CN116940352A - 用于经口递送酮体的β-羟基丁酸组合物和方法 - Google Patents
用于经口递送酮体的β-羟基丁酸组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116940352A CN116940352A CN202180070607.5A CN202180070607A CN116940352A CN 116940352 A CN116940352 A CN 116940352A CN 202180070607 A CN202180070607 A CN 202180070607A CN 116940352 A CN116940352 A CN 116940352A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxybutyrate
- beta
- composition
- hydroxybutyric acid
- aqueous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 216
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 440
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 80
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 35
- -1 β -hydroxybutyrate compound Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 11
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 11
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 10
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 9
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 7
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 6
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 6
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 6
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 6
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020235 chia seed Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 229940023476 agar Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 claims description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 claims description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 8
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 claims 2
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 claims 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000252 konjac Substances 0.000 claims 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 abstract description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 10
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 4
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 abstract description 3
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 38
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 38
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 27
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 230000002361 ketogenic effect Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 13
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 6
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035437 1,3-propanediol Drugs 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- 235000021074 carbohydrate intake Nutrition 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisovaleric acid Chemical compound CC(C)(O)CC(O)=O AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- VWMVAQHMFFZQGD-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxybenzyl acetone Natural products CC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VWMVAQHMFFZQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJGBTKGETPDVIK-UHFFFAOYSA-N raspberry ketone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NJGBTKGETPDVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-SCSAIBSYSA-N (R)-butane-1,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-BYPYZUCNSA-N (S)-butane-1,3-diol Chemical compound C[C@H](O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005320 Coleus barbatus Nutrition 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 2
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N N(5)-ethyl-L-glutamine Chemical compound CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000131459 Plectranthus barbatus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000340987 Ptychopetalum olacoides Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 2
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 2
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 2
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 2
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 2
- 229940025902 konjac mannan Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 2
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N synephrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxytryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000013298 Alpinia <beetle> Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 244000146462 Centella asiatica Species 0.000 description 1
- 235000004032 Centella asiatica Nutrition 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000111148 Convolvulus prostratus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 244000001381 Eschscholzia californica Species 0.000 description 1
