CN116969995A - 3cl蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有如下通式(I‑1)或(I‑2)结构的3CLpro抑制剂

Description

3CL蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明属于抗病毒药物技术领域，涉及一种3CL蛋白酶抑制剂，具体涉及一种具有药物水溶性改善的新型3CLpro抑制剂分子实体。
背景技术
新型冠状病毒属于β属的冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径60-140nm，具有5个必须基因，分别针对核蛋白(N)、包膜病毒(E)、基质蛋白(M)和刺突蛋白(S)4中结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合酶(RbRp)。核蛋白(N)包括RNA基因组构成核衣壳，外面围绕着病毒包膜(E)，病毒包膜包埋有基质蛋白(M)和刺突蛋白(S)等蛋白，通过刺突蛋白结合血管紧张素转化酶2(ACE-2)进入细胞。
与其它病毒一样，新型冠状病毒基因组也会发生变异，某些变异会影响病毒生物学特征，如S蛋白与ACE-2亲和力的变化将会影响病毒入侵细胞、复制、传播的能力，康复者恢复期的疫苗接种后抗体的产生，以及抗体药物的中和能力，进而引起广泛关注。不同冠状病毒3CL蛋白酶(3CLpro)氨基酸序列相似度非常高，同为β属冠状病毒的SARS和SARS-COV-2之间3CL蛋白酶氨基酸序列相似度高于96％(数据来源：DOI：10.1002/med.21783)。
当前，在全球范围内，已经上市的口服抗新冠病毒药有礼来的JAK抑制剂巴瑞替尼、默沙东的RNA聚合酶抑制剂莫努匹韦、辉瑞的3CLpro抑制剂奈玛特韦，其中辉瑞的奈玛特韦是目前上市药物临床效果最好的口服药，用于治疗伴有进展未重症高风险因素的轻至中度感染新型冠状病毒的患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者，然而，奈玛特韦口服生物利用度仅为8.5％，静脉注射半衰期仅为0.79小时，P450酶对其代谢影响较大，需要与利托那韦联合使用。
在中国批准上市的仅有辉瑞的奈玛特韦/利托那韦，以及莲花清瘟胶囊/颗粒，用于治疗轻症。
处于临床研究阶段的新冠病毒口服药物国内外也很多，国内3期临床的如开拓药业的普克鲁胺、真实生物/拓新药业的阿兹夫定、君实生物的VV-116(JT001)。国际上，进入3期临床的产品更多，其中最为热门的是3CLpro抑制剂。
辉瑞之后，盐野义开发了不连用利托那韦的Ensitrelvir(S-217622)，Ensitrelvir目前已经日本提交了上市申请，在美国批准了3期临床试验。Ensitrelvir分子结构式为：
尽管，Ensitrelvir取得了一定的临床效果，但获取更为有效的新的并具有优势药代动力学的抗新冠病毒药物依然迫切需要。
前药设计是通过对有活性的化合物进行分子修饰而得到的一种新的化合物，它可以改变母药的一些特性，比如改变药物代谢特征延长半衰期、增加水溶性或脂溶性更方便成药、使药物在特定器官与组织富集增加药物靶向性、降低药物的不良反应等等。然而，通过怎样的方式获取特定结构的前药并达到预想的效果，对于不同类型不同结构的药物，并没有非常明确的教导，需要本领域专业技术人员去不断尝试从而从众多或许可行的结构设计中加以众多科学实验，并从中筛选得到。
对于前药技术，已经公开的文献如：Tycho Heimbach等的PharmaceuticalResearch 2003，第20卷，第6期848-856页；TychoHeimbach等的International Journal ofPharmaceutics 2003，261，81-92；Randomized comparison of etoposidepharmacokinetics after oraletoposide phosphate and oral etoposide.De Jong，R.S.；Mulder，N.H.；et al.J.of Cancer，1997，75(11)，1660-1666；Etoposidebioavailability after oral administration ofthe prodrugetoposide phosphate incancer patients during a phase I stude.Chabot，G.G.；Armand，J.-P.；et al.J.ofclinical oncology，1996，14(7)：2020-2030。
发明内容
本申请的一个或多个实施方式提供Ensitrelvir及其类似结构的磷酸酯前药，发明人发现，这些前药具有明显优于母体分子的溶解度(如水溶解度)、生物利用度、缓释效果。
在一个或多个实施方案中，本申请的化合物具有更高的溶解度。
在一个或多个实施方案中，本申请的化合物给药后，该类前药可以提供更高的药物暴露量(AUC)和最大血药浓度(Cmax)。
在一个或多个实施方案中，本申请化合物维持高血药浓度值的时间更持久。
这些提示该前药能为治疗新型冠状病毒感染患者提供利益。
在一个或多个实施方案中，本申请的化合物口服给药后，以前药形式的本申请化合物药物入血量不足以母药形式入血量的万分之一，本申请化合物的前药几乎在代谢为其母药的形式后入血。
本申请的一个或多个实施方式提供了具有如下通式(I-1)或(I-2)结构的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐：
其中R1选自烷基、羰基、和-(CH2)n-R1’，其中R1’选自羰基、酰胺基、酰胺基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，n1为0、1、2或3，所述的取代是由选自低级烷基、卤素、羟基、和氰基的取代基取代；
所述R2选自烷基和-(CH2)n-R2’，其中R2’选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，n为0、1、2或3，所述的取代是由选自低级烷基、卤素、羟基、和氰基的取代基取代；
所述R3选自烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，所述的取代是由选自低级烷基、卤素、羟基、和氰基的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢和C1-C6的直链或支链烷基。
