B示出了来自SE05研究的植入腹部中的控制和DEXA/TIMB非共轭传感器的MRD。图51C示出了来自SE05研究的植入手臂和腹部中的控制传感器的MRD，并且图51D示出了来自SE05研究的植入腹部和手臂中的控制和DEXA/TIMB非共轭传感器的MRD。
表10
#可评估佩戴 控制(生产当量) Dex传感器
臂 30 30
腹部 30 29
在SE05中，当插入手臂中时，控制传感器的LSA为12.5％，并且DEXA/10Q5-01非共轭传感器的LSA为8.0％(提高36％)。当插入腹部中时，控制传感器的LSA为42.9％，并且DEXA/10Q5-01非共轭传感器的LSA为26.9％(提高37％)。
如图52至图54中所示，将三个试验SE03、SE04和SE05组合。与控制传感器相比，DEXA/10Q5-01非共轭传感器表现出LSA的显著降低(图52)。此外，插入臂中的DEXA/10Q5-01非共轭传感器的明显较小比例表现出LSA(图53)。[ESA-图54]。这些研究表明，当插入手臂中时，控制传感器的LSA为17.3％，并且DEXA/10Q5-01非共轭传感器的LSA为8.7％(提高49.6％)。此外，这些研究表明，当插入腹部中时，控制传感器的LSA为59.3％，并且DEXA/10Q5-01非共轭传感器的LSA为10.7％(提高81.9％)。DEXA/10Q5-01非共轭传感器的ESA也比历史上的Libre臂传感器低50％(图54)。
具有PVP-地塞米松共轭物的传感器
在表2中称为“DEX-PVP共轭的”所分析的第三个传感器类型包括如示例3所描述的与PVP聚合物共轭的地塞米松(“DEX”)。该分析物传感器在本文中也被称为“DEX-3”。每个传感器中添加的地塞米松总质量约为12.2μg。在图55中示出了具有在反电极上分配的PVP-地塞米松聚合物共轭物的传感器尾部的代表性图像。使用HPLC来表征地塞米松的水解和释放的体外动力学(图56)。如图56中所示，地塞米松从PVP-地塞米松聚合物共轭物中缓慢释放。使用HPLC来表征地塞米松从覆盖有10Q5膜的PVP-地塞米松聚合物共轭物中水解和释放的体外动力学。如图57中所示，在PVP-地塞米松聚合物共轭物顶部添加10Q5膜不会影响地塞米松从PVP-地塞米松聚合物共轭物中的释放动力学。图58中示出了三种传感器类型的体外释放动力学的比较。PVP-地塞米松聚合物共轭传感器(DEX-3)释放地塞米松的速度比地塞米松非共轭基质(DEX-1和DEX-2)慢(图58)。
使用具有PVP-地塞米松聚合物共轭物的分析物传感器执行临床研究(SE06)。有34名参与者，每个受试者同时佩戴四(4)个(2个在手臂上，2个在腹部)，使用周期为21天。作为参考，用Libre读取器读取手指BG读数。如下表11中所示，总共124次佩戴具有可评估的电子数据。图59示出了1名参与者的控制和PVP-地塞米松聚合物共轭传感器的轨迹。如图60中所示，与没有地塞米松的控制传感器相比，具有PVP-地塞米松聚合物共轭物的传感器表现出LSA的降低。值得注意的是，在手臂上插入具有PVP-地塞米松聚合物共轭物的传感器没有表现出LSA(图60)。此外，具有PVP-地塞米松聚合物共轭物的传感器明显(p<.0001)较小比例表现出LSA，无论是插入手臂还是腹部(图61)。图62A示出了来自SE06研究的植入手臂中的控制和PVP-地塞米松聚合物共轭传感器的MRD。图62B示出了来自SE06研究的植入腹部中的控制和PVP-地塞米松聚合物共轭传感器的MRD。
表11
#佩戴 控制(生产当量) Dex-3传感器
臂 30 32
腹部 29 33
这些数据表明，具有定时释放地塞米松(DEX-3)的FreeStyle Libre传感器显示出对传感器稳定性的显著改善，在21天佩戴期间LSA频率显著降低。具体地，插入手臂导致0％的LSA(控制组21.7％)，插入腹部导致10.7％的LSA(控制组59.2％)。
***
尽管已经详细描述了本公开的主题及其优点，但是应该理解，在不脱离公开的主题的精神和范围的情况下，可以在本文中进行各种改变、替换和变更。此外，本申请的范围不旨在限于说明书中描述的过程、机器、制造和物质组成、方法和过程的具体实施方式。
本领域普通技术人员将容易地从本公开主题的公开主题中理解，根据本公开的主题，可以利用当前存在的或以后将开发的执行与本文描述的相应实施方式基本相同的功能或实现基本相同的结果的过程、机器、制造、物质组合、方法或步骤。因此，所附权利要求旨在将这样的过程、机器、制造、物质组合、方法或步骤包括在其范围内。
在本申请中引用了各种专利、专利申请、出版物、产品描述、协议和序列登录号，出于所有目的，其发明通过引用整体并入本文。

Claims (38)

1.一种分析物传感器，包括：
(i)传感器尾部，至少包括第一工作电极和反电极/参考电极；
(ii)活性区域，布置在所述第一工作电极的表面上，用于检测分析物；
(iii)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖所述活性区域；以及
(iv)治疗剂。
2.根据权利要求1所述的分析物传感器，其中，所述治疗剂是抗炎剂。
3.根据权利要求2所述的分析物传感器，其中，所述抗炎剂选自曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸、其衍生物、其盐形式和其组合。
4.根据权利要求2或3所述的分析物传感器，其中，所述抗炎剂为地塞米松、其衍生物或其盐形式。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的分析物传感器，其中，所述分析物传感器包括聚合物组合物，所述聚合物组合物包括所述治疗剂和至少一种聚合物。
6.根据权利要求5所述的分析物传感器，其中，所述治疗剂经由可水解键与所述聚合物共价结合，或者所述治疗剂不与所述聚合物共价结合。
7.根据权利要求6所述的分析物传感器，其中，所述可水解键为酯键、酰胺键或腙基键。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的分析物传感器，其中，所述聚合物组合物布置在所述反电极/参考电极上。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的分析物传感器，其中，所述聚合物选自基于聚乙烯吡啶的聚合物、聚乙烯咪唑、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅氧烷或其衍生物或组合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的分析物传感器，其中，所述分析物是葡萄糖。