- 241000124846 Evolvulus alsinoides Species 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N Huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1/C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N Isomatrine Natural products C1CCC2CN3C(=O)CCCC3C3C2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- DATAGRPVKZEWHA-UHFFFAOYSA-N L-gamma-glutamyl-n-ethylamine Natural products CCNC(=O)CCC(N)C(O)=O DATAGRPVKZEWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N L-gulonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N Matrine Chemical compound C1CC[C@H]2CN3C(=O)CCC[C@@H]3[C@@H]3[C@H]2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000208343 Panax Species 0.000 description 1
- 235000002791 Panax Nutrition 0.000 description 1
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000034 Plastomer Polymers 0.000 description 1
- 241000208966 Polygala Species 0.000 description 1
- 241001080798 Polygala tenuifolia Species 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 241001165494 Rhodiola Species 0.000 description 1
- 244000042430 Rhodiola rosea Species 0.000 description 1
- 235000003713 Rhodiola rosea Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N Shuangyiping Natural products N1C(=O)C=CC2=C1CC1C(=CC)C2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- OXUQOKIBNYSTGF-UHFFFAOYSA-L calcium;3-hydroxybutanoate Chemical compound [Ca+2].CC(O)CC([O-])=O.CC(O)CC([O-])=O OXUQOKIBNYSTGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940107218 chromium Drugs 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004633 cognitive health Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N huperzine A Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1\C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000007635 levomefolic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011578 levomefolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000008376 long-term health Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930014456 matrine Natural products 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YAHRDLICUYEDAU-UHFFFAOYSA-N methylhexaneamine Chemical compound CCC(C)CC(C)N YAHRDLICUYEDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920002601 oligoester Polymers 0.000 description 1
- 235000021354 omega 7 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021315 omega 9 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003684 oxedrine Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009323 psychological health Effects 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N rac-huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@@H]1C(=CC)[C@@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- NBPUSGBJDWCHKC-UHFFFAOYSA-M sodium 3-hydroxybutyrate Chemical compound [Na+].CC(O)CC([O-])=O NBPUSGBJDWCHKC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
用于经口递送的β‑羟基丁酸组合物基本上不含β‑羟基丁酸盐,并且当以充分稀释的形式和/或作为凝胶或混悬剂摄入时,在不引起急性酸中毒或胃肠(GI)不适的情况下有效地快速升高血酮水平。通过排除含有碱金属离子或碱土金属离子的β‑羟基丁酸盐(例如,小于1重量%),β‑羟基丁酸溶液、凝胶或混悬剂可在不显著改变电解质平衡的情况下递送外源性酮体。尽管β‑羟基丁酸水溶液pH值为约3.5至4,呈中等酸性,但当用足量的水稀释时,水充当伪缓冲剂,抵消了经口摄入时如果不这样处理将很严酷的酸性作用。凝胶和混悬剂也可以通过部分包封β‑羟基丁酸来改善酸性作用。β‑羟基丁酸可以是针对R‑对映体或S‑对映体富集的、外消旋混合物、纯R‑β‑羟基丁酸或纯S‑β‑羟基丁酸。
Description
背景技术
1.技术领域
本发明涉及含有β-羟基丁酸的水性饮品、液体和粉末饮品添加剂以及液体和粉末食品添加剂,以及用于向有此需要的对象递送外源性酮体的方法。
2.相关技术
在禁食、极端运动和/或低碳水化合物消耗时期,体内葡萄糖和糖原储备被迅速利用并且可能会快速耗竭。随着葡萄糖储备被耗竭,身体代谢转向产生酮体以获得能量。酮体可以被身体细胞用作燃料来满足身体的能量需要。例如,在长期禁食期间,血酮水平可提高至2至3mmol/L或更高。通常理解的是,当血酮升高超过0.5mmol/L时,心脏、脑和外周组织使用酮体(例如,β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根)作为主要燃料来源。这种情况被称为“酮症”。在1.0mmol/L至3.0mmol/L下,这种状况被称为“营养酮症”。
在转变为酮症之后,即在肝中的生酮代谢期间,身体使用饮食脂肪和身体脂肪作为主要能量来源。因此,当处于酮症时,人们可通过控制饮食脂肪摄入和维持低碳水化合物摄入和血液水平来维持酮症,从而诱导身体脂肪的流失。
当处于酮症时,身体处于生酮作用中并且基本上燃烧脂肪用于其主要燃料。身体将脂肪分解成脂肪酸和甘油,并将脂肪酸转化成乙酰CoA分子,乙酰CoA分子在肝中通过生酮作用转化成水溶性酮体β-羟基丁酸根(“β-羟基丁酸盐”或“β-羟基丁酸酯”)、乙酰乙酸根和丙酮。β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根被身体用作能量,而丙酮作为生酮作用的副产物被去除。
酮体的代谢与数种代谢功能的改善(例如抗惊厥作用、脑代谢增强、神经保护、肌肉保护特性、认知和身体表现改善以及表观遗传学效应(积极或有益的基因表达))相关。通过酮补充来管理的基于科学的细胞代谢效力的改善,可对身体、认知健康和心理健康产生有益的影响,并针对常见的可避免疾病(例如肥胖症、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和癌症)对健康产生长期影响。
酮体最常作为盐或酯施用。酮盐通常是安全的,但当过量消耗时可引入过量的电解质。酮酯不提供电解质,但在其用作酮体之前必须水解。酮酯的缺点是其会有令人不快的味道,并且在水解时会将醇引入到体内。
β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根的游离酸形式使用地不那么频繁。报道了外消旋β-羟基丁酸溶液已经静脉内施用。当静脉内递送酮体酸时需要稀释溶液以防止低pH值和等张不足的负面影响。例如,1mmol/L的β-羟基丁酸溶液仅含有0.0104%w/v的酮体。这样的溶液对于酮体的经口递送是无用的,因为其必须消耗大约10升才能获得1克酮体。
一些人提出酮体作为部分缓冲的酸组合物经口递送。例如美国公开No.2018/0057846(Llosa等人)公开了包含部分缓冲的对映体纯的D-β-羟基丁酸组合物或富含D-β-羟基丁酸组合物的溶液,其具有多至至多99%的游离酸和至少1%的酮盐。Llosa等人进一步教导了,“由于急性酸中毒或胃肠(GI)不适的可能性,以治疗剂量的上限使用纯的游离酸形式的β-HB被认为是不期望的”,并且“β-羟基在低pH值存在下是不稳定的”(第[0035]段)。美国公开No.US 2018/0021274(Arnold等人)公开了含有以这样的比率的β-羟基丁酸和β-羟基丁酸盐的组合物,所述比率高至“约125份游离酸/约7份盐”(第[0019]段),这相当于高至约94.7重量%游离酸浓度和至少约5.3重量%的盐浓度。
发明内容