在一个或多个实施方式中，所述直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有通式(II-1)或(II-2)的结构：
其中R1选自-CH2-R1’，R1’选自-C(O)NHCH3和取代或未取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑、噻唑基、咪唑、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、萘基、喹啉基、或异喹啉基，所述取代为由低级烷基取代(例如甲基取代、乙基取代)、卤代(例如氯代、氟代)的取代基取代；
R2选自-CH2-R2’，其中R2’选自取代或未取代的芳基或杂芳基，所述芳基选自苯，所述杂芳基选自吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑、噻唑基、咪唑、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、萘基、喹啉基、或异喹啉基；所述取代为卤代(例如至少氯代或氟代)，所述的取代是一个、二个或三个位置的取代；
R3选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，所述取代为由选自卤素(例如氯或氟)、和低级烷基(例如甲基)的取代基取代。
在一个或多个实施方式中，所述R1’为酰胺基烷基或取代或未取代的杂芳基。
在一个或多个实施方式中，所述烷基为甲基。
在一个或多个实施方式中，所述杂芳基为三唑基。
在一个或多个实施方式中，所述三唑基为甲基三唑基。
在一个或多个实施方式中，所述R1’为
在一个或多个实施方式中，所述R2’为被一个或多个卤素任选取代的芳基。
在一个或多个实施方式中，所述卤素为F。
在一个或多个实施方式中，所述芳基为苯基。
在一个或多个实施方式中，所述R2’为被三个F取代的苯基。
在一个或多个实施方式中，所述R2’为
在一个或多个实施方式中，所述R3为被选自C1-C3烷基和卤素的取代基任选取代的杂芳基。
在一个或多个实施方式中，所述C1-C3烷基为甲基。
在一个或多个实施方式中，所述卤素为Cl。
在一个或多个实施方式中，所述R3为
在一个或多个实施方式中，R4和R5各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在一个或多个实施方式中，所述C1-C3烷基为异丙基。
本申请的一个或多个实施方式提供了化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其具有如下所述结构：
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物与碱土金属、碱金属、赖氨酸、三羟甲基氨基甲烷形成的盐。
在一个或多个实施方式中，碱土金属为铍、镁、钙。
在一个或多个实施方式中，碱金属为锂、钠、钾。
本申请的一个或多个实施方式提供了药物组合物，其含有本申请所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，以及制药上可接受的赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，或者本申请的药物组合物在制备用于治疗或预防冠状病毒感染所致疾病的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述的冠状病毒为MERS、SARS或SARS-CoV-2。
在一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物可以通过口服、胃肠外或通过植入贮库进行给药。胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内和损伤区注射或输液技术。
在一个或多个实施方式中，药物组合物可以以无菌可注射制剂的形式，例如，以无菌可注射含水或含油悬浮液的形式。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配置这种悬浮液。关于这些化合物的制备细节是本领域熟练技术人员已知的。
在一个或多个实施方式中，当口服给药时，本申请的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型给药，所述剂型包括，但不限于，胶囊、片剂和含水混悬液和溶液。在口服运用片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服给药，有用的载体/稀释剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉。当含水混悬液口服给药时，所述活性成分与乳化剂和混悬剂混合。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
在一个或多个实施方式中，用于上述组合物的其它适宜载体可以在标准药物教课书中找到，例如在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，19th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，Penn.，1995中。本领域技术人员已知所述公开内容的关于药物组合物的适宜递送形式的设计和制备的更多细节。
在一个或多个实施方式中，还涉及本申请的化合物在抑制冠状病毒(SARS)方面的应用，尤其是新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，给予病毒感染对象治疗有效量的本申请的化合物，可有效抑制病毒在机体内复制，降低新型冠状病毒感染初期的轻症患者转化为重症的比例及降低死亡率。
在一个或多个实施方式中，除包含本申请所述化合物或其药学上可接受的盐外，还可以包含有其它抗病毒类化合物，如新冠其它靶点的抗病毒药物，其它冠状病毒治疗药物，如可以是JAK抑制剂如巴瑞替尼，也可以是RNA聚合酶抑制剂如莫努匹韦、瑞德西韦、阿兹夫定，或者AR拮抗剂如普克鲁胺，或者其它抗病毒剂如利托那韦，还可以是细胞因子病毒抑制剂，如干扰素等。也可以是与神经氨酸酶抑制剂、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其它抗流感药物等的联合使用。
