CN116745316A - 具有人血清白蛋白结构域的受限条件激活结合蛋白构建体 - Google Patents

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Abstract

本文提供了条件性双特异性重导向激活构建体或COBRA，它们以活性前药形式施用，包括增加其血清半衰期的人血清白蛋白(HSA)结构域。暴露于肿瘤蛋白酶后，构建体被切割和激活，使得它们可以结合两种肿瘤靶抗原(TTA)以及CD3，从而将表达CD3的T细胞募集至肿瘤，从而导致治疗。

Description

具有人血清白蛋白结构域的受限条件激活结合蛋白构建体
相关申请的交叉引用
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2020年9月4日提交的美国临时申请号63/074,699的优先权，所述临时申请的公开内容特此通过引用整体并入本文。
序列表
本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且特此通过引用整体并入。所述ASCII副本创建于2021年8月27日，名称为118459-5013-WO_SL.txt并且大小为402,596字节。
背景技术
在多种临床环境中通常期望对单个细胞或特定细胞类型进行选择性破坏。例如，癌症疗法的主要目的是特异性地破坏肿瘤细胞，同时使健康细胞和组织尽可能完整和无损伤。一种这样的方法是通过诱导针对肿瘤的免疫应答，使免疫效应细胞(诸如天然杀伤(NK)细胞或细胞毒性T淋巴细胞(CTL))攻击并破坏肿瘤细胞。
为肿瘤相关抗原提供优异的结合特异性和亲和力的完整的单克隆抗体(mAb)的使用已经成功地应用于癌症治疗和诊断领域。然而，完整mAb的大尺寸、它们的较差生物分布、低功效以及在血液池中的持久存在限制了它们的临床应用。例如，完整抗体可以在肿瘤区域内表现出特异性累积。在生物分布研究中，当精确检查肿瘤时，注意到抗体分布不均匀，主要累积在外周区域中。由于肿瘤坏死，不均匀的抗原分布和增加的间质组织压力，不可能以完整抗体构建体到达肿瘤的中心部分。相比之下，较小的抗体片段显示出快速的肿瘤定位，更深地渗透到肿瘤中，并且也相对快速地从血流中去除。
然而，许多抗体，包括scFv和其他构建体，显示出“中靶(on target)/脱肿瘤(offtumor)”效应，其中分子在非肿瘤细胞上具有活性，从而引起副作用，其中一些可能是有毒的。本发明涉及在肿瘤蛋白酶的存在下被选择性激活的新型构建体。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种融合蛋白，其从N末端至C末端包含：(a)第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其结合人肿瘤靶抗原(TTA)(sdABD-TTA)；(b)第一结构域接头；(c)受限Fv结构域，其包含：(1)包含vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3的第一可变重结构域；(2)受限不可切割接头(CNCL)；和(3)包含vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3的第一可变轻结构域；(d)第二结构域接头；(e)第二sdABD-TTA；(f)可切割接头(CL)；(g)受限伪Fv结构域，其包含：(1)第一伪可变轻结构域；(2)不可切割接头(NCL)；和(3)第一伪可变重结构域；(h)第三结构域接头；和(i)人血清白蛋白(HSA)结构域；其中受限Fv结构域的第一可变重结构域和第一可变轻结构域能够结合人CD3，但受限伪Fv结构域不结合CD3；其中第一可变重结构域和第一伪可变轻结构域分子内缔合形成无活性Fv结构域；并且其中第一可变轻结构域和第一伪可变重结构域分子内缔合形成无活性Fv结构域。
在一些实施方案中，第一可变重结构域位于第一可变轻结构域的N末端，并且伪可变轻结构域位于伪可变重结构域的N末端。
在一些实施方案中，第一可变重结构域位于第一可变轻结构域的N末端，并且伪可变重结构域位于伪可变轻结构域的N末端。
在一些实施方案中，第一可变轻结构域位于第一可变重结构域的N末端，并且伪可变轻结构域位于伪可变重结构域的N末端。
在一些实施方案中，第一可变轻结构域位于第一可变重结构域的N末端，并且伪可变重结构域位于伪可变轻结构域的N末端。
在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA相同。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA是B7H3。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA是CA9。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA是EGFR。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA是EpCAM。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA是FOLR1。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA是HER2。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA是LyPD3。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA是Trop2。
在一些实施方案中，第一sdABD-TTA和第二sdABD-TTA相同。在一些实施方案中，第一sdABD-TTA和第二sdABD-TTA不同。在一些实施方案中，第一和第二sdABD-TTA选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:17、SEQ IDNO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:45、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:65、SEQ IDNO:69、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:89、SEQ IDNO:93、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ IDNO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308、SEQ IDNO:312、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:340和SEQ ID NO:344。
在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA不同。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3、Trop2及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，融合蛋白包含：(a)第一TTA是B7H3，并且第二TTA选自由B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；(b)第一TTA是CA9，并且第二TTA选自由B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；(c)第一TTA是EGFR，并且第二TTA选自由B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；(d)第一TTA是EpCAM，并且第二TTA选自由B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；(e)第一TTA是FOLR1，并且第二TTA选自由B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；(f)第一TTA是HER2，并且第二TTA选自由B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；(g)第一TTA是LyPD3，并且第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；或(h)第一TTA是Trop2，并且第二TTA选自由B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。在一些实施方案中，融合蛋白包含：(a)第一TTA选自B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是B7H3；(b)第一TTA选自B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是CA9(CAIX)；(c)第一TTA选自B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是EGFR；(d)第一TTA选自B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是EpCAM；(e)第一TTA选自B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是FOLR1；(f)第一TTA选自B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是HER2；(g)第一TTA选自B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是LyPD3；或(h)第一TTA选自B7H3、CA9(CAIX)、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是Trop2。在一些实施方案中，第一和/或第二sdABD-TTA选自由以下组成的组：SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:21、SEQ IDNO:25、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:45、SEQ IDNO:49、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:69、SEQ IDNO:73、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:93、SEQ IDNO:97、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ IDNO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:312、SEQ IDNO:316、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:344及其任何组合。
在一些实施方案中，第一HSA结构域包含与SEQ ID NO:117具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一HSA结构域包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一可切割接头被选自由以下组成的组的人蛋白酶切割：MMP2、MMP9、甲基多巴A(meprin A)、甲基多巴B、组织蛋白酶S、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L、颗粒酶B、uPA、激肽释放酶7、蛋白裂解酶(matriptase)和凝血酶。
在一些实施方案中，第一可切割接头包含选自由SEQ ID NO:152-225组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一结构域接头是柔性接头。
在一些实施方案中，第一柔性接头包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：(GS)n、(GGS)n、(GGGS)n(SEQ ID NO:244)、(GGSG)n(SEQ ID NO:245)、(GGSGG)n(SEQ ID NO:246)或(GGGGS)n(SEQ ID NO:247)，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施方案中，第一可变重结构域包含SEQ ID NO:135的vhCDR1、SEQ ID NO:136的vhCDR2和SEQ ID NO:137的vhCDR3。
在一些实施方案中，第一可变轻结构域包含SEQ ID NO:119的vlCDR1、SEQ ID NO:120的vlCDR2和SEQ ID NO:121的vlCDR3。
在一些实施方案中，第一可变重结构域包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且第一可变轻结构域包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一受限伪Fv结构域包含具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的第一伪可变轻结构域和具有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的第一伪可变重结构域。
在一些实施方案中，第一受限伪Fv结构域包含具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列的第一伪可变轻结构域和具有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的第一伪可变重结构域。
在一些实施方案中，第一受限伪Fv结构域包含具有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的第一伪可变轻结构域和具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的第一伪可变重结构域。
在一些实施方案中，融合蛋白具有选自由SEQ ID NO:226-231和235-243组成的组的氨基酸序列。
在一些实施方案中，融合蛋白的血清半衰期相对于不具有半衰期延长结构域的对应融合蛋白增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，融合蛋白的血清半衰期相对于不具有半衰期延长结构域的对应融合蛋白增加至少100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％或900％。
在一些实施方案中，融合蛋白的血清半衰期相对于不具有半衰期延长结构域的对应融合蛋白增加至少1000％。
在一些实施方案中，使用小鼠替代品来确定血清半衰期的增加以评价人血清白蛋白结构域的药代动力学。在一些实施方案中，小鼠替代品是Alb-/-hFcRn人源化小鼠。在一些实施方案中，Alb-/-hFcRn人源化小鼠是Tg32-Alb-/-mFcRn-/-hFcRnTg/Tg小鼠。
在一些实施方案中，本文提供了核酸，其编码根据本文所述的任一者的融合蛋白。在一些实施方案中，本文提供了包含本文所述的任何核酸的表达载体。
在一些实施方案中，本文提供了包含本文所述的表达载体中的任一种的宿主细胞。本文还提供了制备融合蛋白的方法，其包括：(a)在表达融合蛋白的条件下培养所述宿主细胞中的任一种，和(b)回收融合蛋白。
本文还提供了治疗癌症的方法，其包括向受试者施用本文所述的融合蛋白中的任一种。
本文提供了本文公开的融合蛋白中的任一种在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
附图说明
图1描绘了本发明的蛋白酶激活的示意图，其在本文中称为“受限、不可切割的构建体”或“CNCL构建体”，有时在本文中也称为如本文所讨论的“二聚化构建体”。切割后，两个前药构建体分裂成四个组分，连接至两个伪结构域(其可以能够或不可以能够自我缔合，这取决于接头长度和失活性突变)的两个HSA结构域，以及自我组装成含有四个抗TTA结构域(其可以全部相同或两个相同并且另外两个不同)的二聚体活性部分的两个活性部分。应当注意，在这些形式的实施方案中，所得活性组分是六价的：存在与CD3的二价结合和与TTA的四价结合，使得形成双特异性结合蛋白，但在一些情况下，这种六价可能是三特异性的，具有与CD3的二价结合、与第一TTA的二价结合、以及与第二TTA的二价结合。图1还具有特定顺序的Fv的VH和VL以及伪Fv的iVH和iVL，例如从N末端至C末端，VH-接头-VL(和iVL-接头-iVH)，但如本领域技术人员将理解的，这些可以颠倒(VL-接头-VH和iVH-接头-iVL)。
图2A-图2N描绘了本发明的许多序列。对于抗原结合结构域，CDR加有下划线。
图3A-图3D描绘了许多合适的蛋白酶切割位点。如本领域技术人员将理解的，这些切割位点可以用作可切割接头。在一些实施方案中，例如当需要更柔性的可切割接头时，在这些切割位点的N末端和C末端中的任一者或两者处可以存在额外的氨基酸(通常是甘氨酸和丝氨酸)。值得注意的是，SEQ ID NO:170和SEQ ID NO:171被MMP9切割的速度略快于SEQID NO:152-153，而SEQ ID NO:172的切割速度比SEQ ID NO:152-153慢。
图4A-图4H示出了本发明的COBRA-HSA构建体的一些序列。CDR加粗并且加下划线；不可切割接头加双下划线；可切割接头加双下划线并且是斜体；并且结构域之间的连接处有斜线(“/”)。
图5A-图5B示出了MMP9接头在体内稳定。图5A示出了EGFR半COBRA的示意图。通过尾静脉以0.5mg/kg的剂量水平对NSG小鼠施用单次静脉推注剂量的Pro40(MMP9可切割)、Pro74(不可切割)。在25mM柠檬酸、75mM L-精氨酸、75mM NaCl和4％蔗糖pH 7.0的媒介物中制备每种化合物的剂量溶液。在预选时间从每只动物收集两份血液样品，一份在研究开始时通过眼眶出血或下颌下出血收集，另一份在终点时间点通过心脏穿刺收集。血液收集的时间点分别为0.083、1、6、24、72和168小时。使用K2 EDTA管由每个单独的血液样品制备血浆。使用对抗HSA sdABD具有特异性的MAb用MSD测定来确定浓度，并且使用EGFR胞外结构域进行检测。
图6A-图6B示出了本发明的COBRA-HSA融合蛋白被有条件地激活。图6A示出了Pro186和Pro817构建体的示意图。Pro201是来自Pro186的活性二聚体，并且Pro214是具有不可切割接头而不是MMP9接头的Pro186；序列在图4A-4H中示出。
图7A-图7B示出了Pro817构建体的示意图和Pro817的切割产物的SDS-PAGE。
图8示出了本发明的一些COBRA-HSA构建体的结构域示意图。除了CD3 ABD之外，三特异性构建体还使用针对作为示例性TTA的B7H3和EpCAM的ABD，但本领域技术人员将理解，可以如本文所述使用任意两种TTA ABD。除了CD3 ABD和抗HSA ABD之外，四特异性构建体还使用针对作为示例性TTA的B7H3和EpCAM的ABD，但本领域技术人员将理解，可以如本文所述使用任意两种TTA ABD。
图9示出了COBRA-HSA融合蛋白在T细胞细胞毒性测定中被有条件地激活。Pro976是具有不可切割接头而不是MMP9接头的Pro817。COBRA-HSA融合蛋白的氨基酸序列在图4和15中提供。
图10展示了与作为没有半衰期延长部分的COBRA的Pro1017相比，COBRA-HSA融合蛋白Pro817在小鼠中的半衰期延长。
图11示出了Pro1019(具有小鼠血清白蛋白结构域的COBRA(COBRA-MSA)融合蛋白)、Pro186(COBRA-抗HSA蛋白)和Pro1017(没有半衰期延长部分的COBRA)的切割产物的SDS-PAGE。
图12A-图12B示出了切割的COBRA-MSA融合蛋白诱导与具有抗HSA的标准COBRA分子和不具有半衰期延长部分的COBRA的细胞毒性类似性。
图13展示了与作为没有半衰期延长部分的COBRA的Pro1017相比，COBRA-MSA融合蛋白Pro1019在小鼠中的半衰期延长。
图14A-图14C示出了COBRA-MSA融合蛋白在体内具有与含有抗HSA部分的COBRA分子类似的抗肿瘤活性，并且在体内比没有半衰期延长的COBRA分子更具活性。示出了植入人T细胞并且给予MSA融合COBRA的荷载HT29的小鼠的肿瘤体积。研究结束时每组中的无肿瘤动物的数量在括号中示出。
图15A-图15I描绘了人源化抗HER2、抗CA9和抗B7H3COBRA-HSA融合蛋白的氨基酸序列。图15A-15D示出了人源化抗HER2 COBRA-HSA融合蛋白，特别是图15A中的Pro1109-HSA、图15B中的Pro1111-HSA、图15C中的Pro1117-HSA和图15D中的Pro1118-HSA。图15E-15H示出了人源化抗CA9 COBRA-HSA融合蛋白，特别是图15E中的Pro518-HSA、图15F中的Pro519-HSA、图15G中的Pro516-HSA和图15H中的Pro517-HSA。图15I示出了人源化抗B7H3COBRA-HSA融合蛋白Pro974。CDR加粗并且加下划线；不可切割接头加双下划线；可切割接头加双下划线并且是斜体；并且结构域之间的连接处有斜线(“/”)。
具体实施方式
I.引言
本发明涉及降低与重要的生理靶标诸如CD3和肿瘤抗原结合的双特异性抗体(包括抗体样功能蛋白)的毒性和副作用的方法。许多抗原结合蛋白(诸如抗体)可能具有显著的脱靶副作用，因此需要仅激活治疗分子在疾病组织附近的结合能力，以避免脱靶相互作用。因此，本发明涉及具有许多功能性蛋白质结构域的多价条件性有效(“MCE”)蛋白质。一般而言，这些结构域中的一者是将结合靶肿瘤抗原(TTA)的抗原结合结构域(ABD)，并且另一者是将在特定条件下结合T细胞抗原(诸如CD3)的ABD。此外，MCE蛋白还包括一个或多个蛋白酶切割位点。也就是说，治疗分子以“前药”样形式制备，其中CD3结合结构域是无活性的，直至暴露于肿瘤环境。肿瘤环境含有蛋白酶，使得在暴露于蛋白酶时，前药被切割并变得有活性。
这通常在本文中通过使用包括针对T细胞抗原(诸如CD3)的“伪”可变重结构域和“伪”可变轻结构域的蛋白质来实现，所述结构域将MCE的CD3 Fv抑制成如本文所讨论的无活性形式。由于TTA将MCE靶向到肿瘤附近，因此MCE暴露于蛋白酶。切割后，活性可变重结构域和活性可变轻结构域现在能够配对形成一个或多个针对CD3的活性ABD，从而将T细胞募集至肿瘤，从而导致治疗。
一般而言，CD3结合结构域(“Fv”)是受限形式，其中传统地形成Fv的活性可变重结构域和活性可变轻结构域之间的接头太短，无法允许两个活性可变结构域彼此结合；这被称为“受限接头”。相反，在前药(例如，未切割的)形式中，前药多肽还包含“伪Fv结构域”。伪Fv结构域包含具有标准框架区，但具有“惰性”或“无活性”CDR的可变重结构域和轻结构域。伪Fv结构域还具有无活性可变重结构域和无活性可变轻结构域之间的受限接头。由于空间限制，Fv和伪Fv结构域都不能自我组装，因此存在将aVL与iVH配对、将aVH与iVL配对的分子内组装，这是由于每个框架区域的亲和力。然而，由于伪结构域的“惰性”CDR，所得的ABD将不结合CD3，从而防止脱靶毒性。然而，在肿瘤中或附近存在蛋白酶的情况下，前药构建体被切割，使得伪Fv结构域从表面释放，从而允许“真正的”可变重结构域和可变轻结构域分子内缔合(例如，两个切割的构建体结合在一起)，从而触发活性CD3结合和所得肿瘤功效。这些构建体在本文中通常被称为条件性双特异性重导向激活构建体(COnditionalBispecific Redirected Activation)或“COBRATM”。分子内组装的稳定性由本文中的条件性实验显示，由此在不存在蛋白酶的情况下，未切割的构建体没有活性(例如，未形成活性CD3结合结构域)。
有趣的是，为了便于描述，虽然这些构建体在本文中都被称为“受限的”，但额外的工作表明，即使Fv结构域之一不受限，分子内组装也是有利的，例如，结构域之一可以具有更长的灵活的接头。也就是说，如美国公开号2019/0076524的图37、图38和图39所示，如果只有Fv结构域(具有活性VL和VH的Fv结构域或伪Fv结构域)中的一个受限，分子内组装仍然发生(例如，未切割的构建体在不存在蛋白酶切割的情况下是无活性的)。然而，在目前的系统中，当两个接头都受限时，蛋白质具有更好的表达。然而，如本领域技术人员将理解的，本文中的构建体可以具有这些具有“不受限的”或“柔性”接头的Fv结构域中的一种。为了便于参考，构建体以受限形式与两个Fv结构域一起显示。
在一些实施方案中，前药构建体在图1中示出。在该实施方案中，活性可变重链和活性轻链之间的结构域接头是受限但不可切割的接头(“CNCL”)。在前药形式中，受限伪Fv结构域的无活性VH和VL与受限Fv结构域的VH和VL缔合，使得不存在CD3结合。然而，一旦在肿瘤环境中发生切割，两个不同的激活的蛋白质(各自包含活性的可变重结构域和轻结构域)缔合形成两个抗CD3结合域。
因此，本发明的形式和构建体可用于治疗疾病。
II.定义
为了更全面地理解本申请，下文阐述了几个定义。此类定义意图涵盖语法等同物。
如本文所用的“氨基酸”和“氨基酸同一性”意指20种天然存在的氨基酸中的一种或可能存在于特定的、确定的位置上的任何非天然类似物。在许多实施方案中，“氨基酸”意指20种天然存在的氨基酸中的一种。本文中的“蛋白质”意指至少两个共价附接的氨基酸，其包括蛋白质、多肽、寡肽和肽。
本文中的“氨基酸修饰”意指多肽序列中的氨基酸置换、插入和/或缺失或者对与蛋白质化学连接的部分的改变。例如，修饰可以是与蛋白质附接的改变的碳水化合物或PEG结构。为清楚起见，除非另有说明，氨基酸修饰总是指由DNA编码的氨基酸，例如在DNA和RNA中具有密码子的20种氨基酸。本文中的优选氨基酸修饰是置换。
本文中的“氨基酸置换”或“置换”意指用不同的氨基酸替代在亲本多肽序列中特定位置上的氨基酸。特别地，在一些实施方案中，所述置换是指在特定位置上非天然存在的氨基酸，不是在生物体内或在任何生物体中天然存在的。为清楚起见，已经被工程化以改变核酸编码序列但不改变起始氨基酸(例如，将CGG(编码精氨酸)交换为CGA(仍编码精氨酸)以增加宿主生物体表达水平)的蛋白质不是“氨基酸置换”；即，尽管产生了编码相同蛋白质的新基因，如果所述蛋白质在其起始的特定位置上具有相同的氨基酸，则它不是氨基酸置换。
如本文所用的“氨基酸插入”或“插入”意指在亲本多肽序列的特定位置上添加氨基酸序列。
如本文所用的“氨基酸缺失”或“缺失”意指去除在亲本多肽序列中特定位置上的氨基酸序列。
本发明的多肽特异性地结合CD3和靶肿瘤抗原(TTA)诸如靶细胞受体，如本文所概述。“特异性结合”或“特异性地结合”或“特异于”特定抗原或表位意指可测量地不同于非特异性相互作用的结合。特异性结合可例如通过测定与对照分子结合相比的分子结合来测量，对照分子通常是不具有结合活性的类似结构的分子。例如，可通过与类似于靶标的对照分子竞争来测定特异性结合。
特定抗原或表位的特异性结合可以例如通过针对抗原或表位的KD为至少约10-4M、至少约10-5M、至少约10-6M、至少约10-7M、至少约10-8M、至少约10-9M，可替代地，至少约10- 10M、至少约10-11M、至少约10-12M或更大的抗体来展现，其中KD是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。通常，特异性地结合抗原的抗体对于对照分子的KD为相对于所述抗原或表位的20、50、100、500、1000、5,000、10,000或更高倍数。
此外，对特定抗原或抗原表位的特异性结合可例如由对于抗原或抗原表位的KA或Ka为对于对照物的至少20、50、100、500、1000、5,000、10,000或更高倍数的抗体展现，其中KA或Ka是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率。结合亲和力通常使用本领域已知的Biacore测定或Octet来测量。
如本文所用的“亲本多肽”或“前体多肽”(包括Fc亲本或前体)意指随后被修饰以生成变体的多肽。所述亲本多肽可以是天然存在的多肽，或天然存在的多肽的变体或工程化版本。亲本多肽可以指多肽本身、包含亲本多肽的组合物或编码所述多肽的氨基酸序列。因此，如本文所用的“亲本Fc多肽”意指被修饰以生成变体的未经修饰的Fc多肽，并且如本文所用的“亲本抗体”意指被修饰以生成变体抗体的未经修饰的抗体。
如本文所用的“位置”意指蛋白质序列中的位置。位置可以按顺序编号，或者根据已建立的形式来编号，例如抗体编号的EU索引。
如本文所用的“靶抗原”意指被给定抗体的可变区特异性地结合的分子。靶抗原可以是蛋白质、碳水化合物、脂质或其他化学化合物。本文描述了一系列合适的示例性靶抗原。
如本文所用的“靶细胞”意指表达靶抗原的细胞。一般而言，出于本发明的目的，靶细胞是表达TTA的肿瘤细胞或表达CD3抗原的T细胞。
如本文所用的“Fv”或“Fv结构域”或“Fv区”意指包含通常来自抗体的抗原结合结构域的VL和VH结构域的多肽。如果Fv结构域含有活性VH和VL结构域，则它们通常形成如本文所讨论的“抗原结合结构域”或“ABD”(但在一些情况下，使用含有受限接头的Fv，使得在切割前不形成活性ABD)。如下文所讨论，Fv结构域在本发明中可以以多种方式组织，并且可以是“活性的”或“无活性的”，诸如呈scFv形式、受限Fv形式、伪Fv形式等。应理解，在本发明中，在一些情况下，Fv结构域由在单一多肽链上的VH和VL结构域组成，诸如图1中所示，但是使用受限接头使得不能形成分子内ABD。在这些实施方案中，在切割后形成两个活性ABD。在一些情况下，Fv结构域由VH和VL结构域组成，其中之一是惰性的，使得仅在切割后形成分子间ABD。如下文所讨论，Fv结构域在本发明中可以以多种方式组织，并且可以是“活性的”或“无活性的”，诸如呈scFv形式、受限Fv形式、伪Fv形式等。此外，如本文所讨论的，含有VH和VL的Fv结构域可以是/形成ABD，并且其他不含有VH和VL结构域的ABD可以使用sdABD形成。
本文中的“可变结构域”意指包含一个或多个Ig结构域的免疫球蛋白的区域，所述一个或多个Ig结构域基本上由分别构成κ链、λ链和重链免疫球蛋白基因座的Vκ、Vλ和/或VH基因中的任一个编码。在一些情况下，可以使用单个可变结构域，诸如sdFv(在本文中也称为sdABD)。
在利用可变重(VH)结构域和可变轻(VL)结构域的实施方案中，每个VH和VL由三个高变区(“互补决定区”、“CDR”)和四个“框架区”，或“FR”构成，从氨基末端至羧基末端按以下顺序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。因此，VH结构域具有结构vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4，并且VL结构域具有结构vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4。如本文更充分描述的，vhFR区和vlFR区自组装形成Fv结构域。一般而言，在本发明的前药形式中，存在其中VH和VL结构域不能自缔合的“受限Fv结构域”和其中CDR在自缔合时不形成抗原结合结构域的“伪Fv结构域”。
高变区赋予抗原结合特异性，并且通常涵盖来自轻链可变区中的约氨基酸残基24-34(LCDR1；“L”表示轻链)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)以及重链可变区中的大致约氨基酸残基31-35B(HCDR 1；“H”表示重链)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)的氨基酸残基(Kabat等人，SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST，第5版Public HealthService，National Institutes of Health，Bethesda，Md.(1991))和/或形成轻链可变区中的高变环的那些残基(例如，残基26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR 3))以及形成重链可变区中的高变环的那些残基26-32(HCDR1)、53-55(HCDR2)和96-101(HCDR3)(Chothia和Lesk(1987)J.Mol.Bi ol.196:901--917)。下文描述了本发明的具体CDR。
如本领域技术人员将理解的，CDR的确切编号和布置在不同的编号系统中可能不同。然而，应理解，可变重和/或可变轻序列的公开内容包括相关(固有)CDR的公开内容。因此，每个可变重链区的公开是vhCDR(例如，vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3)的公开，并且每个可变轻链区的公开是vlCDR(例如，vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)的公开。
CDR编号的有用比较如下，参见Lafranc等人，Dev.Comp.Immunol.27(1):55-77(2003)：
表1
在整个本说明书中，当提及可变结构域中的残基(轻链可变区的大约残基1-107和重链可变区的大约残基1-113)时通常使用Kabat编号系统，并且对于Fc区通常使用EU编号系统(例如Kabat等人，同上(1991))。
本发明提供了大量不同的CDR组。在这种情况下，抗CD3组分的上下文中的“完整CDR组”包含三个可变轻CDR和三个可变重CDR，例如vlCDR1、vlCDR2、vlCDR3、vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3。如本领域技术人员将理解的，每组CDR(VH和VL CDR)可以单独地和作为一组与抗原结合。例如，在受限Fv结构域中，vhCDR可以结合例如CD3，并且vlCDR可以结合CD3，但在受限形式中它们不能结合CD3。
在诸如本文通常用于结合靶肿瘤抗原(TTA)的单结构域ABD(“sdABD”)的上下文中，一组CDR只有三个CDR；这些在本领域中有时被称为“VHH”结构域。
这些CDR可以分别是较大可变轻结构域或可变重结构域的一部分。此外，如本文更充分概述的，可变重结构域和可变轻结构域可以在分开的多肽链上，或者在scFv序列的情况下在单一多肽链上，这取决于本文中的部分的形式和构型。
CDR有助于形成抗原结合位点，或更具体地，表位结合位点。“表位”是指与可变区中称为互补位的特异性抗原结合位点相互作用的决定簇。表位是分子(诸如氨基酸或糖侧链)的分组，并且通常具有特定的结构特征以及特定的电荷特征。单个抗原可以具有多于一个表位。
表位可以包含直接参与结合的氨基酸残基(也称为表位的免疫显性组分)和不直接参与结合的其他氨基酸残基，诸如被特异性抗原结合肽有效地阻断的氨基酸残基；换言之，所述氨基酸残基在特异性抗原结合肽的足迹内。
表位可以是构象的或线性的。构象表位由线性多肽链的不同区段的空间并置氨基酸产生。线性表位是由多肽链中相邻的氨基酸残基产生的一种表位。构象和非构象表位的区别可能在于，在变性溶剂的存在下丧失了与前者而不是后者的结合。
表位通常在独特的空间构象中包括至少3个以及更通常至少5个或8-10个氨基酸。可以在显示一种抗体阻断另一种抗体与靶抗原结合的能力的简单免疫测定(例如“框并法(binning)”)中验证识别相同表位的抗体。如下文所概述，本发明不仅包括本文中所列举的抗原结合结构域和抗体，而且包括与由所列举的抗原结合结构域结合的表位竞争结合的那些。
本发明的可变重链和可变轻结构域可以是“活性”或“无活性”的。
如本文所用，“无活性VH”(“iVH”)和“无活性VL”(“iVL”)是指伪Fv结构域的组分，当其分别与其同源的VL或VH配偶体配对时，形成不特异性地结合“活性”VH或“活性”VL将结合的抗原的所得VH/VL对，其中所述抗原结合“无活性”的类似的VL或VH。示例性的“无活性VH”和“无活性VL”结构域通过如下文更充分概述的野生型VH或VL序列的突变而形成。示例性突变在VH或VL的CDR1、CDR2或CDR3内。示例性突变包括将结构域接头置于CDR2内，从而形成“无活性VH”或“无活性VL”结构域。相比之下，“活性VH”或“活性VL”是在分别与其“活性”同源配偶体(即VL或VH)配对后能够与其靶抗原特异性地结合的一种序列。因此，应理解，伪Fv可以是VH/iVL对、iVH/VL对，或iVH/iVL对。
相比之下，如本文所用，术语“活性”是指能够与CD3特异性地结合的CD3结合结构域。此术语在两种背景下使用：(a)当提及Fv结合对的单个成员(即VH或VL)时，所述单个成员属于能够与其同源配偶体配对并特异性地结合CD3的序列；和(b)能够特异性地结合CD3的序列的同源对(即VH和VL)。示例性的“活性”VH、VL或VH/VL对是野生型或亲本序列。
“CD-x”是指分化簇(CD)蛋白。在示例性实施方案中，CD-x选自在已经施用本发明的多肽构建体的受试者中在T细胞的募集或激活方面具有作用的那些CD蛋白。在示例性实施方案中，CD-x是人CD3ε。
与本发明有关的术语“结合结构域”表征识别靶分子(抗原)上的给定靶表位或给定靶位点(例如：分别为EGFR和CD3)/与其(特异性地)结合/相互作用的结构域。靶抗原结合结构域(识别EGFR)的结构和功能以及优选地还有CD3结合结构域(识别CD3)的结构和/或功能是基于抗体的结构和/或功能，例如全长或完整免疫球蛋白分子(包括sdABD)的结构和/或功能。根据本发明，靶抗原结合结构域的特征通常在于存在三个结合靶肿瘤抗原的CDR(在本领域中通常称为可变重结构域，但是不存在相应的轻链CDR)。或者，针对TTA的ABD可以包括三个轻链CDR(即，VL区的CDR1、CDR2和CDR3)和/或三个重链CDR(即，VH区的CDR1、CDR2和CDR3)。CD3结合结构域优选地还至少包含允许靶标结合的抗体的最小结构需求。更优选地，CD3结合结构域包含至少三个轻链CDR(即，VL区的CDR1、CDR2和CDR3)和/或三个重链CDR(即，VH区的CDR1、CDR2和CDR3)。设想在示例性实施方案中，靶抗原和/或CD3结合结构域通过噬菌体展示或文库筛选方法产生或可通过其获得。
如本文所用的“结构域”意指具有如本文所概述的功能的蛋白质序列。本发明的结构域包括肿瘤靶抗原结合结构域(TTA结构域)、可变重结构域、可变轻结构域、接头结构域和半衰期延长结构域。
本文中的“结构域接头”意指连接如本文所概述的两个结构域的氨基酸序列。结构域接头可以是可切割接头、受限可切割接头、不可切割接头、受限不可切割接头、scFv接头等。
本文中的“可切割接头”(“CL”)意指可以被蛋白酶(优选地如本文所概述的疾病组织中的人蛋白酶)切割的氨基酸序列。可切割接头的长度通常为至少3个氨基酸，其中4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或更多个氨基酸可用于本发明，这取决于所需的柔性。许多可切割接头序列可见于图3A-3D。
本文中的“不可切割接头”(“NCL”)意指在正常生理条件下不能被人蛋白酶切割的氨基酸序列。
本文中的“受限可切割接头”(“CCL”)意指含有蛋白酶切割位点(如本文所定义)的短多肽，所述蛋白酶切割位点连接如本文所概述的两个结构域，其连接方式使得所述两个结构域不能彼此显著地相互作用，直到它们驻留在不同多肽链上之后，例如在切割之后。当CCL连接如本文所定义的VH和VL结构域时，由于分子内方式的空间限制，VH和VL在切割之前不能自组装形成功能性Fv(但他们可以以分子内方式组装成伪Fv结构域)。在被相关蛋白酶切割后，VH和VL可以以分子间方式组装形成活性抗原结合结构域。一般而言，CCL的长度小于10个氨基酸，其中9个、8个、7个、6个、5个和4个氨基酸可用于本发明。一般而言，蛋白酶切割位点的长度通常为至少4+个氨基酸以赋予足够的特异性，如图3中所示。
本文中的“受限不可切割接头”(“CNCL”)意指连接如本文所概述的两个结构域的短多肽，其连接方式使得所述两个结构域不能彼此显著地相互作用并且在生理条件下不被人蛋白酶显著地切割。
本文中的“受限Fv结构域”意指包含活性可变重结构域和活性可变轻结构域的Fv结构域，所述活性可变重结构域和活性可变轻结构域用如本文所概述的受限接头共价地连接，其连接方式使得所述活性重可变结构域和轻可变结构域不能在分子内相互作用以形成将结合抗原(诸如CD3)的活性Fv。因此，受限Fv结构域是与scFv类似但由于受限接头的存在而不能结合抗原的一种结构域(但它们可以与惰性可变结构域分子内组装成伪Fv结构域)。
本文中的“伪Fv结构域”意指包含伪或无活性可变重结构域，或伪或无活性可变轻结构域，或两者的结构域，所述可变重结构域和可变轻结构域使用结构域接头连接(所述接头可以是可切割的、受限的、不可切割的、不受限的等)。当彼此缔合(iVH/iVL)或与活性VH或VL缔合时，伪Fv结构域的iVH和iVL结构域不与人抗原结合；因此，iVH/iVL、iVH/VL和iVL/VH Fv结构域不与人蛋白质明显地结合，使得这些结构域在人体内是惰性的。
本文中的“单链Fv”或“scFv”意指通常使用如本文所讨论的结构域接头将可变重(VH)结构域与可变轻(VL)结构域共价附接以形成scFv或scFv结构域。scFv结构域可以在N末端至C末端的任一方向(VH-接头-VL或VL-接头-VH)。
本文中的“单结构域Fv”、“sdFv”或“sdABD”意指仅具有三个CDR的抗原结合结构域，通常基于骆驼科(camelid)抗体技术。参见：Protein Engineering 9(7):1129-35(1994)；Rev Mol Biotech 74:277-302(2001)；Ann Rev Biochem 82:775-97(2013)。如本文所概述，与TTA结合的sdABD如此注释(sdABD-TTA为通用术语，或者sdABD-EGFR为结合EGFR的一种，sdABD-FOLR1为结合FOLR1的一种等)。
“蛋白酶切割位点”是指被蛋白酶识别和切割的氨基酸序列。合适的蛋白酶切割位点在下文进行概述，并且在图2和3中示出。
如本文所用，“蛋白酶切割结构域”是指掺入“蛋白酶切割位点”以及在单个蛋白酶切割位点之间和在蛋白酶切割位点与本发明构建体的其他功能组分(例如，VH、VL、iVH、iVL、靶抗原结合结构域、HSA结构域等)之间的任何接头的肽序列。如本文所概述，如果需要，蛋白酶切割结构域还可以包括额外的氨基酸，例如以赋予柔性。
术语“COBRATM”和“条件性双特异性重导向激活”是指具有许多功能性蛋白质结构域的双特异性条件性有效的蛋白质。在一些实施方案中，功能结构域之一是结合靶肿瘤抗原(TTA)的抗原结合结构域(ABD)。在某些实施方案中，另一个结构域是在特定条件下与T细胞抗原结合的ABD。T细胞抗原包括但不限于CD3。术语“半COBRATM”是指在由于浓缩在靶表达细胞的表面上时固有的自组装而使半COBRA的可变重链可以与另一个半COBRATM(互补的半COBRATM)的可变轻链缔合时可以结合T细胞抗原的条件性有效的蛋白质。
III.本发明的融合蛋白
本发明的融合蛋白具有许多不同的组分，在本文中通常被称为结构域，它们以各种方式连接在一起。一些结构域是各自结合靶抗原(例如，TTA或CD3)的结合结构域。由于它们与多于一种的抗原结合，因此它们在本文中被称为“多特异性的”；例如，本发明的前药构建体可以与TTA和CD3结合，因此是“双特异性的”。这种蛋白质的示例性示意图可见于图1和8。本文提供的蛋白质还可以具有更高的特异性；例如，如果第一αTTA与EGFR结合，第二αTTA与EpCAM结合，并且存在抗CD3结合结构域，这将是一个“三特异性”分子。此类融合蛋白也被称为前药蛋白或异源特异性融合蛋白。类似地，向此构建体添加HSA结合结构域将是“四特异性的”；参见图8。