意外地发现,不含或基本上不含β-羟基丁酸盐的用于经口递送的水性β-羟基丁酸组合物在以充分稀释的形式消耗时,可在不引起急性酸中毒或胃肠(GI)不适的情况下有效地快速升高血酮水平。在不存在显著量的含有碱金属离子或碱土金属离子的β-羟基丁酸盐的情况下,β-羟基丁酸水溶液可以在不显著改变电解质平衡的情况下递送外源性酮体。通过提供浓度在特定范围内的水性β-羟基丁酸,可以维持β-羟基丁酸的稳定性并防止自酯化和沉淀。
在一些实施方案中,β-羟基丁酸水溶液可具有经充分稀释的浓度,使得约4盎司(约120m1)至约16盎司(约475m1)的体积可以在不伤害胃或引起明显的酸中毒的情况下递送在约0.5克至约25克的范围内的酮体量。例如,稀释的β-羟基丁酸水溶液可以具有在约0.4%w/v至约6%w/v的范围内的β-羟基丁酸浓度。尽管β-羟基丁酸水溶液pH值为约3.5至4,呈中等酸性,但当用足够的水稀释时,水本身充当伪(pseudo)缓冲剂,抵消了经口摄入时酸的如果不这样处理将很严酷的作用。
在一些实施方案中,β-羟基丁酸水溶液可作为浓缩物提供,以供使用者(例如用水、汁、饮品、能量弹(energy shot)或其他水性组合物)随后稀释至在约0.4%w/v至约6%w/v范围内的浓度。浓缩溶液可包含在约6%w/v至约60%w/v范围内的β-羟基丁酸,并随后由使用者如期望地稀释,例如用水、汁、饮品或其他水性组合物如期望地稀释约2至约30倍。优选地,β-羟基丁酸水溶液不会如此浓缩:导致自聚合和并形成大量沉淀,但是应该理解的是,当与足够的水一起消耗时,这样的聚合沉淀是无害的,但是缺乏单体形式的β-羟基丁酸的效力。
在一些实施方案中,可通过将粉末或其他固体形式的β-羟基丁酸与水、饮品、饮料、酱、凝胶或其他液体或半液体饮品、能量产品或食品组合来制备浓缩或稀释的β-羟基丁酸溶液。当由使用者制备β-羟基丁酸溶液、饮品、酱或凝胶时,β-羟基丁酸的粉末或其他固体形式可以被矫味,并且可包含其他添加剂,例如稳定剂、维生素、矿物质、兴奋剂、益智药、血管扩张药、大麻素、氨基酸等中的一种或更多种。该粉末可以以单独的预剂量包、袋、片剂或胶囊剂提供,或者可以以药盒提供,该药盒具有配置为测量出预定剂量或其部分的测量装置。代表单一剂量的多个(例如2或3个)可溶解片剂可以一起包装在包、袋或其他容器中。在一些实施方案中,当添加至水中时,可溶解的片剂可以是泡腾的和起泡的。在泡腾片剂的情况下,可期望包含一定量的可食用酸(例如柠檬酸或苹果酸)以及碳酸氢盐或碳酸盐,以提供所期望的泡腾作用,但在溶于水之后提供少于1%的总β-羟基丁酸盐(即,如果可食用酸的pKa低于β-羟基丁酸的pKa,则可食用酸的盐将优先于β-羟基丁酸盐而形成)。
β-羟基丁酸组合物不含或基本不含β-羟基丁酸盐,使得含有的一种或更多种β-羟基丁酸盐按β-羟基丁酸和β-羟基丁酸盐的总重量计少于1%。在目前优选的实施方案中,β-羟基丁酸组合物基本上或完全不含β-羟基丁酸盐,即含有0重量%的β-羟基丁酸盐。
在一些实施方案中,除水之外,β-羟基丁酸组合物可含有一种或更多种营养上可接受或可药用载体或添加剂。例如,β-羟基丁酸组合物可以任选地包含选自以下的至少一种添加剂:乙酰乙酸、1,3-丁二醇、β-羟基丁酸酯、维生素、矿物质、中枢兴奋类药物(central nervous system stimulant)、益智药、可食用酸、氨基酸、肌肉促进化合物(例如,β-羟基β-甲基丁酸盐)、一种或更多种大麻素(例如,四氢大麻酚和/或大麻二酚)等。
在多个实施方案中,β-羟基丁酸组合物可包含对映体纯的R-β-羟基丁酸、对映体纯的S-β-羟基丁酸、R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的外消旋混合物(即,R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的对映体比率为1∶1的混合物)、富含R-对映体的非外消旋混合物或富含S-对映体的非外消旋混合物。在一些实施方案中,除了R-β-羟基丁酸之外或代替R-β-羟基丁酸,包含至少一些量的S-β-羟基丁酸是有利的。
在第一实施方案中,β-羟基丁酸组合物含有富含R-对映体的非外消旋混合物,例如按对映体当量计大于50%且小于100%的外源性R-β-羟基丁酸,以及按对映体当量计小于50%且大于0%的外源性S-β-羟基丁酸。
在第二实施方案中,β-羟基丁酸组合物含有富含S-对映体的非外消旋混合物,例如按对映体当量计大于50%且小于100%的外源性S-β-羟基丁酸和按对映体当量计小于50%且大于0%的外源性R-β-羟基丁酸。
在第三实施方案中,β-羟基丁酸组合物含有R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的外消旋混合物,即包含按对映体当量计50%的外源性R-β-羟基丁酸和按对映体当量计50%的外源性S-β-羟基丁酸。
在第四实施方案中,β-羟基丁酸组合物含有对映体纯的S-β-羟基丁酸,即含有按对映体当量计100%的外源性S-β-羟基丁酸和按对映体当量计0%的R-β-羟基丁酸。
在第五实施方案中,β-羟基丁酸组合物含有对映体纯的R-β-羟基丁酸,即含有按对映体当量计100%的外源性R-β-羟基丁酸和按对映体当量计0%的S-β-羟基丁酸。
通常应理解,只有对映体纯的R-β-羟基丁酸和/或R-β-羟基丁酸根是由哺乳动物内源性和天然产生的,从而是天然产物。在生物pH下,β-羟基丁酸的内源性形式仅以基本上去质子化的R-β-羟基丁酸阴离子存在,而不是以粉末、固体、浓缩溶液或者甚至是所公开浓度内的稀释R-β-羟基丁酸溶液存在。
不是由哺乳动物内源性产生的并且被一些人认为是非天然的和潜在有害的S-β-羟基丁酸(生物pH下的S-β-羟基丁酸根)可提供其他有益作用。这些包括以下中的一种或更多种:R-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根的内源性产生提高;内源性转化为R-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根中的一种或两种;内源性转化为脂肪酸和甾醇;酮症延长;不依赖于向R-β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根的转化的S-β-羟基丁酸根的代谢;改善的胎儿发育;生长年限(growth year)增加;酮症期间内源性丙酮产生降低;调节R-β-羟基丁酸根和葡萄糖代谢的信号传导;抗氧化活性;和乙酰CoA的产生。
富含或含有对映体纯的S-β-羟基丁酸的β-羟基丁酸组合物可以以比富含或含有对映体纯的R-β-羟基丁酸的组合物更高的剂量施用,以在体内获得同样快的R-β-羟基丁酸根供应。在这样的情况下,为了进一步抵消β-羟基丁酸的酸性,可期望包含的β-羟基丁酸盐增量地更高、但仍然少量,例如按β-羟基丁酸和β-羟基丁酸盐总重量计小于4%、3%或2%的这样的盐。
本文中公开的β-羟基丁酸组合物可在对象中发挥诱导和/或维持酮症的作用,向所述对象施用该组合物而不显著影响电解质平衡。这去除了关于当以盐的形式施用时可以施用多少β-羟基丁酸根的另外情况下的限制因素。另外,β-羟基丁酸酯,特别是其本身或作为β-羟基丁酸根为主要来源时,具有令人不快的味道,并且不总是被很好地忍受。
β-羟基丁酸组合物可用作体重减轻补充剂、用于治疗高血糖或II型糖尿病、用作脑补药、用作运动表现增强剂、用于预防代谢功能障碍、线粒体缺陷、胰岛素抵抗、用作生酮饮食的辅助、用作抗衰老补充剂,以及用于与改善代谢健康相关的其他用途。
β-羟基丁酸组合物可在用于在有此需要的对象中提高酮体水平(包括在对象中促进和/或维持酮症)的方法中使用,该方法包括向对象施用营养或药学有效量的β-羟基丁酸。对象中酮体水平提高的益处包括以下中的一种或更多种:食欲抑制、体重减轻、脂肪减少、血糖水平降低、精神警觉性改善、身体能量提高、认知功能改善、创伤性脑损伤降低、糖尿病的影响降低、神经病症改善、癌症的减少、炎症的减少、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、情绪改善、体力增强、肌肉量提高或身体成分改善。
另外的特征和优点将在以下描述中部分地阐述,并且部分地将从描述中变得明显,或者可通过实践本文中公开的实施方案得知。应当理解,前面的发明内容和下面的具体实施方式二者均仅是示例性和说明性的,而不是对本文中公开的或要求保护的实施方案的限制。
具体实施方式
I.概述
本文中公开了用于经口递送的β-羟基丁酸组合物及其递送方法,例如以在对象中提高酮体水平,包括在对象中促进和/或维持酮症,而不影响电解质平衡且不引起急性酸中毒或胃肠(GI)不适。β-羟基丁酸组合物通常作为水性组合物、混悬剂或凝胶施用。粉末或固体β-羟基丁酸可以与水、水性液体、其他液体、凝胶或食品混合,以形成含有β-羟基丁酸作为溶质的溶液或含有β-羟基丁酸颗粒的混悬剂。
“酮症”是指对象的血酮水平在约0.5mmol/L至约16mmol/L的范围内。酮症可改善线粒体功能,降低活性氧类产生,减少炎症和提高神经营养因子的活性。本文中使用的“酮适应(keto-adaptation)”是指长期营养酮症(>1周)以实现持续的非病理学“轻度酮症”或“治疗性酮症”。
在一些情况下,“升高的酮体水平”可能并不意指对象处于“临床酮症”状态,但仍具有用于产生能量和/或用于执行酮体的其他有益作用的升高的酮供应。例如,与未“酮适应”的对象相比,“酮适应”的对象可能不一定具有升高的酮体血清水平,而是能够更迅速地利用可用的酮体。在这样的情况下,“升高的酮体水平”可以指被对象利用的酮体的总量和/或比率,而不是血浆水平本身。
“外源性酮体”是指不由哺乳动物产生的β-羟基丁酸和乙酰乙酸化合物。在低葡萄糖水平的情况期间或当这些化合物以可用形式补充时,这些化合物可被对象的身体用作能量来源。
“β-羟基丁酸”是指外源性β-羟基丁酸,其可以是混悬剂中的固体颗粒、粉末、其他固体(例如酱或凝胶)或溶液(例如水溶液)中的溶质的形式。
“水性β-羟基丁酸”是指以粉末或其他固体形式溶解在水或其他水性液体中,或在凝胶或其他混悬剂中的β-羟基丁酸。已经自聚合以形成不溶性沉淀物的β-羟基丁酸不是“水性β-羟基丁酸”,虽然人们将理解水性β-羟基丁酸组合物可含有不溶性沉淀物而不会造成伤害。
“混悬剂”意指其中水不足以完全溶解β-羟基丁酸的液体、糖浆剂、凝胶或其他非刚性组合物,β-羟基丁酸的至少一部分仍作为未溶解颗粒被助悬液、糖浆剂、凝胶或其他非刚性组合物或载体包围。助悬剂的非限制性实例包括凝胶、食品、酱、糖浆剂、油等。
“凝胶”是指包括胶凝剂(例如水胶体)和载体(例如水或水性混合物)的组合物。凝胶可以呈黏稠液体(例如黏性牛顿流体)的形式,或者呈在重力下不流动但可以通过施加压力或其他力而变形的宾厄姆塑性形式。
β-羟基丁酸组合物可富含或含有对映体纯的R-β-羟基丁酸,富含或含有对映体纯的S-β-羟基丁酸,或作为R-对映体和S-对映体的外消旋混合物提供。β-羟基丁酸组合物,特别是那些含有外消旋混合物或富含或含有对映体纯的R-β-羟基丁酸的组合物,不含或基本上不含β-羟基丁酸盐。当与水混合时,含有的S-β-羟基丁酸比R-β-羟基丁酸更多的β-羟基丁酸组合物可以用更高量的β-羟基丁酸盐缓冲。