在用于预防和/或治疗新型冠状病毒感染时，本申请的化合物的剂量水平通常在约1至约500毫克每千克(mg/kg)体重每日，更具体地说，在约1至约50mg/kg体重每日。通常，本申请的药物组合物可以每天给药约1次-约3次，优选地是病毒感染发生前或发生后服用。或者作为连续输液的形式给药，这样的给药可以作为慢性或急性疗法使用。也可以与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的数量将随所治疗的宿主和具体的给药方式而改变。
本发明也包括用同位素标记的本发明的化合物进行治疗冠状病毒感染比如COVID-19的方法和抑制SARS-CoV-2的方法，所述同位素标记的化合物与文本所述的那些结构相同，但一个或多个原子被其原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替换。可并入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、硫、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的同位素的本发明化合物、其前药，以及所属化合物或所述前药的药学上可接受的盐，均在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定，氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和可检测。此外，用更中的同位素(例如氘，及2H)取代可以提供某些治疗优势，因为代谢稳定性更高，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。在本发明的方法中使用的同位素标记的化合物及其前药通常可以用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行本领域公开的化合物的制备程序来制备。
本申请的一个或多个实施方式还涉及制品或药盒，包含容器和包装插页，其中所述容器中装有本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本发明所述化合物或其可要用盐的组合物，所述包装插页上载有药物的使用说明书。
在一个优选的实施方案中，该制品或药盒进一步包含一个或多个容器，该容器中装有一种或多种预防或治疗冠状病毒感染的其它抗病毒药物。在一个优选的实施方案中，所述其它药物是JAK抑制剂，如巴瑞替尼，也可以是RNA聚合酶抑制剂，如莫努匹韦、瑞德西韦、阿兹夫定，或者是AR拮抗剂，如普克鲁胺，或者是其它抗病毒剂，如利托那韦，还可以是细胞因子病毒抑制剂，如干扰素等。也可以是与神经氨酸酶抑制剂、PB2抑制剂、PB1抑制剂、M2抑制剂或其它抗流感药物等的联合使用。
定义
术语“烷基”，表示直链或直链烷基，其具有1-6个碳(C1-C6)，例如1个、2个、3个、4个、5个或6个碳，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“芳基”是指具有完全共轭的pi-电子系统的全碳单环或稠合多环(即共用相邻碳原子对)基团，其具有5-14个碳(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个碳)。非限制性芳基的实例是苯基、萘基和蒽基。芳基可被取代或未被取代，当被取代时，取代基可以选自是一个或多个以下的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰基、三卤甲基、脲基、氨基或-NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、磺酰基、三卤甲基。
“杂芳基”是指环中具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自氮、氧和硫的原子以及具有完全共轭电子系统的单环或稠合环(即共用相邻原子对)基团，具有5-14个碳(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个碳)。除另有所指外，可在杂芳基内的碳或氮原子上连接杂芳基。应注意属于杂芳基包括母核杂芳基的N-氧化物，前提是如同本领域已知的那样，这种N-氧化物是化学上可行的。杂芳基的非限制性实例是呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基等。当被取代时，优选被取代的基团是一个或多个选自以下的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰基、三卤甲基、脲基、氨基或-NRxRy，其中Rx和Ry如上所定义。
“烷基”是指包括直链和支链基团的饱和脂烃。优选烷基具有1-20个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳)，更优选的是1-10个碳原子中等大小的烷基，最优选，是具有1-4个(C1-C4)碳原子的低级烷基。烷基可被取代或未被取代，当被取代时，取代基可以是选自以下一个或多个基团：三卤烷基、环烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰基、三卤甲基亚磺酰氨基、三卤甲磺酰基。
“环烷基”是指全碳单环或稠合环(即共用相邻碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭的pi电子系统，具有1-20个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳)。环烷基的非限制性实例似乎环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯、环庚基、环庚三系和金刚烷。环烷基可被取代或未被取代，当被取代时，优选被取代的基团是一个或多个选自以下的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、芳硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚硫酰基、磺酰基、亚磺酰基、三卤甲基、脲基、氨基或-NRxRy，其中Rx和Ry如上所定义。
“烷氧基”是指-O-烷基和-O-环烷基，烷基和环烷基定义同本文。
