CN116981460A - 注意力缺陷/多动障碍的新颖治疗 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供根据式(I)的化合物，所述化合物如说明书中更具体地定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物和使用本发明化合物的治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的治疗和/或预防。本发明还涉及可用于治疗和/或预防ADHD的给药方案和试剂盒。
背景技术
注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的特征在于注意力水平削弱、多动或冲动，或它们的组合。据估计，该病症在世界范围内影响了约5％的不满18岁的个体，其中约65％的病例的症状持续到成年期。据估计，在世界范围内，成人中ADHD的患病率为约2.5％(Thapar&Cooper,The Lancet,2016,387(10024),1240-1250)。
ADHD的病因复杂且尚未被完全了解。然而，多巴胺能神经传递受损被认为是ADHD患者的常见特征。最近的研究还发现，蛛毒素受体3(LPHN3，也称为ADGRL3)基因的基因突变与ADHD密切相关(Arcos-Burgos等人,2010,Molecular Psychiatry,15,1053-1066)。对斑马鱼的进一步研究已表明，蛛毒素受体3.1(lphn3.1)即斑马鱼LPHN3同系物的下调会导致多动(Lange等人Mol Psychiatry 2012,17,946-954和Lange等人,2018,ProgNeuropsychopharm Biol Psych,84,181-189)。这些研究还表明，lphn3.1的下调与异常的多巴胺能神经传递有关联。
针对ADHD的既定治疗方法包括药物治疗，如兴奋剂(例如，哌醋甲酯、右苯丙胺和赖右苯丙胺)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，托莫西汀)和α2-肾上腺素能激动剂(例如，胍法辛和可乐定)。ADHD的治疗还可以包括使用非药物疗法作为单一疗法或与药物治疗联合使用。可能对ADHD患者有益的非药物治疗的实例包括认知行为疗法(CBT)、饮食治疗(例如，补充性脂肪酸和排除人工食用色素)和锻炼计划。
如英国国家健康与临床优化研究所(UK National Institute for Health andCare Excellence,NICE)指南的临床指南推荐使用哌醋甲酯、托莫西汀和右苯丙胺治疗儿童或青少年的ADHD，以及使用赖右苯丙胺或哌醋甲酯治疗成人的ADHD。然而，尽管已批准使用此类针对ADHD的治疗，但由于其有限的功效和/或副作用，它们的使用仍然存在争议(Cortese等人,2018,The Lancet,Psychiatry,5(9),727-738)。
因此，仍然需要提供临床益处同时还显示出良好的临床耐受性的针对ADHD的进一步治疗。
发明内容
本发明提供一种根据式(I)的化合物：
其中，
R1、R2和R3独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-和3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代；并且
R4选自H、C(O)H和C(O)C1-4烷基；
前提是R1、R2、R3和R4不全部为H；
或其互变异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物；
其用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。
本发明进一步提供了一种用于治疗和/或预防ADHD的方法，其包括向已知患有、疑似患有ADHD或处于发展ADHD的风险中的患者施用一定剂量的式(I)化合物的步骤。
本发明人已发现，在ADHD的斑马鱼(zebrafish)(斑马鱼(Danio rerio))模型中，式(I)化合物在减少Lphn3.1敲除型斑马鱼幼虫的ADHD症状(如多动和运动冲动)方面出人意料地有效。本发明人还在小鼠的东莨菪碱诱发的认知功能障碍模型中发现，式(I)化合物在改善与ADHD相关的认知障碍(如注意力和工作记忆力下降)方面出人意料地有效。本发明人还发现式(I)化合物在减少ADHD症状方面非常有效，而不影响睡眠参数，如睡眠片段化、睡眠比率、睡眠期间的速度、苏醒持续时间和睡眠持续时间。
本发明还提供根据式(I)的化合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗和/或预防ADHD。
本发明进一步提供了一种试剂盒，其包括根据式(I)的化合物和一种或多种另外的药物干预、饮食干预说明和/或心理干预说明。本发明的试剂盒可用于治疗或预防ADHD。
附图说明
图1显示了纯合子敲除Lphn3.1基因(本文称为“Lphn3.1 HOM”)的斑马鱼幼虫和具有野生型Lphn3.1基因(本文称为“Lphn3.1 WT”)的斑马鱼幼虫的24小时速度(mm/s)记录的光谱图。两组幼虫均被施用媒剂对照(即不含测试化合物的DMSO)。光谱图上显示的灰色区域表示实验的熄灯阶段(五个30分钟阶段，第一个阶段从下午1.30开始，然后是10小时的其中熄灯的夜间时段，从晚上10:00开始到次日上午8:00结束)。
图2显示了描述Lphn3.1 HOM和Lphn3.1 WT幼虫在五个30分钟的开灯阶段移动的平均距离的差异的条形图。在基因型和媒剂(即DMSO)之间观察到非显著的相互作用(f＝1,003，df＝1，p＝0.317)。观察到基因型对Lphn3.1 HOM与Lphn3.1 WT幼虫之间所移动距离的显著影响(f＝117,67，df＝1，p<.001)。在未经处理的幼虫(即未接受测试化合物或媒剂对照的幼虫)和经DMSO处理的幼虫之间证明了媒剂的非显著影响(f＝0,222，df＝1，p＝0.638)。
图3显示了Lphn3.1 HOM幼虫移动的距离的比较，这些幼虫接受莫索尼定、托莫西汀(在图3中称为盐酸托莫西汀)或媒剂对照(即DMSO)。图中的虚线表示Lphn3.1HOM幼虫在用媒剂对照处理后的五个开灯阶段内移动的平均距离(n＝189)。点线表示Lphn3.1 HOM幼虫在用1μM托莫西汀盐酸盐处理后的五个开灯阶段内移动的平均距离(n＝24)。圆点表示1μM、10μM或30μM剂量的莫索尼定对Lphn3.1 HOM幼虫在五个开灯阶段内移动的平均距离的影响(n＝24)(所有数据均以+/-SEM呈现)。在用莫索尼定处理的幼虫和接受媒剂对照的幼虫之间发现了统计学上显著的差异(f＝37,276，df＝3，p<.001，第二轮：f＝39,637，df＝3，p<.001)。
图4显示了小鼠在暴露于东莨菪碱并用多奈哌齐、托莫西汀、莫索尼定或盐水处理后在T迷宫测定中的自发交替(％)。数据表示为每个实验组n＝10只小鼠的平均值±SEM。***P<0.001＝与媒剂/盐水小鼠相比，媒剂/东莨菪碱小鼠显著不同(单因素方差分析与邓尼特氏事后检验(Dunnett’s post hoc test))。
