CN116986989A - 羟基酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成4,9‑二烯癸酸酯的方法，包括如下步骤：将1,3‑丁二烯与丙二酸酯通过钯催化调聚反应，得到2‑(2,7‑辛二烯基)丙二酸酯；2‑(2,7‑辛二烯基)丙二酸酯经过水解脱羧，得到4,9‑二烯癸酸酯。通过进一步反应，可以分别合成10‑羟基癸酸、11‑羟基十一酸和十一二酸。本发明的方法副反应少、产品收率高、有利于工业规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种合成10-羟基癸酸、11-羟基十一酸和十一二酸的方法。
背景技术
10-羟基癸酸、11-羟基十一酸和十一二酸都是非常重要的工业原料，可以用于合成蜂王酸、香料等，也可以作为长碳链聚酯单体用于合成可降解塑料应用于日常生活中。其可以通过主要成分为12-羟基-9-十八烯酸三甘油酯的蓖麻油的裂解并进行一系列简单反应制得。而裂解反应通常温度较高并且选择性不高。构建长碳链烷基除了裂解还可以通过1,3-丁二烯的调聚反应实现，10-羟基癸酸、11-羟基十一酸和十一二酸也可以通过 1,3-丁二烯与丙二酸酯调聚反应构建长碳链后再进行一系列简单转化得到。
Hata课题组在1971年发表了一份关于钯催化1,3-丁二烯与丙二酸酯进行调聚反应的研究，其通过丙二酸二甲酯作为亲核试剂与1,3-丁二烯进行调聚反应、三苯基膦二氯化钯(PdCl2PPh3)作为催化剂、苯酚钠作为碱在85℃下反应3小时。其最终参与反应的1,3-丁二烯与钯催化剂的质量比(TON值)为500，而当亲核试剂是丙二酸二乙酯的时候，在此反应条件下，TON值能达5000。该反应的具体反应条件如下所示：
而Baker课题组在1980年通过钯催化丙二酸二乙酯与1,3-丁二烯的调聚反应，合成关键药物中间体化合物A/B，进而合成信息素，其具体反应条件如下图所示：
综上所述，现有技术的10-羟基癸酸、11-羟基十一酸和十一二酸生产方式一般都存在反应条件剧烈、反应选择性差等问题。化合物A/B有很大的应用和衍生的价值，但是对于钯催化丙二酸酯和1,3-丁二烯调聚反应的研究较少，现有的反应条件催化剂循环系数少、催化剂反应速率较慢、反应温度较高。
发明内容
为了克服现有技术合成10-羟基癸酸、11-羟基十一酸和十一二酸反应条件剧烈、反应选择性差等问题。发明人对现有技术的合成化合物A/B的催化体系进行改进，采用添加溶剂并降低反应温度的方式，并对其进行一系列简单转化即可生成10-羟基癸酸、11- 羟基十一酸和十一二酸，该过程具有工业生产价值。具体地，本发明包括如下技术方案：
一种合成式III所示4,9-二烯癸酸酯的方法，包括如下步骤：
A.将1,3-丁二烯与式I所示丙二酸酯通过钯催化调聚反应，得到式II所示化合物2-(2,7-辛二烯基)丙二酸酯；
B.化合物II经过水解、脱羧，得到式III所示4,9-二烯癸酸酯：
其中R选自甲基、乙基、异丙基。
步骤A中所使用的溶剂为R基团所对应的醇，即R为甲基时，溶剂为甲醇；R为乙基时，溶剂为乙醇；R为异丙基时，溶剂为异丙醇。
上述步骤A中所使用的钯催化剂选自Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，膦配体为三苯基膦，钯催化剂与膦配体的质量比为1：1-100。
上述步骤A中的调聚反应是在碱的存在下进行，所述碱选自强碱弱酸盐，优选是苯酚钠(PhONa)或者碳酸氢钠。
上述步骤A的反应温度为30℃～120℃，条件比较温和。
步骤B中的水解反应中所使用的溶剂可以为醇和水的混合溶剂，优选所述醇是甲醇，所使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂。
上述步骤B中的脱羧反应所使用的溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮，反应温度为120℃～200℃。
4,9-二烯癸酸酯(化合物III)经过进一步的简单反应，可以分别生成10-羟基癸酸、 11-羟基十一酸和十一二酸。
因此，本发明的第二个方面在于提供一种合成式IV所示10-羟基癸酸、式V所示11-羟基十一酸或者式VI所示十一二酸的方法，包括如下步骤：
C.化合物III经过硼氢化氧化、氢化、水解得到化合物IV；
D.化合物III经过氢酯化、氢化、水解得到化合物V；
E.化合物III经过氢甲酰化、还原、氢化、水解得到化合物VI：
其中R如上述所定义，选自甲基、乙基、异丙基。
步骤C、步骤D和步骤E中的氢化反应所使用的催化剂可以为钯/碳，且还原剂为氢气。
步骤C、步骤D和步骤E中所述的水解反应可以在碱催化下进行，所使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂；该水解反应所使用的溶剂可以为醇和水的混合溶剂，优选所述醇是甲醇。
上述步骤C中的硼氢化氧化反应的硼源可以选自硼烷或9-硼双环(3,3,1)-壬烷，氧化剂为双氧水。