“羟基”是指-OH基团。
“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，芳基和杂芳基定义同本文。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基，杂芳基定义同本文。
“巯基”是指-SH基团。
“羰基”是指-C(＝O)-R”基团，其中R”选自氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基等。
“三卤甲基”是指CZ3基团，其中Z是指卤素。
本文和权利要求书中使用的术语“药学上可接受的盐”指包括无毒碱加成盐，还包括酸基盐，例如羧酸盐或磷酸盐或含此类相反离子如铵的磷酸单酯；碱金属盐，尤其是钠或钾盐；碱土金属盐，尤其是钙或镁盐；过渡金属盐，例如锌盐和含适宜有机碱，例如低级烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺等)或取代的低级烷基胺(例如羟基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或单氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺所成的盐或碱，例如哌啶或吗啉所成的盐。应理解，当分离为固体或结晶形式时，药学上可接受的盐还包括捕获在生成化合物物质中的水合物或水分子。
本文和权利要求书中使用的术语“异构体”，是本领域所熟知的，它是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的同分异构体，如可以是顺反异构体、对映异构体、非对映异构体或者位置异构体。本文中，典型的异构体是在三嗪环上与环外N形成的“N-C＝N”片段而产生的位置异构体。
本发明中，术语“有效量”是指对新型冠状病毒的治疗中可治愈或控制该疾病在一定程度所需要的活性成分的量。
本文所使用的术语“溶剂化物”是指包括本申请明的化合物的一个或多个分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。可选地，溶剂可以是有机溶剂。因此、本发明的化合物可以以水合物，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式而存在。本发明的化合物可以是真正的溶剂化物，然而在其他情况下，本发明的化合物可以仅保留外来水或是水加一些外来溶剂的混合物。
本文所使用的术语“氘代物”指本申请的化合物中的一个或多个氢原子被氘原子取代后的化合物。使用氘取代可产生一些源于更大的代谢稳定性的治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1 Ensitrelvir平均血药浓度与时间曲线(G1-G6)；
图2 Ensitrelvir平均血药浓度与时间曲线(G7-G12)；
图3 Ensitrelvir平均血药浓度与时间曲线(G13-G18)；
图4大鼠PK单次给药后，给药剂量与AUC的相关性；
图5大鼠PK单次给药后，给药剂量与Cmax的相关性；
图6 Ensitrelvir平均血药浓度与时间曲线(G1-G6)；
图7 Ensitrelvir平均血药浓度与时间曲线(G7-G12)；
图8 Ensitrelvir平均血药浓度与时间曲线(G13-G18)；
图9 Ensitrelvir平均血药浓度与时间曲线(G19-G24)；
图10化合物1平均血药浓度与时间曲线(G19-G24)；
图11 Ensitrelvir和化合物1给药剂量与AUC相关性；
图12 Ensitrelvir和化合物1给药剂量与Tmax相关性。
具体实施方式
实施例1化合物1的合成
主要合成线路
步骤1：3-叔丁基-6-(乙硫基)-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二酮的合成
(1)将3-叔丁基-6-(乙硫基)-1H-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(150g，654.165mmol，1当量)和1-(溴甲基)-2，4，5-三氟苯(161.91g，719.582mmol，1.1当量)溶解在ACN(1.5L)中；
(2)向混合物中加入K2CO3(117.53g，850.414mmol，1.3当量)；
(3)将反应混合物在75℃下搅拌1小时；
(4)反应完成后，将混合物冷却至室温；
(5)所得混合物用EtOAc(9倍体积)稀释；
(6)过滤沉淀，减压浓缩滤液；
(7)残余物用正庚烷(10倍体积)浆液纯化；
(8)得到产物3-叔丁基-6-(乙硫基)-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(185g，75.72％)为白色泥状，LC-MS：(ES，m/z)：374[M+H]+。
步骤2：6-(乙基硫基)-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-3H-1，3，5-三嗪-2，4-二酮的合成
(1)将3-叔丁基-6-(乙硫基)-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(180g，482.070mmol，1当量)溶解在DCM(360mL)中；
(2)向混合物中加入TFA(540mL，7270.060mmol，15.08当量)；
(3)将所得混合物在室温下搅拌6小时；
(4)完成后，将混合物减压浓缩；
(5)残余物用正庚烷(5倍体积)稀释并纯化；
(6)得到粗产物6-(乙基硫基)-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-3H-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(184g)，为白色固体，LC-MS：(ES，m/z)：318[M+H]+。
步骤3：6-(乙硫基)-3-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二酮的合成
(1)6-(乙硫基)-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-3H-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(100g，315.17mmol，1当量)溶于DMF(1L)；
