CN116916922A - (s, e)-4-(二甲胺基)-n-(3-(4-(2-羟基-1-苯乙胺基)-6-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺游离碱的晶型 - Google Patents

(s, e)-4-(二甲胺基)-n-(3-(4-(2-羟基-1-苯乙胺基)-6-苯基呋喃并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺游离碱的晶型 Download PDF

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Abstract

本文公开一种(S，E)‑4‑(二甲胺基)‑N‑(3‑(4‑(2‑羟基‑1‑苯乙胺基)‑6‑苯基呋喃并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)苯基)丁‑2‑烯酰胺(ABT‑101)游离碱的特定晶型、包含其的医药组合物及胶囊以及其医学应用。该等ABT‑101游离碱的晶型可展现出与其他形式或其盐相比出乎意料的稳定性及改良的药物动力学特性，由此允许该化合物更适合于药物研发且满足对生物利用度及药物功效的要求。

Description

(S，E)-4-(二甲胺基)-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯乙胺基)-6-苯 基呋喃并[2，3-D]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺游离碱的 晶型
技术领域
交叉参考：本申请案主张2021年7月6日申请的美国临时申请案第63218504号的优先权及权益，该案的内容以引用的方式并入本文中。
本发明是关于(S，E)-4-(二甲胺基)-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯乙胺基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺(ABT-101)游离碱的新型晶型、包含其的医药组合物及胶囊以及使用该等晶型治疗癌症的方法。
背景技术
上皮生长因子受体(EGFR)为以下四种密切相关的受体酪氨酸激酶亚家族：EGFR、HER2、HER3及HER4。使EGF配位体结合至EGFR的胞外域引起胞内蛋白质-酪氨酸激酶活性的活化。因此，EGFR的C端域中发生若干酪氨酸残基的自磷酸化。(Kamath，S.Buolamwini，J.K.，Med.Res.Rev.2006，26，569-594)。
对于罹患癌症的患者，针对EFGR及HER2的靶向疗法现今为标准治疗方案。更具体言之，诸如吉非替尼(Gefitinib)及埃罗替尼(Erlofinib)的若干EGFR激酶抑制剂已用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，仅10-20％NSCLC患者对吉非替尼治疗有反应，此主要归因于因EGFR激酶中的T790M突变所致的耐药性。此外，HER2外显子20插入物亦为存在于1-3％NSCLC患者中的常见突变(J.Med.Chem.2019，62，10108-10123)。尽管当前无EGFR或HER2定向疗法经批准为特定于该等突变的治疗，但因此，研发EGFR激酶抑制剂，尤其可抑制EGFR突变体(例如T790M突变体)及HER2外显子20插入物活性的EGFR激酶抑制剂作为抗癌药受到极大的关注。
因此，可用于抑制EGFR活性的包括ABT-101的若干稠合双环或三环化合物公开于美国专利申请案第8,507,502B2号中，该案以全文引用的方式并入本文中。尽管如此，已鲜少论述该等化合物的晶型之间的各个方面的差异。
发明内容
本发明是基于以下发现：(S，E)-4-(二甲胺基)-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯乙胺基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺(ABT-101)游离碱的某些晶型展现出乎意料的稳定性及改良的药物动力学特性。
因此，本发明提供(S，E)-4-(二甲胺基)-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯乙胺基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺(ABT-101)游离碱的晶型，其特征在于包含在4.8°±0.2°、9.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.0°±0.2°、18.4°±0.2°及20.8°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图(或称绕射图)。