上述步骤D中的氢酯化反应中所使用的钯催化剂可以选自Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，膦配体为Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9- 二甲基氧杂蒽，CAS:161265-03-8)，催化剂与膦配体的质量比为1：1-3。
上述步骤E中的氢甲酰化反应所使用的催化剂可以为乙酰丙酮二羰基铑，膦配体为 Xantphos，催化剂与膦配体的质量比为1：1-10。
上述步骤E中的还原反应所使用的还原剂为硼氢化钠。
本发明的制备方法能够以温和的反应条件，并且在催化剂用量大大减少的条件下制备1,3-丁二烯与丙二酸酯的调聚物2-(2,7-辛二烯基)丙二酸酯，经过水解、脱羧可以得到 4,9-二烯癸酸酯，后续衍生合成10-羟基癸酸、11-羟基十一酸和十一二酸，反应条件都很温和简单，产率较高，适合工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明的生产方法中化合物II的核磁氢谱图。
图2为本发明的生产方法中化合物III的核磁氢谱图。
图3为本发明的生产方法中化合物IV的核磁氢谱图。
图4为本发明的生产方法中化合物V的核磁氢谱图。
图5为本发明的生产方法中化合物VI的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明对于10-羟基癸酸、11-羟基十一酸和十一二酸的合成路线进行了重新设计。
通过大量的对比实验，对于前体化合物II和III的制备工艺条件进行了全面的优化。例如，在化合物II和III的合成工艺优化中，理论上讲、以及根据经验实践，步骤A和步骤B中的R基即醇基可以为C1-C4的烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。但通过实验发现R为甲基、乙基、异丙基时的反应速率和产物收率明显高于正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，这可能与钯催化剂及膦配体对于反应原料的适配性相关。另一方面，步骤B的水解反应中使用甲醇或乙醇也具有廉价易得的经济优势。因此，R选用为甲基或乙基是较佳选择。
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“式X”或“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如，式I所示化合物和化合物I都是指代相同的化合物丙二酸酯。
本发明的工艺中，步骤D的氢酯化反应和步骤A都采用钯催化，两者使用钯催化剂都可以选自Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，但采用的膦配体是不同的，膦配体种类繁多，不同的膦配体与不同钯催化剂的相配合后适用于不同的反应原料，其中步骤D的氢酯化反应中使用Xantphos作为膦配体，而步骤A中最优选使用三苯基膦。
在本发明的步骤A中，针对底物丙二酸二甲酯，钯催化剂Pd(acac)2与三苯基膦PPh3相组合催化反应，TON(底物用量/催化剂用量，表示催化剂可以周转的最大圈数)能够达到150000以上，远高于现有技术的TON报道值。由于钯催化剂比较昂贵，因此本发明的工艺条件能够降低原料成本，具有经济优势。
在具体的实施方案中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、干燥、重结晶等后处理和纯化操作。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其做出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(10-40℃)。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司、上海众巍化学有限公司和上海毕得医药科技有限公司。
检测仪器：
核磁共振仪型号：Bruker AV-500和Brucker AV-600；
气象色谱仪(GC)，型号：Shimadzu 2030，检测器为FID，气相色谱柱型号：30-mG0301-31。
实施例1、化合物II(R为甲基)的制备
在容积为300mL的高压反应釜中加入Pd(acac)2(1.5mg,0.005mmol)、PPh3(2.6mg,0.01mmol)、PhONa(116mg,1mmol)以及磁力搅拌子，将高压反应釜内气体置换成氩气后，在氩气流下加入丙二酸二甲酯(50mL，0.5mol)和无水甲醇(110mL)，记下此时的釜重4993.2g。将反应釜放入乙酸乙酯-液氮浴中，向其中冻入依次经过两个分别含有五氧化二磷和氧化钙-氯化钙的洗气塔的1,3-丁二烯(ca.0.8mmol,ca.44g)。充气完毕后记下此时的釜重5039.2g。将釜放入预热至60℃的加热铝块中。在反应20小时后未反应的1,3-丁二烯被释放至通风良好的通风橱内。在完全放出气体后，记下此时的釜重5038.9g。加入异辛烷33.9g作为内标，通过气相分析得到反应效果，参与调聚反应的1,3-丁二烯与钯催化剂物质的量的比值为160000。并通过减压蒸馏得到产物 2-(2,7-辛二烯基)丙二酸二甲酯(II)45g。其核磁共振氢谱如图1所示，谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:5.89-5.74(m,1H),5.59-5.46(m,1H),5.46-5.30(m,1H),5.06-4.87(m,2H),3.72(s,6H),3.42(t,J＝7.6Hz,1H),2.69-2.54(m,2H),2.12- 1.94(m,4H),1.52-1.35(m,2H)。