(2)向混合物中加入K3PO4(200.70g，945.51mmol，3当量)和3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑盐酸盐(62.20g，472.75mmol，1.5当量)；
(3)将反应混合物在60℃下搅拌16小时；
(4)将混合物冷却至室温；
(5)通过硅藻土垫过滤混合物；
(6)将滤液滴入0-10℃的水(1L)中；
(7)过滤收集沉淀的固体并H2O(2×150mL)洗涤；
(8)滤饼干燥得到所需产物6-(乙硫基)-3-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(60g，步骤2&3的收率为55.0％)，为灰白色固体，LC-MS：(ES，m/z)：413[M+H]+。
步骤4：6-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二酮的合成
(1)将6-(乙硫基)-3-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(30g，72.747mmol，1.0当量)和6-氯-2-甲基吲唑-5-胺(19.82g，109.120mmol，1.5当量)溶解在HOAc(60mL，2倍体积)和t-BuOH(360mL，12倍体积)；
(2)将混合物在90℃，氮气下搅拌16小时；
(3)将混合物冷却至室温；
(4)过滤收集沉淀的固体并用MTBE(2×30mL)洗涤；
(5)产生约19g粗产物，纯度约为89％；
(6)粗产物用MTBE(5倍体积)稀释纯化；
(7)干燥得到6-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(18g，46.56％)，为棕色固体，LC-MS：(ES，m/z)：532[M+H]+。
步骤5：二叔丁基{2-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-5-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6-二氧代-3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-1-基}磷酸甲酯
(1)将6-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-3v[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪烷-2，4-二酮(75g，141.009mmol，1当量)溶于ACN(750mL，5倍体积)；
(2)在室温和氮气下向溶液中加入K2CO3(23.39g，169.211mmol，1.2当量)、TBAI(31.25g，84.605mmol，0.6当量)和H2O(3.76g，208.693mmol，1.48当量)；
(3)在45℃下，向混合物中缓慢滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯(91.19g，352.522mmol，2.5当量)在ACN(5倍体积)中的溶液(20分钟)；
(4)将混合物在45℃在氮气中搅拌36小时；
(5)过滤所得混合物，用ACN(1倍体积×2)洗涤；
(6)减压浓缩滤液得到180g粗品，为红棕色油状物；
(7)通过反相快速色谱纯化，条件如下：C18硅胶；流动相，乙腈/H2O，40分钟内从45％到70％的梯度；检测，UV 210nm；
(8)获得二叔丁基{2-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-5-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6-二氧代-3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-1-基}磷酸甲酯(26g，24.45％)，为黄色固体，LC-MS：(ES，m/z)：754[M+H]+。
步骤6：{2-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-5-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6-二氧代-3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-1-基}甲氧基膦酸(化合物1)的合成
(1)将二叔丁基{2-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]一5-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6-二氧代-3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-1-基}磷酸甲酯(23g，30.5mmol，1当量)溶解在HOAc中(92mL)和H2O(46mL)
(2)将混合物在35℃下搅拌16小时。
(3)使混合物冷却至室温。
(4)向混合物中加入H2O(5倍体积)，沉淀出产物。
(5)过滤收集沉淀的固体并用H2O(2×2倍体积)洗涤。
(6)干燥得到产物{2-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-5-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6-二氧代-3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-1-基}甲氧基膦酸(11g，56.97％)，为白色固体。
最终获得产物：LC-MS：(ES，m/z)：642[M+H]+
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.42(s，1H)，8.15(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(ddd，J＝11.2，8.8，7.0Hz，1H)，7.27(td，J＝10.3，6.6Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.47(d，J＝8.3Hz，2H)，5.01(d，J＝17.3Hz，4H)，4.11(s，3H)，3.83(s，3H).