如本领域技术人员将理解的，本发明的蛋白质可以具有不同的化合价并且是多特异性的。也就是说，本发明的蛋白质可以结合具有多于一个结合位点的靶标；一些构建体可以具有与肿瘤抗原的二价结合。
本技术的前药蛋白可以包括以如本文所概述的多种方式排列的CD3抗原结合结构域(参见例如图1和8)、肿瘤靶抗原结合结构域、HSA结构域、接头(例如，蛋白酶可切割接头和不可切割接头)等。与缺乏HSA结构域的对应蛋白质相比，本文所述的前药蛋白具有增加的(例如，更长的)血清半衰期。在一些实施方案中，使用小鼠替代品确定增加的血清半衰期以评价HSA药代动力学，所述小鼠替代品诸如Alb-/-hFcRn人源化小鼠模型(Tg32-Alb-/-mFcRn-/-hFcRnTg/Tg小鼠模型)。在一些实施方案中，与没有半衰期延长结构域的类似蛋白质相比，所述前药蛋白中的任一种的血清半衰期增加5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、105％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、550％、600％、650％、700％、450％或更多。在一些实施方案中，与没有半衰期延长结构域的类似蛋白质相比，所述前药蛋白中的任一种的血清半衰期增加0.5小时、1.0小时、1.5小时、2.0小时、2.5小时、3.0小时、3.5小时、4.0小时、4.5小时、5.0小时、5.5小时、6.0小时、6.5小时、7.0小时、7.5小时、8.0小时、8.5小时、9.0小时、9.5小时、10.0小时、10.5小时、11.0小时、11.5小时、12.0小时、12.5小时、13.0小时、13.5小时、14.0小时、14.5小时、15.0小时、15.5小时、16.0小时、16.5小时、17.0小时、17.5小时、18.0小时、18.5小时、19.0小时、19.5小时、20.0小时、20.5小时、21.0小时、21.5小时、22.0小时、22.5小时、23.0小时、23.5小时、24.0小时、24.5小时、25.0小时、25.5小时、26.0小时、26.5小时、27.0小时、27.5小时、28.0小时、28.5小时、29.0小时、29.5小时、30.0小时、30.5小时、31.0小时、31.5小时、32.0小时或更多。在一些实施方案中，与没有半衰期延长结构域的类似蛋白质相比，所述前药蛋白中的任一种的血清半衰期增加0.5倍、1.0倍、1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍、4.0倍、4.5倍、5.0倍、5.5倍、6.0倍、6.5倍、7.0倍、7.5倍、8.0倍、9.5倍、10.0倍、10.5倍、11.0倍、11.5倍、12.0倍、12.5倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或更多。
在一个方面，本发明提供了融合蛋白，其从N末端至C末端包含：a)第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)，其结合人肿瘤靶抗原(TTA)(sdABD-TTA)；b)第一结构域接头；c)受限Fv结构域，其包含：i)包含vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3的第一可变重结构域；ii)受限不可切割接头(CNCL)；和iii)包含vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3的第一可变轻结构域；d)第二结构域接头；e)第二sdABD-TTA；f)可切割接头(CL)；g)受限伪Fv结构域，其包含：i)第一伪轻可变结构域；ii)不可切割接头(NCL)；和iii)第一伪重可变结构域；h)第三结构域接头；和i)人血清白蛋白(HSA)结构域；其中第一可变重结构域和第一可变轻结构域能够结合人CD3，但受限Fv结构域不结合CD3；其中第一可变重结构域和第一伪可变轻结构域分子内缔合形成无活性Fv；并且其中第一可变轻结构域和第一伪可变重结构域分子内缔合形成无活性Fv。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中第一可变重结构域在第一可变轻结构域的N末端，并且伪轻可变结构域在伪可变重结构域的N末端。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中第一可变重结构域在第一可变轻结构域的N末端，并且伪可变重结构域在伪可变轻结构域的N末端。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中第一可变轻结构域在第一可变重结构域的N末端，并且伪轻可变结构域在伪可变重结构域的N末端。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中第一可变轻结构域在第一可变重结构域的N末端，并且伪可变重结构域在伪可变轻结构域的N末端。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中第一和第二TTA相同。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中第一和第二TTA不同。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中第一和第二TTA选自EGFR、EpCAM、FOLR1、Trop2、CA9(CAIX)、B7H3、HER2、LyPD3及其任何组合。在一些实施方案中，第一TTA是EGFR，并且第二TTA选自由EpCAM、FOLR1、Trop2、CA9(CAIX)、HER2、LyPD3和B7H3组成的组。在一些实施方案中，第一TTA是B7H3，并且第二TTA选自由EGFR、EpCAM、FOLR1、Trop2、CA9(CAIX)、LyPD3和HER2组成的组。在一些实施方案中，第一TTA是HER2，并且第二TTA选自由EGFR、EpCAM、FOLR1、Trop2、CA9(CAIX)、LyPD3和B7H3组成的组。在一些实施方案中，第一TTA是EpCAM，并且第二TTA选自由EGFR、FOLR1、Trop2、CA9(CAIX)、LyPD3、HER2和B7H3组成的组。在一些实施方案中，第一TTA是FOLR1，并且第二TTA选自由EGFR、Trop2、CA9(CAIX)、HER2、EpCAM、LyPD3和B7H3组成的组。在一些实施方案中，第一TTA是CA9(CAIX)，并且第二TTA选自由EGFR、Trop2、FOLR1、HER2、EpCAM、LyPD3和B7H3。在一些实施方案中，第一TTA是Trop2，并且第二TTA选自由EGFR、CA9(CAIX)、FOLR1、HER2、EpCAM、LyPD3和B7H3组成的组。在一些实施方案中，第一TTA是LyPD3，并且第二TTA选自由EGFR、CA9(CAIX)、FOLR1、HER2、EpCAM、Trop2和B7H3组成的组。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中第一和/或第二sdABD-TTA选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:61、SEQ IDNO:65、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:85、SEQ IDNO:89、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:109、SEQID NO:113、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:328、SEQID NO:332、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:344及其任何组合。在一些情况下，第一sdABD-TTA选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9、SEQ IDNO:13、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:33、SEQ IDNO:37、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:57、SEQ IDNO:61、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:81、SEQ IDNO:85、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:105、SEQID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:324、SEQID NO:328、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:340和SEQ ID NO:344。在一些情况下，第二sdABD-TTA选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9、SEQ IDNO:13、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:33、SEQ IDNO:37、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:57、SEQ IDNO:61、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:81、SEQ IDNO:85、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:105、SEQID NO:109、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQID NO:284、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:324、SEQID NO:328、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:340和SEQ ID NO:344。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中HSA结构域具有SEQ ID NO:117。
在一些实施方案中，本公开提供了融合蛋白，其中可切割接头被选自由以下组成的组的人蛋白酶切割：MMP2、MMP9、甲基多巴A、甲基多巴B、组织蛋白酶S、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L、颗粒酶B、uPA、激肽释放酶7、蛋白裂解酶和凝血酶。
在一些实施方案中，本公开提供了编码本发明的融合蛋白的核酸、包含所述表达载体的表达载体和包含所述核酸或表达载体的宿主细胞。
在一些实施方案中，本公开提供了制备本发明的融合蛋白的方法，其包括在表达蛋白质的条件下培养宿主细胞并回收蛋白质。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向患者施用本发明的融合蛋白。
A.CD3抗原结合结构域
T细胞应答的特异性由T细胞受体复合物识别抗原(在主要组织相容性复合物MHC的背景下展示)介导。作为T细胞受体复合物的一部分，CD3是包括存在于细胞表面上的CD3γ(伽马)链、CD3δ(德尔塔)链、两条CD3e(伊普西隆)链和两条CD3ζ(泽塔)链的蛋白质复合物。CD3分子与T细胞受体(TCR)的α(阿尔法)和β(贝塔)链缔合以包含TCR复合物。CD3在T细胞上的聚集，诸如通过与CD3结合的Fv结构域，导致类似于T细胞受体的参与但不依赖于其克隆典型特异性的T细胞激活。
然而，如本领域已知的，CD3激活可能引起许多毒性副作用，并且因此本发明涉及仅在发现特定蛋白酶的肿瘤细胞的存在下提供本发明多肽的活性CD3结合，所述特定蛋白酶然后切割本发明的前药多肽以提供活性CD3结合结构域。因此，在本发明中，抗CD3 Fv结构域与CD3的结合受蛋白酶切割结构域调节，所述蛋白酶切割结构域仅在具有升高水平的蛋白酶的患病细胞或组织的微环境中(例如在本文所述的肿瘤微环境中)限制CD3 Fv结构域与CD3的结合。
因此，本发明提供了两组VH和VL结构域，即活性组(VH和VL)和无活性组(iVH和iVL)，所有四种都存在于前药构建体中。对构建体进行形式化，使得VH和VL组不能自缔合，而是与其无活性的配偶体缔合，例如，如本文所示的iVH和VL和iVL和VH。
1.活性抗CD3可变重结构域和可变轻结构域
存在许多本领域已知的可用于本发明的合适的活性CDR组，和/或VH和VL结构域。例如，CDR和/或VH和VL结构域衍生自已知的抗CD3抗体，诸如例如莫罗单抗(muromonab)-CD3(OKT3)、奥昔珠单抗(TRX4)、替利珠单抗(MGA031)、维西珠单抗(Nuvion)、SP34或I2C、TR-66或X35-3、VIT3、BMA030(BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1和WT-31。
在一个实施方案中，形成与人CD3结合的活性Fv结构域的VH和VL序列在图2M和2N中示出。如本文所示，这些活性VH(“aVH”)和活性VL(“aVL”)结构域可以用于如本文所述的不同构型。
2.无活性抗CD3可变重结构域和可变轻结构域
无活性iVH和iVL结构域含有允许缔合的“规则”框架区(FR)，使得无活性可变结构域将与活性可变结构域缔合，从而使得所述对无活性，例如不能结合CD3。
如本领域技术人员将理解的，存在许多可用于本发明的“无活性”可变结构域。基本上，可以使用具有允许与另一个可变结构域自组装的人框架区的任何可变结构域，无论在可变区中的CDR位置上有什么氨基酸。为清楚起见，无活性结构域包括CDR，但是在技术上，无活性可变结构域不赋予结合能力。
如本领域将理解的，生成无活性VH或VL结构域通常是直接的，并且可以以多种方式完成。在一些实施方案中，无活性可变结构域的生成通常通过改变活性Fv的CDR中的一个或多个来完成，包括改变活性可变结构域的三个CDR中的一个或多个。这可以通过以下方式完成：在一个或多个CDR中的功能重要的残基处进行一个或多个氨基酸置换、用随机序列替换一些或所有CDR残基、用标签或标记序列替换一个或多个CDR，和/或将CDR和/或可变区与来自不相关抗体(例如，针对不同生物体蛋白质的抗体)的那些进行交换。
在一些情况下，只可以改变可变区中的CDR中的一个以使其失活，但其他实施方案包括一个、两个、三个、四个、五个或六个CDR中的改变。
在一些情况下，可以将无活性结构域工程化以促进在前药形式中的选择性结合，以促进在切割之前形成分子内iVH-VL和VH-iVL结构域(例如，通过分子间配对形成)。参见例如，Igawa等人，Protein Eng.Des.Selection，2010，23(8):667-677，其特此通过引用整体并且尤其是关于界面残基氨基酸置换部分明确地并入。
在某些实施方案中，本文所述的多肽构建体的CD3结合结构域不仅表现出与人CD3的有效CD3结合亲和力，而且还表现出与相应的食蟹猴CD3蛋白质的优异交叉反应性。在一些情况下，多肽构建体的CD3结合结构域与来自食蟹猴的CD3交叉反应。在某些情况下，针对CD3的人:食蟹猴KD比率在5与0.2之间。
在一些实施方案中，抗原结合蛋白的CD3结合结构域可以是结合CD3的任何结构域，包括但不限于来自单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体的结构域。在一些情况下，CD3结合结构域衍生自抗原结合蛋白将最终用于其中的相同物种是有益的。例如，用于人时，抗原结合蛋白的CD3结合结构域包含来自抗体或抗体片段的抗原结合结构域的人或人源化残基可能是有益的。
因此，在一个方面，抗原结合结构域包含人源化或人结合结构域。在一个实施方案中，人源化或人抗CD3结合结构域包含本文所述的人源化或人抗CD3结合结构域的一个或多个(例如，所有三个)轻链互补决定区1(LC CDR1或vlCDR1)、轻链互补决定区2(LC CDR2或vlCDR2)和轻链互补决定区3(LC CDR3或vlCDR3)，和/或本文所述的人源化或人抗CD3结合结构域(例如包含一个或多个(例如，所有三个)LC CDR和一个或多个(例如，所有三个)HCCDR的人源化或人抗CD3结合结构域)的一个或多个(例如，所有三个)重链互补决定区1(HCCDR1或vhCDR1)、重链互补决定区2(HC CDR2或vhCDR2)和重链互补决定区3(HC CDR3或vhCDR3)。
在一些实施方案中，人源化或人抗CD3结合结构域包含对CD3具有特异性的人源化或人轻链可变区，其中对CD3具有特异性的轻链可变区包含在人轻链框架区中的人或非人轻链CDR。在某些情况下，轻链框架区是λ(兰布达)轻链框架。在其他情况下，轻链框架区是κ(卡帕)轻链框架。
在一些实施方案中，一个或多个CD3结合结构域是人源化的或完全人的。在一些实施方案中，一个或多个激活的CD3结合结构域对在CD3表达细胞上的CD3具有1000nM或更小的KD结合。在一些实施方案中，一个或多个激活的CD3结合结构域对在CD3表达细胞上的CD3具有100nM或更小的KD结合。在一些实施方案中，一个或多个激活的CD3结合结构域对在CD3表达细胞上的CD3具有10nM或更小的KD结合。在一些实施方案中，一个或多个CD3结合结构域与食蟹猴CD3具有交叉反应性。在一些实施方案中，一个或多个CD3结合结构域包含本文所提供的氨基酸序列。
在一些实施方案中，人源化或人抗CD3结合结构域包含对CD3具有特异性的人源化或人重链可变区，其中对CD3具有特异性的重链可变区包含在人重链框架区中的人或非人重链CDR。
在一个实施方案中，抗CD3结合结构域是包含本文所提供的氨基酸序列的轻链和重链的Fv。在一个实施方案中，抗CD3结合结构域包含：轻链可变区，所述轻链可变区包含具有本文所提供的轻链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰(例如，置换)但不多于30个、20个或10个修饰(例如，置换)的氨基酸序列，或者与本文所提供的氨基酸序列具有95-99％同一性的序列；和/或重链可变区，所述重链可变区包含具有本文所提供的重链可变区的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰(例如，置换)但不多于30个、20个或10个修饰(例如，置换)的氨基酸序列，或者与本文所提供的氨基酸序列具有95-99％同一性的序列。在一个实施方案中，人源化或人抗CD3结合结构域是scFv，并且包含本文所述的氨基酸序列的轻链可变区经由scFv接头与包含本文所述的氨基酸序列的重链可变区附接。scFv的轻链可变区和重链可变区可以是例如以下方向中的任一种：轻链可变区-scFv接头-重链可变区或重链可变区-scFv接头-轻链可变区。
在一些实施方案中，抗原结合蛋白的CD3结合结构域具有KD为1000nM或更小、100nM或更小、50nM或更小、20nM或更小、10nM或更小、5nM或更小、1nM或更小，或0.5nM或更小的对在CD3表达细胞上的CD3的亲和力。在一些实施方案中，抗原结合蛋白的CD3结合结构域具有KD为1000nM或更小100nM或更小50nM或更小20nM或更小10nM或更小5nM或更小1nM或更小，或0.5nM或更小的对CD3ε的亲和力。在其他实施方案中，抗原结合蛋白的CD3结合结构域具有对CD3的低亲和力，即约100nM或更大。
与CD3结合的亲和力可通过例如以下来测定：通过抗原结合蛋白本身或其CD3结合结构域与包被在测定板上；在微生物细胞表面上展示；在溶液中；等等的CD3结合的能力，如本领域已知的，通常使用Biacore或Octet。本公开的抗原结合蛋白本身或其CD3结合结构域对CD3的结合活性可以通过将配体(例如，CD3)或抗原结合蛋白本身或其CD3结合结构域固定至珠粒、底物、细胞等上来测定。可以将药剂添加到适当的缓冲液中并将结合配偶体在给定温度下孵育一段时间。在洗涤去除未结合的物质之后，结合的蛋白质可以用例如SDS、高pH缓冲液等释放，并通过例如表面等离子体共振(SPR)进行分析。
在许多实施方案中，活性和无活性(惰性)结合结构域是图2M和2N中示出的那些。
B.针对肿瘤靶抗原(TTA)的抗原结合结构域
除了所述抗CD3和HSA结构域之外，本文所述的多肽构建体还包含靶结构域，所述靶结构域结合一个或多个靶抗原或单个靶抗原上的一个或多个区域。本文预期本发明的多肽构建体在例如疾病特异性微环境中或在受试者的血液中在蛋白酶切割结构域处被切割，并且每个靶抗原结合结构域将结合靶细胞上的靶抗原，由此激活CD3结合结构域以结合T细胞。一般而言，TTA结合结构域可以在蛋白酶切割之前结合它们的靶标，因此它们可以在靶细胞上“等待”以被激活为T细胞接合物。至少一种靶抗原参与疾病、病症或病状和/或与疾病、病症或病状相关。示例性的靶抗原包括与增生性疾病、肿瘤性疾病、炎症性疾病、免疫性障碍、自身免疫性疾病、感染性疾病、病毒性疾病、过敏反应、寄生虫反应、移植物抗宿主病或宿主抗移植物病相关的那些。在一些实施方案中，靶抗原是在肿瘤细胞上表达的肿瘤抗原。或者，在一些实施方案中，靶抗原与病原体(诸如病毒或细菌)相关。至少一种靶抗原也可能针对健康组织。
在一些实施方案中，靶抗原是细胞表面分子，诸如蛋白质、脂质或多糖。在一些实施方案中，靶抗原在肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌感染细胞、受损红细胞、动脉斑块细胞或纤维化组织细胞上。
本发明的优选实施方案利用sdABD作为TTA结合结构域。这些优于scFv ABD，因为将其他VH和VL结构域添加到本发明的构建体中可能会使伪Fv结构域的形成复杂化。
在一些实施方案中，本发明的前药构建体利用两个TTA ABD，同样优选地以sdABD-TTA形式。当使用双重靶向结构域时，它们可以结合相同TTA的相同表位。例如，如本文所讨论的，本文的许多构建体利用两个相同的靶向结构域。在一些实施方案中，可以使用结合同一TTA的不同表位的两个靶向结构域，例如如图1所示，两个EGFR sdABD结合人EGFR上的不同表位。在一些情况下，本文所述的具有结合相同TTA的双重靶向结构域的前药构建体被称为单特异性COBRA构建体。在一些实施方案中，两个靶向结构域结合不同的TTA，参见例如图8。在双重靶向前药构建体的一些实施方案中，第一靶向结构域结合TTA，诸如B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3或Trop2，并且第二靶向结构域结合选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组的不同TTA。在一些情况下，本文所述的具有结合不同TTA的双重靶向结构域的前药构建体被称为异源特异性COBRA构建体。
本文考虑的多肽构建体包括至少一个抗原结合结构域，其中所述抗原结合结构域结合至少一种靶抗原，例如肿瘤靶抗原。在一些实施方案中，靶抗原结合结构域特异性地结合细胞表面分子。在一些实施方案中，靶抗原结合结构域特异性地结合肿瘤抗原。在一些实施方案中，靶抗原结合结构域特异性地且独立地结合选自EpCAM、EGFR、HER2、HER3、cMet、LyPD3、B7H3、Trop2、CA9、CEA和FOLR1中的至少一种的肿瘤靶抗原(TTA)。在一些实施方案中，TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。
a)B7H3 sdABD
在本发明中使用的其他实施方案是如图2B-2C所示的针对人B7H3的sdABD。在一些实施方案中，sdABD-B7H3(例如，sdABD-B7H3 hF7)具有带有SEQ ID NO:34的sdCDR1、带有SEQ ID NO:35的sdCDR2和带有SEQ ID NO:36的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-B7H3具有SEQID NO:33的氨基酸序列，如图2B所提供。在一些实施方案中，sdABD-B7H3(例如，sdABD-B7H3hF12)具有带有SEQ ID NO:38的sdCDR1、带有SEQ ID NO:39的sdCDR2和带有SEQ ID NO:40的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-B7H3具有SEQ ID NO:37的氨基酸序列，如图2B所提供。在一些实施方案中，sdABD-B7H3(例如，sdABD-B7H3 hF12(N57Q))具有带有SEQ ID NO:42的sdCDR1、带有SEQ ID NO:43的sdCDR2和带有SEQ ID NO:44的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-B7H3具有SEQ ID NO:41的氨基酸序列，如图2B所提供。与hF7和hF12 B7H3 sdABD相反，氨基酸置换N57Q去除了糖基化位点。在一些实施方案中，sdABD-B7H3(例如，sdABD-B7H3 HF12(N57E))具有带有SEQ ID NO:46的sdCDR1、带有SEQ ID NO:47的sdCDR2和带有SEQ ID NO:48的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-B7H3具有SEQ ID NO:45的氨基酸序列，如图2B所提供。与hF7和hF12 B7H3 sdABD相反，氨基酸置换N57E去除了糖基化位点。在一些实施方案中，sdABD-B7H3(例如，sdABD-B7H3 hF12(N57D))具有带有SEQ ID NO:50的sdCDR1、带有SEQ IDNO:51的sdCDR2和带有SEQ ID NO:52的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-B7H3具有SEQ ID NO:49的氨基酸序列，如图2C所提供。与hF7和hF12 B7H3 sdABD相反，氨基酸置换N57D去除了糖基化位点。在一些实施方案中，sdABD-B7H3(例如，sdABD-B7H3 hF12(S59A))具有带有SEQID NO:54的sdCDR1、带有SEQ ID NO:55的sdCDR2和带有SEQ ID NO:56的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-B7H3具有SEQ ID NO:53的氨基酸序列，如图2C所提供。与hF7和hF12 B7H3sdABD相反，氨基酸置换S59A去除了糖基化位点。在一些实施方案中，sdABD-B7H3(例如，sdABD-B7H3 hF12(S59Y))具有带有SEQ ID NO:58的sdCDR1、带有SEQ ID NO:59的sdCDR2和带有SEQ ID NO:60的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-B7H3具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列，如图2C所提供。与hF7和hF12 B7H3 sdABD相反，氨基酸置换NS59Y去除了糖基化位点。
b)CA9(CAIX)sdABD
在本发明中使用的额外实施方案是如图2E所示的针对人CA9的sdABD。在一些实施方案中，sdABD-CA9(例如，sdABD-CA9 hVIB456)具有带有SEQ ID NO:102的sdCDR1、带有SEQID NO:103的sdCDR2、带有SEQ ID NO:104的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQID NO:101的氨基酸序列，如图2E所提供。在一些实施方案中，sdABD-CA9(例如，sdABD-CA9hVIB476)具有带有SEQ ID NO:106的sdCDR1、带有SEQ ID NO:107的sdCDR2和带有SEQ IDNO:108的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:105的氨基酸序列，如图2E所提供。在一些实施方案中，sdABD-CA9(例如，sdABD-CA9 hVIB407)具有带有SEQ ID NO:110的sdCDR1、带有SEQ ID NO:111的sdCDR2和带有SEQ ID NO:112的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:109的氨基酸序列，如图2E所提供。在一些实施方案中，sdABD-CA9(例如，sdABD-CA9 hVIB445)具有带有SEQ ID NO:114的sdCDR1、带有SEQ ID NO:115的sdCDR2和带有SEQ ID NO:116的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:113的氨基酸序列，如图2E所提供。
c)EGFR sdABD
在本发明中特别有用的是如图2所示的针对人EGFR的sdABD。在一些实施方案中，sdABD-EGFR(例如，sdABD-αEGFR1)具有带有SEQ ID NO:2的sdCDR1、带有SEQ ID NO:3的sdCDR2和带有SEQ ID NO:4的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EGFR具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列，如图2A所提供。在一些实施方案中，sdABD-EGFR(例如，sdABD-αEGFR2)具有带有SEQID NO:6的sdCDR1、带有SEQ ID NO:7的sdCDR2和带有SEQ ID NO:8的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EGFR具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列，如图2A所提供。在一些实施方案中，sdABD-EGFR(例如，sdABD-hαEGFR1)具有带有SEQ ID NO:10的sdCDR1、带有SEQ ID NO:11的sdCDR2和带有SEQ ID NO:12的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EGFR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列，如图2A所提供。在一些实施方案中，sdABD-EGFR(例如，sdABD-aEGFR2a)具有带有SEQ IDNO:14的sdCDR1、带有SEQ ID NO:15的sdCDR2和带有SEQ ID NO:16的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EGFR具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列，如图2A所提供。在一些实施方案中，sdABD-EGFR(例如，sdABD-hαEGFR2d)具有带有SEQ ID NO:18的sdCDR1、带有SEQ ID NO:19的sdCDR2和带有SEQ ID NO:20的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EGFR具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列，如图2A所提供。
a)EpCAM sdABD
在本发明中使用的额外实施方案是如图2C、2D和2L所示的针对人EpCAM的sdABD。在一些实施方案中，sdABD-EpCAM(例如，sdABD-EpCAM h13)具有带有SEQ ID NO:62的sdCDR1、带有SEQ ID NO:63的sdCDR2和带有SEQ ID NO:64的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EpCAM具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列，如图2C所提供。在一些实施方案中，sdABD-EpCAM(例如，sdABD-EpCAM h23)具有带有SEQ ID NO:66的sdCDR1、带有SEQ ID NO:67的sdCDR2和带有SEQ ID NO:68的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EpCAM具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列，如图2C所提供。在一些实施方案中，sdABD-EpCAM(例如，sdABD-EpCAM hVIB665)具有带有SEQ ID NO:70的sdCDR1、带有SEQ ID NO:71的sdCDR2和带有SEQ ID NO:72的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EpCAM具有SEQ ID NO:69的氨基酸序列，如图2C所提供。应当注意，与h13和h23 EpCAM sdABD相比，hVIB665(也称为“acEpCAM hVIB665”)结合EpCAM的切割和未切割形式(已知EpCAM在体内经历切割)。在一些实施方案中，sdABD-EpCAM(例如，sdABD-EpCAM hVIB666)具有带有SEQ ID NO:74的sdCDR1、带有SEQ ID NO:75的sdCDR2和带有SEQID NO:76的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EpCAM具有SEQ ID NO:73的氨基酸序列，如图2D所提供。应当注意，与h13和h23 EpCAM sdABD相比，hVIB666(也称为“acEpCAM hVIB666”)结合EpCAM的切割和未切割形式(已知EpCAM在体内经历切割)。在一些实施方案中，sdABD-EpCAM(例如，人源化EpCAM sdAb)具有带有SEQ ID NO:393的sdCDR1、带有SEQ ID NO:394的sdCDR2和带有SEQ ID NO:395的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-EpCAM具有SEQ ID NO:392的氨基酸序列，如图2L所提供。
b)FOLR1 sdABD
在本发明中使用的额外实施方案是如图2A-2B所示的针对人FOLR1的sdABD。在一些实施方案中，sdABD-FOLR1(例如，sdABD-FOLR1 h77-2)具有带有SEQ ID NO:22的sdCDR1、带有SEQ ID NO:23的sdCDR2和带有SEQ ID NO:24的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-FOLR1具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列，如图2A所提供。在一些实施方案中，sdABD-FOLR1(例如，sdABD-FOLR1 h59.3)具有带有SEQ ID NO:26的sdCDR1、带有SEQ ID NO:27的sdCDR2和带有SEQ ID NO:28的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-FOLR1具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列，如图2B所提供。在一些实施方案中，sdABD-FOLR1(例如，sdABD-FOLR1 h22-4)具有带有SEQ IDNO:30的sdCDR1、带有SEQ ID NO:31的sdCDR2和带有SEQ ID NO:32的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-FOLR1具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列，如图2B所提供。
c)HER2 sdABD
在本发明中使用的额外实施方案是如图2G-2L所示的针对人HER2的sdABD。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1054)具有带有SEQ ID NO:273的sdCDR1、带有SEQ ID NO:274的sdCDR2和带有SEQ ID NO:275的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:272的氨基酸序列，如图2G所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1055)具有带有SEQ ID NO:277的sdCDR1、带有SEQ ID NO:278的sdCDR2和带有SEQ ID NO:279的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:276的氨基酸序列，如图2G所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1058)具有带有SEQ IDNO:281的sdCDR1、带有SEQ ID NO:282的sdCDR2和带有SEQ ID NO:283的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:280的氨基酸序列，如图2G所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1059)具有带有SEQ ID NO:285的sdCDR1、带有SEQ ID NO:286的sdCDR2和带有SEQ ID NO:287的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:284的氨基酸序列，如图2G所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER21065)具有带有SEQ ID NO:289的sdCDR1、带有SEQ ID NO:290的sdCDR2和带有SEQ ID NO:291的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:288的氨基酸序列，如图2G所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1090)具有带有SEQ ID NO:293的sdCDR1、带有SEQ ID NO:294的sdCDR2、带有SEQ ID NO:295的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:292的氨基酸序列，如图2H所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1091)具有带有SEQ ID NO:297的sdCDR1、带有SEQ ID NO:298的sdCDR2和带有SEQ ID NO:299的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:296的氨基酸序列，如图2H所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1092)具有带有SEQ ID NO:301的sdCDR1、带有SEQ ID NO:302的sdCDR2和带有SEQ ID NO:303的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:300的氨基酸序列，如图2H所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1097)具有带有SEQ ID NO:305的sdCDR1、带有SEQ ID NO:306的sdCDR2和带有SEQ ID NO:307的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:304的氨基酸序列，如图2H所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1118)具有带有SEQ ID NO:309的sdCDR1、带有SEQ ID NO:310的sdCDR2和带有SEQ ID NO:311的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:308的氨基酸序列，如图2H所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1121)具有带有SEQ IDNO:313的sdCDR1、带有SEQ ID NO:314的sdCDR2和带有SEQ ID NO:315的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:312的氨基酸序列，如图2H所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1134)具有带有SEQ ID NO:317的sdCDR1、带有SEQ ID NO:318的sdCDR2和带有SEQ ID NO:319的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:316的氨基酸序列，如图2I所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER21138)具有带有SEQ ID NO:321的sdCDR1、带有SEQ ID NO:322的sdCDR2和带有SEQ ID NO:323的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:320的氨基酸序列，如图2I所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1139)具有带有SEQ ID NO:325的sdCDR1、带有SEQ ID NO:326的sdCDR2和带有SEQ ID NO:327的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:324的氨基酸序列，如图2I所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1140)具有带有SEQ ID NO:329的sdCDR1、带有SEQ ID NO:330的sdCDR2和带有SEQ ID NO:331的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:328的氨基酸序列，如图2I所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1145)具有带有SEQ ID NO:333的sdCDR1、带有SEQ ID NO:334的sdCDR2和带有SEQ ID NO:335的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:332的氨基酸序列，如图2I所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1146)具有带有SEQ ID NO:337的sdCDR1、带有SEQ ID NO:338的sdCDR2和带有SEQ ID NO:339的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:336的氨基酸序列，如图2I所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1149)具有带有SEQ ID NO:341的sdCDR1、带有SEQ ID NO:342的sdCDR2和带有SEQ ID NO:343的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:340的氨基酸序列，如图2J所提供。