图5显示了纯合子敲除Lphn3.1基因(本文称为“Lphn3.1 HOM”)的斑马鱼幼虫和具有野生型Lphn3.1基因(本文称为“Lphn3.1 WT”)的斑马鱼幼虫的24小时速度(mm/s)记录的光谱图。两组幼虫都被施用了10μM剂量的莫索尼定。在该图中，处理后的Lphn3.1 WT组被称为“WT 10μM”，并且处理后的Lphn3.1 HOM组被称为“HOM 10μM”)。仅用媒剂(即没有测试化合物的DMSO)处理的Lphn3.1 HOM组在该图中被称为“HOM DMSO”。光谱图上显示的灰色区域表示实验的熄灯阶段(五个30分钟阶段，第一个阶段从下午1.30开始，然后是10小时的其中熄灯的夜间时段，从晚上10:00开始到次日上午8:00结束)。
图6A至图6D显示了1μM、10μM或30μM莫索尼定(6A)、可乐定(6B)、托莫西汀(6C)或胍法辛(6D)对斑马鱼的睡眠片段化、睡眠比率、睡眠期间的速度、苏醒持续时间(s)和睡眠持续时间(s)的影响。这些图中显示的数据点包括于表1A至表1D中。
图7显示了Lphn3.1 HOM幼虫移动的距离的比较，这些幼虫接受了已知的、高选择性的I1-咪唑啉受体激动剂，或接受了托莫西汀(在图7中称为盐酸托莫西汀)或媒剂对照(即DMSO)。图中的虚线表示Lphn3.1 HOM幼虫在用媒剂对照处理后的五个开灯阶段内移动的平均距离(n＝189)。点线表示Lphn3.1 HOM幼虫在用1μM托莫西汀盐酸盐处理后的五个开灯阶段内移动的平均距离(n＝24)。圆点表示已知I1-咪唑啉受体激动剂在0,1μM、1μM、10μM、30μM或100μM剂量下对Lphn3.1 HOM幼虫在五个开灯阶段内移动的平均距离的影响(第一轮：n＝24，第二轮：n＝72)(所有数据均以+/-SEM呈现)。在用I1-咪唑啉受体激动剂处理的幼虫和接受媒剂对照的幼虫之间发现了统计学上显著的差异(F(5,132)＝21.33，df＝5，p<.001，第二轮：F(3,276)＝44.40，df＝3，p<.001)。
具体实施方式
本发明的发明人已发现根据式(I)的化合物对于治疗或预防ADHD出人意料地有效。
如下文更详细地讨论，本发明人已发现莫索尼定在ADHD模型中在减少斑马鱼幼虫的活动方面出人意料地有效。本发明人使用的ADHD模型使用带有纯合子敲除蛛毒素受体3(lphn.3.1)基因的斑马鱼。人类中相应lphn.3.1基因(即LPHN3)的突变被强烈认为是人类ADHD的风险因素(Arcos-Burgos等人,2010,Mol Psychiatry 15,1053-1066以及Lange等人,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2018,84(A),181-189)。已发现斑马鱼中lphn.3.1基因的功能与在人类中观察到的功能相关。在本发明人使用的斑马鱼模型中，在带有纯合子敲除lphn3.1基因的斑马鱼幼虫中观察到ADHD样行为表型，如多动和运动冲动。使用ADHD的斑马鱼模型，本发明人已经确定莫索尼定在减少如多动和运动冲动的ADHD行为方面出人意料地有效。本发明人还发现，莫索尼定在小鼠的东莨菪碱诱发认知功能障碍的模型中在恢复认知功能方面有效。由于ADHD本身可表现为如注意力和工作记忆力下降的认知障碍，这些数据进一步证明了莫索尼定在减轻ADHD症状方面的功效。
预期结构上与莫索尼定相似或因非实质性结构变化而不同的化合物在本文所描述的ADHD模型中显示出与莫索尼定相似的特性。
因此，本发明提供一种根据式(I)的化合物：
或其互变异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防ADHD。
在式(I)化合物中，R1、R2和R3可独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-和3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。例如，R1、R2和R3可以各自独立地为氢、F、Cl、Br和I、甲基、乙基、-SCH3、-SCH2CH3、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基或环戊基。优选地，R1、R2和R3各自独立地为氢、F、Cl、甲基、-SCH3、甲氧基或乙氧基。更优选地，R1、R2和R3各自独立地为F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。例如，R1可以为甲氧基或乙氧基，R2可以为F或Cl，并且R3可以为甲基或乙基。
在式(I)化合物中，R4选自氢、C(O)H和C(O)C1-4烷基。例如，R4可以为氢、C(O)H、C(O)CH3或C(O)CH2CH3。优选地，R4为氢、C(O)H或C(O)CH3。更优选地，R4为氢。
在式(I)化合物中，R1、R2、R3和R4不全部为氢。例如，R1、R2、R3和R4可各自独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。或者，例如，R1可以为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代，并且R2、R3和R4可各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。或者，例如，R2可以为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代，并且R1、R3和R4可各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。或者，例如，R3可以为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代，并且R1、R2和R4可各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。或者，例如，R4可以为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选被一个或多个C1-4烷基取代，并且R1、R2和R3可各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-和3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。