实施例2中间体6-氯-2-甲基吲唑-5-胺的合成路线
步骤1：6-氯-5-硝基-2H-吲唑的合成
(1)将6-氯-2H-吲唑(50g，327.697mmol，1当量)溶解在硫酸(300mL)中；
(2)在0-5℃下，向混合物中分批加入亚硝酸钾氧钾(33.13g，327.697mmol，1当量)；
(3)将混合物在室温下搅拌5小时；
(4)在0-10℃用水(500mL)小心地淬灭混合物；
(5)混合物NaHCO3碱化；
(6)混合物使用EA(200mL x3)萃取；
(7)合并上述有机相，并Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩；
(8)产物6-氯-5-硝基-2H-吲唑(45g，69.50％)为黄色固体，LC-MS：(ES，m/z)：198[M+H]+。
步骤2：6-氯-2-甲基-5-硝基吲唑的合成
(1)将6-氯-5-硝基-2H-吲唑(71g，359.348mmol，1当量)溶解在四氢呋喃(710ml，10倍体积)中；
(2)在0-5℃下，向混合物中分批加入氢化钠(28.75g，718.696mmol，2当量，60％)；
(3)将混合物在0-10℃下搅拌30分钟；
(4)在0-10℃下向混合物中加入甲基碘(127.51g，898.370mmol，2.5当量)；
(5)将混合物在室温下搅拌3小时；
(6)用水(500mL)淬灭混合物；
(7)混合物使用EA(3×300mL)萃取；
(8)合并上述有机相，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩；
(9)残留物使用硅胶柱纯化；
(10)产物6-氯-2-甲基-5-硝基吲唑(30g，39.45％)为淡黄色固体，LC-MS：(ES，m/z)：212[M+H]+。
步骤3：6-氯-2-甲基吲唑-5-胺的合成
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(1)将Fe(71.25g，1275.930mmol，9当量)和NH4C1(68.25g，1275.930mmol，9当量)添加到EtOH(300mL)和H2O(300mL)的混合物中；
(2)将混合物加热至80℃；
(3)向混合物中分批加入6-氯-2-甲基-5-硝基吲唑(30g，141.770mmol，1当量)；
(4)将混合物在80℃下搅拌2小时；
(5)将混合物冷却至室温；
(6)过滤混合物并用EtOH(300mL)和EA(300mL)洗涤；
(7)滤液用EA(300mL x3)萃取；
(8)合并上述有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩；
(9)残留物用硅胶柱纯化；
(10)产物6-氯-2-甲基吲唑-5-胺(20g，77.67％)为棕色固体，LC-MS：(ES，m/z)：181[M+H]+。
实施例3化合物1的盐型筛选
我们对化合物1的盐型进行了一系列探索，在不同溶剂、温度及时间条件下，对化合物1盐型的稳定性进行了初步评价，其中4-6为化合物1的非盐型。实验结果表明，化合物1Tris盐在室温条件下稳定性最好(如表1所示)，其它盐的稳定性也基本符合要求。
表1化合物1盐型稳定性
实施列4化合物1 Tris盐的合成路线
(1)2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(0.756g，1.0当量)在室温和氮气气氛下溶解在H2O(40mL)中；
(2)在室温和氮气中，向混合物中加入{2-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-5-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6-二氧-3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-1-基}甲氧基膦酸(4.0g，1.0当量)；
(3)将混合物搅拌30分钟；
(4)在室温下向混合物中加入乙腈(40mL)和丙酮(12mL)；
(5)将所得混合物在室温氮气中搅拌1小时；
(6)将所得混合物用水(72mL)稀释；
(7)将混合物搅拌10分钟，然后冷冻干燥；
(8)获得产物[(2Z)-2-[(6-氯-2-甲基吲唑-5-基)亚氨基]-5-[(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基]-4，6-二氧代-3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-1-基]甲氧基膦酸；tris缓冲液(4.6g，95.49％)，为白色固体。
最终获得产物：LC-MS：(ES，m/z)：642[M+H]+/640[M-H]-
1H-NMR：(400MHz，DMSO d6，ppm)δ8.41(s，1H)，8.17(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(ddd，J＝11.2，8.9，7.1Hz，1H)，7.37(td，J＝10.2，6.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，5.05(d，J＝15.1Hz，6H)，4.10(s，3H)，3.83(s，3H)，3.43(s，6H).
实施例5 Ensitrelvir、化合物1、化合物1的Tris盐溶解度测定
(a)动力学溶解度：
(1)称取测试化合物以测量溶解度(在三个独立的1.5mL玻璃小瓶中各约1.0mg)；
(2)其中一个小瓶用于做标准品，而另外两个用于测量溶解度，一式两份；
(3)根据用量，使用移液器将适当体积(～1000μL)的PBS pH 2.0、pH 6.5或pH 7.4添加到溶解度样品板的每个小瓶中。将一根搅拌棒添加到每个小瓶中，并使用模制PTFE/硅胶塞密封小瓶；
(4)将溶解度样品板转移至振荡器并在25℃下以1100RPM振荡24小时；
(5)24小时完成后，使用大磁铁移除搅拌棒，并使用移液器将样品从溶解度样品板转移到过滤板中。使用真空歧管过滤所有化合物。滤液用H2O和乙腈的混合物(1∶1 v/v)稀释1000倍。稀释因子根据溶解度值和LC-MS信号响应而改变；
(6)将溶解度样品板和标准板置于4℃的孔板自动进样器中，并通过LC-MS/MS分析进行评估。