β-羟基丁酸组合物可任选地包含乙酰乙酸、β-羟基丁酸和/或乙酰乙酸的酯形式、酮体前体例如1,3-丁二醇或其酯。
β-羟基丁酸根是β-羟基丁酸的去质子化形式,具有式CH3CH2OHCH2COOH。在典型的生物pH水平下存在的去质子化形式是CH3CH2OHCH2COO-。β-羟基丁酸根的一般化学结构为:
其中,X可以是氢、金属离子、氨基阳离子(例如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。
当X是氢时,该化合物是β-羟基丁酸。当X是金属离子或氨基阳离子时,化合物是β-羟基丁酸盐。当X是烷基、烯基、芳基或酰基时,化合物是β-羟基丁酸酯。前述化合物可以呈任何期望的物理形式,例如结晶、粉末、固体、液体、溶液、混悬剂或凝胶。
乙酰乙酸根是乙酰乙酸的去质子化形式,具有式CH3COCH2COOH。在典型的生物pH水平下存在的去质子化形式是CH3COCH2COO-。乙酰乙酸根的一般化学结构为:
其中,X可以是氢、金属离子、氨基阳离子(例如来自氨基酸)、烷基、烯基、芳基或酰基。
当X是氢时,该化合物是乙酰乙酸。当X是金属离子或氨基阳离子时,化合物是乙酰乙酸盐。当X是烷基、烯基、芳基或酰基时,化合物是乙酰乙酸酯。前述化合物可以呈任何期望的物理形式,例如结晶、粉末、固体、液体、溶液、混悬剂或凝胶。
除非另有说明,否则术语“盐”不意指或暗示溶解在水中以形成液体溶液、分散在液体中以形成混悬剂,或凝胶的任何特定的物理状态,例如结晶、粉末、其他固体形式。可在溶液中形成盐,例如通过用强碱或弱碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、碱性氨基酸等至少部分地中和β-羟基丁酸。
本文中使用的“对象”或“患者”是指动物界的成员,包括哺乳动物,例如但不限于人和其他灵长类;啮齿动物、鱼类、爬行类和鸟类。对象可以是需要治疗、处理或预防的任何动物,或者怀疑需要治疗、处理或预防的任何动物。预防意指采取措施来防止可能的发生,例如在确定高血糖或糖尿病的情况下。“患者”和“对象”在本文中可互换使用。
β-羟基丁酸组合物可包含对映体纯的R-β-羟基丁酸、对映体纯的S-β-羟基丁酸、相对于S-β-羟基丁酸富含R-β-羟基丁酸的非外消旋混合物、相对于R-β-羟基丁酸富含S-β-羟基丁酸的非外消旋混合物、或R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的外消旋混合物。
β-羟基丁酸根游离酸、盐或酯是R-对映体还是S-对映体取决于3-碳(β-碳)上羟基相对于平面羧基的四面体取向。R-β-羟基丁酸根是β-羟基丁酸的内源性形式,并在对象中低葡萄糖水平的情况期间或当患者身体补充了可用形式的β-羟基丁酸根时,可被患者的身体用作燃料来源。S-β-羟基丁酸根不是由哺乳动物内源性产生的,但是可以促进以下中一种或更多种:R-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根内源性产生的提高;内源性转化为R-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根中的一种或两种;内源性转化为脂肪酸和甾醇;酮症延长;指导S-β-羟基丁酸根的代谢;改善的胎儿发育;生长年限增加;酮症期间内源性丙酮产生降低;调节R-β-羟基丁酸根和葡萄糖代谢的信号传导;抗氧化活性;和乙酰-CoA的产生。
术语“单位剂量”是指经配置以经口递送特定量或剂量的β-羟基丁酸的剂型。β-羟基丁酸的示例性剂型包括但不限于预先测量形式(例如罐、瓶、纸箱、壶等)的饮品(例如矫味的、维生素强化的、酒精的或非酒精的)、饮品添加剂、液体能量弹、能量凝胶包、食品、食品添加剂、饮食上可接受的喷雾剂(例如矫味的口腔喷雾剂)、以及预先测量量的粉末、固体或凝胶,例如包、袋、片剂、胶囊剂、泡腾片剂等。这样的剂型可配置为提供完整的单位剂量或其部分(例如,单位剂量的1/2、1/3或1/4)。
可用于提供单位剂量的β-羟基丁酸的另一种剂型是单位剂量测量装置,例如杯、勺、注射器、滴管、匙、称量勺(spatula)或长柄杓,其被配置为在其中容纳所测量量的等于完整的单位剂量或其一部分(例如,单位剂量的1/2、1/3、或1/4)的组合物。例如,包含组合物的数个单位剂量(例如,5至250或10至150个单位剂量)的散装容器(例如纸盒、盒、罐、缸、囊、袋、瓶、壶或桶)可与被配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其部分的单位剂量测量装置一起提供给使用者。
用于在提供单位剂量的组合物的同时以散装形式提供如本文中所公开的β-羟基丁酸的药盒可包含在其中容纳一定量的组合物的散装容器和配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其部分的单位剂量测量装置。一个或更多个单位剂量测量装置可在销售时放置在散装容器内部,附在散装容器的外部,与散装容器一起预包装在较大的包装中,或者由卖方或制造商提供用于与一个或多个散装容器一起使用。散装容器可含有液体或固体形式的β-羟基丁酸。
该药盒可包含关于单位剂量或其部分的尺寸,以及施用的方式和频率的说明。说明可在散装容器上提供,与散装容器一起预包装,放置在与散装容器一起销售的包装材料上,或者由卖方或制造商以其他方式提供(例如,在网站、邮件、传单、产品资料等上)。使用说明可包含关于如何使用单位剂量测量装置来正确递送单位剂量或其部分的参考。说明可另外地或替代地包含对未与散装容器一起提供的常见单位剂量测量装置(例如杯、勺、注射器、滴管、匙、称量勺、长柄勺等)的参考(例如,在所提供的单位剂量测量装置丢失或错放的情况下)。在这样的情况下,最终使用者可在遵循散装容器上提供或随散装容器一起提供或者由卖方以其他方式提供的关于产品和如何正确递送组合物的单位剂量或其部分的说明的情况下来构建药盒。
在一个实施方案中,容器包括一定量的片剂或胶囊剂,例如泡腾片剂,其每种均以全剂量或部分剂量包含预测量量的β-羟基丁酸。胶囊剂或片剂可以进一步被分组或包含在储存容器内的单独的包或袋中,每个包含提供预先测量剂量的β-羟基丁酸的多个片剂或胶囊剂。
术语“施用(administration)”或其变形在本文中用于描述其中将水性β-羟基丁酸组合物经口递送至对象的过程。
在一些实施方案中,水性β-羟基丁酸组合物可与营养上可接受或可药用的载体或添加剂组合。
II.β-羟基丁酸组合物
以水溶液、易于消化的凝胶或混悬剂的形式施用β-羟基丁酸提供了用于产生代谢能量的易于使用的酮体来源。不管使用者在技术上是否处于酮症状态,都是如此。当葡萄糖和酮体二者均存在时,身体能够代谢它们二者。如果在给定的时间内消耗足够量的β-羟基丁酸,则可以导致酮体的血液水平升高和/或维持,从而在不将大量电解质引入到血液中的情况下利用酮症的代谢和生理优势。与旨在仅基于饮食(例如,基于禁食和/或有限的碳水化合物摄入)来诱导和维持酮症的方法相比,使用外源性酮来提高血液中的酮体水平为对象提供了更大的饮食选择灵活性。消耗适量β-羟基丁酸的对象可以偶尔食用碳水化合物或基于糖的食品,而不会危及生酮状态并转变回基于葡萄糖的代谢状态。此外,施用外源性β-羟基丁酸有助于更容易地转变成生酮状态,同时降低或消除通常与进入酮症相关的有害作用。
进入或维持生酮状态的对象可能已经处于电解质紊乱状态,这是由于与酮症相关的代谢变化,包括增强的利尿作用和胰岛素谱的变化。因此,虽然施用β-羟基丁酸根来在对象中促进或维持酮症有许多益处,但当施用过量和/或比率失衡的盐时所导致的电解质紊乱及其相关的有害生理作用可抵消酮症的益处和/或使对象更难将酮症维持在所期望水平或维持所期望的时间长度。
例如,含有高水平和/或高比例β-羟基丁酸钠的制剂可在对象中急剧提高钠水平。过量的钠可产生有害作用,例如高血压和心血管健康不良。相对于钾,高水平的钠促进高血压,并提高心血管疾病的风险。含有高水平和/或高比例的β-羟基丁酸钙的制剂可在对象中急剧提高钙水平。过量的钙可在软组织中积累,导致这样的组织的有害钙化和硬化,并提高心脏疾病(例如,与动脉硬化相关)、肾结石、关节炎和其他问题病症的风险。
β-羟基丁酸水溶液、凝胶和易于消化的混悬剂提供了治疗有效量的在酸中的β-羟基丁酸根,并因此是最容易获得的形式,而不产生大量盐或任何盐。这样的组合物提供了促进、引发和/或维持酮症的优点,而不显著改变使用者体内电解质平衡,并在某些情况下甚至改善或缓解电解质紊乱。
一般而言,不含或基本上不含β-羟基丁酸盐的用于经口递送的水性β-羟基丁酸组合物当以足够稀释的形式消耗时,可在不引起急性酸中毒或胃肠(GI)不适的情况下有效快速提高血酮水平。在不存在显著量的含有碱金属离子或碱土金属离子的β-羟基丁酸盐的情况下,β-羟基丁酸水溶液可以递送外源性酮体,而不显著改变电解质平衡。通过提供浓度在特定范围内的水性β-羟基丁酸,可以维持β-羟基丁酸的稳定性并防止自酯化和沉淀。
在一些实施方案中,β-羟基丁酸水溶液可具有充分稀释的浓度,使得在约4盎司(约120ml)至约16盎司(约475ml)范围内的体积可在不伤害胃或引起明显的酸中毒的情况下递送在约0.5克至约25克范围内的一定量的酮体。例如,稀释的β-羟基丁酸水溶液的β-羟基丁酸浓度可以在以下范围内:约0.4%w/v至约6%w/v、或约0.6%w/v至约5.5%w/v、或约0.9%w/v至约5%w/v、或约1.2%w/v至约4.5%w/v、或约1.5%w/v至约4%w/v。虽然β-羟基丁酸水溶液pH值为约3.5至4,呈中等酸性,但当用足够的水稀释时,水本身用作伪缓冲剂,抵消了经口摄入时的如果不这样处理将很严酷的作用。
在一些实施方案中,β-羟基丁酸水溶液可作为浓缩物提供,以供使用者(例如用水、汁、饮品、能量弹或其他水性组合物)随后稀释至以下范围内的浓度:约0.4%w/v至约6%w/v、或约0.6%w/v至约5.5%w/v、或约0.9%w/v至约5%w/v、或约1.2%w/v至约4.5%w/v、或约1.5%w/v至约4%w/v。浓缩溶液可包含在以下范围内的β-羟基丁酸:约6%w/v至约60%w/v、或约8%w/v至约55%w/v、或约10%w/v至约50%w/v、或约12.5%w/v至约45%w/v、或约15%w/v至约40%w/v,并随后由使用者如所期望地稀释,例如用水、汁、饮品或其他水性组合物如期望地稀释约2至约30倍,或约3至约25倍,或约4至约2倍,或约5至约15倍。优选地,β-羟基丁酸水溶液将不会如此浓缩:导致自聚合并形成大量沉淀,但是应该理解当与足够的水一起消耗时这样的聚合的沉淀是无害的,并且一些可在酸性溶液中再水解,可能在胃中的某些条件下再水解。
β-羟基丁酸组合物不含或基本上不含β-羟基丁酸盐,使得含有按β-羟基丁酸和β-羟基丁酸盐的总重量计少于1%、或少于0.9%、或少于0.8%、或少于0.7%、或少于0.6%、或少于0.5%、或少于0.4%、或少于0.3%、或少于0.2%、或少于0.1%的一种或更多种β-羟基丁酸盐。β-羟基丁酸组合物可以基本上或完全不含β-羟基丁酸盐(即含有0重量%的β-羟基丁酸盐)。