优选地，在式(I)化合物中，R1和R2各自独立地为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选被一个或多个C1-4烷基取代；并且R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。例如，在式(I)化合物中，R1可以为卤素，R2可以为C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代；并且R3和R4可各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。或者，例如，R1可以为C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代；R2可以为卤素；并且R3和R4可以各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-和3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。或者，例如，R1和R2各自为卤素(例如，R1和R2各自独立地为F、Cl、Br或I)；并且R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-和3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。
优选地，R1为C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-或3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代；R2为卤素；并且R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-和3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代。更优选地，R1为甲氧基或乙氧基，R2为F或Cl，并且R3和R4各自独立地为氢、甲基或乙基。甚至更优选地，R1为甲氧基或乙氧基，R2为F或Cl，R3为甲基或乙基，并且R4为氢，例如，R1可以为甲氧基，R2可以为F或Cl，R3可以为甲基，并且R4为H。
在优选的实施例中，式(I)化合物为式(Ia)化合物：
或其互变异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明人已发现式(Ia)化合物(即莫索尼定)在斑马鱼ADHD模型中在减少如多动和运动冲动的ADHD行为方面特别有效。本发明人还已表明，使用小鼠的东莨菪碱诱发的认知功能障碍模型，式(Ia)化合物在改善与ADHD相关的认知障碍方面出人意料地有效，并且式(Ia)化合物不影响睡眠参数，如睡眠片段化、睡眠比率、睡眠期间的速度、苏醒持续时间和睡眠持续时间。
已知莫索尼定为I1-咪唑啉受体的高度选择性激动剂。不希望受任何一种理论的束缚，本发明人认为，莫索尼定对I1-咪唑啉受体的高度选择性产生对ADHD的有效治疗，同时减少脱靶效应，因此使得莫索尼定成为与既定的治疗相比耐受性更高的ADHD治疗。
为避免疑义，在本文件中，除非另有说明，否则式(I)化合物旨在包括其所有互变异构形式、盐和溶剂化物。
根据本发明使用的化合物可以使用有机化学领域技术人员已知的方法制备，并且用于制备根据本发明的某些化合物的具体方法为本领域中已知的。例如，根据本发明使用的各种化合物可以通过使合适的5-氨基嘧啶与合适的2-咪唑啉酮反应来制备，如US 4,323,570中所描述，该文献通过引用并入本文。US 4,323,570中描述了一种用于制备式(I)化合物的特定方法，包括在如磷酰氯(POCl3)的脱水剂的存在下，使合适的5-氨基嘧啶与合适的2-咪唑啉酮反应。合适的5-氨基嘧啶和2-咪唑啉酮可以使用本领域中已知的方法容易地获得，并且在许多情况下，可以作为起始材料从商业来源获得。
适用于本发明的式(Ia)化合物的药物制剂可从商业来源获得。例如，式(Ia)化合物的药物制剂以名称销售。也可获得式(Ia)化合物的通用药物制剂。
取决于式(I)化合物中存在的取代基，化合物可形成盐或溶剂化物。适用于本发明的式(I)化合物的盐为其中抗衡离子是药学上可接受的盐。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子的盐也在本发明的范围内，例如用作制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐和生理功能衍生物的中间体。根据本发明使用的合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的盐。特别地，根据本发明的与酸形成的合适的盐包括与以下形成的盐：矿物酸、强有机羧酸，如未经取代或例如经卤素取代的1至4个碳原子的烷烃羧酸，如饱和或不饱和二羧酸，如羟基羧酸，如氨基酸；或与有机磺酸形成的盐，如未经取代或例如经卤素取代的(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸。药学上可接受的酸加成盐包括由以下形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸以及谷氨酸、赖氨酸和精氨酸。可存在于盐中的合适的阳离子包括碱金属阳离子，尤其是钠、钾和钙，以及铵或氨基阳离子。
有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，在这些溶剂中它们进行反应或从这些溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。该络合物可以以化学计量或非化学计量的量掺入溶剂。溶剂化物描述于Water-Insoluble Drug Formulation,第2版R.Lui CRC Press,第553页以及Byrn等人Pharm Res 12(7),1995,945-954中。在制成溶液之前，式(I)化合物可以呈溶剂化物的形式。适合用作根据本发明的药物的式(I)化合物的溶剂化物为其中缔合溶剂是药学上可接受的溶剂化物。例如，水合物为药学上可接受的溶剂化物。
在施用于接受者后能够转化为式(I)化合物或其活性代谢物或残留物的化合物被称为“前药”。因此，在某些实施例中，式(I)化合物可以前药的形式提供。例如，前药可以在体内例如通过在血液中水解转化成其具有医疗效应的活性形式。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.SymposiumSeries第14卷(1976)；“Design of Prodrugs”H.Bundgaard编,Elsevier,1985；以及EdwardB.Roche编,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中，这些文献通过引用并入本文。
药物组合物
虽然式(I)化合物可以单独施用，但优选其以组合物形式存在，并且特别是以药物组合物形式存在。本发明的药物组合物包含式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
药物组合物包括适用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、骨内输注、肌内、血管内(推注或输注)和髓内)、腹膜内、经粘膜、透皮、直肠和局部(包括真皮、颊内、舌下和眼内)施用的药物组合物，然而最合适的途径可能取决于接受治疗的受试者的特征，例如物种、年龄、体重、性别、医学病状、ADHD的特定类型(例如，“冲动型/多动型”、“注意力缺陷型”和“混合型”ADHD)和其严重程度，以及其他相关的医学和物理因素。