此外，本文所提供的晶型的特征在于进一步包含在8.7°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
此外，本文所提供的晶型的特征在于进一步包含在19.4°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
此外，本文所提供的晶型的特征在于进一步包含在23.1°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
此外，本文所提供的晶型具有170℃至195℃的熔点温度。
此外，本文所提供的晶型具有75℃至85℃的熔融焓。
本发明提供包含本文所提供的晶型及医药学上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。
在另一方面，本发明提供包含本文所提供的医药组合物的胶囊。
此外，本文所提供的胶囊包含0.1mg至200mg该晶型。
此外，本文所提供的胶囊包含25mg至100mg该晶型。
此外，本文所提供的胶囊包含50mg至100mg该晶型。
本发明提供治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的本文所提供的晶型。
此外，本文所提供的晶型为EGFR抑制剂、HER2抑制剂或不定肿瘤类型抑制剂(tumor-agnostic inhibitor)。
此外，根据本发明的方法，其中癌症为腹膜癌、小肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经内分泌癌、唾液腺、膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、胆管癌、食道癌、胃癌(stomach cancer)、早期胃癌(early gastric cancer)、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、肾癌、黑色素瘤癌、肉瘤癌、胰脏癌、小细胞肺癌(SCLC)、白血病癌、脑癌或甲状腺癌。
因此，本发明的作用在于ABT-101游离碱的特定晶型可展现出与其他形式或其盐相比出乎意料的稳定性及改良的药物动力学特性，由此允许该化合物更适合于药物研发且满足对生物利用度及药物功效的要求。
附图说明
为了使本发明的上述及其他目的、特点、优点及实施例更加明显易懂，如下描述图式：
图1绘示ABT-101游离碱的晶型的DSC曲线；
图2a及2b绘示所获得的ABT-101游离碱的晶型的DSC热谱图；
图3绘示ABT-101游离碱的晶型(01BP-063-184)的XRPD图；
图4绘示ABT-101游离碱的晶型的XRPD图；
图5绘示ABT-101的非晶型游离形式(00BP-081-154)及结晶型游离形式(01BP-063-120)的比较结果。
具体实施方式
定义
本说明书中所使用的术语一般在本发明的范畴内，且各术语的具体情形具有其在相关领域中的通常含义。本说明书中用于描述本发明的具体术语将在下文或本说明书的其他地方进行描述，以便帮助业内人士理解本发明的相关描述。相同术语在相同情形下具有相同范畴及含义。另外，表述同一事物的方式不止一种；因此，本文所论述的术语可能会经替代术语及同义词置换，且本文中是否规定或论述术语不具有任何特殊含义。本文提供某些术语的同义词，但一或多个同义词的使用不意味排除其他同义词。
如本文所使用，除非上下文另外清楚地指示，否则“一”及“该”亦可解释为复数。另外，在本说明书及所附专利申请案的范畴内，除非上下文另外说明，否则“中间”及“内部”包括“位于……中”；且除非上下文另外说明，否则弹丸尖端方向经定义为“向上”或“向下”。此外，为了便于阅读，本说明书可附有标题及子标题，但此等标题不影响本发明的范畴。
如本文所使用的术语“结晶”可指具有规则重复排列的分子或外面平面。晶型可在热力学稳定性、物理参数、X射线结构及制备过程方面有所不同。
如本文所使用的术语“非晶型”可指化合物的一种形式或化合物的盐或分子复合物，其缺乏长程结晶次序，其中X射线衍射图缺乏布拉格反射(Bragg reflection)。
如本文所使用的术语“固体形式”可指结晶固体形式或相，包括结晶游离碱、结晶盐或共晶体；以及非晶型相，包括非晶型分散体。
如本文所使用，除非另外指示，否则术语“治疗”意味逆转、缓解、抑制或预防该术语所适用的失调或病症，或该失调或病症的一个或多个症状。除非另外指示，否则术语“治疗”是指为“如正上方所定义的治疗”的治疗行为。
如本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现包括但不限于疾病治疗的预期应用的化合物或化合物组合的量。治疗有效量可视预期应用(活体外或活体内)或所治疗的个体及疾病状况(例如个体的体重、年龄及性别)、疾病状况的严重程度、投与方式等而变化，以上可由本领域技术人员容易地确定。该术语亦适用于将在目标细胞中诱导特定反应(例如减少血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将视所选特定化合物、待遵循的给药方案、该化合物是否与其他化合物组合投与、投与时序、被投与的组织以及其中运载化合物的物理递送系统而变化。