在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1150)具有带有SEQ ID NO:345的sdCDR1、带有SEQ ID NO:346的sdCDR2和带有SEQ ID NO:347的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:344的氨基酸序列，如图2J所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1156)具有带有SEQ ID NO:349的sdCDR1、带有SEQ ID NO:350的sdCDR2和带有SEQ ID NO:351的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:348的氨基酸序列，如图2J所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER21158)具有带有SEQ ID NO:353的sdCDR1、带有SEQ ID NO:354的sdCDR2和带有SEQ ID NO:355的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:352的氨基酸序列，如图2J所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1159)具有带有SEQ ID NO:357的sdCDR1、带有SEQ ID NO:358的sdCDR2和带有SEQ ID NO:359的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:356的氨基酸序列，如图2J所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1160)具有带有SEQ ID NO:361的sdCDR1、带有SEQ ID NO:362的sdCDR2和带有SEQ ID NO:363的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:360的氨基酸序列，如图2J所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1161)具有带有SEQ ID NO:365的sdCDR1、带有SEQ ID NO:366的sdCDR2和带有SEQ ID NO:367的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:364的氨基酸序列，如图2K所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1162)具有带有SEQ ID NO:369的sdCDR1、带有SEQ ID NO:370的sdCDR2和带有SEQ ID NO:371的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:368的氨基酸序列，如图2K所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，sdABD-HER2 1163)具有带有SEQ ID NO:373的sdCDR1、带有SEQ ID NO:374的sdCDR2和带有SEQ ID NO:375的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:372的氨基酸序列，如图2K所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，人源化aHER2 sdAb h1139)具有带有SEQ ID NO:377的sdCDR1、带有SEQ ID NO:378的sdCDR2和带有SEQ ID NO:379的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:376的氨基酸序列，如图2K所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，人源化aHER2sdAb h1156)具有带有SEQ ID NO:381的sdCDR1、带有SEQ ID NO:382的sdCDR2和带有SEQ ID NO:383的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:380的氨基酸序列，如图2K所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，人源化aHER2 sdAb h1159)具有带有SEQ ID NO:385的sdCDR1、带有SEQ ID NO:386的sdCDR2和带有SEQ ID NO:387的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:384的氨基酸序列，如图2K所提供。在一些实施方案中，sdABD-HER2(例如，人源化aHER2 sdAb h1162)具有带有SEQ ID NO:389的sdCDR1、带有SEQ ID NO:390的sdCDR2和带有SEQ ID NO:391的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-HER2具有SEQ ID NO:388的氨基酸序列，如图2L所提供。
d)LyPD3 sdABD
在本发明中使用的额外实施方案是如图2F-2G所示的针对人LyPD3的sdABD。在一些实施方案中，sdABD-LyPD3(例如，sdABD-LyPD3 h787)具有带有SEQ ID NO:249的sdCDR1、带有SEQ ID NO:250的sdCDR2和带有SEQ ID NO:251的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-LyPD3具有SEQ ID NO:248的氨基酸序列，如图2F所提供。在一些实施方案中，sdABD-LyPD3(例如，sdABD-LyPD3h790)具有带有SEQ ID NO:253的sdCDR1、带有SEQ ID NO:254的sdCDR2和带有SEQ ID NO:255的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-LyPD3具有SEQ ID NO:252的氨基酸序列，如图2F所提供。在一些实施方案中，sdABD-LyPD3(例如，sdABD-LyPD3 H804)具有带有SEQID NO:257的sdCDR1、带有SEQ ID NO:258的sdCDR2和带有SEQ ID NO:259的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-LyPD3具有SEQ ID NO:256的氨基酸序列，如图2F所提供。在一些实施方案中，sdABD-LyPD3(例如，sdABD-LyPD3 h773)具有带有SEQ ID NO:261的sdCDR1、带有SEQ IDNO:262的sdCDR2和带有SEQ ID NO:263的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-LyPD3具有SEQ IDNO:260的氨基酸序列，如图2F所提供。在一些实施方案中，sdABD-LyPD3(例如，sdABD-LyPD3h840)具有带有SEQ ID NO:265的sdCDR1、带有SEQ ID NO:266的sdCDR2和带有SEQ ID NO:267的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-LyPD3具有SEQ ID NO:264的氨基酸序列，如图2F所提供。在一些实施方案中，sdABD-LyPD3(例如，sdABD-LyPD3 h885)具有带有SEQ ID NO:269的sdCDR1、带有SEQ ID NO:270的sdCDR2和带有SEQ ID NO:271的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-LyPD3具有SEQ ID NO:268的氨基酸序列，如图2G所提供。
e)Trop2 sdABD
在本发明中使用的额外实施方案是如图2D-2E所示的针对人Trop2的sdABD。在一些实施方案中，sdABD-Trop2(例如，sdABD-Trop2 hVIB557)具有带有SEQ ID NO:78的sdCDR1、带有SEQ ID NO:79的sdCDR2和带有SEQ ID NO:80的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:77的氨基酸序列，如图2D所提供。在一些实施方案中，sdABD-Trop2(例如，sdABD-Trop2 hVIB565)具有带有SEQ ID NO:82的sdCDR1、带有SEQ ID NO:83的sdCDR2和带有SEQ ID NO:84的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:81的氨基酸序列，如图2D所提供。在一些实施方案中，sdABD-Trop2(例如，sdABD-Trop2 hVIB575)具有带有SEQ ID NO:86的sdCDR1、带有SEQ ID NO:87的sdCDR2和带有SEQ ID NO:88的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列，如图2D所提供。在一些实施方案中，sdABD-Trop2(例如，sdABD-Trop2 hVIB578)具有带有SEQ ID NO:90的sdCDR1、带有SEQ ID NO:91的sdCDR2和带有SEQ ID NO:92的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:89的氨基酸序列，如图2D所提供。在一些实施方案中，sdABD-Trop2(例如，sdABD-Trop2hVIB609)具有带有SEQ ID NO:94的sdCDR1、带有SEQ ID NO:95的sdCDR2和带有SEQ ID NO:96的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:93的氨基酸序列，如图2D所提供。在一些实施方案中，sdABD-Trop2(例如，sdABD-Trop2 hVIB619)具有带有SEQ ID NO:98的sdCDR1、带有SEQ ID NO:99的sdCDR2和带有SEQ ID NO:100的sdCDR3。在一些情况下，sdABD-Trop2具有SEQ ID NO:97的氨基酸序列，如图2E所提供。
C.人血清白蛋白(HSA)结构域
本发明的MCE蛋白(同样，在本文中也称为“COBRATM”蛋白或构建体)任选地包括半衰期延长结构域，诸如HSA结构域。
人血清白蛋白(HSA)(分子量约67kDa)是血浆中最丰富的蛋白质，以约50mg/ml(600uM)存在，并且在人中具有约20天的半衰期。HSA用于维持血浆pH，有助于胶质血压，用作许多代谢物和脂肪酸的载体，并且用作血浆中的主要药物转运蛋白。
与白蛋白的非共价缔合延长了短寿命蛋白质的消除半衰期。例如，当分别静脉内地施用于小鼠和兔时，与施用单独的Fab片段相比，白蛋白结合结构域与Fab片段的重组融合导致体内清除率降低25倍和58倍，以及半衰期延长26倍和37倍。在另一个实例中，当将胰岛素用脂肪酸酰化以促进与白蛋白的缔合时，当皮下注射到兔或猪中时观察到延长的效果。总之，这些研究证明了在白蛋白结合与延长作用之间的联系。
在一个方面，本文所述的抗原结合蛋白包含HSA结构域，所述HSA结构域是全长HSA分子的全部或一部分，其序列在图2L中示出。此外，可以使用HSA的截短和/或变体版本，只要保留与FcRn的pH敏感性结合即可，所述pH敏感性结合可通过结合测定(诸如Octet)进行评估。合适的HSA截短和HSA变体是本领域已知的。参见例如，US10,711,050，其内容通过引用整体并且尤其是关于其中概述的HSA变体和结合常数(包括序列表和图中的那些)明确地并入。另见Sand等人，JBC 289(5):34583(2014)，其通过引用整体并且尤其是关于显示与FcRn的结合增加的4种HSA变体(N109A、N111A、L112A和P113A)明确地并入。
在一些实施方案中，HSA结构域与SEQ ID NO:117的氨基酸序列具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性。在一些实施方案中，HSA结构域具有SEQ ID NO:117的氨基酸序列。在一些实施方案中，HSA结构域是变体HSA结构域，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列和一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)氨基酸修饰(例如，置换、添加和/或缺失)。在一些实施方案中，HSA结构域是变体HSA结构域，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列和位置V418、T420、V424、N429、M446、A449、T467、E505、V547和/或A552处的一个或多个氨基酸修饰。在一些实施方案中，HSA结构域是变体HSA结构域，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列和选自由V418M、T420A、V424I、N429D、M446V、A449V、T467M、E505R、E505K、E505G、V547A和A552T组成的组的一个或多个氨基酸置换。在一些实施方案中，HSA结构域与US10,711,050的SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少90％(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)序列同一性。在一些实施方案中，HSA结构域具有US10,711,050的SEQ ID NO:2的氨基酸序列。在一些实施方案中，HSA结构域是变体HSA结构域，其包含US10,711,050的SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)氨基酸修饰(例如，置换、添加和/或缺失)。在一些实施方案中，HSA结构域是变体HSA结构域，其包含US10,711,050的SEQ ID NO:2的氨基酸序列和位置V418、T420、V424、N429、M446、A449、T467、E505、V547和/或A552处的一个或多个氨基酸修饰。在一些实施方案中，HSA结构域是变体HSA结构域，其包含US10,711,050的SEQ ID NO:2的氨基酸序列和选自由V418M、T420A、V424I、N429D、M446V、A449V、T467M、E505R、E505K、E505G、V547A和A552T组成的组的一个或多个氨基酸置换。
本发明的MCE构建体的HSA结构域提供了构建体本身改变的药效学和药代动力学。如上所述，HSA结构域延长了消除半衰期。HSA结构域还改变了药效学性质，包括改变抗原结合蛋白的组织分布、穿透和扩散。在一些实施方案中，与不具有HSA结构域的蛋白质相比，HSA结构域提供了改善的组织(包括肿瘤)靶向、组织穿透、组织分布、组织内扩散和增强的功效。在一个实施方案中，治疗方法有效且高效地利用减少量的本发明的构建体，从而导致副作用减少，诸如非肿瘤细胞的细胞毒性减少或给药间隔增加(例如，给药频率降低)。评价本文所述的包含人血清白蛋白结构域的任何前药构建体(包括其变体或衍生物)的代谢和药代动力学的方法可以如Roopenian等人，mAbs，2015，7(2):344-351所述在白蛋白缺陷型小鼠模型中测试，所述文献的公开内容通过引用整体并入本文。
D.蛋白酶切割位点
本发明的蛋白质组合物，特别是前药构建体，包括一个或多个通常驻留在可切割接头中的蛋白酶切割位点，如本文所概述。
如本文所述，本发明的前药构建体包括至少一个蛋白酶切割位点，所述蛋白酶切割位点包含被至少一种蛋白酶切割的氨基酸序列。在一些情况下，本文所述的MCE蛋白包含被至少一种蛋白酶切割的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或更多个蛋白酶切割位点。如本文更充分讨论的，当在前药构建物中使用多于一个蛋白酶切割位点时，它们可以是相同的(例如，被单一蛋白酶切割的多个位点)或不同的(两个或更多个切割位点被至少两种不同的蛋白酶切割)。如本领域技术人员将理解的，含有三个或更多个蛋白酶切割位点的构建体可以利用一个、两个、三个等；例如，一些构建体可以利用三个位点用于两种不同的蛋白酶等。
蛋白酶切割位点的氨基酸序列将取决于所靶向的蛋白酶。如本领域已知的，在体内发现了许多人蛋白酶，并且它们可能与疾病状态相关。
已知蛋白酶由一些患病细胞和组织(例如肿瘤或癌细胞)分泌，产生富含蛋白酶的微环境或富蛋白酶微环境。在一些情况下，受试者的血液富含蛋白酶。在一些情况下，肿瘤周围的细胞将蛋白酶分泌到肿瘤微环境中。肿瘤周围的分泌蛋白酶的细胞包括但不限于肿瘤基质细胞、肌成纤维细胞、血细胞、肥大细胞、B细胞、NK细胞、调节性T细胞、巨噬细胞、细胞毒性T淋巴细胞、树突细胞、间充质干细胞、多形核细胞和其他细胞。在一些情况下，蛋白酶存在于受试者的血液中，例如靶向微生物肽中发现的氨基酸序列的蛋白酶。该特征允许靶向治疗剂诸如抗原结合蛋白质具有另外的特异性，因为除了在靶向细胞或组织的富蛋白酶微环境中，T细胞将不被抗原结合蛋白质结合。
蛋白酶是在一些情况下以序列特异性方式切割蛋白质的蛋白质。蛋白酶包括但不限于丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶、谷氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、天冬酰胺肽裂解酶、血清蛋白酶、组织蛋白酶(例如，组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S)、激肽释放酶、hK1、hK10、hK15、KLK7、颗粒酶B、纤溶酶、胶原酶、IV型胶原酶、基质降解酶、因子XA、胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、胰蛋白酶样蛋白酶、弹性蛋白酶样蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶样蛋白酶、猕猴桃蛋白酶(actinidain)、菠萝蛋白酶、钙蛋白酶(calpain)、胱天蛋白酶(例如，胱天蛋白酶3)、Mir1-CP、木瓜蛋白酶、HIV-1蛋白酶、HSV蛋白酶、CMV蛋白酶、凝乳酶、肾素、胃蛋白酶、蛋白裂解酶、天冬酰胺内肽酶(legumain)、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、猪笼草天冬氨酸蛋白酶(nepenthesin)、金属外肽酶、金属内肽酶、基质金属蛋白酶(MMP)、MMP1、MMP2、MMP3、MMP8、MMP9、MMP13、MMP11、MMP14、甲基多巴、尿激酶血纤蛋白溶酶原活化因子(uPA)、肠激酶、前列腺特异性抗原(PSA、hK3)、白介素-1β转化酶，凝血酶、FAP alpha(FAP-α)、二肽基肽酶和二肽基肽酶IV(DPPIV/CD26)。一些合适的蛋白酶和蛋白酶切割序列在图3A-3D中示出。
E.接头
如本文所讨论，本发明的不同结构域通常使用氨基酸接头连接在一起，所述氨基酸接头也可以赋予功能性(包括柔性或非柔性(例如空间限制))以及使用原位蛋白酶切割的能力。可以以多种方式对这些接头进行分类。
本发明提供了“结构域接头”，其用于连接两个或更多个结构域(例如VH和VL)，将靶肿瘤抗原结合结构域(TTABD，有时在本文中也称为“αTTA”(对于“抗TTA”))连接至VH或VL，将HSA结构域连接至另一种组分等。结构域接头可以例如是不可切割的(NCL)、可切割的(“CL”)、受限和可切割的(CCL)以及受限和不可切割的(CNCL)。
1.不可切割接头
在一些实施方案中，结构域接头是不可切割的。一般而言，这些可以是两种类型之一：不可切割的和柔性的接头，其允许构建体中的接头的“上游”和“下游”组件以某些方式进行分子内自组装；或不可切割的和受限的接头，其中由接头分开的两个组件不能进行分子内自组装。然而，应当注意，在后一种情况下，虽然由不可切割的受限接头分开的两个组件结构域不会在分子内自组装，但其他分子内组件将自组装形成伪Fv结构域。
(i)不可切割但柔性的接头
在该实施方案中，接头用于连接结构域以保持结构域的功能性，通常通过在患者中不被原位蛋白酶切割的较长的柔性结构域。适用于连接本发明的多肽中的结构域的内部不可切割接头的实例包括但不限于(GS)n、(GGS)n、(GGGS)n[SEQ ID NO:244]、(GGSG)n[SEQID NO:245]、(GGSGG)n[SEQ ID NO:246]或(GGGGS)n[SEQ ID NO:247]，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，接头的长度可以是约15个氨基酸。
(ii)不可切割和受限接头
在一些情况下，接头不含有切割位点，并且也太短而不能允许由接头分开的蛋白质结构域分子内地自组装，并且是“受限不可切割接头”或“CNCL”。例如，在Pro817中，活性VH和活性VL被8个氨基酸(“8-mer”)分开，所述氨基酸不允许VH和VL自组装成活性抗原结合结构域。在一些实施方案中，接头仍然是柔性的；例如，(GGGS)n，其中n＝2。在其他实施方案中，尽管通常不太优选，但可以使用更刚性的接头，诸如包括脯氨酸或庞大氨基酸的那些。
2.可切割接头
本文中的所有前药构建体包括至少一个可切割接头。因此，在一个实施方案中，结构域接头是可切割的(CL)，在本文中有时被称为“蛋白酶切割结构域”(“PCD”)。在该实施方案中，CL含有蛋白酶切割位点，如本文所概述并且如图5和图6中所描绘。在一些情况下，CL仅含有蛋白酶切割位点。任选地，取决于切割识别位点的长度，可以在CL的N或C末端中的任一者或两者处存在额外的少数连接氨基酸；例如，在切割位点的N末端和C末端中的任一者或两者上可以有1个、2个、3个、4个或5个氨基酸。因此，可切割接头也可以是受限(例如，8-mer)或柔性的。
本发明中特别感兴趣的是MMP9可切割接头和甲基多巴可切割接头，特别是MMP9受限可切割接头和甲基多巴受限可切割接头。
F.本发明的结构域
本发明为本发明的前药多肽提供了许多不同的形式。本发明提供了受限Fv结构域和受限伪Fv结构域。此外，本发明提供了多价条件性有效(“MCE”)蛋白质，其含有两个Fv结构域但为非异构化构建体。如本文所概述，这些可以是非异构化可切割形式或非异构化不可切割形式，但每个构建体含有至少一个蛋白酶切割结构域。
重要的是，虽然这两个结构域(Fv结构域和伪Fv结构域)在本文中都称为“受限”，这意味着如上文所讨论并且如美国公开号2019/0076524的图37、图38和图39中所示，但只有其中一个需要受限，尽管通常当两个接头都受限时，蛋白质具有更好的表达。
本领域技术人员将理解，对于前药形式2，本发明的受限和伪Fv结构域(接头未示出)的N末端至C末端顺序有四种可能性：aVH-aVL和iVL-iVH、aVH-aVL和iVH-iVL、aVL-aVH和iVL-iVH、aVL-aVH和iVH-iVL，其中“aVH”是指活性VH结构域，“aVL”是指活性VL结构域，“iVH”是指无活性VH结构域，“iVL”是指无活性VL结构域。测试了所有四种顺序，并且所有四种顺序都具有活性，但第一种顺序aVH-aVL和iVL-iVH显示出比其他三种更好的表达。因此，虽然此处的描述通常以这种aVH-aVL和iVL-iVH形式显示，但本文中的所有公开内容也包括这些结构域的其他顺序。
请注意，一般而言，本发明的全长构建体的N末端至C末端顺序是基于aVH-aVL和iVL-iVH方向。
此外，本领域已知在人类中可能存在来源于某些ABD的C末端序列的免疫原性。因此，一般而言，特别是当构建体的C末端终止于sdABD(例如，许多构建体的sdABD-HSA结构域)时，可以使用组氨酸标签(His6或His10)。出于纯化原因，本文的许多或大部分序列是使用His6 C末端标签生成的，但这些序列也可以用于降低人类的免疫原性，如Holland等人，JClin Immunol，2013，33:1192-1203和WO2013/024059所示。
G.受限Fv结构域
本发明提供了受限Fv结构域，其包含使用受限接头共价附接的活性VH和活性VL结构域。在不存在切割的情况下，受限接头防止在aVH和aVL之间的分子内缔合。因此，受限Fv结构域通常包含可变结构域内含有的一组六个CDR，其中VH的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3结合人CD3，并且VL的vlCDR1、vCDR2和vlCDR3结合人CD3，但呈前药形式(例如，未切割的)，所述VH和VL不能空间缔合形成活性结合结构域，相反，优选与伪Fv分子内配对。
受限Fv结构域可以包含如本文所述的活性VH和活性VL(aVH和aVL)或无活性VH和VL(iVH和iVL)(在这种情况下它是受限伪Fv结构域)或其组合。
如本领域技术人员将理解的，受限Fv结构域中VH和VL的顺序可以是(N末端至C末端)VH-接头-VL或VL-接头-VH。
如本文所概述，受限Fv结构域可以包含使用不可切割接头连接的VH和VL。在该实施方案中，受限Fv结构域具有vhFR1-vhCDR1-vhFR2-vhCDR2-vhFR3-vhCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-vlCDR1-vlFR2-vlCDR2-vlFR3-vlCDR3-vlFR4的结构(N末端至C末端)。一般而言，受限Fv结构域含有活性VH和VL结构域(例如，缔合时能够结合C D3)，因此具有vhFR1-avhCDR1-vhFR2-avhCDR2-vhFR3-avhCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-avlCDR1-vlFR2-avlCDR2-vlFR3-avlCDR3-vlFR4的结构(N末端至C末端)。
在本发明中特别有用的是受限不可切割Fv结构域，其具有带有SEQ ID NO:134的aVH、带有SEQ ID NO:118的aVL和带有SEQ ID NO:151的结构域接头。
H.受限伪Fv结构域
本发明提供了受限伪Fv结构域，其包含使用受限接头(如本文所概述，其可以是可切割的或不可切割的)共价附接的无活性或伪iVH和iVL结构域。在不存在切割的情况下，受限接头防止在iVH和iVL之间的分子内缔合。因此，受限伪Fv结构域通常包含iVH和iVL，其具有允许iVH和iVL的缔合(当处于非受限形式时)的框架区，但所得伪Fv结构域不与人蛋白质结合。iVH结构域可以与aVL结构域组装，并且iVL结构域可以与aVH结构域组装，但所得结构不与CD3结合。
受限伪Fv结构域包含无活性VH和VL(iVH和iVL)结构域。参见例如，图2M和2N。无活性VH结构域的实例包括SEQ ID NOS:138、142和146。无活性VL结构域的实例包括SEQ IDNOS:122、126和130。
如本领域技术人员将理解的，受限伪Fv结构域中VH和VL的顺序可以是(N末端至C末端)VH-接头-VL或VL-接头-VH。
如本文所概述，受限伪Fv结构域可以包含使用不可切割接头连接的iVH和iVL。
一般而言，受限Fv结构域含有惰性VH和VL结构域(例如，缔合时能够结合CD3)，因此具有vhFR1-ivlCDR1-vhFR2-ivlCDR2-vhFR3-ivlCDR3-vhFR4-CNCL-vlFR1-ivhCDR1-vlFR2-ivhCDR2-vlFR 3-ivhCDR3-vlFR4的结构(N末端至C末端)。
在本发明中特别有用的是受限不可切割伪Fv结构域，其具有带有SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:142或SEQ ID NO:146的iVH、带有SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:126或SEQ ID NO:130的iVL，和带有SEQ ID NO:151的结构域接头。
在一些实施方案中是受限不可切割伪Fv结构域，其具有带有SEQ ID NO:138的iVH和带有SEQ ID NO:122的iVL。在一些实施方案中是受限不可切割伪Fv结构域，其具有带有SEQ ID NO:142的iVH和带有SEQ ID NO:126的iVL。在一些实施方案中是受限不可切割伪Fv结构域，其具有带有SEQ ID NO:146的iVH和带有SEQ ID NO:130的iVL。
IV.形式
如本文所讨论的，本发明提供了不可切割的形式。在该实施方案中，应理解，“不可切割”仅适用于受限Fv结构域的连接，因为在前药构建体中存在激活切割位点。在该实施方案中，受限Fv结构域包含使用受限不可切割接头连接的VH结构域和VL结构域，并且受限伪Fv结构域使用受限不可切割接头(CNCL)。
如本领域技术人员将理解的，受限Fv结构域或受限伪Fv结构域中VH和VL的顺序可以是(N末端至C末端)VH-接头-VL或VL-接头-VH。
本发明提供了前药蛋白，其从N末端至C末端包含：(sdABD-T TA1)-结构域接头-受限Fv结构域-结构域接头-(sdABD-TTA2)-可切割接头-受限伪Fv结构域-结构域接头-HSA结构域。
如本领域技术人员将理解的，受限Fv结构域或受限伪Fv结构域中VH和VL的顺序可以是(N末端至C末端)VH-接头-VL或VL-接头-VH。
因此，在一个实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(s dABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA 2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域。
因此，在一个实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(s dABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA 2)-CL-iVH-CNCL-iVL-结构域接头-HSA结构域。
因此，在一个实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(s dABD-TTA1)-结构域接头-aVL-CNCL-aVH-结构域接头-(sdABD-TTA 2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域。
因此，在一个实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(s dABD-TTA1)-结构域接头-aVL-CNCL-aVH-结构域接头-(sdABD-TTA 2)-CL-iVH-CNCL-iVL-结构域接头-HSA结构域。
在一些实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(sdABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域。在该实施方案中，aVH、aVL、iVH、iVL具有图2M和2N中示出的序列。在该实施方案中，两个靶向结构域结合相同的TTA，所述TTA可以是B7H3、CA9、E GFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3或Trop2，其序列在图2A-2L和正式序列表中描绘。
在一些实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(sdABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域。在该实施方案中，aVH、aVL、iVH、iVL具有图2中示出的序列。在该实施方案中，两个靶向结构域结合不同的TTA。在一些实施方案中，sdABD-TTA1选自由以下组成的组：sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2。在一些实施方案中，sdABD-TTA2选自由以下组成的组：sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-B7H3，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组，或相反。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-CA9，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组，或相反。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-EGFR，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EpCAM、s sdABD-FOLR1、dABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组，或相反。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-EpCAM，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组，或相反。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-FOLR1，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组，或相反。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-HER2，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组，或相反。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-LyPD3，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2和sdABD-Trop2组成的组，或相反。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-Trop2，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2和sdABD-LyPD3组成的组，或相反。
在一些实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(sdABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域，并且sdABD-TTA1和sdABD-TTA2结合相同的靶抗原。在一些实施方案中，sdABD-TTA1和sdABD-TTA2结合相同的靶抗原，但在不同的位置。在一些实施方案中，sdABD-TTA1和sdABD-TTA2结合相同的靶抗原，但在相同的位置。在一些实施方案中，sdABD-TTA1和sdABD-TTA2具有相同的氨基酸序列。
本文所述的sdABD的任何序列可以是sdABD-TTA1、sdABD-T TA2或两者的序列。在一些实施方案中，sdABD-TTA1的sdCDR1、sdCDR2和sdCDR3分别与sdABD-TTA2的sdCDR1、sdCDR2和sd CDR3相同。
在一些实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(sdABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域。在该实施方案中，aVH、aVL、iVH、iVL具有图2中示出的序列。在一些实施方案中，两个靶向结构域结合以下TTA对：B7H3和CA9、B7H3和EGFR、B7H3和EpCAM、B7H3和FOLR1、B7H3和HER2、B7H3和LyPD3、B7H3和Trop2、CA9和EGFR、CA9和EpCAM、CA9和FOLR1、CA9和HER2、CA9和LyPD3、CA9和Trop2、EGFR和EpCAM、EGFR和FOLR1、EGFR和HER2、EGFR和LyPD3、EGFR和Trop2、EpCAM和FOLR1、EpCAM和HER2、EpCAM和LyPD3、EpCAM和Trop2、FOLR1和HER2、FOLR1和LyPD3、FOLR1和Trop2、HER2和LyPD3、HER2和Trop2，和LyPD3和Trop2，并且sdABD-TTA具有图2中的序列。
在一些实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(sdABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域。在该实施方案中，aVH、aVL、iVH、iVL具有图2中示出的序列。在该实施方案中，两个靶向结构域结合相同的TTA，所述TTA可以是B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3或Trop2，其序列在图2中描绘，并且CCL和CL选自被MMP9或甲基多巴切割的接头，并且HSA结构域具有SEQ IDNO:117的氨基酸序列。
在这些实施方案中，优选结构域接头具有SEQ ID NO:151的氨基酸序列(它也用作优选的受限不可切割接头)。
I.单一靶向形式2构建体：“单特异性COBRA”
在一些实施方案中，两个αTTA结构域结合相同的肿瘤靶抗原(TTA)。因此，在一些实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(sdABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域。在该实施方案中，aVH、aVL、iVH、iVL具有图2M-2N中示出的序列。在该实施方案中，两个靶向结构域结合相同的TTA，所述TTA可以是B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3或Trop2，所述sdABD-TTA的序列在图2A-2L中描绘。
在一些实施方案中，sdABD-TTA1选自由以下组成的组：sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2。在一些实施方案中，sdABD-TTA2选自由以下组成的组：sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2。在一些实施方案中，sdABD-TTA1和sdABD-TTA2结合相同的肿瘤靶抗原。在一些实施方案中，sdABD-TTA1和sdABD-TTA2结合相同的肿瘤靶抗原，但在不同的位置。在一些实施方案中，sdABD-TTA1和sdABD-TTA2结合相同的肿瘤靶抗原，但在TTA的相同位置。在一些实施方案中，sdABD-TTA1和sdABD-TTA2具有相同的氨基酸序列。本文所述的sdABD的任何序列可以是sdABD-TTA1、sdABD-TTA2或两者的序列。在一些实施方案中，sdABD-TTA1的sdCDR与sdABD-TTA2的sdCDR相同。
J.双重靶向形式2构建体：“异源COBRA”
在一些实施方案中，αTTA结构域中的每一个结合不同的肿瘤靶标。因此，在一些实施方案中，前药蛋白从N末端至C末端包含：(sdABD-TTA1)-结构域接头-aVH-CNCL-aVL-结构域接头-(sdABD-TTA2)-CL-iVL-CNCL-iVH-结构域接头-HSA结构域。在一些实施方案中，aVH、aVL、iVH、iVL具有图2M-2N中示出的序列。在一些实施方案中，两个靶向结构域结合不同的TTA。
在一些实施方案中，第一TTA(TTA1)和第二TTA(TTA2)不同。在一些实施方案中，第一TTA和第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3、Trop2及其任何组合组成的组。
在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA是B7H3，并且第二TTA(TTA2)选自由CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA是CA9，并且第二TTA选自由B7H3、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA是EGFR，并且第二TTA选自由B7H3、CA9、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA是EpCAM，并且第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA是FOLR1，并且第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA是HER2，并且第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、LyPD3和Trop2组成的组。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA是LyPD3，并且第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2和Trop2组成的组。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA是Trop2，并且第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2和LyPD3组成的组。