用于肠胃外施用的调配物包括水性和非水性无菌注射溶液，这些注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该调配物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，这些悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。这些调配物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可以储存在仅需要紧接着在使用之前添加无菌液体载剂(例如，盐水或注射用水)的冷冻-干燥(冻干)条件下。可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，或其他合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸或Cremaphor。
用于鼻腔、气雾剂或吸入施用的组合物包括盐水溶液，其可含有例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其他增溶剂或分散剂，如本领域中已知的那些。
用于直肠施用的调配物可以具有如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇的载剂的栓剂形式存在。此类载剂通常在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
用于在口腔中局部施用(例如颊内或舌下施用)的调配物包括在调味基质(如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂，以及在基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的糖果锭剂。用于局部施用的示例性组合物包括局部用载剂，如Plastibase(聚乙烯胶凝化矿物油)。
适用于口服施用的药物组合物可以呈离散单位的形式，如各自含有预先确定的量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；呈粉末或颗粒的形式；呈水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式；或呈水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式。式(I)化合物也可以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式存在。药物组合物可以任选地以提供式(I)化合物在施用于受试者后即缓慢或受控释放的形式存在。各种药学上可接受的载剂和它们的调配物描述于标准调配物论文中，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences书写自E.W.Martin.另见Wang,Y.J.和Hanson,M.A.,Journal of Parenteral Science and Technology,Technical Report第10期,增刊42:2S,1988。
优选的单位剂量组合物为含有式(I)化合物的探索剂量或治疗剂量或其适当部分的单位剂量组合物。
在优选实施例中，根据本发明使用的组合物基本上由式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂组成。根据本发明使用的示例性组合物包含以下药学上可接受的赋形剂中的一者或多者：交聚维酮、乳糖、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮K25)、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁红和二氧化钛。根据本发明使用的另一示例性组合物为具有芯和包衣的片剂，其中芯包含交聚维酮、乳糖、硬脂酸镁、聚维酮，并且包衣包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇、氧化铁红和二氧化钛
应该理解的是，除了上文特别提到的成分之外，用于本发明的组合物可以包括考虑到所讨论的组合物类型的本领域中常规的其他药剂。
本发明的组合物可以包含一种或多种另外的治疗剂。可存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的实例包括但不限于哌醋甲酯、苯丙胺(例如右苯丙胺)、赖右苯丙胺、托莫西汀、维洛沙嗪、可乐定和胍法辛。通常，一种或多种另外的治疗剂为兴奋剂，如苯丙胺、哌醋甲酯和赖右苯丙胺。
注意力缺陷/多动障碍(ADHD)
本发明人已发现式(I)化合物和其药物组合物在已知或疑似患有ADHD的受试者中减轻ADHD症状，或在已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者中延迟ADHD发作或预防ADHD方面特别有效。
因此，根据本发明使用的式(I)化合物或其药物组合物可施用于已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者。受试者可以为人类受试者，例如人类患者。人类受试者可以为儿童(例如，年龄为约10岁以下)、青少年(例如，年龄在约10岁至19岁之间)或可以为成人(例如，年龄为约18岁至21岁以上)。
已知或疑似患有ADHD的受试者可能患有以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的ADHD(即“冲动型/多动型”ADHD)。或者，已知或疑似患有ADHD的受试者可能患有以注意力水平削弱而不伴有多动或冲动为特征的ADHD(即“注意力缺陷型”ADHD)。或者，已知或疑似患有ADHD的受试者可能患有以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)。
已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者可以为具有已知或疑似发展ADHD的遗传倾向的受试者，例如，受试者可能具有蛛毒素受体3(LPHN3)基因的突变。已经报道了涉及ADHD的另外基因突变的实例(参见例如，Faraone和Larsson,Molecular Psychiatry,2019,24,562-575，其通过引用并入本文)，并且包括例如以下基因中的一者或多者的突变：5-羟色胺转运体(5HTT)基因、多巴胺转运体(DAT1)基因、D4多巴胺受体(DRD4)基因、D5多巴胺受体(DRD5)基因、血清素1B受体基因(HTR1B)和突触相关蛋白(SNAP25)基因。此外或替代地，已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者可以为已暴露于一种或多种与ADHD相关的潜在环境风险因素的受试者，这些潜在环境风险因素如母体妊娠前肥胖、先兆子痫、高血压、对乙酰氨基酚暴露和妊娠期间吸烟；和儿童特应性疾病。