在一实施例中，本发明提供(S，E)-4-(二甲胺基)-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯乙胺基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺(ABT-101，由式I表示)游离碱的晶型。
该晶型的特征在于包含在4.8°±0.2°、9.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.0°±0.2°、18.4°±0.2°及20.8°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
较佳地，本文所提供的晶型的特征在于进一步包含在8.7°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
较佳地，本文所提供的晶型的特征在于进一步包含在19.4°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
较佳地，本文所提供的晶型的特征在于进一步包含在23.1°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
在另一实施例中，该晶型的特征在于包含选自4.8°±0.2°、8.7°±0.2°、9.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.0°±0.2°、18.4°±0.2°、19.4°±0.2°、20.8°±0.2°及23.1°±0.2°组成的群的峰的X射线粉末衍射图，其中峰位置是以2量测。
此项技术中已知可获得具有一或多个视量测条件(诸如所使用的设备、样本制备或仪器)而定的量测误差的X射线粉末衍射(XPRD)图。特定言之，众所周知X射线粉末衍射图的强度可视量测条件及样本制备而变化。举例而言，X射线粉末衍射领域的技术者将认识到，峰的相对强度可根据测试样本的位向且基于所使用的仪器的类型及设置而变化。本领域技术人员亦将认识到，反射位置可能会受到样本位于衍射仪中的精确高度、样本表面平面度及衍射仪的零校准的影响。因此，本领域技术人员将了解，本文所呈现的衍射图数据不应解释为绝对的，且提供与本文所公开的粉末衍射图实质上相同的粉末衍射图的任何晶型均落入本发明的范畴内。对于另外的信息，参见Jenkins及Snyder，Introduction to X-RayPowder Diffractotmetry，John Wiley&Sons，1996。
在一实施例中，本文所提供的晶型具有170℃至195℃的熔点温度；更特定言之，该熔点温度为例如170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194或195℃。在一实施例中，本文所提供的晶型具有75℃至85℃的熔融焓；更特定言之，该熔融焓为例如75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85℃。在前述实施例中的各者中，表征本发明的晶型的熔点温度及熔融焓是藉由包括调制差示扫描量热法或温度调制差示扫描量热法的差示扫描量热法(DSC)来加以分析。
在一实施例中，本发明提供包含本文所提供的晶型及医药学上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。更具体言之，该医药组合物为EGFR抑制剂、HER2抑制剂或不定肿瘤类型抑制剂。在需要的情况下，医药组合物含有其医药学上可接受的盐及一或多种医药学上可接受的赋形剂、载剂，包括惰性固体稀释剂及填充剂、稀释剂、渗透增强剂、增溶剂或佐剂。在一些实施例中，相对于医药组合物的总质量或体积而言，本发明的医药组合物中提供的ABT-101游离碱的晶型的浓度独立地低于例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％或0.001％，w/w、w/v或v/v。在一些实施例中，相对于医药组合物的总质量或体积而言，本发明的医药组合物中提供的ABT-101游离碱的晶型的浓度独立地高于例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％或0.001％，w/w、w/v或v/v。
用于本文所公开的医药组合物中的合适填充剂的实例包括但不限于乳糖单水合物、滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。
用于本文所公开的医药组合物中的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、硬脂基反丁烯二酸钠、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。额外润滑剂包括例如硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶、硅化微晶纤维素或其混合物。