实施例2、化合物III(R为甲基)的制备
将化合物II(400mmol,96g)、氢氧化钾(800mmol,40g)、甲醇(400mL)和水 (200mL)加入1000mL三口圆底烧瓶中，并配有一个磁力搅拌子和球形冷凝管，在回流12小时后，旋干溶剂，加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)。在充分的搅拌下，加入盐酸(1M)直至水相pH为1。分离有机相并加入DMSO(200mL)升温至140℃反应4小时，通过减压蒸馏去除DMSO后，余下液体倒入1000mL三口圆底烧瓶中，加入甲醇(400mL)。向溶液中逐滴加入浓硫酸直至烧瓶壁上开始出现回流小液滴。在回流24小时后，旋干甲醇，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液直至饱和碳酸氢钠溶液不再冒气泡。分离有机相，旋干乙酸乙酯，并通过减压蒸馏得到无色液体64g，收率88％，其为4,9-二烯癸酸甲酯(III)。其核磁共振氢谱如图2所示。
实施例3、化合物IV(R为甲基)的制备
向盛有无水四氢呋喃(200mL)的500mL的Schlenk瓶中加入磁力搅拌子和化合物III(30mmol,5.46g)。在冰浴下逐滴加入9-硼双环(3,3,1)-壬烷的四氢呋喃溶液(0.5M,80mL)。缓慢升至室温后，剧烈搅拌24小时后，旋干四氢呋喃并加入乙醚(200mL) 和氢氧化钠水溶液(50％w/w,10mL)。置于冰水浴中，逐滴加入双氧水(30％,10mL) 分离有机相并使用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到无色液体。将上述所得液体、甲醇(400 mL)和钯碳Pd/C(5％,500mg)加入1000mL的Schlenk瓶中，脱气并插入氢气球，室温搅拌12小时后，过滤，所得滤液旋干并加入甲醇(400mL)、氢氧化钾(80mmol, 4.48g)和水(20mL)。所得溶液回流搅拌12小时后，冷却至室温并旋干。加入水(300 mL)和乙酸乙酯(300mL)。在充分的搅拌下，加入盐酸(1M)直至水相pH为1。分离有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干，使用二氯甲烷和石油醚重结晶得到白色粉末4.9g，收率87％，其为10-羟基癸酸(IV)。其核磁共振氢谱如图3所示，谱图数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:5.50(br s,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),1.70-1.61(m,2H),1.61-1.53(m,2H),1.38-1.28(m,10H)。
实施例4、化合物V(R为甲基)的制备
在300mL高压反应釜中加入乙酸钯(0.2mmol,45mg)，Xantphos(139mg,0.22mmol)，对甲苯磺酸一水合物(570mg,3mmol)和一个磁力搅拌子，在氩气流下加入无水甲醇(40mL)和化合物III(20mmol,3.64g)。在一氧化碳充换气三次后，充入一氧化碳(20bar)并将高压反应釜转移至加热铝块中加热至100℃反应6小时。冷却至室温后，旋干，经减压蒸馏得到无色液体。将上述所得液体、甲醇(200mL)和Pd/C(5％, 300mg)加入500mL的Schlenk瓶中，脱气并插入氢气球，室温搅拌12小时后，过滤，所得滤液旋干并加入甲醇(200mL)、氢氧化钾(40mmol,2.24g)和水(20mL)。所得溶液回流搅拌12小时后，冷却至室温并旋干。加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)。在充分的搅拌下，加入盐酸(1M)直至水相pH为1。分离有机相经无水硫酸钠干燥后，旋干，使用二氯甲烷和石油醚重结晶得到白色粉末3.3g，收率76％，其为十一二酸(V)。其核磁共振氢谱如图4所示，谱图数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ:11.95(br s,2H),2.18(t,J＝7.3Hz,4H),1.51-1.43(m,4H),1.33-1.21(m,10H)。
实施例5、化合物VI(R为甲基)的制备