11.一种在体内位置紧邻分析物传感器输送治疗剂的方法，所述方法包括：
(i)提供分析物传感器，所述分析物传感器包括：
(a)传感器尾部，至少包括第一工作电极；
(b)活性区域，布置在所述第一工作电极的表面上，用于检测分析物；
(c)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖所述活性区域；以及
(d)治疗剂；以及
(ii)在所述体内位置植入所述分析物传感器。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述治疗剂是抗炎剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述抗炎剂选自曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸、其衍生物、其盐形式和其组合。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述抗炎剂为地塞米松、其衍生物或其盐形式。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的方法，其中，所述分析物传感器包括聚合物组合物，所述聚合物组合物包括所述治疗剂和至少一种聚合物。
16.根据权利要求11-15中任一项所述的方法，其中，所述治疗剂经由可水解键与所述聚合物共价结合，或者所述治疗剂不与所述聚合物共价结合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述可水解键为酯键、酰胺键或腙基键。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中，所述聚合物组合物布置在所述传感器尾部上存在的反电极/参考电极上。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中，所述聚合物选自基于聚乙烯吡啶的聚合物、聚乙烯咪唑、聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅氧烷或其衍生物或组合。
20.根据权利要求11-19中任一项所述的方法，其中，所述分析物是葡萄糖。
21.一种在体内位置紧邻分析物传感器输送治疗剂的方法，所述方法包括：
(i)提供尖锐件，所述尖锐件件包括(a)分析物传感器和(b)包括治疗剂的治疗性释放组合物，其中，所述分析物传感器位于所述尖锐件的通道内，并且其中，所述治疗性释放组合物位于所述尖锐件的所述通道内所述分析物传感器的远侧；
(ii)用所述尖锐件穿透受试者的组织；
(iii)将所述治疗性释放组合物和分析物传感器插入所述受试者的所述组织中；以及
(iv)从所述受试者的所述组织收回所述尖锐件。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述治疗剂是抗炎剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述抗炎剂选自曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸、其衍生物、其盐形式和其组合。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中，所述抗炎剂为地塞米松、其衍生物或其盐形式。
25.根据权利要求21-24中任一项所述的方法，其中，所述治疗性释放组合物进一步包括聚合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述聚合物是可生物吸收和/或可生物降解的聚合物。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中，所述聚合物包括一个或多个可水解键。
28.根据权利要求21-27中任一项所述的方法，其中，所述分析物传感器被配置为检测葡萄糖。
29.根据权利要求21-27中任一项所述的方法，其中，所述分析物传感器包括：
(i)传感器尾部，至少包括第一工作电极；
(ii)活性区域，布置在所述第一工作电极的表面上，用于检测分析物；
(iii)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖所述活性区域；和/或
(iv)治疗剂。
30.一种尖锐件，包括：
(i)分析物传感器；以及
(ii)治疗性释放组合物，
其中，所述分析物传感器位于所述尖锐件的通道内，并且其中，所述治疗性释放组合物位于所述尖锐件的所述通道内所述分析物传感器的远侧。
31.根据权利要求30所述的尖锐件，其中，所述治疗剂是抗炎剂。
32.根据权利要求31所述的尖锐件，其中，所述抗炎剂选自曲安西洛龙、倍他米松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氢化可的松、泼尼松、甲基强的松龙、氟氢可的松、乙酰水杨酸、异丁基苯丙酸、其衍生物、其盐形式和其组合。
33.根据权利要求31-32中任一项所述的尖锐件，其中，所述抗炎剂为地塞米松、其衍生物或其盐形式。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的尖锐件，其中，所述治疗性释放组合物进一步包括聚合物。
35.根据权利要求34所述的尖锐件，其中，所述聚合物是可生物吸收和/或可生物降解的聚合物。
36.根据权利要求34或35所述的尖锐件，其中，所述聚合物包括一个或多个可水解键。
37.根据权利要求30-36中任一项所述的尖锐件，其中，所述分析物传感器被配置为检测葡萄糖。
38.根据权利要求30-36中任一项所述的尖锐件，其中，所述分析物传感器包括：
(i)传感器尾部，至少包括第一工作电极；
(ii)活性区域，布置在所述第一工作电极的表面上，用于检测分析物；
(iii)可渗透分析物的质量传输限制膜，至少覆盖所述活性区域；和/或
(iv)治疗剂。
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