可用于本文所公开的医药组合物中的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联聚维酮、聚克立林钾(polacrilin potassium)、羧甲基淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、黏土、其他藻胶、其他纤维素、胶或其混合物。
在另一方面，本发明提供包含该医药组合物的胶囊。此外，本文所提供的胶囊包含0.1mg至200mg ABT-101游离碱的晶型；更特定言之，该晶型的量为例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg。较佳地，本文所提供的胶囊包含25mg至100mg ABT-101游离碱的晶型；更特定言之，该晶型的量为例如25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg。更佳地，本文所提供的胶囊包含50mg至100mg ABT-101游离碱的晶型；更特定言之，该晶型的量为例如50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg。
适用于经口投与的本发明的医药组合物可以离散剂型呈现，如胶囊、囊袋或锭剂，或液体或气溶胶喷雾剂，各者都含有预定量的活性成分，如粉末或颗粒、溶液或水或非水溶液体中的悬浮液、水包油乳液或油包水乳液。本发明的医药组合物亦包括用于复原的粉末、用于经口摄入的粉末、瓶子(诸如瓶中粉末或液体)、经口溶解膜、口含锭、糊剂、管、胶及包装。该等剂型可藉由任何医药学方法来制备，但所有方法皆包括使(多种)活性成分与载剂缔合的步骤，该载剂构成一或多种必需成分。一般而言，藉由将(多种)活性成分与液体载剂或细碎固体载剂或两者均匀且紧密地混合来制备该等组合物，且随后视需要，使产物成型为所需外观。
本发明提供治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的ABT-101游离碱的晶型。
在一些实施例中，所投与的ABT-101游离碱的晶型为EGFR抑制剂、HER2抑制剂或不定肿瘤类型抑制剂。
在所选实施例中，ABT-101游离碱的晶型是以单剂量投与。单剂量的ABT-101游离碱的晶型亦可用于治疗急性病况。在所选实施例中，ABT-101游离碱的晶型是以多剂量投与。给药可为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药可为约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在其他实施例中，每天约一次至每天约6次投与ABT-101游离碱的晶型。在另一实施例中，ABT-101游离碱的晶型的投与持续少于约7天。在又另一实施例中，投与持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要需要，即可达成且维持持续给药。
只要需要，本发明的活性医药成分的投与即可持续。在所选实施例中，ABT-101游离碱的晶型经投与超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施例中，ABT-101游离碱的晶型经投与少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在所选实施例中，ABT-101游离碱的晶型在持续基础上经长期投与，例如以获得长期效应治疗。在一些实施例中，ABT-101游离碱的晶型的有效剂量在约1mg至约500mg、约10mg至约300mg、约20mg至约250mg、约25mg至约200mg、约10mg至约200mg、约20mg至约150mg、约30mg至约120mg、约10mg至约90mg、约20mg至约80mg、约30mg至约70mg、约40mg至约60mg、约45mg至约55mg、约48mg至约52mg、约50mg至约150mg、约60mg至约140mg、约70mg至约130mg、约80mg至约120mg、约90mg至约110mg、约95mg至约105mg、约150mg至约250mg、约160mg至约240mg、约170mg至约230mg、约180mg至约220mg、约190mg至约210mg、约195mg至约205mg或约198至约202mg范围内。在一些实施例中，ABT-101游离碱的晶型的有效剂量为约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg。在一些实施例中，ABT-101游离碱的晶型的有效剂量为25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。