此外，已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者也可能具有其他病症的体征或症状，如抑郁症、焦虑症、对立违抗性障碍(ODD)、品行障碍、睡眠问题(例如入睡失眠)、自闭症谱系障碍(ASD)、双相情感障碍、癫痫、图雷特氏综合症和/或如阅读障碍的学习困难。通常，受试者为符合精神疾病诊断与统计手册(DSM)或国际疾病分类(ICD)中规定的ADHD诊断标准的受试者。
此外，已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中的受试者也可能罹患物质滥用障碍，例如成瘾，和/或滥用兴奋剂，如苯丙胺。例如，根据本发明使用的式(I)化合物或其组合物可施用于一受试者，对于该受试者而言，由于该受试者处于患有物质滥用障碍的风险之中、有物质滥用障碍病史或目前罹患物质滥用障碍，因此一种或多种基于兴奋剂的既定ADHD治疗(例如，哌醋甲酯、右苯丙胺和赖右苯丙胺)被认为是不合适的。
本发明人已使用斑马鱼ADHD模型表明，式(Ia)化合物在减少多动和运动冲动方面出人意料地有效。本发明人还表明，式(Ia)化合物在小鼠的东莨菪碱诱发认知功能障碍模型中在恢复认知功能方面出人意料地有效。因此，在某些实施例中，根据本发明使用的式(I)化合物或其药物组合物可施用于已知或疑似患有以注意力水平下降、多动和/或冲动行为为特征的ADHD(即“冲动型/多动型”ADHD、“注意力缺陷型”ADHD和/或“混合型”ADHD)的受试者。
式(Ia)化合物在斑马鱼ADHD模型中在减少多动和运动冲动方面的功效使得式(I)化合物成为一种特别有吸引力的ADHD治疗，该ADHD以多动和/或冲动行为为特征(即“冲动型/多动型”ADHD或“混合型”ADHD)。因此，在某些实施例中，根据本发明使用的式(I)化合物或其药物组合物可以施用于已知或疑似患有以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的ADHD(即“冲动型/多动型”ADHD)或以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)的受试者。
式(Ia)化合物在东莨菪碱诱发的认知功能障碍模型中在恢复认知功能方面的功效使式(I)化合物成为一种对于以下ADHD的特别有吸引力的治疗：以注意力水平削弱而不伴有多动或冲动为特征的ADHD(即“注意力缺陷型”ADHD)，或以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)。因此，在某些实施例中，根据本发明使用的式(I)化合物或其药物组合物可施用于已知或疑似患有以注意力水平削弱而不伴有多动或冲动为特征的ADHD(即“注意力缺陷型”ADHD)或以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)的受试者。
根据本发明使用的式(I)化合物或其组合物可以施用于一受试者，对于该受试者而言，一种或多种既定的ADHD治疗(例如，哌醋甲酯、右苯丙胺、赖右苯丙胺、托莫西汀、维洛沙嗪、胍法辛和可乐定)在减轻ADHD的一种或多种症状和/或诱发的不可耐受的不良反应方面无效。已知或疑似由既定的ADHD治疗引起的不良反应的实例包括睡眠障碍、食欲不振、血压升高、发育不良、昼夜节律紊乱和神经毒性。
ADHD患者中常见睡眠问题，如入睡困难、夜间苏醒、晨醒困难、睡眠呼吸紊乱、日间过度嗜睡和睡眠时间表变化，并且据报道许多既定的ADHD治疗会加剧患者的既存睡眠问题或引起睡眠问题。
与睡眠相关的不良反应对患者来说可能极难控制，尤其是从长远来看，并且还可能对患者的生活质量产生巨大的负面影响。因此，与睡眠相关的不良反应可能会导致患者停止接受原本有益于控制ADHD症状(如注意力水平下降、多动和冲动行为)的治疗。
本发明人已在斑马鱼的ADHD测定中发现，式(Ia)化合物在减轻ADHD症状方面惊人地有效，而不影响睡眠参数，如睡眠片段化、睡眠比率、睡眠期间的速度、苏醒持续时间和睡眠持续时间。因此，式(I)化合物或其药物组合物可特别用作针对已经历与ADHD的其他治疗(如哌醋甲酯、右苯丙胺、赖右苯丙胺、托莫西汀、胍法辛和可乐定)相关的睡眠相关不良反应的患者的二线治疗。因此，在某些实施例中，根据本发明使用的式(I)化合物或其药物组合物可施用于先前接受过用于治疗或预防ADHD的另一种药物治疗的受试者，其中所述药物治疗由于与睡眠相关的不良事件而停止或减少。
式(Ia)化合物减轻ADHD症状而不影响睡眠参数的能力也使这些化合物成为具有与ADHD相关的睡眠问题的患者或罹患睡眠障碍外加ADHD的患者中针对ADHD的有前景的治疗。因此，在某些实施例中，根据本发明使用的式(I)化合物或其药物组合物可施用于已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中，并且还已知或疑似具有睡眠问题或睡眠障碍的受试者。
如本文所描述的式(I)化合物和其组合物可用于治疗或预防ADHD的方法中，其中所述方法包括向已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中的患者施用式(I)化合物或其组合物的步骤。
式(I)化合物也可用于制造以供治疗或预防ADHD的药物。在示例性实施例中，式(I)化合物可用于制造用于治疗或预防以下ADHD的药物：以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的ADHD(即“冲动型/多动型”ADHD)、或以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)、或以注意力水平削弱而不伴有多动或冲动为特征的ADHD(即“注意力缺陷型”ADHD)。在进一步的示例性实施例中，式(I)化合物可用于制造以供治疗或预防ADHD的药物，其中所述药物用于先前接受过用于治疗或预防ADHD的由于与睡眠相关的不良事件而停止或减少的另一种药物治疗的受试者。在进一步的示例性实施例中，式(I)化合物可用于制造以供治疗或预防ADHD的药物，其中所述药物用于已知或疑似患有ADHD，或已知或疑似处于发展ADHD的风险中，以及还已知或疑似具有睡眠问题或睡眠障碍的受试者。
给药方案
达成治疗效应所需的式(I)化合物的量将随着特定的施用途径和接受治疗的受试者的特征而变化，例如物种、年龄、体重、性别、医学病状、ADHD的特定类型(例如“冲动型/多动型”、“注意力缺陷型”和“混合型”ADHD)和其严重程度，以及其他相关的医疗和物理因素。普通熟练的医师可以容易地确定和施用治疗或预防ADHD所需的有效量的式(I)化合物。
取决于受试者和待治疗的ADHD的特征，式(I)化合物可以每天(包括每天数次)、每两天或三天、每周、每两周、每三周或每四周施用或甚至作为高单剂量施用。