在一些实施方案中,β-羟基丁酸组合物可含有一种或更多种营养上可接受或可药用的载体或添加剂。例如,β-羟基丁酸组合物可以任选地包含选自以下的至少一种添加剂:乙酰乙酸、乙醇、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、胶凝剂(例如,胶凝糖胶、果胶、琼脂、角叉菜胶、黄原胶、褐藻胶、淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶、瓜尔胶、槐豆胶、魔芋甘露聚糖、黄芪胶、金合欢胶、刺梧桐胶、甲基纤维素、琼脂、茁霉多糖、魔芋、羟丙基甲基纤维素、其他纤维素化合物、其他多糖胶、明胶、胶原、酪蛋白、其他蛋白质、硅灰和磨碎的奇亚籽(chia seed)和其他水胶体)、泡腾剂(例如,可食用酸和碳酸氢盐或碳酸盐化合物)、β-羟基丁酸酯、维生素、矿物质、中枢兴奋类药物、益智药、可食用酸、氨基酸、肌肉促进化合物(例如,β-羟基β-甲基丁酸盐(HMB))、一种或更多种大麻素(例如,四氢大麻酚和/或大麻二酚)等。β-羟基丁酸组合物可包含矫味剂,例如精油,例如薄荷油、绿薄荷油、冬青油或柑橘油,天然和人工甜味剂,以及本领域已知的其他矫味剂。
在一些实施方案中,可通过将粉末或其他固体形式的β-羟基丁酸与水、饮品、饮料、酱、凝胶或其他液体或半液体饮品或食品组合来制备浓缩或稀释的β-羟基丁酸溶液、凝胶、酱及其他组合物。当由使用者制备β-羟基丁酸溶液时,β-羟基丁酸的粉末或其他固体形式将有利地包括矫味剂,并且可以包含其他添加剂,例如以下的一种或更多种:稳定剂(例如,可食用酸、二氧化硅、淀粉等)、泡腾剂(例如,碳酸氢盐、碳酸盐和任选的另一种酸)、维生素、矿物质、兴奋剂、益智药、血管扩张药、大麻素、氨基酸等。
粉末、其他固体或凝胶可以以单独的预剂量包、袋、片剂或胶囊剂提供,或者可以以药盒提供,该药盒具有配置为测量出预定剂量或其部分的测量装置。代表单一剂量的多个(例如2或3个)可溶解片剂可以一起包装在包、袋或其他容器中。在一些实施方案中,当添加至水中时,可溶解的片剂可以是泡腾的和起泡的。在泡腾片剂的情况下,可期望包含一定量的可食用酸(例如柠檬酸、苹果酸、富马酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、叶酸或丁酸)以及碳酸氢盐,以提供所期望的泡腾作用,但在溶于水之后提供少于1%的总β-羟基丁酸盐(即,如果可食用酸的pKa低于β-羟基丁酸的pKa,则可食用酸的盐将优先于β-羟基丁酸盐而形成)。
在多个实施方案中,β-羟基丁酸组合物可包含对映体纯的R-β-羟基丁酸,R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的外消旋混合物(即,R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸对映体的比率为1∶1的混合物),富含R-对映体的非外消旋混合物,或富含S-对映体的非外消旋混合物。在一些实施方案中,除了R-β-羟基丁酸之外或代替R-β-羟基丁酸,包含至少一些量的S-β-羟基丁酸是有利的。
在第一实施方案中,β-羟基丁酸组合物包含富含R-对映体的非外消旋混合物,例如按对映体当量计大于50%且小于100%的外源性R-β-羟基丁酸,以及按对映体当量计小于50%且大于0%的外源性S-β-羟基丁酸。在一些实施方案中,R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸形式的非外消旋混合物含有按对映体当量计50.1%至99.9%、50.2%至99.8%、50.3%至99.7%、50.4%至99.6%、50.5%至99.5%、51%至99%、52%至98%、53%至97%、54%至96%、55%至95%、57%至93%、或者60%至90%的R-β-羟基丁酸,以及按对映体当量计49.9%至0.1%、49.8%至0.2%、49.7%至0.3%、49.6%至0.4%、49.5%至0.5%、49%至1%、48%至2%、47%至3%、46%至4%、45%至5%、43%至7%、41%至15%、或者40%至10%的S-β-羟基丁酸。
在第二实施方案中,β-羟基丁酸组合物包含富含S-对映体的非外消旋混合物,例如按对映体当量计大于50%且小于100%的外源性S-β-羟基丁酸,以及按对映体当量计小于50%且大于0%的外源性R-β-羟基丁酸。在一些实施方案中,S-β-羟基丁酸和R-β-羟基丁酸形式的非外消旋混合物含有按对映体当量计50.1%至99.9%、50.2%至99.8%、50.3%至99.7%、50.4%至99.6%、50.5%至99.5%、51%至99%、52%至98%、53%至97%、54%至96%、55%至95%、57%至93%或60%至90%的S-β-羟基丁酸,以及按对映体当量计49.9%至0.1%、49.8%至0.2%、49.7%至0.3%、49.6%至0.4%、49.5%至0.5%、49%至1%、48%至2%、47%至3%、46%至4%、45%至5%、43%至7%、41%至15%、或40%至10%的R-β-羟基丁酸。
在第三实施方案中,β-羟基丁酸组合物包含R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的外消旋(或近外消旋)混合物,即其包含按对映体当量计50%的外源性R-β-羟基丁酸和按对映体当量计50%的外源性S-β-羟基丁酸。不是R-对映体和S-对映体的完美50:50混合物的近外消旋混合物可包含按对映体当量计约49.9%至约50.1%、或约49.92%至约50.08%、或约49.94%至约50.06%、或约49.96%至约50.04%、或约49.98%至约50.02%的R-β-羟基丁酸根,以及按对映体当量计约50.1%至约49.9%、或约50.06%至约49.94%、或约50.04%至约49.96%、或约50.02%至约49.98%的S-β-羟基丁酸根。
在第四实施方案中,β-羟基丁酸组合物含有对映体纯的S-β-羟基丁酸,即含有按对映体当量计100%的外源性S-β-羟基丁酸和按对映体当量计0%的R-β-羟基丁酸。
在第五实施方案中,β-羟基丁酸组合物包含对映体纯的R-β-羟基丁酸,即含有按对映体当量计100%的外源性R-β-羟基丁酸和按对映体当量计0%的S-β-羟基丁酸。因为溶于水以形成具有“水缓冲液”的水溶液的外源性R-β-羟基丁酸在自然界中是不存在的,所以其不是“天然产物”。
通常应理解,只有对映体纯的R-β-羟基丁酸和/或R-β-羟基丁酸根是由哺乳动物内源性和天然产生的,因此是天然产物。在生物pH值下,β-羟基丁酸的内源性形式仅作为基本上去质子化的R-β-羟基丁酸阴离子存在,而不是以粉末或其他固体形式、浓缩溶液、或甚至所公开浓度内稀释的R-β-羟基丁酸水溶液存在。
不是由哺乳动物内源性产生的并且被一些人认为是非天然的和潜在有害的S-β-羟基丁酸(生物pH下的S-β-羟基丁酸根)可提供其他有益作用。这些包括以下中的一种或更多种:R-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根的内源性产生提高;内源性转化为R-β-羟基丁酸根和乙酰乙酸根中的一种或两种;内源性转化为脂肪酸和甾醇;酮症延长;不依赖于其向R-β-羟基丁酸根和/或乙酰乙酸根的转化的S-β-羟基丁酸根的代谢;胎儿发育改善;生长年限提高;酮症期间内源性丙酮产生降低;调节R-β-羟基丁酸根和葡萄糖代谢的信号传导;抗氧化活性;和乙酰-CoA的产生。
富含或含有对映体纯的S-β-羟基丁酸的β-羟基丁酸可以以比富含或含有对映体纯的R-β-羟基丁酸的组合物更高的剂量施用,以在体内获得同样快速的R-β-羟基丁酸根供应。在这样的情况下,可期望包含的β-羟基丁酸盐增量地更高的、但仍然少量,例如按β-羟基丁酸和β-羟基丁酸盐的总重量计小于4.0%、或小于3.75%、或小于3.5%、或小于3.25%、或小于3.0%、或小于2.75%、或小于2.5%、或小于2.25%、或小于2%、或小于1.75%、或小于1.5%、或小于1.25%的这样的盐,以便进一步抵消富含或含有对映体纯的S-β-羟基丁酸的组合物中较高浓度和/或量的β-羟基丁酸的较大酸性。
在一些实施方案中,β-羟基丁酸组合物可任选地包含β-羟基丁酸盐,其中阳离子由在酸性pH下具有净正电荷的氨基酸或其他有机化合物提供。β-羟基丁酸-氨基酸化合物可以在不提供电解质如钠、钾、钙或镁的情况下提供可溶形式的β-羟基丁酸根。大多数氨基酸在酸性pH下具有净正电荷。实例包括精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、谷氨酰胺或其他合适的氨基酸或氨基酸的代谢物(例如,肌酸)。一些氨基酸也提供健康益处。例如,精氨酸和瓜氨酸可以提高血液中的一氧化氮,从而扩张血管并改善患有心脏病症的人的血液循环(以及可有助于遭受勃起功能障碍的男性)。
在一些实施方案中,β-羟基丁酸组合物可作为水溶液提供,例如以饮料、浓缩能量弹或用于快速递送和吸收的口腔喷雾剂的形式。β-羟基丁酸组合物可作为凝胶(例如能量凝胶)提供。β-羟基丁酸组合物可以作为食品(例如酱或调味品)提供。β-羟基丁酸组合物可以作为粉末或其他固体提供,其可被添加至水、饮品或食品以形成可摄取的水溶液、凝胶或混悬剂。
除了水之外,β-羟基丁酸组合物可任选地包含其他液体载体,例如水、乙醇、甘油、丙二醇、1,3-丙二醇等。该组合物可以包含维生素和/或矿物质。其他添加剂包括增强酮体进入线粒体的作用或转运的代谢物、咖啡因、可可碱和益智药,例如L-α甘油磷脂酰胆碱(“αGPC”)。该组合物可包含矫味剂,例如精油,例如薄荷油、绿薄荷油、冬青油或柑橘油,天然和人工甜味剂,以及本领域已知的其他矫味剂。
β-羟基丁酸组合物可任选地包含一种或更多种β-羟基丁酸酯。β-羟基丁酸酯的实例包括单酯、二酯、三酯、寡聚酯和聚酯。一些实例包括乙醇的单酯,1-丙醇的单酯,1,2-丙二醇的单酯,1,2-丙二醇的二酯,1,3-丙二醇的单酯,1,3-丙二醇的二酯,S-1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或S-R-1,3-丁二醇的单酯,或S-1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或S-R-1,3-丁二醇的二酯,甘油单酯,甘油二酯,或甘油三酯,乙酰乙酸酯,二聚物、三聚物、寡聚物和聚酯(其包含β-羟基丁酸重复单元),以及β-羟基丁酸的复杂寡聚物或聚合物和一种或更多种其他羟基-羧酸例如乳酸、柠檬酸、乙酰乙酸、奎尼酸、莽草酸、水杨酸、酒石酸和苹果酸,和/或β-羟基丁酸和或一种或更多种二醇例如1,3-丙二醇和1,3-丁二醇,和一种或更多种多元酸例如酒石酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸。