在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA选自由CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是B7H3。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA选自由B7H3、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是CA9。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA选自由B7H3、CA9、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA(TTA2)是EGFR。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是EpCAM。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是FOLR1。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、LyPD3和Trop2组成的组，并且第二TTA是HER2。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2和Trop2组成的组，并且第二TTA是LyPD3。在前药蛋白和/或切割蛋白的一些实施方案中，第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2和LyPD3组成的组，并且第二TTA是Trop2。
在一些实施方案中，sdABD-TTA1选自由以下组成的组：sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2。在一些实施方案中，sdABD-TTA2选自由以下组成的组：sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2。在一些实施方案中，sdABD-TTA1和sdABD-TTA2结合不同的靶抗原。在一些实施方案中，sdABD-B7H3包含选自由SEQ ID NO:33、37、41、45、49、53和57组成的组的氨基序列。在一些实施方案中，sdABD-CA9包含选自由SEQ ID NO:101、105、109和113组成的组的氨基序列。在一些实施方案中，sdABD-EGFR包含选自由SEQ ID NO:1、5、9、13和17组成的组的氨基序列。在一些实施方案中，sdABD-EpCAM包含选自由SEQ ID NO:61、65、69、73和392组成的组的氨基序列。在一些实施方案中，sdABD-FOLR1包含选自由SEQ ID NO:21、25和29组成的组的氨基序列。在一些实施方案中，sdABD-HER2包含选自由以下组成的组的氨基序列：SEQ ID NO:272、276、280、284、288、292、296、300、304、308、312、316、320、324、328、332、336、340、344、348、352、356、360、364、368、372、376、380、384和388。在一些实施方案中，sdABD-LyPD3包含选自由SEQ IDNO:248、252、256、260、264和268组成的组的氨基序列。在一些实施方案中，sdABD-Trop2包含选自由SEQ ID NO:77、81、85、89、93和97组成的组的氨基序列。
在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-B7H3，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-CA9，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-EGFR，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-EpCAM，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-FOLR1，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-HER2，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-LyPD3，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2和sdABD-Trop2组成的组。在一些实施方案中，sdABD-TTA1是sdABD-Trop2，并且sdABD-TTA2选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2和sdABD-LyPD3组成的组。本文所述的sdABD-TTA的任何序列，诸如sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2的序列，可用于双重靶向形式2构建体或异源COBRA。
在许多实施方案中，sdABD-TTA1选自由sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-Ly PD3和sdABD-Trop2组成的组，并且sdABD-TTA2是sdABD-B7H3。在许多实施方案中，sdABD-TTA1选自由sdABD-B7H3、sdABD-EG FR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD 3和sdABD-Trop2组成的组，并且sdABD-TTA2是sdABD-CA9。在许多实施方案中，sdABD-TTA1选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和s dABD-Trop2组成的组，并且sdABD-TTA2是sdABD-EGFR。在许多实施方案中，sdABD-TTA1选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdA BD-EGFR、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdAB D-Trop2组成的组，并且sdABD-TTA2是sdABD-EpCAM。在许多实施方案中，sdABD-TTA1选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdAB D-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组，并且sdABD-TTA2是sdABD-FOLR1。在许多实施方案中，sdABD-TTA1选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2组成的组，并且sdABD-TTA2是sdABD-HER2。在许多实施方案中，sdABD-TTA1选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EG FR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2和sdABD-Tro p2组成的组，并且sdABD-TTA2是sdABD-LyPD3。在许多实施方案中，sdABD-TTA1选自由sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-FOLR1、sdABD-HER2和sdABD-LyPD 3组成的组，并且sdABD-TTA2是sdABD-Trop2。本文所述的sdAB D-TTA的任何序列，诸如sdABD-B7H3、sdABD-CA9、sdABD-EGFR、sdABD-EpCAM、sdABD-HER2、sdABD-LyPD3和sdABD-Trop2的序列，可用于此类双重靶向COBRA(前药)构建体或异源COBRA。
V.制备前药组合物的方法
本发明的前药组合物如本领域技术人员将一般理解的和下文所概述的进行制备。
本发明提供编码本发明的前药组合物的核酸组合物。
如本领域已知的，编码本发明的组分的核酸可以掺入到本领域已知的表达载体中，并且取决于用于产生本发明的前药组合物的宿主细胞。一般而言，核酸可操作地连接至任何数量的调控元件(启动子、复制起点、选择性标记、核糖体结合位点、诱导物等)。表达载体可以是染色体外或整合载体。
然后将本发明的核酸和/或表达载体转化到本领域众所周知的任何数量的不同类型的宿主细胞中，包括哺乳动物、细菌、酵母、昆虫和/或真菌细胞，哺乳动物细胞(例如CHO细胞、293细胞)可用于许多实施方案。本发明的前药组合物通过培养包含本领域众所周知的表达载体的宿主细胞来制备。一旦产生，传统的抗体纯化步骤就完成了，所述步骤包括蛋白A亲和色谱法步骤和/或离子交换色谱法步骤。
VI.前药组合物的配制和施用
根据本发明使用的前药组合物的制剂通过将具有期望纯度的前药与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(如Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版，Osol，A.编辑[1980]中一般概述)以冻干制剂或水溶液的形式混合来制备用于储存。
根据已知方法将本发明的前药组合物施用于受试者，诸如作为团注(bolus)或通过在一段时间内连续输注来静脉内施用。
所提供的前药组合物可用于治疗癌症。
在一些实施方案中，提供了用作药物的本文所述的前药组合物(例如，融合蛋白)中的任一种。在一些实施方案中，提供了用于治疗癌症的本文所述的前药组合物(例如，融合蛋白)中的任一种。在一些实施方案中，提供了用于治疗癌症的方法的本文所述的前药组合物(例如，融合蛋白)中的任一种。在一些实施方案中，提供了一种用于治疗受试者的癌症的药物，其中所述药物包含本文所述的前药组合物(例如，融合蛋白)中的任一种。在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含用于治疗受试者的癌症的本文所述的前药组合物(例如，融合蛋白)中的任一种。
VII.实施例
实施例1：前药构建体的构建和纯化
转染
从单独的表达载体(pcdna3.4衍生物)中表达每种蛋白质。按照制造商的转染方案将单链构建体转染到Expi293细胞。转染后5天通过离心(6000rpm x 25’)和过滤(0.2uM过滤器)收获条件培养基。通过SDS-PAGE确认蛋白质表达。纯化构建体，并且最终缓冲液的组成为：25mM柠檬酸盐、75mM精氨酸、75mM NaCl、4％蔗糖，pH 7。将最终制剂储存在-80℃。
MMP9的激活
根据以下方案激活重组人(rh)MMP9。重组人MMP-9(R&D#911-MP-010)为0.44mg/ml(4.7uM)。在DMSO中以100mM的储备液浓度制备对氨基苯基醋酸汞(APMA)(Sigma)。测定缓冲液为50mM Tris pH 7.5、10mM CaCl2、150mM NaCl、0.05％ Brij-35。
-用测定缓冲液稀释rhMMP9至约100ug/ml(25ul hMMP9+75uL测定缓冲液)
-从DMSO中的100mM储备液添加对氨基苯基醋酸汞(APMA)至终浓度为1mM(1uL至100uL)。
-在37℃下孵育24小时
-将MMP9稀释至10ng/ul(向100ul激活溶液中添加900ul测定缓冲液)
激活的rhMMP9的浓度为约100nM。
用于TDCC测定的构建体的切割
为了切割构建体，向配制缓冲液(25mM柠檬酸、75mM L-精氨酸、75mM NaCl、4％蔗糖)中的浓度为1mg/ml(10.5uM)的100ul蛋白质样品中补充至多10mM的CaCl2。添加激活的rhMMP9至浓度20-35nM。将样品在室温下孵育过夜(16-20小时)。使用SDS PAGE(10-20％TG，TG运行缓冲液，200v，1小时)验证切割的完全性。样品通常98％被切割。
实施例2：T细胞依赖性细胞毒性(TDCC)测定
使萤火虫荧光素酶转导的HT-29细胞生长至大约80％融合，并用Versene(0.48mMEDTA于PBS–Ca-Mg中)进行分离。将细胞离心并重悬于TDCC培养基(含HEPES、GlutaMax、丙酮酸钠、非必需氨基酸和β-巯基乙醇的具有5％热灭活FBS的RPMI 1640)中。将纯化的人Pan-T细胞解冻，离心并重悬于TDCC培养基中。
将HT-29_Luc细胞和T细胞的共培养物添加到384孔细胞培养板中。然后将连续稀释的COBRA添加到共培养物中并在37℃下孵育48小时。最后，将等体积的SteadyGlo荧光素酶测定试剂添加到板中并孵育20分钟。以0.1s/孔的暴露时间在Perkin Elmer Envision上读取板。记录总发光并且在GraphPad Prism 7上分析数据。
实施例3：体内过继性T细胞转移功效模型的通用方案设计
这些方案用于许多数字实验。将肿瘤细胞皮下(SC)植入到NSG(NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ)小鼠(The Jackson Laboratory，目录号005557)的右腹侧，并且允许生长，直到形成的肿瘤的平均体积达到大约200mm3。平行地，在具有来自T细胞激活/扩增试剂盒(Miltenyi目录号130-091-441)的MACSiBead的G-Rex100M透气烧瓶(Wilson Wolf目录号81100S)中，在T细胞培养基(X-VIVO 15[Lonza，目录号04-418Q]，5％人血清，1％青霉素/链霉素，0.01mM 2-巯基乙醇)中培养人T细胞大约10天，并且补充重组人IL-2蛋白。协调小鼠和人T细胞激活/扩增的肿瘤生长，使得在研究的第0天，基于肿瘤大小将小鼠随机分组(N＝6)；然后每只小鼠静脉内注射(IV)2.5x106个培养的人T细胞，并且施用第一剂COBRA或对照分子。小鼠每3天给药一次，总共7剂(第0、3、6、9、12、15和18天)，然后再后续观察2-3周，直到肿瘤体积达到大于2000mm3或研究终止。每3天测量一次肿瘤体积。
实施例4：COBRA-HSA融合蛋白的药代动力学分析
在人类FcRn转基因小鼠和小鼠白蛋白和小鼠FcRn缺陷型小鼠(B6.Cg-Tg(FCGRT)32Dcr Albem12Mmw Fcgrttm1Dcr Prkdcscid/J)(The Jackson Laboratory，目录号031644)中使用COBRA-HSA融合蛋白进行单剂量药代动力学研究。这些小鼠的进一步讨论可见于Roopenian等人，mAbs，2015，7(2):344-351。使用这些小鼠是因为白蛋白的半衰期延长取决于白蛋白与新生儿Fc受体(FcRn)的pH依赖性结合，但人白蛋白不与小鼠FcRn结合。COBRA-HSA融合蛋白以0.1mg/kg静脉内(IV)施用，并且随后使用中尺度发现(meso scalediscovery,MSD)测定来测量血浆中的COBRA浓度。MSD测定中的捕获试剂是生物素化的13H4，这是一种对COBRA中的抗CD3 VH序列具有特异性的抗体，并且检测试剂是磺基标签标记的抗Flag抗体。血浆样品在添加至MSD板之前以1:4稀释。
COBRA血浆浓度在图10中示出，并且药代动力学参数总结在表2中。COBRA-HSA融合蛋白Pro817的半衰期比作为没有半衰期延长部分的COBRA的Pro1017高大约10倍。Pro1017的C末端不含有半衰期延长结构域，而是含有对鸡卵溶菌酶(HEL)具有特异性的sdAb。
表2：药代动力学参数
实施例5：COBRA-MSA融合蛋白的TDCC活性
为了促进对小鼠的额外研究，将概念验证分子构建为小鼠血清白蛋白(MSA)融合COBRA。MSA和小鼠FcRn之间的pH依赖性相互作用导致MSA的半衰期为大约35小时(Chaudhury，J Exp Med，2003年2月3日，197(3):315-22)。因此，可以在内源性表达小鼠FcRn的小鼠中评价MSA融合COBRA的半衰期延长性质。
COBRA-MSA融合蛋白用MMP9切割，如实施例1中所述，并且切割反应的产物在图11中示出。切割和未切割的COBRA-MSA融合蛋白在TDCC测定中进行测试，基本上如实施例2中所述运行，除了在一些情况下外，测定均在96孔板中运行。图12A-12B描绘了此类TDCC测定的结果，其中COBRA-MSA融合蛋白显示被有条件地激活以诱导肿瘤细胞的细胞毒性。在这些测定中，切割的Pro1019(一种COBRA-MSA融合蛋白)的效力类似于切割的Pro186和切割的Pro1017(一种没有半衰期延长部分的COBRA)。
实施例6：COBRA-MSA融合蛋白的药代动力学分析
使用COBRA-MSA融合蛋白的单剂量药代动力学研究基本上如实施例4中所述进行，使用NOD-SCID小鼠除外。
COBRA-MSA融合蛋白的血浆浓度在图13中示出，并且药代动力学参数总结在表3中。可切割COBRA-MSA融合蛋白Pro1019的半衰期为23.2小时，与Pro186类似，并且比Pro1017(一种缺乏半衰期延长部分的COBRA蛋白)的半衰期长大约9倍。
表3：药代动力学参数
实施例7：COBRA-MSA融合蛋白的体内抗肿瘤活性
按照上文的实施例3中概述的方案，在携带HT29异种移植物的小鼠中评价COBRA-MSA融合蛋白。
可切割COBRA-MSA融合蛋白Pro1019在测试的所有剂量水平下均有活性，并且显示出剂量依赖性抗肿瘤活性(图14)。0.3mg/kg的Pro1019治疗导致所有动物的完全肿瘤消退(图14A)，0.1mg/kg的Pro1019治疗导致所有动物的肿瘤缩小(图14B)，并且与非靶向COBRAPro650和不可切割COBRA-MSA融合蛋白Pro1020相比，0.03mg/kg的Pro1019治疗显示所有动物的缓慢肿瘤生长(图14C)。相比之下，与非靶向COBRA Pro650和不可切割COBRA-MSA融合蛋白Pro1020相比，施用没有半衰期延长结构域的Pro1017在0.3mg/kg下减缓肿瘤生长(图14A)，并且在0.1mg/kg下不具有显著活性(图14B)。在0.1mg/kg或0.03mg/kg的剂量水平下，Pro1019治疗的小鼠的肿瘤体积与Pro186治疗的小鼠的肿瘤体积无显著差异。
所有标题和章节名称仅出于清楚和参考目的而使用，并且不应被视为以任何方式进行限制。例如，本领域技术人员将理解，根据本文所述的技术的精神和范围适当地将来自不同标题和章节的各个实施方案进行组合的有用性。
本文中引用的所有参考文献都特此通过引用整体并且出于所有目的并入本文，其程度如同每个单独出版物或专利或专利申请具体地和单独地被指示为出于所有目的通过引用整体并入。
如对于本领域技术人员将显而易见的，在不脱离本申请的精神和范围的情况下，可以对本申请进行许多修改和变化。本文所述的具体实施方案和实例仅以举例的方式提供，并且本申请仅受所附权利要求的条款以及权利要求所赋予的等同物的全部范围限制。
序列表
<110> 武田药品工业株式会社(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)
<120> 具有人血清白蛋白结构域的受限条件激活结合蛋白构建体
<130> 118459-5013-WO
<140>
<141>
<150> 63/074,699
<151> 2020-09-04
<160> 395
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EGFR1 sdAb”
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EGFR1 sdAb sdCDR1”
<400> 2
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EGFR1 sdAb sdCDR2”
<400> 3
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 4
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EGFR1 sdAb sdCDR3”
<400> 4
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 5
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EGFR2 sdAb”
<400> 5
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EGFR2 sdAb sdCDR1”
<400> 6
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EGFR2 sdAb sdCDR2”
<400> 7
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EGFR2 sdAb sdCDR3”
<400> 8
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 9
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“h-α-EGFR1 sdAb”
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr
100 105 110
Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“h-α-EGFR1 sdAb sdCDR1”
<400> 10
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“h-α-EGFR1 sdAb sdCDR2”
<400> 11
Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 12
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“h-α-EGFR1 sdAb sdCDR3”
<400> 12
Gly Tyr Gln Ile Asn Ser Gly Asn Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Glu Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 13
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aEGFR2a sdAb”
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aEGFR2a sdAb sdCDR1”
<400> 14
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aEGFR2a sdAb sdCDR2”
<400> 15
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aEGFR2a sdAb sdCDR3”
<400> 16
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 17
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“h-α-EGFR2d sdAb”
<400> 17
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“h-α-EGFR2d sdAb sdCDR1”
<400> 18
Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 19
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“h-α-EGFR2d sdAb sdCDR2”
<400> 19
Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 20
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“h-α-EGFR2d sdAb sdCDR3”
<400> 20
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 21
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h77-2 sdAb”
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Asn Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Val Cys Asn
85 90 95
Arg Asn Phe Asp Arg Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h77-2 sdAb sdCDR1”
<400> 22
Gly Phe Thr Val Ser Asn Ser Val Met Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h77-2 sdAb sdCDR2”
<400> 23
Ile Ile Asn Ser Ile Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 24
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h77-2 sdAb sdCDR3”
<400> 24
Asn Phe Asp Arg Ile Tyr
1 5
<210> 25
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h59.3 sdAb”
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Pro Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
His Tyr Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h59.3 sdAb sdCDR1”
<400> 26
Gly Asn Thr Phe Ser Ile Ser Ala Met Gly
1 5 10
<210> 27
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h59.3 sdAb sdCDR2”
<400> 27
Val Thr His Ser Asp Tyr Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h59.3 sdAb sdCDR3”
<400> 28
Tyr Gly Ile Asp Tyr
1 5
<210> 29
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h22-4 sdAb”
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h22-4 sdAb sdCDR1”
<400> 30
Gly Thr Thr Phe Ser Arg Asp Val Met Gly
1 5 10
<210> 31
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h22-4 sdAb sdCDR2”
<400> 31
Ile Ile Ser Arg Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-FOLR1 h22-4 sdAb sdCDR3”
<400> 32
Asn Thr Ala Thr Trp Gly Arg Val Phe
1 5
<210> 33
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF7 sdAb”
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr
20 25 30
His Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF7 sdAb sdCDR1”
<400> 34
Arg Arg Thr Phe His Thr Tyr His Met Gly
1 5 10
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF7 sdAb sdCDR2”
<400> 35
Val Ile Asn Trp Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF7 sdAb sdCDR3”
<400> 36
Gly Gly Ala Thr Thr Gln Arg Ala Thr Glu Ala Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 37
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 sdAb”
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 sdAb sdCDR1”
<400> 38
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 sdAb sdCDR2”
<400> 39
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 sdAb sdCDR3”
<400> 40
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57Q) sdAb”
<400> 41
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Gln Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57Q) sdAb sdCDR1”
<400> 42
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57Q) sdAb sdCDR2”
<400> 43
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Gln Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57Q) sdAb sdCDR3”
<400> 44
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57E) sdAb”
<400> 45
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Glu Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57E) sdAb sdCDR1”
<400> 46
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57E) sdAb sdCDR2”
<400> 47
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Glu Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 48
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57E) sdAb sdCDR3”
<400> 48
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 49
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57D) sdAb”
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57D) sdAb sdCDR1”
<400> 50
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57D) sdAb sdCDR2”
<400> 51
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (N57D) sdAb sdCDR3”
<400> 52
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 53
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (S59A) sdAb”
<400> 53
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (S59A) sdAb sdCDR1”
<400> 54
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (S59A) sdAb sdCDR2”
<400> 55
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (S59A) sdAb sdCDR3”
<400> 56
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 57
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (S59Y) sdAb”
<400> 57
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (S59Y) sdAb sdCDR1”
<400> 58
Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala
1 5 10
<210> 59
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (S59Y) sdAb sdCDR2”
<400> 59
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 60
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-B7H3 hF12 (S59Y) sdAb sdCDR3”
<400> 60
Gly Gly Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 61
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h13 sdAb”
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser
20 25 30
Ile Asn Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu
35 40 45
Leu Val Ala Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Asn Leu Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 62
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h13 sdAb sdCDR1”
<400> 62
Gly Thr Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Leu Met Gly
1 5 10
<210> 63
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h13 sdAb sdCDR2”
<400> 63
Arg Ile Thr Ser Gly Asp Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 64
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h13 sdAb sdCDR3”
<400> 64
Leu Leu Arg Ser Ser Pro Gly Ala Thr Thr Pro Tyr
1 5 10
<210> 65
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h23 sdAb”
<400> 65
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ile Ser Gly Ser Phe Ser Ala Leu Trp
20 25 30
Ala Met Arg Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ser Arg Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Ala
85 90 95
Ile Asp Gly His Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 66
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h23 sdAb sdCDR1”
<400> 66
Gly Ser Phe Ser Ala Leu Trp Ala Met Arg
1 5 10
<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h23 sdAb sdCDR2”
<400> 67
Ser Ser Arg Gly Gly Thr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 68
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h23 sdAb sdCDR3”
<400> 68
Ile Asp Gly His Leu Ala Tyr
1 5
<210> 69
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“acEpCAM hVIB665 sdAb”
<400> 69
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Thr Thr Pro Glu Thr
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“acEpCAM hVIB665 sdAb sdCDR1”
<400> 70
Gly Arg Thr Phe Ser Asp Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“acEpCAM hVIB665 sdAb sdCDR2”
<400> 71
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“acEpCAM hVIB665 sdAb sdCDR3”
<400> 72
Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Thr Thr Pro Glu Thr Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 73
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“acEpCAM hVIB666 sdAb”
<400> 73
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“acEpCAM hVIB666 sdAb sdCDR1”
<400> 74
Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 75
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“acEpCAM hVIB666 sdAb sdCDR2”
<400> 75
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“acEpCAM hVIB666 sdAb sdCDR3”
<400> 76
Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 77
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB557 sdAb”
<400> 77
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Gln
20 25 30
Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Trp Thr Gly Ala Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Glu Arg Ala Thr Ala
100 105 110
Glu Thr Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB557 sdAb sdCDR1”
<400> 78
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Gln Ser Met Gly
1 5 10
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB557 sdAb sdCDR2”
<400> 79
Ala Ile Ser Trp Thr Gly Ala Asn Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 80
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB557 sdAb sdCDR3”
<400> 80
Asp Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr Glu Arg Ala Thr Ala Glu Thr
1 5 10 15
Ser Tyr Asp Tyr
20
<210> 81
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB565 sdAb”
<400> 81
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser His Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala Gly Asp Gly Gly Asp Tyr His Cys Ser Gly Leu Val Asp
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB565 sdAb sdCDR1”
<400> 82
Gly Phe Thr Phe Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly
1 5 10
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB565 sdAb sdCDR2”
<400> 83