(b)热力学溶解度：
(1)测试化合物和对照化合物的储备溶液在DMSO中以10mM的浓度制备；
(2)每个样品的30μtL储备溶液(10mM)按顺序放入其适当的96孔架中。将970μtLPBS pH 2.0、pH 6.5或pH 7.4添加到溶解度样品板的每个小瓶中。该测定一式两份进行。将一根搅拌棒添加到每个小瓶中，并使用模制PTFE/硅胶塞密封。然后将溶解度样品板转移到振荡器并在25℃下以1100RPM振荡2小时。2小时完成后，移除塞子并使用大磁铁移除搅拌棒，将来自溶解度样品板的样品转移到过滤板中。使用真空歧管过滤所有样品。从滤液中取出5μtL等分试样，然后加入5μL DMSO和490μL H2O和乙腈混合物(1∶1 v/v)。稀释因子根据溶解度值和LC-MS信号响应而改变；
(3)将板放入孔板自动进样器中，通过LC-MS/MS分析评估样品。
表2化合物1和化合物1 Tris盐溶解度测定
(c)实验结果及结论：
如表2所示，在不同pH条件下，化合物1及化合物1的Tris盐与Ensitrelvir相比，溶解度有大幅提升，尤其是化合物1的Tris盐在pH 6.5及7.4的条件下，动力学溶解度数值已超过检测上限。
实施例6药代动力学测试
(a)药物及试剂：将待测化合物分别用以下溶媒配成溶液(药液配置过程为：室温下，称取适量的Ensitrelvir、化合物1和化合物1的Tris盐，并添加到适当大小的容器中，加入适当体积的溶媒。并在需要时进行涡旋或超声波处理，得到目标浓度的混悬液)，见表3。
表3待测化合物溶液配制
化合物名称 Ensitrelvir、化合物1和化合物1的Tris盐
溶媒 生理盐水
配制频率 给药当天新鲜配制
储存条件 室温
(b)测试用动物：雄性SPF级别SD大鼠(每组3只)，大鼠购于斯贝福(北京)生物技术有限公司，。
(c)给药剂量及动物分组：将待测化合物药液，分别通过灌胃给予大鼠，所有动物给药前后均正常饮食，每组动物的给药剂量如表4所示。
表4分组及给药剂量
(d)药代动力学测试：
各组动物血样经颈静脉采血，每只动物每个时间点采集全血约0.20mL，EDTA-K2抗凝，采血时间点如下：给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，采血后将含抗凝剂的采血管反复颠倒数次以充分混匀。血液样本采集后放置低温保存盒内，待该时间点内所有样品采集完后离心分离血浆(离心条件：4000转/分钟，5分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于-75±15℃条件下直至分析。所有血浆样品采用LC-MS/MS进行分析，标准曲线发测定样品中的待测药物的浓度，对血浆测定结果使用软件WinNonlin5.2(PhoenixTM)进行药代动力学参数计算，分别计算待测化合物的血药浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、曲线下面积(AUC(AUClast：表示从给药时间开始到最后一个点的这段时间的血药浓度；AUCinf：从给药开始到理论外推无穷远的时间的血药浓度))、半衰期(t1/2)和平均驻留时间(MRT)。各组Ensitrelvir血药浓度随时间变化曲线如图1～图3所示；给药剂量与AUC、Cmax的相关性如图4～图5所示；具体实验数据如表5所示。
表5化合物1、化合物1 Tris盐药代动力学
“-”表示未测定到该数值
(e)药代动力学实验结果分析
以上数据表明，各个剂量下，化合物1与Ensitrelvir相比，AUC及Cmax数值均有显著提高，AUC数值最高可提升大约30倍，Cmax数值最高可提升大约65倍。化合物1的Tris盐与Ensitrelvir相比，各剂量下AUC及Cmax数值也都有显著提高，在高剂量下，AUC及Cmax数值最高可提升30-40倍(参见图4及5)。实验结果表明化合物1及化合物1 Tris盐均显示出出乎意料的药物暴露量。
实施例7大鼠PK BE对比实验
(a)药物及试剂：将待测化合物分别用以下溶媒配成溶液：
表6待测化合物溶液配制
(b)测试用动物：雄性SPF级别SD大鼠(每组3只)，购于斯贝福(北京)生物技术有限公司，正常喂食饲养。
(c)动物分组及给药：将待测化合物溶解于溶媒中，分别通过灌胃给予大鼠不同剂量药物(详见表7)，各组大鼠正常饮食。
表7分组及给药剂量
(d)药代动力学测试：各实验组血样经颈静脉采血，每只动物每个时间点采集全血约0.20mL，EDTA-K2抗凝，采血时间点如下：给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、48、72、96、120、144、168、192、216、240、264、288、312、336、360、384、408、432、456、480、504、528、552、576、600、624、648、672、696、720h。血液样本采集后置于低温保存盒内，待该时间内所有样品收集完后，即离心分离血浆(离心条件：4000转/分钟，5分钟，4℃)。收集的血浆分析前于-75±15℃冻存。血浆样品采用LC-MS/MS进行分析，标准曲线法测定样品中的待测药物的浓度，对血浆测定结果，使用药代动力学计算软件WinNonlin(PhoenixTM)分别计算待测化合物的血药浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、曲线下面积(AUC)、半衰期(t1/2)和平均驻留时间(MRT)。各组Ensitrelvir血药浓度随时间变化曲线如图6～图9所示、化合物1平均血药浓度与时间变化曲线如图10所示。大鼠PK单次给药后，给药剂量与AUC、Tmax的相关性如图11及12所示。具体实验数据如表8所示。
表8药代动力学
表9给予化合物1的Tris盐，血液中化合物1的药代动力学参数
(e)药代动力学实验结果分析
实验结果显示，化合物1的Tris盐型相对于富马酸-Ensitrelvir，AUC提升2倍左右的，Tmax约为Ensitrelvir的3倍(参见图11及12)。对化合物1 Tris盐中化合物1(前药)的血药浓度进行测定，结果显示(表9)，化合物1(前药)暴露量(AUC)约为Ensitrelvir(母药)药物暴露量的万分之一，提示化合物1(前药)几乎无法经过消化道吸收，绝大部分在体内代谢为Ensitrelvir(母药)，Ensitrelvir直接吸收入血。
对大鼠PK数据进行近一步分析，结果显示：