在300mL高压反应釜中加入乙酰丙酮二羰基铑(0.1mmol,27mg)、Xantphos(174mg,0.3mmol)，在氩气流下加入无水甲苯(40mL)和化合物III(30mmol,5.46g)。在一氧化碳充换气三次后，充入一氧化碳(20bar)和氢气(10bar)并将高压反应釜转移至加热铝块中加热至80℃反应4小时。冷却至室温后，将气体放出，溶剂旋干，经减压蒸馏得到淡黄色液体。将上述所得液体加入250mL三口圆底烧瓶中加入甲醇(100mL)。在溶液冷却至0℃后加入硼氢化钠(33mmol，1.25g)，剧烈搅拌1小时。恢复至室温并加入盐酸直至pH为1。在旋蒸上蒸干溶剂后，加入水和乙酸乙酯进行萃取，所得有机相旋干后经减压蒸馏无色液体。将上述液体、钯/碳(5％,500mg)和甲醇(400mL) 形成溶液加入1000mL三口圆底烧瓶中。将溶液脱气并置换成氢气氛围并室温搅拌12 小时。经过滤后，所得溶液旋干并加入氢氧化钾(40mmol,2.24g)、甲醇(300mL)和水(20mL)回流搅拌12小时后，将溶剂旋干并加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)。向所得两相加入盐酸(1mol/L)直至水相pH值为1。分离有机相，使用无水硫酸钠干燥，旋干后，使用二氯甲烷/石油醚重结晶得到白色固体4.6g，收率77％，其为11-羟基十一酸(VI)。其核磁共振氢谱如图5所示，谱图数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:5.80(br,1H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),2.32(t,J＝7.5Hz),1.68-1.59(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.35-1.25(m,12H)。
Claims (10)
1.一种合成式IV所示10-羟基癸酸、式V所示11-羟基十一酸或者式VI所示十一二酸的方法，包括如下步骤：
C.化合物III经过硼氢化氧化、氢化、水解得到化合物IV；
D.化合物III经过氢酯化、氢化、水解得到化合物V；
E.化合物III经过氢甲酰化、还原、氢化、水解得到化合物VI：
其中R选自甲基、乙基、异丙基。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤C、步骤D和步骤E中所述的氢化反应使用的催化剂为钯/碳，还原剂为氢气。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤C、步骤D和步骤E中所述的水解反应在碱催化下进行，所使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂；所使用的溶剂为醇和水的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤C中的硼氢化氧化反应的硼源选自硼烷或9-硼双环(3,3,1)-壬烷，氧化剂为双氧水；
步骤D中的氢酯化反应中所使用的钯催化剂选自Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，膦配体为Xantphos，催化剂与膦配体的质量比为1：1-3；
步骤E中的氢甲酰化反应所使用的催化剂为乙酰丙酮二羰基铑，膦配体为Xantphos，催化剂与膦配体的质量比为1：1-10；并且/或者
步骤E中的还原反应所使用的还原剂为硼氢化钠。
5.一种合成如权利要求1中所述式III所示4,9-二烯癸酸酯的方法，包括如下步骤：
A.将1,3-丁二烯与式I所示丙二酸酯通过钯催化调聚反应，得到式II所示化合物2-(2,7-辛二烯基)丙二酸酯；
B.化合物II经过水解、脱羧，得到式III所示4,9-二烯癸酸酯：
其中R选自甲基、乙基、异丙基。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，步骤A中所使用的溶剂为R基团所对应的醇。
7.根据权利要求5所述方法，其特征在于，步骤A中所使用的钯催化剂选自Pd(acac)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，膦配体为三苯基膦，钯催化剂与膦配体的质量比为1：1-100。
8.根据权利要求5所述方法，其特征在于，步骤A中的调聚反应是在碱的存在下进行，所述碱选自强碱弱酸盐。
9.根据权利要求5所述方法，其特征在于，步骤B中的水解反应中所使用的溶剂为醇和水的混合溶剂，所使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂。
10.根据权利要求5所述方法，其特征在于，步骤B中的脱羧反应所使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮，反应温度为120℃～200℃。
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|---|---|
| CN (1) | CN116986989A (zh) |
-
2022
- 2022-04-26 CN CN202210450860.XA patent/CN116986989A/zh active Pending
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