Cys Ile Ser Ser Ser His Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 84
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB565 sdAb sdCDR3”
<400> 84
Ala Gly Asp Gly Gly Asp Tyr His Cys Ser Gly Leu Val Asp Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Tyr
<210> 85
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB575 sdAb”
<400> 85
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Leu Ala Ser Gly Arg Thr Val Gly Arg Thr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Trp Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB575 sdAb sdCDR1”
<400> 86
Gly Arg Thr Val Gly Arg Thr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB575 sdAb sdCDR2”
<400> 87
Thr Ile Ser Trp Ala Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB575 sdAb sdCDR3”
<400> 88
Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
1 5 10
<210> 89
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB578 sdAb”
<400> 89
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Gly Arg Ala
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ala
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 90
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB578 sdAb sdCDR1”
<400> 90
Gly Arg Thr Phe Gly Arg Ala Ala Met Gly
1 5 10
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB578 sdAb sdCDR2”
<400> 91
Thr Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 92
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB578 sdAb sdCDR3”
<400> 92
Ser Glu Pro Tyr Ser Asp Tyr Asp Pro Ser Gly Met Val Tyr
1 5 10
<210> 93
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB609 sdAb”
<400> 93
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Leu Ser Gly Leu Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Pro Met Ala Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Gln Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Asp Met Ser Trp Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Trp Pro Tyr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Thr Thr Asp Tyr
100 105 110
Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB609 sdAb sdCDR1”
<400> 94
Gly Leu Thr Phe Asn Thr Tyr Pro Met Ala
1 5 10
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB609 sdAb sdCDR2”
<400> 95
Asp Met Ser Trp Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 96
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB609 sdAb sdCDR3”
<400> 96
Gly Trp Pro Tyr Ser Gly Thr Gly Arg Ser Thr Thr Asp Tyr Thr Tyr
1 5 10 15
<210> 97
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB619 sdAb”
<400> 97
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Trp Ser Gly His Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Glu Ser Leu Pro Tyr Glu Ser Gly Ser Pro Arg Leu Thr Asp
100 105 110
Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB619 sdAb sdCDR1”
<400> 98
Gly Arg Ser Phe Ser Arg Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 99
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB619 sdAb sdCDR2”
<400> 99
Ser Ile Ser Trp Ser Gly His Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aTrop2 hVIB619 sdAb sdCDR3”
<400> 100
Glu Ser Leu Pro Tyr Glu Ser Gly Ser Pro Arg Leu Thr Asp Phe Ala
1 5 10 15
Ser
<210> 101
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB456 sdAb”
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ala Leu Ile Ile Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Val Thr Arg Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Ala Leu Trp Ile Ala Asp Gly Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB456 sdAb sdCDR1”
<400> 102
Gly Ser Ala Leu Ile Ile Asn Ala Met Gly
1 5 10
<210> 103
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB456 sdAb sdCDR2”
<400> 103
Thr Val Thr Arg Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB456 sdAb sdCDR3”
<400> 104
Ala Leu Trp Ile Ala Asp Gly Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 105
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB476 sdAb”
<400> 105
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Ile Ile Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Asn Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Asn His Ile Glu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB476 sdAb sdCDR1”
<400> 106
Gly Asn Ile Phe Ile Ile Asn Val Met Gly
1 5 10
<210> 107
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB476 sdAb sdCDR2”
<400> 107
Thr Ile Thr Asn Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB476 sdAb sdCDR3”
<400> 108
Asn His Ile Glu Leu Gly Asp Tyr
1 5
<210> 109
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB407 sdAb”
<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ile Ile Phe Ser Val Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Arg Ile Thr Ala Gly Gly Gly Thr Tyr Leu Thr Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Ala Trp Ile Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 110
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB407 sdAb sdCDR1”
<400> 110
Gly Ile Ile Phe Ser Val Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 111
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB407 sdAb sdCDR2”
<400> 111
Arg Ile Thr Ala Gly Gly Gly Thr Tyr Leu Thr Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB407 sdAb sdCDR3”
<400> 112
Ala Trp Ile Gly Asp Asp Tyr
1 5
<210> 113
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB445 sdAb”
<400> 113
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asn Leu His
20 25 30
Ala Met Arg Trp Tyr Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ala Arg Asp Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Thr Asp Leu Val Gly Glu Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB445 sdAb sdCDR1”
<400> 114
Gly Ile Thr Phe Asn Leu His Ala Met Arg
1 5 10
<210> 115
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB445 sdAb sdCDR2”
<400> 115
Tyr Ile Ser Ala Arg Asp Trp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“aCA9 hVIB445 sdAb sdCDR3”
<400> 116
Asp Leu Val Gly Glu Asp Tyr
1 5
<210> 117
<211> 585
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“HSA sequence”
<400> 117
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
1 5 10 15
Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
20 25 30
Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu
35 40 45
Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys
50 55 60
Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu
65 70 75 80
Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro
85 90 95
Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu
100 105 110
Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His
115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
290 295 300
Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
325 330 335
Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr
340 345 350
Tyr Lys Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu
355 360 365
Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
370 375 380
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu
385 390 395 400
Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro
405 410 415
Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys
420 425 430
Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys
435 440 445
Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His
450 455 460
Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
465 470 475 480
Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp
500 505 510
Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala
515 520 525
Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
530 535 540
Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys
545 550 555 560
Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val
565 570 575
Ala Ala Ser Arg Ala Ala Leu Gly Leu
580 585
<210> 118
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VL”
<400> 118
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 119
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VL aVLCDR1”
<400> 119
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VL aVLsdCDR2”
<400> 120
Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VL aVLsdCDR3”
<400> 121
Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 122
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLi”
<400> 122
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
65 70 75 80
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 123
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLi iVLCDR1”
<400> 123
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLi iVLsdCDR2”
<400> 124
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLi iVLsdCDR3”
<400> 125
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 126
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLi2”
<400> 126
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Asp Asp Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 127
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLi2 iVLCDR1”
<400> 127
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 128
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLi2 iVLsdCDR2”
<400> 128
Gly Thr Lys Asp Asp Ala Pro
1 5
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLi2 iVLsdCDR3”
<400> 129
Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 130
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLiGL”
<400> 130
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
His Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Lys His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Gly Ser Arg
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 131
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLiGL aVLiGLCDR1”
<400> 131
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 132
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLiGL aVLiGLCDR2”
<400> 132
Gly Thr Ser Asn Lys His Ser
1 5
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VLiGL aVLiGLCDR3”
<400> 133
Val Leu Trp Gly Ser Arg Arg Trp Val
1 5
<210> 134
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VH”
<400> 134
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 135
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VH aVHCDR1”
<400> 135
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
1 5 10
<210> 136
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VH aVHsdCDR2”
<400> 136
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 137
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VH aVHsdCDR3”
<400> 137
His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 138
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHi”
<400> 138
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn
65 70 75 80
Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr
100 105 110
Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 139
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHi iVHsdCDR1”
<400> 139
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn
1 5 10
<210> 140
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHi iVHsdCDR2”
<400> 140
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
1 5 10 15
Ser Val Lys Asp
20
<210> 141
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHi iVHsdCDR3”
<400> 141
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 142
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHi2”
<400> 142
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys His
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 143
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHi2 iVHsdCDR1”
<400> 143
Gly Phe Thr Phe Asn Lys His Ala Met Asn
1 5 10
<210> 144
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHi2 iVHsdCDR2”
<400> 144
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 145
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHi2 iVHsdCDR3”
<400> 145
His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 146
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHiGL4”
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Ala Gly Asn Ser Ala Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 147
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHiGL4 aVHiGL4CDR1”
<400> 147
Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Ala Met Asn
1 5 10
<210> 148
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHiGL4 aVHiGL4CDR2”
<400> 148
Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp
<210> 149
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-CD3 VHiGL4 aVHiGL4CDR3”
<400> 149
His Gly Asn Ala Gly Asn Ser Ala Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 150
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“正常/不可切割接头”
<400> 150
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 151
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“受限接头”
<400> 151
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 152
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP 2/9”
<400> 152
Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu
1 5
<210> 153
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP 2/9”
<400> 153
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 154
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP 2/9”
<400> 154
Ser Gly Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 155
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“甲基多巴A/B”
<400> 155
Gly Gly Gly Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 156
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“甲基多巴A/B”
<400> 156
Ser Gly Gly Gly Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 157
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“甲基多巴A/B”
<400> 157
Lys Lys Leu Ala Asp Glu Pro Glu
1 5
<210> 158
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“甲基多巴A/B (变体，高效率)”
<400> 158
Gly Gly Gly Lys Phe Leu Ala Asp Glu Pro Glu Gly Gly
1 5 10
<210> 159
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“组织蛋白酶S、K、L”
<400> 159
Gly Gly Gly Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 160
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“组织蛋白酶S、K、L”
<400> 160
Ser Gly Gly Gly Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 161
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“组织蛋白酶S、K、L”
<400> 161
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro
1 5
<210> 162
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“甲基多巴/颗粒酶B”
<400> 162
Ser Gly Gly Gly Gly Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 163
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“甲基多巴/颗粒酶B”
<400> 163
Gly Val Tyr Ala Asp Ser Leu Glu Asp Gly
1 5 10
<210> 164
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Matriptase/uPA (MS)”
<400> 164
Gly Gly Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 165
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Matriptase/uPA (MS)”
<400> 165
Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly
1 5 10
<210> 166
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“蛋白裂解酶(MV)”
<400> 166
Ser Gly Gly Gly Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 167
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“蛋白裂解酶(MV)”
<400> 167
Ser Phe Thr Arg Gln Ala Arg Val Val
1 5
<210> 168
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“CathepsinS/MMP9/甲基多巴A”
<400> 168
Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala
1 5 10
<210> 169
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“CathepsinS/MMP9/甲基多巴A”
<400> 169
Gly Ala Arg Leu Gln Ser Ala Ala Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala Gly
1 5 10 15
<210> 170
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP9 (变体，高效率)”
<400> 170
Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly
1 5 10
<210> 171
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP9 (变体，高效率)”
<400> 171
Gly Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 172
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP9 (变体，低效率)”
<400> 172
Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Glu Gly Leu Pro Gly
1 5 10
<210> 173
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP9-15 (K-E)”
<400> 173
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Glu Gly Leu Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 174
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP9-15 (M-P)”
<400> 174
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Pro Lys Gly Leu Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 175
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“凝血酶1”
<400> 175
Gly Gly Gly Gly Leu Val Pro Arg Gly Ser Leu Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 176
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“凝血酶2”
<400> 176
Ser Ser Gly Gly Gly Met Pro Arg Ser Phe Arg Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 177
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“肠激酶/Flag”
<400> 177
Gly Gly Gly Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 178
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“KLK7-6”
<400> 178
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Arg Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 179
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“KLK7-13”
<400> 179
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Pro Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 180
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“KLK7-11”
<400> 180
Ser Gly Gly Gly Arg Asn Val Tyr Ser Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 181
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“KLK7-10”
<400> 181
Ser Gly Gly Gly Gln Asn Thr Trp Ser Ala Gly Lys Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“uPA”
<400> 182
Gly Gly Gly Ser His Thr Gly Arg Ser Ala Tyr Phe Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 183
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP9-2”
<400> 183
Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Leu Lys Gly Ala Pro Gly Ser
1 5 10 15
<210> 184
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP7”
<400> 184
Lys Arg Ala Leu Gly Leu Pro Gly
1 5
<210> 185
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP7”
<400> 185
Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Pro Leu Ala Leu Trp Arg Ser Asp Arg Asp Arg Asp Arg Asp Arg
20 25 30
Asp Arg Asp Arg Asp Arg Asp Arg
35 40
<210> 186
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP9”
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(3)
<223> /替换=”T”
<220>
<221> 变体
<222> (4)..(4)
<223> /替换=”I”
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /替换=”T”
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(5)
<223> /注释=“序列中给出的变体残基相对于变体位置注释中的变体残基没有偏好”
<400> 186
Pro Arg Ser Leu Ser
1 5
<210> 187
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP9”
<400> 187
Leu Glu Ala Thr Ala
1 5
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP11”
<400> 188
Gly Gly Ala Ala Asn Leu Val Arg Gly Gly
1 5 10
<210> 189
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP14”
<400> 189
Ser Gly Arg Ile Gly Phe Leu Arg Thr Ala
1 5 10
<210> 190
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP”
<400> 190
Pro Leu Gly Leu Ala Gly
1 5
<210> 191
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 任何氨基酸
<400> 191
Pro Leu Gly Leu Ala Xaa
1 5
<210> 192
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Cys(Me)
<400> 192
Pro Leu Gly Xaa Ala Gly
1 5
<210> 193
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP”
<400> 193
Glu Ser Pro Ala Tyr Tyr Thr Ala
1 5
<210> 194