β-羟基丁酸组合物可任选地包含短链、中链和/或长链脂肪酸和/或其酯。大多数这样的组分在水中的溶解度有限,并且可需要使用乳化剂和/或仍作为混悬剂中的颗粒,而水溶性形式(特别是短链脂肪酸)具有非常强烈的味道。短链脂肪酸含有2至5个碳原子,并包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。中链脂肪酸含有6至12个碳,并包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。长链脂肪酸含有超过12个碳原子,并包括豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸、蜡酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-7脂肪酸和ω-9脂肪酸。在一些优选的实施方案中,水性β-羟基丁酸组合物基本上不含短链、中链和长链脂肪酸及其酯,例如少于5%、4%、3%、2%或1%。
III.施用
β-羟基丁酸组合物可在用于在对象中提高酮体水平(包括促进和/或维持酮症)的方法中使用,该方法包括向有此需要的对象施用营养或药学上有效量的β-羟基丁酸。在对象中提高酮体水平(包括促进和/或维持酮症)的有益作用的一些实例包括以下中的一种或更多种:食欲抑制、体重减轻、脂肪减少、血糖水平降低、精神警觉性改善、身体能量提高、认知功能改善、创伤性脑损伤降低、糖尿病的影响降低、神经病症改善、癌症的减少、炎症的减少、抗衰老、抗糖化、癫痫发作减少、情绪改善、体力增强、肌肉量增加或身体成分改善。
可以以治疗有效剂量和/或诱导或维持酮症的频率向对象施用β-羟基丁酸。在一些实施方案中,单剂量可以提供约0.5克至约25克、或约0.75克至约20克、或约1克至约15克、或约1.5克至约12克、或约2克至约10克的总重量的β-羟基丁酸和β-羟基丁酸化合物。
β-羟基丁酸组合物可包含其他补充剂或与其他补充剂一起施用,其他补充剂例如维生素D3、维生素、矿物质、益智药以及本领域中已知的其他补充剂。可添加至生酮组合物的维生素、矿物质和草药补充剂的一些实例包含以下中的一种或更多种:维生素A、维生素C、维生素E、烟酸、维生素B6、叶酸、5-MTHF、维生素B12、碘、锌、铜、锰、铬、咖啡因、可可碱、苦茶碱、甲基大果咖啡碱、石杉碱甲、表儿茶素和酶。
在一些实施方案中,对象可在施用期期间遵循限制碳水化合物和蛋白质摄入的生酮饮食。在一个示例实施方案中,对象可将饮食摄入量限制在约65%脂肪、约25%蛋白质和约10%碳水化合物的比率。所得治疗性酮症提供迅速和持续的酮适应作为用于广泛代谢病症的代谢治疗,并为治疗性禁食、体重减轻和性能增强提供营养支持。因此,所述组合物通常每天一次、每天两次或每天三次地施用于期望促进和/或维持酮症状态的对象。
在一些实施方案中,随时间施用多个剂量的组合物。组合物的施用频率可根据多种因素中的任一种而变化,例如从先前治疗开始的治疗时间、治疗目的等。组合物施用的持续时间(例如,其间施用药剂的时间段)可根据多种因素中的任一种而变化,包括对象响应、期望的治疗作用等。
待施用的组合物的量可根据例如以下因素而变化:个体的易感程度、个体的年龄、性别和体重、个体的特异响应等。“治疗有效量”是在体内促进治疗有效结果(即治疗性酮症)所必需的量。根据本公开内容,合适的单剂量尺寸是当在合适的时间段内施用一次或更多次时能够在患者中预防或减轻(降低或消除)症状的剂量。
所施用的组合物的量将取决于未使用的酮体的效力、吸收、分布、代谢和排泄率,电解质,施用方法和正在治疗的特定病症,以及本领域技术人员已知的其他因素。考虑到待减轻的病症的严重程度,所述剂量应足以影响所期望的响应,例如针对特定障碍或病症的治疗性或预防性响应。β-羟基丁酸水溶液可一次施用,或者可分开并在一定时间间隔内施用。应理解,可根据个体需要和管理或监督所述组合物施用的人的专业判断来调整施用。
IV.实施例
下文描述了示例性的β-羟基丁酸水溶液、凝胶和混悬剂,以及用于制备这样的溶液、凝胶或混悬剂的固体组合物,其可用于在不递送显著量的电解质的情况下将酮体递送至有此需要的对象,包括在施用它们的对象中诱导和/或维持生酮状态。
实施例1
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式)与水混合以形成含有60%w/v的β-羟基丁酸的高度浓缩溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与10至30份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例2
通过将β-羟基丁酸(例如粉末或其他固体形式)与水混合以形成含有50%w/v的β-羟基丁酸的高度浓缩溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与9至28份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例3
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有40%w/v的β-羟基丁酸的不那么高度浓缩的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与8至25份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例4
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有35%w/v的β-羟基丁酸的不那么高度浓缩的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与7至22份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例5
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有30%w/v的β-羟基丁酸的中等浓缩溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与6至18份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例6
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有25%w/v的β-羟基丁酸的中等浓缩溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与5至15份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例7
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有20%w/v的β-羟基丁酸的中等浓缩溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与4至12份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例8
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有15%w/v的β-羟基丁酸的相当浓缩的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与3至9份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例9
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有10%w/v的β-羟基丁酸的相当浓缩的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。浓缩的β-羟基丁酸水溶液通过与2至8份水、汁、饮料或其他水性组合物混合而容易作为生酮组合物施用。
实施例10
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有6%w/v的β-羟基丁酸的相当稀释的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。β-羟基丁酸水溶液可以原样使用或与另外的物质混合使用。
实施例11
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有5%w/v的β-羟基丁酸的相当稀释的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。β-羟基丁酸水溶液可以原样使用或与另外的物质混合使用。
实施例12
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有4%w/v的β-羟基丁酸的中等稀释溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。β-羟基丁酸水溶液可以原样使用或与另外的物质混合使用。
实施例13
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有3%w/v的β-羟基丁酸的更稀释的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。β-羟基丁酸水溶液可以原样使用或与另外的物质混合使用。
实施例14
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有2%w/v的β-羟基丁酸的甚至更稀释的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。β-羟基丁酸水溶液可以原样使用或与另外的物质混合使用。
实施例15
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有1.5%w/v的β-羟基丁酸的非常稀释的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。β-羟基丁酸水溶液可以原样使用或与另外的物质混合使用。
实施例16
通过将β-羟基丁酸(例如,粉末或其他固体形式或更浓缩的溶液)与水混合以形成含有1%w/v的β-羟基丁酸的高度稀释的溶液来制备β-羟基丁酸水溶液。β-羟基丁酸水溶液可以原样使用或与另外的物质混合使用。
实施例17