式(I)化合物(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)可以以每次施用约1μg至1000μg的量施用。例如，可以向受试者施用至少1μg、至少5μg、至少10μg、至少15μg、至少20μg、至少25μg、至少40μg、至少50μg、至少60μg、至少70μg、至少80μg、至少90μg、至少100μg、至少110μg、至少120μg、至少130μg、至少140μg、至少150μg、至少200μg、至少300μg、至少400μg、至少500μg、至少600μg、至少700μg、至少800μg、至少900μg或1000μg。
通常，式(I)化合物以100μg、200μg、300μg、400μg、500μg或600μg的单次每日剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)施用。替代地，式(I)化合物以100μg、150μg、200μg、250μg或300μg的剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)一天两次、三次或四次施用。例如，每天100μg的每日剂量可以作为50μg的两个单独剂量施用，其中第一个剂量在早上施用并且第二个剂量在晚上(例如，下午6点之后)施用。或者，例如，每天200μg的每日剂量可以作为100μg的两个单独剂量施用，其中第一个剂量在早上施用并且第二个剂量在晚上施用。或者，例如，每天300μg的每日剂量可以作为两个单独剂量施用，其中100μg的第一个剂量在早上施用并且200μg的第二个剂量在晚上施用。或者，例如，每天400μg的每日剂量可以作为两个单独剂量施用，其中200μg的第一个剂量在早上施用并且200μg的第二个剂量在晚上施用。
在某些实施例中，式(I)化合物以组合物形式施用。优选地，该组合物为根据本发明使用的药物组合物。
虽然式(I)化合物可以用作本发明中的唯一活性成分，但其也可以与一种或多种其他治疗干预组合使用，并且此类组合的使用提供了本发明的一个实施例。另外的治疗干预的实例包括药物干预、饮食干预和心理干预。
另外的药物干预可以为可用于治疗或预防ADHD的治疗剂，或其他药物活性物质。此类药剂为本领域中已知的。用于本发明的其他治疗剂的实例包括本文所描述的治疗剂。通常，另外的治疗剂为兴奋剂，如苯丙胺、哌醋甲酯和赖右苯丙胺。合适的饮食干预的实例包括例如，补充性脂肪酸和从饮食中排除人工食用色素。合适的心理干预的实例包括例如，认知行为疗法(CBT)。
一种或多种另外的治疗干预可以与施用式(I)化合物同时、依序或分开使用。此类组合中的个别组分可以在疗法过程期间的不同时间单独施用或以分开或单一组合形式并行施用。普通熟练医师可以容易地确定和施用获得期望的治疗效应所需的有效量的一种或多种治疗干预。
根据本发明使用的优选单位剂量组合物为含有有效剂量或其适当部分的式(I)化合物的单位剂量组合物。式(I)化合物从某些组合物中的释放也可以为持续的，例如，在组合物含有合适的控释赋形剂的情况下。
试剂盒
本发明提供了一种试剂盒，其包含式(I)化合物、一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选地一种或多种可用于治疗或预防ADHD的另外的治疗剂。此类其他治疗剂的实例包括本文中描述为适用于本发明并且任选地作为另外的治疗剂存在于本发明的药物组合物中的治疗剂。
本发明的试剂盒还可以含有适用于ADHD的饮食干预说明和/或心理干预说明。例如，试剂盒可包括适合于正接受治疗的受试者的营养计划的说明，和/或试剂盒可包含认知行为疗法(CBT)的说明/指南。
本发明的试剂盒可用于治疗和预防ADHD。
为避免疑义，存在于根据本发明的试剂盒中的式(I)化合物呈适合根据本发明使用的形式和量。本文描述了合适的药物组合物和调配物。技术人员可以容易地确定适合包括在本发明的试剂盒中并根据本发明使用的式(I)化合物的量。
等同物
在本文中已广泛并且一般性地描述了本发明。本领域的普通技术人员将容易理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和配置都意谓示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于具体应用或本发明的教示被使用的应用。本领域中的技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文所描述的本发明具体实施例的许多等同物。因此，应理解，前述实施例仅作为实例来呈现，并且在所附权利要求书和其等效物的范围内，本发明可以按与具体描述和所要求保护的不同的方式来实践。本发明涉及本文所描述的每个个别特征、系统、物品、材料、试剂盒和/或方法。此外，两个或更多个此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法的任何组合，如果此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法并非相互不一致，则包括在本发明的范围内。另外，落入一般公开内的较窄种类和次种类组中的每一个也形成本发明的一部分。这包括对本发明的一般描述，具有从该属中去除任何主题的附带条件或负面限制，而不管所切除的材料是否在本文中具体叙述。
通过引用并入
文章、专利和专利申请的内容，以及本文提及或引用的所有其他文件和电子可用信息，均通过引用以其全文并入本文，其程度如同每个个别出版物被具体和个别地指明通过引用并入一般。申请人保留将来自任何此类文章、专利、专利申请或其他物理和电子文档的任何和所有材料和信息实际并入本申请的权利。
以下实例说明本发明。
实例
斑马鱼在生物精神病学中越来越受欢迎。它们丰富的行为清单、完善行为和自动化行为测定的可用性，使斑马鱼成为各种人类脑部病症的有用模型。涉及脑部生理学的神经通路是高度保守的，包括所有主要的神经递质系统和高度遗传同源性。基因编辑技术允许对人类病症进行精确建模。本文描述的ADHD的lphn3.1敲除模型有力地展示了人类ADHD的标志，即：多动，对已知多巴胺激动剂具有超敏反应，以及在已知的抗ADHD化合物施用后对表型的拯救。
材料和方法：
带有蛛毒素受体3(Lphn3.1)基因敲除的斑马鱼幼虫由CRISPR-Cas9生成。将斑马鱼在3或10L多槽恒流系统(Aquatic Habitats，Apopka,FL,USA)中保持在14:10光照:黑暗循环中。对于行为分析，研究中使用了总数为881个、受精后(dpf)6天的带有Lphn3.1基因纯合敲除的胚胎。将Lphn3.1基因纯合敲除的成年斑马鱼和具有野生型Lphn3.1基因的成年斑马鱼以TetraMin薄片(Tetra Holding GmbH，Melle,Germany)和活卤虫的可变饮食每天喂食三次。将水温保持在恒定的28.5℃，并以每天10％的速率更换。在上午10:00-12:00之间收集卵，并装在2L槽中。第二天，去除死卵并清洁槽。将卵在28.5℃在系统水中与亚甲蓝混合孵育4天。研究中的所有程序均在严格遵守冰岛国家生物伦理委员会(NationalBioethics Committee of Iceland)的规定并经其批准(条例460/2017)的情况下进行。