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP”
<400> 194
Arg Leu Gln Leu Lys Leu
1 5
<210> 195
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP”
<400> 195
Arg Leu Gln Leu Lys Ala Cys
1 5
<210> 196
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“MMP2、MMP9、MMP14”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cit
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Hof
<400> 196
Glu Pro Xaa Gly Xaa Tyr Leu
1 5
<210> 197
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“尿激酶血纤蛋白溶酶原活化因子(upa)”
<400> 197
Ser Gly Arg Ser Ala
1 5
<210> 198
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“尿激酶血纤蛋白溶酶原活化因子(upa)”
<400> 198
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 199
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“尿激酶血纤蛋白溶酶原活化因子(upa)”
<400> 199
Gly Gly Gly Arg Arg
1 5
<210> 200
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“溶酶体酶”
<400> 200
Gly Phe Leu Gly
1
<210> 201
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“溶酶体酶”
<400> 201
Ala Leu Ala Leu
1
<210> 202
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“溶酶体酶”
<400> 202
Phe Lys
1
<210> 203
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“组织蛋白酶B”
<400> 203
Asn Leu Leu
1
<210> 204
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“组织蛋白酶D”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Cys(Et)
<400> 204
Pro Ile Xaa Phe Phe
1 5
<210> 205
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“组织蛋白酶K”
<400> 205
Gly Gly Pro Arg Gly Leu Pro Gly
1 5
<210> 206
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“前列腺特异性抗原”
<400> 206
His Ser Ser Lys Leu Gln
1 5
<210> 207
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“前列腺特异性抗原”
<400> 207
His Ser Ser Lys Leu Gln Leu
1 5
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“前列腺特异性抗原”
<400> 208
His Ser Ser Lys Leu Gln Glu Asp Ala
1 5
<210> 209
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“单纯疱疹病毒蛋白酶”
<400> 209
Leu Val Leu Ala Ser Ser Ser Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 210
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“HIV蛋白酶”
<400> 210
Gly Val Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val Gly
1 5 10
<210> 211
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“CMV蛋白酶”
<400> 211
Gly Val Val Gln Ala Ser Cys Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 212
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“凝血酶”
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Pip
<400> 212
Phe Xaa Arg Ser
1
<210> 213
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“凝血酶”
<400> 213
Asp Pro Arg Ser Phe Leu
1 5
<210> 214
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“凝血酶”
<400> 214
Pro Pro Arg Ser Phe Leu
1 5
<210> 215
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“胱天蛋白酶-3”
<400> 215
Asp Glu Val Asp
1
<210> 216
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“胱天蛋白酶-3”
<400> 216
Asp Glu Val Asp Pro
1 5
<210> 217
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“胱天蛋白酶-3”
<400> 217
Lys Gly Ser Gly Asp Val Glu Gly
1 5
<210> 218
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“白介素1β转化酶”
<400> 218
Gly Trp Glu His Asp Gly
1 5
<210> 219
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“肠激酶”
<400> 219
Glu Asp Asp Asp Asp Lys Ala
1 5
<210> 220
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Fap”
<400> 220
Lys Gln Glu Gln Asn Pro Gly Ser Thr
1 5
<210> 221
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“激肽释放酶2”
<400> 221
Gly Lys Ala Phe Arg Arg
1 5
<210> 222
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“纤溶酶”
<400> 222
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 223
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“纤溶酶”
<400> 223
Asp Val Leu Lys
1
<210> 224
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“纤溶酶”
<400> 224
Asp Ala Phe Lys
1
<210> 225
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Top”
<400> 225
Ala Leu Leu Leu Ala Leu Leu
1 5
<210> 226
<211> 1359
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro817 - Pro186/HSA融合(D12)”
<400> 226
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg
770 775 780
Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala
785 790 795 800
Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu
805 810 815
Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser
820 825 830
Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu
835 840 845
Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys
850 855 860
Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys
865 870 875 880
Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val
885 890 895
Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr
900 905 910
Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu
915 920 925
Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln
930 935 940
Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg
945 950 955 960
Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser
965 970 975
Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg
980 985 990
Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu
995 1000 1005
Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp
1010 1015 1020
Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
1025 1030 1035
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys
1040 1045 1050
Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu
1055 1060 1065
Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe
1070 1075 1080
Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp
1085 1090 1095
Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro
1100 1105 1110
Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Lys
1115 1120 1125
Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys
1130 1135 1140
Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
1145 1150 1155
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly
1160 1165 1170
Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys
1175 1180 1185
Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn
1190 1195 1200
Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys
1205 1210 1215
Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln
1220 1225 1230
Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr
1235 1240 1245
Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser
1250 1255 1260
Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
1265 1270 1275
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys
1280 1285 1290
Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys
1295 1300 1305
His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp
1310 1315 1320
Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys
1325 1330 1335
Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser
1340 1345 1350
Arg Ala Ala Leu Gly Leu
1355
<210> 227
<211> 1359
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro963 - Pro743/HSA融合(hD12a)”
<400> 227
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
370 375 380
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly Met Lys Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg
770 775 780
Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala
785 790 795 800
Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu
805 810 815
Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser
820 825 830
Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu
835 840 845
Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys
850 855 860
Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys
865 870 875 880
Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val
885 890 895
Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr
900 905 910
Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu
915 920 925
Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln
930 935 940
Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg
945 950 955 960
Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser
965 970 975
Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg
980 985 990
Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu
995 1000 1005
Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp
1010 1015 1020
Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
1025 1030 1035
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys
1040 1045 1050
Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu
1055 1060 1065
Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe
1070 1075 1080
Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp
1085 1090 1095
Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro
1100 1105 1110
Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Lys
1115 1120 1125
Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys
1130 1135 1140
Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
1145 1150 1155
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly
1160 1165 1170
Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys
1175 1180 1185
Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn
1190 1195 1200
Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys
1205 1210 1215
Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln
1220 1225 1230
Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr
1235 1240 1245
Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser
1250 1255 1260
Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
1265 1270 1275
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys
1280 1285 1290
Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys
1295 1300 1305
His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp
1310 1315 1320
Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys
1325 1330 1335
Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser
1340 1345 1350
Arg Ala Ala Leu Gly Leu
1355
<210> 228
<211> 1361
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro964 - Pro753/ HSA融合(hD12d/MMP9v接头)”
<400> 228
Gln Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Gly Pro Gly
500 505 510
Pro Ala Gly Met His Gly Leu Pro Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
515 520 525
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
530 535 540
Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
545 550 555 560
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr
565 570 575
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
580 585 590
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
595 600 605
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
610 615 620
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
625 630 635 640
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
645 650 655
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys
660 665 670
Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
675 680 685
Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
690 695 700
Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
705 710 715 720
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725 730 735
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro965 - Pro742/HSA融合(hD12d/MMP9接头)”
<400> 229
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<210> 230
<211> 1359
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro966 - Pro502/HSA融合(hF7)”
<400> 230
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<210> 231
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro967 - Pro740/HSA融合(hF12 S59Y)”
<400> 231
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340 345 350
Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
370 375 380
Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
385 390 395 400
Ser Cys Glu Ala Ser Pro Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Ser Met Ala Trp
405 410 415
Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val Ala Ala Ile Asn
420 425 430
Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
435 440 445
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn
450 455 460
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Gly
465 470 475 480
Val Leu Ala His His Asn Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro Ala Gly Met Lys
500 505 510
Gly Leu Pro Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
515 520 525
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
530 535 540
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
565 570 575
Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
580 585 590
Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
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Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
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Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
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Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser
645 650 655
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val
660 665 670
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser
675 680 685
Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp Ser Val Lys Asp
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Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
705 710 715 720
Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
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Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu
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Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr
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Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys
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Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg
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Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln
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Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe
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Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys
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Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala
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Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe
1325 1330 1335
Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Arg Ala Ala Leu
1340 1345 1350
Gly Leu
1355
<210> 232
<211> 895
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro186”
<400> 232
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
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210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
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275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
530 535 540
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
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755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
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Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
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820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
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850 855 860
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
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<210> 233
<211> 514
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro201”
<400> 233
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
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Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
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Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
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Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Gly Pro Gly Pro
500 505 510
Ala Gly
<210> 234
<211> 895
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro214”
<400> 234
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
180 185 190
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
195 200 205
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
275 280 285
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
290 295 300
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
305 310 315 320
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
325 330 335
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
355 360 365
Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu
385 390 395 400
Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ser Arg Ser Tyr Gly Met
405 410 415
Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ser Gly
420 425 430
Ile Ser Trp Arg Gly Asp Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
435 440 445
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu Gln
450 455 460
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Ala Trp Tyr Gly Thr Leu Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp
485 490 495
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
500 505 510
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
515 520 525
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
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545 550 555 560
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Asp Tyr Lys Asp
565 570 575
Asp Asp Asp Lys Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
580 585 590
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
595 600 605
Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
610 615 620
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
625 630 635 640
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
645 650 655
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
660 665 670
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
675 680 685
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ala Asp
690 695 700
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
705 710 715 720
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
725 730 735
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
740 745 750
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
755 760 765
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
770 775 780
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
785 790 795 800
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
805 810 815
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
820 825 830
Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His
885 890 895
<210> 235
<211> 1357
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro1109-HSA”
<400> 235
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
145 150 155 160
Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
165 170 175
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
180 185 190
Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
195 200 205
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
225 230 235 240
Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
260 265 270
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser
275 280 285
Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln
290 295 300
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu
305 310 315 320
Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
325 330 335
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
340 345 350
Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
355 360 365
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln
370 375 380
Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro1111-HSA”
<400> 236
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro1117-HSA”
<400> 237
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Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu
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<210> 238
<211> 1349
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro1118-HSA”
<400> 238
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Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
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Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
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<210> 239
<211> 1341
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro518-HSA”
<400> 239
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<210> 240
<211> 1341
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro519-HSA”
<400> 240
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<210> 241
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro516-HSA”
<400> 241
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro517-HSA”
<400> 242
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Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp
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<210> 243
<211> 1359
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“Pro974”
<400> 243
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
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Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
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225 230 235 240
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
260 265 270
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
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Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
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Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg
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Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala
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Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser
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Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu
835 840 845
Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys
850 855 860
Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys
865 870 875 880
Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val
885 890 895
Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr
900 905 910
Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu
915 920 925
Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln
930 935 940
Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg
945 950 955 960
Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser
965 970 975
Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg
980 985 990
Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu
995 1000 1005
Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp
1010 1015 1020
Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile
1025 1030 1035
Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys
1040 1045 1050
Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu
1055 1060 1065
Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe
1070 1075 1080
Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp
1085 1090 1095
Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro
1100 1105 1110
Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Lys
1115 1120 1125
Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys
1130 1135 1140
Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
1145 1150 1155
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly
1160 1165 1170
Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys
1175 1180 1185
Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn
1190 1195 1200
Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys
1205 1210 1215
Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln
1220 1225 1230
Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr
1235 1240 1245
Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser
1250 1255 1260
Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala
1265 1270 1275
Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys
1280 1285 1290
Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys
1295 1300 1305
His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp
1310 1315 1320
Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys
1325 1330 1335
Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser
1340 1345 1350
Arg Ala Ala Leu Gly Leu
1355
<210> 244
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(40)
<223> /注释=“此序列可涵盖1-10个‘Gly Gly Gly Ser’重复单元”
<400> 244
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 245
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(40)
<223> /注释=“此序列可涵盖1-10个‘Gly Gly Ser Gly’重复单元”
<400> 245
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
35 40
<210> 246
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(50)
<223> /注释=“此序列可涵盖1-10个‘Gly Gly Ser Gly Gly’重复单元”
<400> 246
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly
50
<210> 247
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(50)
<223> /注释=“此序列可涵盖1-10个‘Gly Gly Gly Gly Ser’重复单元”
<400> 247
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 248
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h787 sdAb”
<400> 248
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu His Glu Ala Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Lys Ser Cys Tyr Ser Asp Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 249
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h787 sdAb sdCDR1”
<400> 249
Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly
1 5 10
<210> 250
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h787 sdAb sdCDR2”
<400> 250
Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 251
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h787 sdAb sdCDR3”
<400> 251
Val Lys Ser Cys Tyr Ser Asp Gly Tyr Ala Leu Trp Gly Ser
1 5 10
<210> 252
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h790 sdAb”
<400> 252
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ser Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Lys Ser Cys Tyr Val Asp Gly Tyr Ile Leu Trp Gly Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 253
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h790 sdAb sdCDR1”
<400> 253
Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ser Ile Gly
1 5 10
<210> 254
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h790 sdAb sdCDR2”
<400> 254
Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 255
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h790 sdAb sdCDR3”
<400> 255
Val Lys Ser Cys Tyr Val Asp Gly Tyr Ile Leu Trp Gly Ser
1 5 10
<210> 256
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 H804 sdAb”
<400> 256
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu His Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Val Arg Ser Cys Ala Ser Pro Tyr Glu Leu Gly Ser Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 257
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 H804 sdAb sdCDR1”
<400> 257
Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr Ala Ile Gly
1 5 10
<210> 258
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 H804 sdAb sdCDR2”
<400> 258
Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 259
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 H804 sdAb sdCDR3”
<400> 259
Val Arg Ser Cys Ala Ser Pro Tyr Glu Leu Gly Ser
1 5 10
<210> 260
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD h773 sdAb”
<400> 260
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ile Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Gly Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asn Arg Gln Gly Arg Ala Leu Val Arg Lys Glu Phe Tyr Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 261
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD h773 sdAb sdCDR1”
<400> 261
Gly Arg Ser Phe Ser Ser Tyr Gly Met Gly
1 5 10
<210> 262
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD h773 sdAb sdCDR2”
<400> 262
Ala Ile Ser Trp Gly Gly Ser Ala Val Tyr Tyr Ala Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 263
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD h773 sdAb sdCDR3”
<400> 263
Asn Arg Gln Gly Arg Ala Leu Val Arg Lys Glu Phe Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 264
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h840 sdAb”
<400> 264
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Lys Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Ser Ile Tyr
20 25 30
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala His Ile Arg Gly Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Arg Asn Phe Trp Gly Ser Ala Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 265
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h840 sdAb sdCDR1”
<400> 265
Gly Asp Thr Ser Ser Ile Tyr Leu Met Gly
1 5 10
<210> 266
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h840 sdAb sdCDR2”
<400> 266
His Ile Arg Gly Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 267
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h840 sdAb sdCDR3”
<400> 267
Arg Asn Phe Trp Gly Ser Ala Glu Tyr
1 5
<210> 268
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h885 sdAb”
<400> 268
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Gly Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Gly Arg Ile Ser Trp Ser Gly Asp Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Thr Leu Gly Tyr Val Trp Asn His Pro Asn Met Tyr Gly
100 105 110
Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 269
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h885 sdAb sdCDR1”
<400> 269
Arg Gly Thr Phe Ser Arg Tyr Ser Met Gly
1 5 10
<210> 270
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h885 sdAb sdCDR2”
<400> 270
Arg Ile Ser Trp Ser Gly Asp Met Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 271
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-LyPD3 h885 sdAb sdCDR3”
<400> 271
Ser Thr Leu Gly Tyr Val Trp Asn His Pro Asn Met Tyr Gly Tyr
1 5 10 15
<210> 272
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1054 sdAb”
<400> 272
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ile Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 273
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1054 sdAb sdCDR1”
<400> 273
Gly Arg Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 274
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1054 sdAb sdCDR2”
<400> 274
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 275
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1054 sdAb sdCDR3”
<400> 275
Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr
1 5
<210> 276
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1055 sdAb”
<400> 276
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Glu Val Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 277
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1055 sdAb sdCDR1”
<400> 277
Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 278
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1055 sdAb sdCDR2”
<400> 278
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 279
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1055 sdAb sdCDR3”
<400> 279
Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg
1 5 10
<210> 280
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1058 sdAb”
<400> 280
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 281
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1058 sdAb sdCDR1”
<400> 281
Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 282
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1058 sdAb sdCDR2”
<400> 282
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 283
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1058 sdAb sdCDR3”
<400> 283
Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr
1 5
<210> 284
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1059 sdAb”
<400> 284
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 285
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1059 sdAb sdCDR1”
<400> 285
Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 286
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1059 sdAb sdCDR2”
<400> 286
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1059 sdAb sdCDR3”
<400> 287
Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr
1 5
<210> 288
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1065 sdAb”
<400> 288
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Glu Val Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Arg Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 289
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1065 sdAb sdCDR1”
<400> 289
Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 290
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1065 sdAb sdCDR2”
<400> 290
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1065 sdAb sdCDR3”
<400> 291
Gly Trp Ser Val Phe Asp Pro Asp Tyr
1 5
<210> 292
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1090 sdAb”
<400> 292
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Glu Val Ser Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Trp Ser Leu Phe Asp Pro Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 293
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1090 sdAb sdCDR1”
<400> 293
Gly Arg Ala Ile Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5 10
<210> 294
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1090 sdAb sdCDR2”
<400> 294
Ala Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1090 sdAb sdCDR3”
<400> 295
Gly Trp Ser Leu Phe Asp Pro Asp Tyr
1 5
<210> 296
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1091 sdAb”
<400> 296
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Trp Arg Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Val Gln Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 297
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1091 sdAb sdCDR1”
<400> 297
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 298
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1091 sdAb sdCDR2”
<400> 298
Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 299
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1091 sdAb sdCDR3”
<400> 299
Gly Trp Arg Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Val
1 5 10
<210> 300
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1092 sdAb”
<400> 300
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Trp Arg Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Val Gln Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 301
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1092 sdAb sdCDR1”
<400> 301
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Leu Ser
1 5 10
<210> 302
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1092 sdAb sdCDR2”
<400> 302
Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 303
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1092 sdAb sdCDR3”
<400> 303
Gly Trp Arg Leu Thr Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Val
1 5 10
<210> 304
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1097 sdAb”
<400> 304
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Trp Arg His Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Gly Val Gln Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 305
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1097 sdAb sdCDR1”
<400> 305
Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr Ala Met Thr
1 5 10
<210> 306
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1097 sdAb sdCDR2”
<400> 306
Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 307
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1097 sdAb sdCDR3”
<400> 307
Gly Trp Arg His Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Gly Val
1 5 10
<210> 308
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1118 sdAb”
<400> 308
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Trp Met Val Val Pro Asp Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 309
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1118 sdAb sdCDR1”
<400> 309
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 310
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1118 sdAb sdCDR2”
<400> 310
Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 311
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1118 sdAb sdCDR3”
<400> 311
Gly Trp Met Val Val Pro Asp Ser Thr
1 5
<210> 312
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1121 sdAb”
<400> 312
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Trp Met Val Val Pro Asp Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 313
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1121 sdAb sdCDR1”
<400> 313
Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr Ala Met Thr
1 5 10
<210> 314
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1121 sdAb sdCDR2”
<400> 314
Ser Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 315
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1121 sdAb sdCDR3”
<400> 315
Gly Trp Met Val Val Pro Asp Ser Thr
1 5
<210> 316
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1134 sdAb”
<400> 316
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Ala Ala
20 25 30
Val Met Ala Trp Tyr Arg Gln Pro Pro Gly Glu Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr His Arg Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Asn Asn Thr Met Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Arg Leu Ser Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Leu Leu Asn Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 317
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1134 sdAb sdCDR1”
<400> 317
Gly Arg Ile Phe Ser Ala Ala Val Met Ala
1 5 10
<210> 318
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1134 sdAb sdCDR2”
<400> 318
Ser Ile Thr His Arg Gly Phe Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp
1 5 10 15
<210> 319
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1134 sdAb sdCDR3”
<400> 319
Leu Asn Gly Asp Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1138 sdAb”
<400> 320
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1138 sdAb sdCDR1”
<400> 321
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 322
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1138 sdAb sdCDR2”
<400> 322
Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1138 sdAb sdCDR3”
<400> 323
Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr
1 5
<210> 324
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1139 sdAb”
<400> 324
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 325
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1139 sdAb sdCDR1”
<400> 325
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 326
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1139 sdAb sdCDR2”
<400> 326
Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 327
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1139 sdAb sdCDR3”
<400> 327
Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr
1 5
<210> 328