任何前述β-羟基丁酸水溶液通过包含胶凝剂来修饰以形成凝胶。胶凝剂可以是以下中的一种或更多种:胶凝糖胶、果胶、琼脂、角叉菜胶、黄原胶、褐藻胶、淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶、瓜尔胶、槐豆胶、魔芋甘露聚糖、黄芪胶、金合欢胶、刺梧桐胶、甲基纤维素、琼脂、茁霉多糖、魔芋、羟丙基甲基纤维素、其他纤维素化合物、其他多糖胶、明胶、胶原、酪蛋白、其他蛋白质、硅灰和磨碎的奇亚籽和其他水胶体。包含一定量的胶凝剂以产生具有所期望稠度的凝胶,例如黏性牛顿流体或宾厄姆塑性体。
实施例18
任何前述β-羟基丁酸溶液或凝胶包含β-羟基丁酸不溶或难溶于其中的其他载体物质,以形成含有β-羟基丁酸颗粒的混悬剂。在一些情况下,水量减少至小于溶解β-羟基丁酸所需的量。混悬剂可以是液体、凝胶、酱或其他食品或饮品物质。
实施例19
任何前述β-羟基丁酸组合物与一种或更多种短链脂肪酸或其酯组合。
实施例20
将任何前述β-羟基丁酸组合物与含有阳离子氨基酸的β-羟基丁酸化合物组合,所述阳离子氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、L-谷氨酰胺或氨基酸的代谢物,例如肌酸)。β-羟基丁酸氨基酸化合物在没有向组合物添加电解质的情况下提供了β-羟基丁酸根的另外来源。
实施例21
任何前述β-羟基丁酸组合物可包含富含R-β-羟基丁酸的非外消旋混合物,其可通过将R-β-羟基丁酸与R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合以提供按对映体当量计大于50%且小于100%的R-β-羟基丁酸和按对映体当量计小于50%且大于0%的S-β-羟基丁酸来制备。因为与相同剂量的外消旋混合物相比,非外消旋混合物包含更多的R-对映体,所以其对于给定剂量加快了酮症的开始。另一方面,与使用纯的R-β-羟基丁酸相比,包含S-对映体提供了更长的酮症状态和/或本文中公开的其他益处。
实施例22
任何前述β-羟基丁酸组合物可包含富含S-β-羟基丁酸的非外消旋混合物,其可通过将S-β-羟基丁酸与R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的外消旋混合物混合以提供按对映体当量计大于50%且小于100%的S-β-羟基丁酸和按对映体当量计小于50%且大于0%的R-β-羟基丁酸来制备。因为与相同剂量的外消旋混合物相比,非外消旋混合物包含更多的S-对映体,所以其对于给定剂量延迟了酮症的开始。
实施例23
任何前述β-羟基丁酸组合物可包含R-β-羟基丁酸和S-β-羟基丁酸的外消旋混合物,以提供按对映体当量计50%的R-对映体和按对映体当量计50%的S-对映体。因为该组合物含有外消旋混合物,所以与富含S-对映体的相同剂量相比,其对于给定剂量加快了酮症的开始。另一方面,因为外消旋混合物包含按对映体当量计50%的S-对映体,所以与富含R-对映体的相同剂量相比,其对于给定剂量提高了持续酮症的持续时间。
实施例24
通过包含一种或更多种补充剂,例如一种或更多种维生素、矿物质、草药和本领域已知的其他补充剂,对任何前述β-羟基丁酸组合物进行修饰。
实施例25
通过包含一种或更多种β-羟基丁酸酯来修饰任何前述β-羟基丁酸组合物。
实施例26
通过包含一种或更多种脂肪燃烧补充剂来修饰任何前述β-羟基丁酸组合物,所述脂肪燃烧补充剂例如绿茶、绿茶提取物(例如,包含一种或更多种分离的绿茶儿茶素,例如表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)的组合物)、生咖啡提取物、共轭亚油酸(conjugated linoleic acid,CLA)、十四烷基硫代乙酸(tetradecylthioacetic acid,TTA)、毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)(即毛喉素)、育亨宾、萝芙素、辣椒素、覆盆子酮(例如,4-(4-羟基苯基)丁-2-酮、对羟基苄基丙酮)、麻黄碱、辛弗林(例如,酸橙提取物)、章胺、1,3-二甲基戊胺、去甲乌药碱、藻褐素、乙酰胆碱调节剂和/或腺苷受体拮抗剂(例如,咖啡因)、尼古丁、古柯叶衍生物、熊果酸、盐酸克伦特罗、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如,大麦芽碱、托莫西汀(atomoxetine))、7-氧代脱氢表雄酮(即7-酮DHEA)、甲状腺激素(例如三碘甲腺原氨酸)及其组合。与仅包含β-羟基丁酸化合物的类似剂量相比,预期所得的组合补充剂提供更强的脂肪分解和/或脂肪氧化作用。
实施例27
通过包含一种或更多种益智补充剂来修饰任何前述的β-羟基丁酸组合物,所述益智补充剂例如酪氨酸,L-DOPA(即,L-3,4-二羟基苯丙氨酸),色氨酸和5-羟色氨酸(5-HTP),racetams例如如吡拉西坦(piracetam)、奥拉西坦(oxiracetam)和茴拉西坦(aniracetam),L-茶氨酸,D-丝氨酸,磷脂酰丝氨酸,托卡朋(tolcapone),尿苷,长春西汀,去甲肾上腺素重摄取抑制剂例如大麦芽碱和托莫西汀,人参(Panax ginseng),银杏(Ginkgo biloba),红景天(Rhodiola rosea),远志(Polygala tenuifolia),巴西榥榥木(Muira puama),花菱草(Eschscholzia californica),多枝旋花(Convolvulus pluricaulis),积雪草(Centellaasiatica),土丁桂(Evolvulus alsinoides),假马齿苋(Bacopa monnieri),淫羊藿(Epimedium herb),南非酔茄(Ashwagandha herb),环磷酸腺苷(cyclic adenosinemonophosphate,cAMP)调节剂例如毛喉素,兴奋剂例如尼古丁、咖啡因和苯丙胺,胆碱能化合物和/或乙酰胆碱调节剂例如石杉碱甲、二甲氨基乙醇、胆碱和α-甘油磷酰胆碱,及其组合。与仅包含β-羟基丁酸化合物的类似剂量相比,预期所得的组合补充剂提供更好的认知、警觉性和/或情绪作用。
在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下,本发明可以以其他具体形式体现。所描述的实施方案在所有方面被认为仅是举例说明性的而非限制性的。因此,本发明的范围由所附权利要求书而不是前面的描述来表示。在权利要求书的等同意义和等同范围内的所有变化方案都包含在其范围之内。
Claims (40)
1.水性β-羟基丁酸组合物,其用于经口递送以在对象中提高血酮水平,其包含:
水;和
β-羟基丁酸,
其中所述组合物不含或基本不含β-羟基丁酸盐,使得含有的β-羟基丁酸盐按β-羟基丁酸和任何β-羟基丁酸盐的总重量计小于1%。
2.权利要求1所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述组合物是稀释溶液,其中所述β-羟基丁酸的浓度为约0.4%w/v至约6%w/v。
3.权利要求2所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述β-羟基丁酸的浓度为约0.6%w/v至约5.5%w/v、或约0.9%w/v至约5%w/v、或约1.2%w/v至约4.5%w/v、或约1.5%w/v至约4%w/v。
4.权利要求1至3中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中约4盎司(约120rnl)至约16盎司(约475ml)的所述组合物提供约0.5克至约25克的β-羟基丁酸根。
5.权利要求4所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中约4盎司(约120ml)至约16盎司(约475m1)的所述组合物提供约0.75克至约20克、或约1克至约15克、或约1.5克至约12克、或约2克至约10克、0.5克至约25克的β-羟基丁酸根。
6.权利要求1至5中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述组合物是浓缩溶液,其中所述β-羟基丁酸的浓度为约6%w/v至约60%w/v。
7.权利要求6所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述β-羟基丁酸的浓度为约8%w/v至约55%w/v、或约10%w/v至约50%w/v、或约12.5%w/v至约45%w/v、或约15%w/v至约40%w/v。
8.权利要求1至7中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述组合物含有的β-羟基丁酸盐按所述β-羟基丁酸和任何β-羟基丁酸盐的总重量计小于0.9%、或小于0.8%、或小于0.7%、或小于0.6%、或小于0.5%、或小于0.4%、或小于0.3%、或小于0.2%、或小于0.1%。
9.权利要求1至8中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述β-羟基丁酸是富含R-β-羟基丁酸的非外消旋混合物,并且含有按对映体当量计大于50%且小于100%的R-β-羟基丁酸和按对映体当量计小于50%且大于0%的S-β-羟基丁酸。
10.权利要求1至9中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述β-羟基丁酸是富含S-β-羟基丁酸的非外消旋混合物,并且含有按对映体当量计大于50%且小于100%的S-β-羟基丁酸和按对映体当量计小于50%且大于0%的R-β-羟基丁酸。
11.权利要求1至10中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述β-羟基丁酸是含有按对映体当量计50%的R-β-羟基丁酸和按对映体当量计50%的S-β-羟基丁酸的外消旋混合物。
12.权利要求1至11中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述β-羟基丁酸是对映体纯的S-β-羟基丁酸,并且含有按对映体当量计100%的S-β-羟基丁酸和按对映体当量计0%的R-β-羟基丁酸。
13.权利要求1至12中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述β-羟基丁酸是对映体纯的R-β-羟基丁酸,并且含有按对映体当量计100%的R-β-羟基丁酸和按对映体当量计0%的S-β-羟基丁酸。
14.权利要求1至13中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其还包含选自以下的至少一种添加剂:乙酰乙酸、1,3-丁二醇、β-羟基丁酸酯、维生素、矿物质、中枢兴奋类药物、可食用酸、氨基酸、肌肉促进化合物和大麻素。
15.权利要求1至14中任一项所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述组合物为凝胶且还包含至少一种胶凝剂。