在低剂量下(化合物1 Tris盐为35.9mg/kg，富马酸-Ensitrelvir为30.5mg/kg，相当于Ensitrelvir 25mg/kg)，化合物1 Tris盐型与富马酸-Ensitrelvir相比，在24小时，各自的血药浓度分别为854±286ng/mL和1142±648ng/mL，具有类似的血药浓度。
同时，在高剂量下(表10，化合物1 Tris盐287mg/kg，富马酸-Ensitrelvir 244mg/kg、Ensitrelvir 200mg/kg)，各时间点的血药浓度(所测血药浓度均为Ensitrelvir的血药浓度)均要明显高于富马酸-Ensitrelvir或Ensitrelvir的血药浓度，化合物1 Tris盐在120小时时的血药浓度，仍然具有与富马酸-Ensitrelvir或Ensitrelvir在48小时时相当的血药浓度，说明化合物1的Tris盐的释药速度明显延缓；在同样的中剂量下(相当于母药100mg/kg剂量组)，也观察到类似高剂量的延缓释放的效果，化合物1的Tris盐在96小时的血药浓度(2267±2325ng/mL)与富马酸-Ensitrelvir在48小时的血药浓度(1754±1458ng/mL)相当。从实施例6中我们知道化合物1与化合物1的Tris盐，在体内具有相似的药代动力学特征，因此化合物1同样具有与化合物1的Tris盐类似的释药速度后延效果；并且，高剂量的化合物1的Tris盐与30.5mg/kg剂量富马酸-Ensitrelvir相比，其在120小时的血浆暴露量与富马酸-Ensitrelvir24小时的血药浓度相似。
表10不同化合物给药后后各时间点的母药血药浓度值
BLOQ：表示浓度低于检测下限，未检测到该数据。

Claims (10)

1.具有如下通式(I-1)或(I-2)结构的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐：
其中R1选自烷基、羰基、和-(CH2)n-R1’，其中R1’选自羰基、酰胺基、酰胺基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，n1为0、1、2或3，所述的取代是由选自低级烷基、卤素、羟基、和氰基的取代基取代；
所述R2选自烷基和-(CH2)n-R2’，其中R2’选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，n为0、1、2或3，所述的取代是由选自低级烷基、卤素、羟基、和氰基的取代基取代；
所述R3选自烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基，所述的取代是由选自低级烷基、卤素、羟基、和氰基的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自氢和C1-C6的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有通式(II-1)或(II-2)的结构：
其中R1选自-CH2-R1’，R1’选自-C(O)NHCH3和取代或未取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基为苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑、噻唑基、咪唑、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、萘基、喹啉基、或异喹啉基，所述取代为由低级烷基取代(如甲基取代、乙基取代)、卤代(如氯代、氟代)的取代基取代；
R2选自-CH2-R2’，其中R2’选自取代或未取代的芳基或杂芳基，所述芳基选自苯，所述杂芳基选自吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑、噻唑基、咪唑、三氮唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、萘基、喹啉基、或异喹啉基；所述取代为卤代(如至少氯代或氟代)，所述的取代是一个、二个或三个位置的取代；
R3选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，所述取代为由选自卤素(如氯或氟)、和低级烷基(如甲基)的取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述R1’为酰胺基烷基或取代或未取代的杂芳基；优选地，所述烷基为甲基；优选地，所述杂芳基为三唑基，更优选地，所述三唑基为甲基三唑基；更优选地，所述R1’为
4.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述R2’为被一个或多个卤素任选取代的芳基；优选地，所述卤素为F；优选地，所述芳基为苯基；优选地，所述R2’为被三个F取代的苯基；更优选地，所述R2’为
5.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述R3为被选自C1-C3烷基和卤素的取代基任选取代的杂芳基；优选地，所述C1-C3烷基为甲基；优选地，所述卤素为Cl；更优选地，所述R3为
6.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R4和R5各自独立地为氢或C1-C3烷基；优选地，所述C1-C3烷基为异丙基。
7.化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其具有如下所述结构：
8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中所述盐为与碱土金属(如钙)、碱金属(如钾、钠)、赖氨酸或三羟甲基氨基甲烷形成的盐，优选为与三羟甲基氨基甲烷形成的盐。
9.药物组合物，其含有权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，以及制药上可接受的赋形剂。
10.权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防冠状病毒感染所致疾病的药物中的用途；优选地，其中所述的冠状病毒为MERS、SARS或SARS-CoV-2。
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