此外，根据本发明的方法，其中癌症为腹膜癌、小肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经内分泌癌、唾液腺、膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、胆管癌、食道癌、胃癌(stomach cancer)、早期胃癌(early gastric cancer)、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、肾癌、黑色素瘤癌、肉瘤癌、胰脏癌、小细胞肺癌(SCLC)、白血病癌、脑癌或甲状腺癌。
尽管用于定义本发明的数值范围及参数为近似值，但具体实施例中的相关值已尽可能准确地呈现。然而，任何数值均不可避免地含有归因于个别测试方法的标准偏差。此处，“约”一般意味实际值在特定值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％内。或，术语“约”意味实际值落入平均值的可接受标准误差内，该平均值是由本领域技术人员测定。因此，除非另外相反地说明，否则本说明书及所附专利申请案中所公开的数值参数为近似值且可根据需要变化。至少此等数值参数应理解为所指示的有效数位及藉由应用一般舍入方法获得的值。
实施例
在此部分中，将经由以下实例详述本发明的内容。此等实例仅用于说明，且本领域技术人员可易于想出各种修改及改变。因此，下文将详述本发明的各个实施例，同时本发明不限于本说明书中所列的该等各个实施例。
方法及材料
X射线粉末衍射(XPRD)：根据以下量测参数收集如下所示的XPRD数据：
仪器：X射线衍射仪D2 Phaser，Bruker；
阳极：Cu；
发电机电压：30kV；
发电机电流：10mA；
扫描类型：耦合2θ/θ；
发散狭缝：0.2mm；
防扫描屏：0.5mm；
起始角度：3.5度；
结束角度：40度；
步长：0.03度/步；
时间：1.0秒/步；
差示扫描量热法(DSC)：使用TA Q20，热分析仪器进行本发明中的DSC量测。将3.0-15.0mg样本重量置放于气密封铝盘中。使样本平衡至100℃，且随后升温至200℃，扫描速率为5℃/min。使用干燥氮气作为吹扫气体。
实例1：制备ABT-101游离碱的晶型
经由如下过程获得ABT-101化合物：将S-2-[5-(3-硝基-苯基)-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基]-2-苯基-乙醇(1g，0.002mmol)与5％Pd/C(10mg)于MeOH(10mL)中的混合物在3个大气压下氢化8h。经硅藻土过滤反应混合物，在真空下移除溶剂，得到S-2-[5-(3-胺基-苯基)-6-苯基-呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基胺基]-2-苯基-乙醇。向上述化合物于DCM(5mL)中的混合物中添加4-溴巴豆酸(422mg，2.55mmol)、EDCI(490mg，2.55mmol)，且搅拌反应混合物8h。随后，添加N，N-二甲胺(1.18ml，23.2mmol)且在室温下继续搅拌8h。向反应混合物中添加水且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。经MgSO4干燥合并有机物，在真空下浓缩，且经硅胶快速管柱层析法使用二氯甲烷：甲醇(20∶1)纯化残余物，得到ABT-101化合物。藉由在53～58℃下用热丙酮进行再结晶来实行以下纯化。在使混合物冷却至0～5℃以产生ABT-101晶体之后，随后将溶剂离心，接着用丙酮洗涤ABT-101晶体以产生ABT-101。
此外，使用不同溶剂使所获得的ABT-101化合物结晶。表1中描述对应的样本及其说明。此外，ABT-101游离碱的结晶的DSC曲线示于图1中。
表1
实例2
ABT-101游离碱的晶型的物理表征
当前获得了ABT-101游离碱的晶型且进一步对其进行测试以取得物理表征。首先，使用不同溶剂制成的ABT-101游离碱的晶型的样本的DSC热谱图示于图2a及2b中。其次，ABT-101游离碱的晶型中的一者(01BP-063-184)的XRPD图示于图3中，其中对应的表列数据示于表2中。
表2
此外，在图4中比对及比较了使用不同溶剂制成的ABT-101游离碱的晶型的XRPD图。
实例3：比较ABT-101的不同的固体晶体形式
在此部分中，如表3中所示，比较ABT-101的不同的固体晶体形式。
表3
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在表3中，“FaSSIF”表示“空腹状态模拟肠液”；“FeSSIF”表示“喂食状态模拟肠液”；“SGF”表示“模拟胃液”。
根据表3，可推断出ABT-101的游离碱型式与乙醇酸盐形式、丁二酸盐形式及盐酸盐形式相比展现出更好的“熔融前重量损失”、“吸湿性”、“DVS后晶体形式变化”、“溶解度”及“稳定性”。
此外，ABT-101的非晶型游离形式(ABT-101S0)与结晶游离形式(ABT-101S0*)之间的比较结果示于图5中。
实例4：药物动力学研究