基因分型
使用蛋白质印迹来验证品系是否敲低了Lphn3.1基因。
行为记录
在5dpf时，将幼虫放置在系统水中的96微孔板(Nunc，Roskilde,Denmark)的个别孔中。将微孔板重新定位到定制的活动监测系统，该系统装有24个红外相机(Ikegami，ICD-49E；Ikegami Tsushinki Co,Japan)，温度调节在28.5℃，遮挡日光并从下方用白光(255lx；光照阶段)和红外光(0lx；黑暗阶段)照明。以5Hz在两个维度上追踪幼虫行为。在记录之前，让幼虫在活动监测系统中适应环境24小时。排除标准基于记录期间未追踪到幼虫的样品百分比。阈值设置为10％，因此被追踪<90％总记录时间的幼虫就从研究中排除。
运动测定
在24小时的适应期之后，进行行为记录。在交替的光照和黑暗条件期间，在6dpf时的下午1.00点到下午6.00点之间记录自发活动，以30分钟的间隔呈现。对于此时间段，幼虫移动的平均距离(mm)计算为光照条件转变后立即在五个分开的30分钟间隔期间游动的总距离的平均值。
实例1：斑马鱼ADHD模型中莫索尼定与托莫西汀相比的功效
在行为记录开始之前，使具有Lphn3.1基因纯合敲除(本文中称为“Lphn3.1HOM”)的斑马鱼幼虫和具有野生型Lphn3.1基因(本文中称为“Lphn3.1 WT”)的斑马鱼幼虫暴露于在市场上出售的ADHD药物托莫西汀盐酸盐(盐酸托莫西汀(tomoxetine hydrochloride))、莫索尼定(Prestwick，67400Illkirch,France)或媒剂对照。
在记录当天进行药物制备。使用蒸馏水(Invitrogen，Paisley,PA4 9RF,UK)从储备溶液中稀释药物。使用三种不同浓度的每种药物，即1μM、10μM和30μM。此外，为媒剂对照组制备0.03％ DMSO(Sigma-Aldrich，St.Louis,USA)溶液。在记录当天上午11.30到下午12.30之间，将药物和媒剂对照添加到微孔中。
使用EthoVision XT(版本11.5.2016，Noldus)获得数据，并将其导出到MicrosoftExcel以进行分析。使用IBM SPSS Statistics for Windows版本26(IBM corp.，Armonk,N.Y.,USA)进行统计分析。使用Microsoft Excel和GraphPad Prism Software(版本5.01，GraphPad Software Inc.)产生图示。数据表示为平均值±平均值的标准误差(s.e.m)。对于Lphn 3.1未经处理的幼虫(即未接受测试化合物或媒剂对照的未处理幼虫)和DMSO幼虫(即仅接受DMSO媒剂对照的幼虫)的分析，使用双因素方差分析评估统计差异。对于用莫索尼定处理的Lphn 3.1幼虫的分析，使用单因素方差分析与邓尼特双侧事后分析评估统计差异。P<0.05被认为在统计学上显著的。
结果：
记录24小时后，很明显Lphn3.1 HOM幼虫表现出明显的多动表型。对于Lphn3.1HOM幼虫，观察到熄灯后更高的峰值速度(这会导致斑马鱼的活动有刻板、短期的增加)，以及在开灯时间段期间更高的总体平均速度(图1)。在图1中，Lphn3.1 HOM幼虫的活动以上部线显示，并且Lphn3.1 WT幼虫的活动以下部线显示。幼虫的整体活动模式表明可以选择任何时间段进行统计分析。
使用开灯时间段的平均速度，证明首先，与野生型相比，纯合子幼虫确实在统计学上显著过度运动，其次，媒剂(DMSO)对行为没有影响(图2)。
发现托莫西汀和莫索尼定都可以增加野生型幼虫的速度。将莫索尼定的效果与最佳剂量的托莫西汀进行比较(参见图3)。与被施用媒剂对照的Lphn3.1 HOM幼虫比较，揭示莫索尼定的所有剂量与媒剂对照和未处理的幼虫显著不同(以剂量依赖方式)。这些数据表明，莫索尼定可有效减少Lphn3.1 HOM幼虫中的ADHD样表型。
此外，发现莫索尼定以特定方式减少Lphn3.1 HOM幼虫中的ADHD样表型，如图5中的光谱图所示，这表明10μM莫索尼定的剂量纠正Lphn3.1 HOM幼虫的行为缺陷，但对野生型幼虫的行为参数没有影响。
实例2：认知功能障碍模型中莫索尼定与多奈哌齐和托莫西汀相比的功效
斑马鱼幼虫的实验表明，用莫索尼定处理后，多动显著减少。随着ADHD本身进一步表现为认知障碍，如注意力和工作记忆力下降，使用小鼠的东莨菪碱诱发的认知功能障碍模型在认知测定中测试莫索尼定的作用。
将4-5周龄的雄性CD-1小鼠分配到T迷宫以执行T迷宫交替测试，如由Andriambeloson et al.,2014(Pharma Res Per,2(4),2014,e00048，通过引用包括于本文中)所描述。简而言之，将每只小鼠放置在由主干和两条臂组成的T迷宫中。该实验由一项“强迫选择”试验和14项“自由选择”试验组成，以评估自发交替的次数。单因素方差分析显示，在暴露于东莨菪碱和使用三种不同药物处理后，各组之间存在显著差异(f＝17.08，df＝6，p<0.0001)。邓尼特氏多重比较事后检验揭示，与暴露于盐水的小鼠相比，在暴露于东莨菪碱后自发交替显著减少(p<0.0001)，证实了认知障碍。通过使用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(p<0.0001)和已知的ADHD药物托莫西汀(p<0.0001)处理可挽救这种影响。在这项研究中，观察到莫索尼定(0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg)在自发交替方面存在剂量依赖性增加，其中与暴露于东莨菪碱的小鼠相比，在0.3mg/kg(p<0.001)和1mg/kg(p<0.0001)下显示自发交替显著增加(参见图4)。
实例3：莫索尼定对睡眠行为的影响
与其他部分α2-肾上腺素能激动剂相比，莫索尼定先前已被证明可引起较低程度的镇静。特别地，Tan等人,(Proc Natl Acad Sci USA.2002年9月17日；99(19):12471-6)观察到，在转棒仪测定中，与可乐定和溴莫尼定相比，莫索尼定引起的镇静作用更弱。该测定提供了肌无力和/或运动协调的测量，其与某些睡眠状态同时发生，但也可以独立于睡眠发生。转棒仪测定不提供对睡眠行为的测量。因此，为了评估莫索尼定对睡眠行为的影响，在符合以下描述的标准的情况下评定自由移动的斑马鱼(Lphn3.1 HOM幼虫)在用莫索尼定、比较化合物或阴性对照(即盐水或媒剂对照)处理后的睡眠行为：Levitas-Djerbi等人,(Curr Opin Neurobiol.2017；44:89-93)以及Sorribes等人,(Front NeuralCircuits.2013年11月13日；7:178)。
简而言之，在96孔板中记录睡眠行为，并在熄灯时间段(22:00-08:00)期间进行分析。首先，将所有行为二分为运动或非运动的1-s分档(bins)。此前，由三名独立评估员进行的逐帧视频深入分析使得采用1.0mm/s的速度作为斑马鱼幼虫运动的阈值。所有比该阈值慢的活动都被计算为非运动。因此，呈现运动或非运动行为的二分记录。接下来，将二分记录转换成睡眠和清醒的分档。遵循先前建立的成人睡眠标准并使其调适用于幼鱼(Yokogawa等人,PLoS Biol.2007；5(10):2379-97，Sorribes等人,Front NeuralCircuits.2013；7:178，和Sigurgeirsson等人,Behav Brain Res.2013；256:377-90)，六个或更多个连续1-s的非运动分档被计为睡眠，并且所有其他都被计为清醒。也就是说，第七秒及以上被归类为睡眠；所有其他回合(bout)都被归类为清醒。一旦计算出睡眠和苏醒的次数，就会评定五个不同的睡眠参数(即睡眠片段化、睡眠比率、睡眠期间的速度、苏醒持续时间(s)和睡眠持续时间(s))。睡眠片段化定义为每小时睡眠和苏醒之间的转换次数。睡眠比率计算为鱼被认为睡着的总夜间时间的百分比。睡眠期间的速度(mm/s)定义为整个夜间时间的平均速度。苏醒持续时间(s)定义为苏醒的平均时长。睡眠持续时间(s)定义为睡眠的平均时长。
结果：
用莫索尼定、可乐定、托莫西汀或胍法辛处理后的每个睡眠参数的读数包括于下表1A至表1D中。
表1A：莫索尼定的睡眠参数读数和统计分析：多重比较
表1B：可乐定的睡眠参数读数和统计分析：多重比较
表1C：托莫西汀的睡眠参数读数和统计分析：多重比较
表1D：胍法辛的睡眠参数读数和统计分析：
多重比较
对所有睡眠参数的比较揭示了莫索尼定与其他三种抗ADHD化合物(可乐定、托莫西汀和胍法辛)之间形成的鲜明对比。高剂量的莫索尼定仅导致速度略有增加，而比较药物在大多数测试剂量下大幅度地改变了所有睡眠参数(参见图6A-图6D)。
实例4：斑马鱼ADHD模型中莫索尼定与高选择性I1-咪唑啉受体激动剂的影响的比较
在本文所描述的斑马鱼ADHD模型中评定已知的高选择性I1-咪唑啉受体激动剂减少ADHD样表型的能力并与莫索尼定进行比较。如图7中所示，已知的I1-咪唑啉受体激动剂在ADHD模型中表现出与莫索尼定相似的活性，由此表明，对莫索尼定在ADHD模型中的作用至关重要的是莫索尼定在I1-咪唑啉受体下的激动剂活性，而不是莫索尼定对α2-肾上腺素能受体的部分活化。
Claims (17)
1.一种根据式(I)的化合物：
其中，
R1、R2和R3独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基-、C1-4烷氧基-和3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个C1-4烷基取代；并且
R4选自H、C(O)H和C(O)C1-4烷基；
前提是R1、R2、R3和R4不全部为H；
或其互变异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物；
其用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。
2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中R1为甲氧基或乙氧基，R2为F或Cl，R3为甲基或乙基，并且R4为H。
3.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中所述化合物为
或其互变异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1、2或3所述使用的化合物，其中所述化合物以约1μg至1000μg的剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)施用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物以100μg至600μg的剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物的剂量以200μg、300μg、400μg、500μg或600μg的单次每日剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)施用。
7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物的剂量以100μg、150μg、200μg、250μg或300μg的剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)一天两次、三次或四次施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物与一种或多种另外的治疗干预，例如饮食干预、心理干预和/或药物干预同时、依序或分开施用。
9.根据权利要求8所述使用的化合物，其中所述化合物与一种或多种选自哌醋甲酯、右苯丙胺、赖右苯丙胺、托莫西汀和胍法辛的另外的药物干预同时、依序或分开施用。
10.根据权利要求1至8中任一项所述使用的化合物，其中将所述化合物施用于先前接受过用于治疗或预防ADHD的另一种药物治疗的受试者，其中所述药物治疗由于与睡眠相关的不良事件而停止或减少。
11.根据权利要求1至10中任一项所述使用的化合物，其中将所述化合物施用于已知或疑似患有以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的ADHD(即“冲动型/多动型”ADHD)，或已知或疑似患有以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)的受试者。
12.一种用于治疗或预防ADHD的方法，其包括向已知患有、疑似患有ADHD或处于发展ADHD的风险中的患者施用一定剂量的权利要求1、2或3中所定义的化合物的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述患者为先前接受过用于治疗或预防ADHD的另一种药物治疗的患者，其中所述药物治疗由于与睡眠相关的不良事件而停止或减少。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述患者已知或疑似患有以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的ADHD(即“冲动型/多动型”ADHD)，或已知或疑似患有以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的ADHD(即“混合型”ADHD)。
15.权利要求1、2或3中所定义的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防ADHD。
16.一种试剂盒，其包括权利要求1、2或3中所定义的化合物和一种或多种另外的药物干预、饮食干预说明和/或心理干预说明。
17.根据权利要求16所述的试剂盒，其用于治疗或预防ADHD。
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