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1140 sdAb”
<400> 328
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Ile Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Gln Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1140 sdAb sdCDR1”
<400> 329
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 330
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1140 sdAb sdCDR2”
<400> 330
Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 331
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1140 sdAb sdCDR3”
<400> 331
Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr
1 5
<210> 332
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1145 sdAb”
<400> 332
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Asp Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val
100 105 110
Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 333
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1145 sdAb sdCDR1”
<400> 333
Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr Pro Met Gly
1 5 10
<210> 334
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1145 sdAb sdCDR2”
<400> 334
Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Arg Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 335
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1145 sdAb sdCDR3”
<400> 335
Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val Gly Tyr
1 5 10 15
<210> 336
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1146 sdAb”
<400> 336
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr
20 25 30
Pro Met Gly Trp Phe Arg Gln Pro Pro Gly Lys Asp Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr Pro Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val
100 105 110
Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 337
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1146 sdAb sdCDR1”
<400> 337
Gly Arg Ile Phe Lys Asn Tyr Pro Met Gly
1 5 10
<210> 338
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1146 sdAb sdCDR2”
<400> 338
Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Thr Pro Tyr Arg Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 339
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1146 sdAb sdCDR3”
<400> 339
Ser Ser Thr Pro Trp Asp Ile Pro Leu Gly Pro Asn Glu Val Gly Phe
1 5 10 15
<210> 340
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1149 sdAb”
<400> 340
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Gly Gly Arg Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asp Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Met Thr Met Ala Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 341
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1149 sdAb sdCDR1”
<400> 341
Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn Val Met Gly
1 5 10
<210> 342
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1149 sdAb sdCDR2”
<400> 342
Ile Ser Thr Gly Gly Arg Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 343
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1149 sdAb sdCDR3”
<400> 343
Thr Met Ala Ser Ser Asp Tyr
1 5
<210> 344
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1150 sdAb”
<400> 344
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn
20 25 30
Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ile Ser Thr Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asn Asn Ala Lys Asp Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Met Thr Met Ala Ser Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 345
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1150 sdAb sdCDR1”
<400> 345
Gly Asn Ile Phe Gly Phe Asn Val Met Gly
1 5 10
<210> 346
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1150 sdAb sdCDR2”
<400> 346
Ile Ser Thr Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 347
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1150 sdAb sdCDR3”
<400> 347
Thr Met Ala Ser Val Asp Tyr
1 5
<210> 348
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1156 sdAb”
<400> 348
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 349
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1156 sdAb sdCDR1”
<400> 349
Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Ala Val Gly
1 5 10
<210> 350
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1156 sdAb sdCDR2”
<400> 350
Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 351
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1156 sdAb sdCDR3”
<400> 351
Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 352
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1158 sdAb”
<400> 352
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Glu Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Asn Tyr Ser Thr Ile Ser Ser Asn Glu Lys Met Tyr
100 105 110
His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 353
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1158 sdAb sdCDR1”
<400> 353
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 354
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1158 sdAb sdCDR2”
<400> 354
Ala Ile Thr Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 355
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1158 sdAb sdCDR3”
<400> 355
Arg Ile Asn Tyr Ser Thr Ile Ser Ser Asn Glu Lys Met Tyr His Tyr
1 5 10 15
<210> 356
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1159 sdAb”
<400> 356
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 357
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1159 sdAb sdCDR1”
<400> 357
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu Ala Met Gly
1 5 10
<210> 358
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1159 sdAb sdCDR2”
<400> 358
Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 359
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1159 sdAb sdCDR3”
<400> 359
Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 360
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1160 sdAb”
<400> 360
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Asn Glu
20 25 30
Arg Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Arg Trp Ser Gly Val Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Arg Gly Val Tyr Gly Thr Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 361
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1160 sdAb sdCDR1”
<400> 361
Gly Arg Thr Phe Ser Asn Glu Arg Leu Gly
1 5 10
<210> 362
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1160 sdAb sdCDR2”
<400> 362
Ala Ile Arg Trp Ser Gly Val Ile Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 363
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1160 sdAb sdCDR3”
<400> 363
Asp Arg Gly Val Tyr Gly Thr Trp Asp Tyr
1 5 10
<210> 364
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1161 sdAb”
<400> 364
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Asp Ile Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ile Gly Gly Ile Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Leu Leu Asp Trp Asn Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 365
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1161 sdAb sdCDR1”
<400> 365
Gly Asp Ile Phe Gly Thr Tyr Gly Met Ala
1 5 10
<210> 366
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1161 sdAb sdCDR2”
<400> 366
Ser Ile Ser Ile Gly Gly Ile Ile Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 367
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1161 sdAb sdCDR3”
<400> 367
Leu Asp Trp Asn Tyr
1 5
<210> 368
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1162 sdAb”
<400> 368
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asp Glu Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser
100 105 110
Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 369
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1162 sdAb sdCDR1”
<400> 369
Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn Ala Met Gly
1 5 10
<210> 370
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1162 sdAb sdCDR2”
<400> 370
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 371
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1162 sdAb sdCDR3”
<400> 371
Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser Asp Tyr
1 5 10 15
Asn Tyr
<210> 372
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1163 sdAb”
<400> 372
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Arg Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Phe Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Leu Leu Arg Glu Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Thr Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Leu Asp Thr Gly Phe Val Leu Tyr Ser Ala Asn Ser Tyr
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 373
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1163 sdAb sdCDR1”
<400> 373
Gly Arg Arg Phe Asn Asn Tyr Phe Met Gly
1 5 10
<210> 374
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1163 sdAb sdCDR2”
<400> 374
Leu Leu Arg Glu Ser Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Thr Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 375
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 1163 sdAb sdCDR3”
<400> 375
Arg Leu Asp Thr Gly Phe Val Leu Tyr Ser Ala Asn Ser Tyr Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 376
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1139 sdAb”
<400> 376
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Met Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 377
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1139 sdAb sdCDR1”
<400> 377
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 378
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1139 sdAb sdCDR2”
<400> 378
Gly Ile Asn Trp Ser Gly Thr His Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 379
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1139 sdAb sdCDR3”
<400> 379
Gly Phe Ala Ala Asp Ser Arg Ser Thr
1 5
<210> 380
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1156 sdAb”
<400> 380
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Pro Val
35 40 45
Ala Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 381
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1156 sdAb sdCDR1”
<400> 381
Arg Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Ala Val Gly
1 5 10
<210> 382
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1156 sdAb sdCDR2”
<400> 382
Ala Leu Arg Trp Thr Gly Ser Ile Ile Gly Tyr Asp Asp Ser Leu Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 383
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1156 sdAb sdCDR3”
<400> 383
Arg Ile Leu Asp Arg Ser Ser Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 384
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1159 sdAb”
<400> 384
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 385
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1159 sdAb sdCDR1”
<400> 385
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Leu Ala Met Gly
1 5 10
<210> 386
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1159 sdAb sdCDR2”
<400> 386
Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 387
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1159 sdAb sdCDR3”
<400> 387
Arg Thr Ser Ser Ile Ala Thr Ile Gly Arg Glu Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 388
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1162 sdAb”
<400> 388
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser
100 105 110
Asp Tyr Asn Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 389
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1162 sdAb sdCDR1”
<400> 389
Gly Arg Pro Phe Ser Gly Asn Ala Met Gly
1 5 10
<210> 390
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1162 sdAb sdCDR2”
<400> 390
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 391
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-HER2 h1162 sdAb sdCDR3”
<400> 391
Thr Arg Ser Phe Tyr Ser Arg Thr Tyr Tyr Thr Arg Pro Ser Asp Tyr
1 5 10 15
Asn Tyr
<210> 392
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成多肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h664 sdAb”
<400> 392
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr
100 105 110
Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 393
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h664 sdAb sdCDR1”
<400> 393
Gly Arg Thr Leu Asp Asn Tyr Asp Met Gly
1 5 10
<210> 394
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h664 sdAb sdCDR2”
<400> 394
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Tyr Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 395
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成肽”
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“α-EpCAM h664 sdAb sdCDR3”
<400> 395
Asp Leu Arg Phe Thr Gly Gly Asp Thr Met Thr Pro Glu Thr Tyr Asp
1 5 10 15
Tyr

Claims (46)

1.一种融合蛋白，其从N末端至C末端包含：
a)与人肿瘤靶抗原(TTA)结合的第一单结构域抗原结合结构域(sdABD)(sdABD-TTA)；
b)第一结构域接头；
c)受限Fv结构域，其包含：
i)含有vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3的第一可变重结构域；
ii)受限不可切割接头(CNCL)；和
iii)包含vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3的第一可变轻结构域；
d)第二结构域接头；
e)第二sdABD-TTA；
f)可切割接头(CL)；
g)受限伪Fv结构域，其包含：
i)第一伪可变轻结构域；
ii)不可切割接头(NCL)；和
iii)第一伪可变重结构域；
h)第三结构域接头；和
i)人血清白蛋白(HSA)结构域；
其中所述受限Fv结构域的所述第一可变重结构域和所述第一可变轻结构域能够结合人CD3，但所述受限伪Fv结构域不结合CD3；其中所述第一可变重结构域和所述第一伪可变轻结构域分子内缔合形成无活性Fv结构域；并且其中所述第一可变轻结构域和所述第一伪可变重结构域分子内缔合形成无活性Fv结构域。
2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述第一可变重结构域位于所述第一可变轻结构域的N末端，并且所述伪可变轻结构域位于所述伪可变重结构域的N末端。
3.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述第一可变重结构域位于所述第一可变轻结构域的N末端，并且所述伪可变重结构域位于所述伪可变轻结构域的N末端。
4.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述第一可变轻结构域位于所述第一可变重结构域的N末端，并且所述伪可变轻结构域位于所述伪可变重结构域的N末端。
5.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述第一可变轻结构域位于所述第一可变重结构域的N末端，并且所述伪可变重结构域位于所述伪可变轻结构域的N末端。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA与所述第二TTA相同。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA与所述第二TTA不同。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一sdABD-TTA与所述第二sdABD-TTA相同。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一sdABD-TTA与所述第二sdABD-TTA不同。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3、Trop2及其任何组合组成的组。
11.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和第二TTA为B7H3。
12.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和第二TTA为CA9。
13.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和第二TTA为EGFR。
14.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和第二TTA为EpCAM。
15.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和第二TTA为FOLR1。
16.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和第二TTA为HER2。
17.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和第二TTA为LyPD3。
18.根据权利要求1-6和8-10中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一TTA和第二TTA为Trop2。
19.根据权利要求1-5、9和10中任一项所述的融合蛋白，其中
(a)所述第一TTA是B7H3，并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；
(b)所述第一TTA是CA9，并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；
(c)所述第一TTA是EGFR，并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；
(d)所述第一TTA是EpCAM，并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；
(e)所述第一TTA是FOLR1，并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；
(f)所述第一TTA是HER2，并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；
(g)所述第一TTA是LyPD3，并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组；或者
(h)所述第一TTA是Trop2，并且所述第二TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组。
20.根据权利要求1-5、9和10中任一项所述的融合蛋白，其中
(a)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且所述第二TTA是B7H3；
(b)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且所述第二TTA是CA9；
(c)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且所述第二TTA是EGFR；
(d)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且所述第二TTA是EpCAM；
(e)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且所述第二TTA是FOLR1；
(f)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且所述第二TTA是HER2；
(g)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且所述第二TTA是LyPD3；或者
(h)所述第一TTA选自由B7H3、CA9、EGFR、EpCAM、FOLR1、HER2、LyPD3和Trop2组成的组，并且所述第二TTA是Trop2。
21.根据权利要求1-22中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一和/或第二sdABD-TTA选自由以下组成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:13、SEQ IDNO:17、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:37、SEQ IDNO:41、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:61、SEQ IDNO:65、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:85、SEQ IDNO:89、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:109、SEQID NO:113、SEQ ID NO:258、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:256、SEQ ID NO:260、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:276、SEQ ID NO:280、SEQ ID NO:284、SEQID NO:288、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:316、SEQ ID NO:320、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:328、SEQID NO:332、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:344及其任何组合。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的融合蛋白，其中所述HSA结构域包含与SEQ IDNO:117具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的融合蛋白，其中所述HSA结构域包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的融合蛋白，其中所述可切割接头被选自由以下组成的组的人蛋白酶切割：MMP2、MMP9、甲基多巴A、甲基多巴B、组织蛋白酶S、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L、颗粒酶B、uPA、激肽释放酶7、蛋白裂解酶和凝血酶。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的融合蛋白，其中所述可切割接头包含选自由SEQID NO:152-225组成的组的氨基酸序列。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的融合蛋白，其中所述结构域接头是柔性接头。
27.根据权利要求26所述的融合蛋白，其中所述柔性接头包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：(GS)n、(GGS)n、(GGGS)n(SEQ ID NO:244)、(GGSG)n(SEQ ID NO:245)、(GGSGG)n(SEQ ID NO:246)或(GGGGS)n(SEQ ID NO:247)，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一可变重结构域包含SEQID NO:135的vhCDR1、SEQ ID NO:136的vhCDR2和SEQ ID NO:137的vhCDR3。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一可变轻结构域包含SEQID NO:119的vlCDR1、SEQ ID NO:120的vlCDR2和SEQ ID NO:121的vlCDR3。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的融合蛋白，其中所述第一可变重结构域包含SEQID NO:134的氨基酸序列，并且所述第一可变轻结构域包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的融合蛋白，其中所述受限伪Fv结构域包含具有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的所述第一伪可变轻结构域和具有SEQ ID NO:138的氨基酸序列的所述第一伪可变重结构域。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的融合蛋白，其中所述受限伪Fv结构域包含具有SEQ ID NO:126的氨基酸序列的所述第一伪可变轻结构域和具有SEQ ID NO:142的氨基酸序列的所述第一伪可变重结构域。
33.根据权利要求1-30中任一项所述的融合蛋白，其中所述受限伪Fv结构域包含具有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的所述第一伪可变轻结构域和具有SEQ ID NO:146的氨基酸序列的所述第一伪可变重结构域。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的融合蛋白，其具有选自由SEQ ID NO:226-231和235-243组成的组的氨基酸序列。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的融合蛋白，其血清半衰期相对于不具有半衰期延长结构域的对应融合蛋白增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的融合蛋白，其血清半衰期相对于不具有半衰期延长结构域的对应融合蛋白增加至少100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％或900％。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的融合蛋白，其血清半衰期相对于不具有半衰期延长结构域的对应融合蛋白增加至少1000％。
38.根据权利要求35-37中任一项所述的融合蛋白，其中使用小鼠替代品来确定所述血清半衰期的增加以评价人血清白蛋白结构域的药代动力学。
39.根据权利要求38所述的融合蛋白，其中所述小鼠替代品是Alb-/-hFcRn人源化小鼠。
40.根据权利要求39所述的融合蛋白，其中所述Alb-/-hFcRn人源化小鼠是Tg32-Alb-/-mFcRn-/-hFcRnTg/Tg小鼠。
41.一种核酸，其编码根据权利要求1-40中任一项所述的融合蛋白。
42.一种表达载体，其包含根据权利要求41所述的核酸。
43.一种宿主细胞，其包含根据权利要求42所述的表达载体。
44.一种制备融合蛋白的方法，其包括：(a)在表达所述融合蛋白的条件下培养根据权利要求43所述的宿主细胞，和(b)回收所述融合蛋白。
45.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用根据权利要求1-40中任一项所述的融合蛋白。
46.根据权利要求1-40中任一项所述的融合蛋白在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
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