在此部分中，ABT-101的晶体形式(ABT-101S0*)及非晶型形式(ABT-101S0)的药物动力学的检验及比较，其结果示于表4中。
表4
根据表4，与非晶型形式(ABT-101S0)相比，ABT-101的晶型(ABT-101S0*)的Cmax、AUC及F(％)增加大约1.9～3倍。
实例5：稳定性研究
在此部分中，根据各个方面测试作为活性药物成分(API)的ABT-101游离碱的晶型的稳定性。
首先，所测试的ABT-101游离碱的晶型的长期稳定性示于表5中。
表5
其次，当前制造的医药组合物，更特定言之，包含不同含量(分别25mg及100mg)的作为API(ABT-101游离碱)的ABT-101游离碱的晶型的胶囊，且其组成示于表6中。
表6
此外，按照表7中所示的程序测试上述ABT-101胶囊；其中：“S”表示稳定性测试；“M”表示微生物限度测试(MLT)；“(-)”表示视情况选用的，仅在需要时抽取样本进行测试。
表7
因此，上述的25mg胶囊及100mg胶囊在长期储存条件(25℃，60％RH)下的稳定性数据分别示于表8及表9中；且其间的比较结果示于表10中。
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表10
总而言之，ABT-101游离碱的晶型可展现出与其他形式或其盐相比出乎意料的稳定性及改良的药物动力学特性，由此允许该化合物更适合于药物研发且满足对生物利用度及药物功效的要求。本发明的特定实施例已经公开，但其不意欲限制本发明。本领域技术人员能够理解。且在偏离本发明的原理及精神的情况下，可对其作出各种改变及修改，因此本发明的保护范畴应以所附专利申请案的范畴中所定义的本发明的保护范畴为基础。

Claims (18)

1.一种(S，E)-4-(二甲胺基)-N-(3-(4-(2-羟基-1-苯乙胺基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)丁-2-烯酰胺(ABT-101)游离碱的晶型，其特征在于包含在4.8°±0.2°、9.5°±0.2°α、10.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.0°±0.2°、18.4°±0.2°及20.8°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
2.如权利要求1的晶型，其特征在于进一步包含在8.7°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
3.如权利要求1的晶型，其特征在于进一步包含在19.4°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求1的晶型，其特征在于进一步包含在23.1°±0.2°的2θ值处的峰的X射线粉末衍射图。
5.如权利要求1的晶型，其具有170℃至195℃的熔点温度。
6.如权利要求1的晶型，其具有75℃至85℃的熔融焓。
7.一种医药组合物，其包含如权利要求1的晶型，及医药学上可接受的载剂或赋形剂。
8.如权利要求7的医药组合物，其为EGFR抑制剂、HER2抑制剂或不定肿瘤类型抑制剂(tumor-agnostic inhibitor)。
9.如权利要求7的医药组合物，其呈胶囊形式。
10.如权利要求9的医药组合物，其包含0.1mg至200mg如权利要求1的晶型。
11.如权利要求9的医药组合物，其包含25mg至100mg如权利要求1的晶型。
12.如权利要求9的医药组合物，其包含50mg至100mg如权利要求1的晶型。
13.如权利要求9的医药组合物，其中所述医药学上可接受的载剂或赋形剂包含填充剂。
14.如权利要求9的医药组合物，其中所述医药学上可接受的载剂或赋形剂包含崩解剂。
15.如权利要求9的医药组合物，其中所述医药学上可接受的载剂或赋形剂包含润滑剂。
16.一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的如权利要求1至6中任一项的晶型。
17.如权利要求16的方法，其中如权利要求1至6中任一项的晶型为EGFR抑制剂、HER2抑制剂或不定肿瘤类型抑制剂。
18.如权利要求16的方法，其中所述癌症为腹膜癌、小肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、神经内分泌癌、唾液腺、膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、胆管癌、食道癌、胃癌(stomach cancer)、早期胃癌(early gastric cancer)、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌、肾癌、黑色素瘤癌、肉瘤癌、胰脏癌、小细胞肺癌(SCLC)、白血病癌、脑癌或甲状腺癌。
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