16.权利要求15所述的水性β-羟基丁酸组合物,其中所述胶凝剂选自:胶凝糖胶、果胶、琼脂、角叉菜胶、黄原胶、褐藻胶、淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶、瓜尔胶、槐豆胶、魔芋、黄芪胶、金合欢胶、刺梧桐胶、甲基纤维素、琼脂、茁霉多糖、魔芋、羟丙基甲基纤维素、其他纤维素化合物、其他多糖胶、明胶、胶原、酪蛋白、其他蛋白质、硅灰和磨碎的奇亚籽。
17.权利要求1至16中任一项所述的水性β一羟基丁酸组合物,其中所述组合物含有比溶解β-羟基丁酸所需的更少的水,使得其成为混悬剂。
18.β-羟基丁酸组合物,其用于制备用于经口递送以在对象中提高血酮水平的水溶液,所述β-羟基丁酸组合物包含:
呈固体或粉末形式的β-羟基丁酸;
矫味剂;和
稳定剂,
其中所述组合物不含或基本不含β-羟基丁酸盐,使得含有的β-羟基丁酸盐按β-羟基丁酸和任何β-羟基丁酸盐的总重量计小于1%。
19.权利要求18所述的β-羟基丁酸组合物,其还包含选自以下的至少一种添加剂:乙酰乙酸、乙酰乙酸盐/酯、1,3-丁二醇、β-二羟基丁酸酯、维生素、矿物质、中枢兴奋类药物、益智药、可食用酸、氨基酸、肌肉促进化合物和大麻素。
20.权利要求18或19所述的β-羟基丁酸组合物,其中所述组合物以一种或更多种泡腾片剂提供,所述组合物还包含与酸反应以释放二氧化碳的碳酸氢盐或碳酸盐。
21.权利要求20所述的β-羟基丁酸组合物,所述组合物还包含除β-羟基丁酸之外的一种或更多种可食用酸。
22.用于向对象施用酮体的药盒,其包含:
权利要求1至21中任一项所述的β-羟基丁酸组合物;
容器,其中放有所述β-羟基丁酸组合物,其中所述容器选自纸盒、盒、罐、缸、囊、袋、瓶、壶和桶;和
配置成在其中容纳粉末或固体形式的混合盐组合物的单位剂量或其部分的测量装置,其中所述测量装置选自包、袋、杯、勺、注射器、滴管、称量勺和匙,并且其中所述β-羟基丁酸组合物的单位剂量包含共计约0.5g至约25g的β-羟基丁酸和任何任选的β-羟基丁酸化合物。
23.水性β-羟基丁酸组合物,其用于经口递送以在对象中提高血酮水平,其包含:
水;和
相对于R-对映体富含S-对映体的β-羟基丁酸,
其中所述组合物不含或基本不含β-羟基丁酸盐,使得含有的β-羟基丁酸盐按β-羟基丁酸和任何β-羟基丁酸盐的总重量计少于4%。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于治疗性地或预防性地治疗肥胖症的用途。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于抑制食欲、促进体重减轻、促进脂肪减少或避免体重增加的用途。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于治疗性地或预防性地治疗高血糖或II型糖尿病的用途。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于治疗性地或预防性地治疗胰岛素抵抗的用途。
28.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于降低血糖水平的用途。
29.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒作为用于治疗性地或预防性地治疗脑病症、降低创伤性脑损伤或改善认知功能的脑补药的用途。
30.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于增强运动表现的用途。
31.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于治疗性地或预防性地治疗代谢功能障碍的用途。
32.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于改善代谢健康的用途。
33.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于治疗性地或预防性地治疗线粒体缺陷的用途。
34.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于治疗性地或预防性地治疗神经病症的用途。
35.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于促进抗衰老作用的用途。
36.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于减少癌症的用途。
37.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于减少炎症的用途。
38.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于治疗性地或预防性地治疗癫痫发作的用途。
39.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于改善情绪的用途。
40.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物或药盒用于增强体力、提高肌肉量或改善身体成分的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17/210,646 US11806324B2 (en) | 2018-04-18 | 2021-03-24 | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
US17/210,646 | 2021-03-24 | ||
PCT/US2021/050302 WO2022040644A2 (en) | 2020-08-18 | 2021-09-14 | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116940352A true CN116940352A (zh) | 2023-10-24 |
Family
ID=85556870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180070607.5A Pending CN116940352A (zh) | 2021-03-24 | 2021-09-14 | 用于经口递送酮体的β-羟基丁酸组合物和方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2023541360A (zh) |
CN (1) | CN116940352A (zh) |
CA (1) | CA3192343A1 (zh) |
MX (1) | MX2023001899A (zh) |
-
2021
- 2021-09-14 MX MX2023001899A patent/MX2023001899A/es unknown
- 2021-09-14 JP JP2023512075A patent/JP2023541360A/ja active Pending
- 2021-09-14 CN CN202180070607.5A patent/CN116940352A/zh active Pending
- 2021-09-14 CA CA3192343A patent/CA3192343A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023541360A (ja) | 2023-10-02 |
MX2023001899A (es) | 2023-10-26 |
CA3192343A1 (en) | 2022-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10973786B2 (en) | R-beta-hydroxybutyrate, S-beta-hydroxybutyrate, and RS-beta-hydroxybutyrate mixed salt compositions | |
AU2019255182B9 (en) | Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate | |
US11806324B2 (en) | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies | |
US20200121623A1 (en) | Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis | |
JP7448555B2 (ja) | ラセミベータ-ヒドロキシブチレート混合塩-酸組成物および使用方法 | |
US10973792B2 (en) | Racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions and methods of use | |
AU2021327408A1 (en) | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies | |
JP2023166029A (ja) | ベータ-ヒドロキシブチレート混合塩-酸組成物およびキット | |
CA3166226C (en) | Enantiomerically pure r-beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions | |
CN116940352A (zh) | 用于经口递送酮体的β-羟基丁酸组合物和方法 | |
US20230201145A1 (en) | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for oral delivery of ketone bodies | |
US20230346721A1 (en) | Beta-hydroxybutyric acid compositions and methods for delivery of ketone bodies | |
US11419836B2 (en) | Racemic and near racemic beta-hydroxybutyrate mixed salt-acid compositions | |
WO2020167693A1 (en) | S-beta-hydroxybutyrate compounds and compositions enriched with s-enantiomer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |