CN116669749A

CN116669749A - 大麻二酚用于治疗心理困扰的用途

Info

Publication number: CN116669749A
Application number: CN202180090006.0A
Authority: CN
Inventors: S·罗斯; A·维克里
Original assignee: Emilia Corp
Current assignee: Emilia Corp
Priority date: 2020-11-12
Filing date: 2021-10-22
Publication date: 2023-08-29

Abstract

治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的方法，所述方法包括以下步骤：a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周；其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状。

Description

大麻二酚用于治疗心理困扰的用途

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防心理困扰(psychological distress)的症状如焦虑、应激和/或抑郁以及失眠的方法和包含大麻二酚的组合物。

背景技术

焦虑、抑郁和紧张是心理困扰的症状，是最普遍的精神症状，与疾病的高负荷有关。例如，高达三分之一的女性和五分之一的男性在其生活中的某一时刻将经历焦虑。失眠是另一的重大健康负担，通常与心理困扰有关。

有许多心理和医学治疗可用于缓解焦虑、应激和抑郁以及失眠。

心理治疗包括认知行为治疗(CBT)、咨询和行为治疗。这些可能是有效的，但是时间密集且昂贵，并且对于一些受试者而言不容易接触，特别是在农村地区。

医学治疗包括施用抗抑郁药(包括SSRIs和SNRIs)、β阻断剂和苯并二氮杂卓类。然而，这些药物中的许多可能具有显著的副作用，例如恶心、困倦、体重增加和成瘾

本发明寻求提供一种组合物和方法，以减轻或预防与焦虑、应激和抑郁以及失眠有关的症状，或为消费者提供有用的或商业的选择。

先前对背景技术的讨论仅是为了帮助理解本发明。该讨论不是对所引用的任何材料在本申请的优先权日时是公知常识或公知常识的一部分的确认或承认。

发明概述

本发明方法提供了治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的方法，所述方法包括以下步骤:

a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周

其中通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中的至少一种的症状。

本发明方法提供了治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的方法，所述方法包括以下步骤：

a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状。

本发明方法还提供了治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的方法，所述方法包括以下步骤：

a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，并且如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价，所述受试者具有失眠。

a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，并且当通过用于鉴定失眠症状的验证量表评价时，所述受试者具有失眠。

优选地，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中的两种或更多种的症状。或者，受试者可以具有焦虑、应激和/或抑郁中的两种或更多种的症状以及失眠的症状。

优选地，所述方法降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分或降低焦虑生物标志物，和/或降低受试者在用于应激的验证量表上的评分或降低应激生物标志物，和/或降低受试者在用于抑郁的验证量表上的评分或降低抑郁生物标志物。优选地，所述方法降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分，和/或降低受试者在用于应激的验证量表上的评分，和/或降低受试者在用于抑郁的验证量表上的评分。优选地，所述方法降低受试者在用于失眠的验证量表上的评分或降低失眠生物标志物。

在本发明的一个方面，受试者没有对应于用于下述病症的DSM-5标准的精神障碍的当前诊断，所述标准用于：抑郁症、创伤相关的障碍和应激物相关的障碍、强迫症和相关的障碍。在本发明的一个方面，所述受试者没有对应于用于焦虑症的DSM-5标准的精神障碍的当前诊断。

优选地，所述受试者具有继发于医学病症、更优选慢性医学病症的焦虑、应激和/或抑郁或失眠的症状。所述医学病症可以是以下中的一种：癌症，癌症治疗，慢性疾病如心和肺疾病或糖尿病，偏头痛，失眠症或睡眠障碍，慢性疼痛；胃肠障碍；神经障碍、骨关节炎或炎性关节炎。所述医学病症可以是精神疾病，其不是对应于用于下述病症的DSM-5标准的精神障碍，所述标准用于：抑郁症、焦虑症、创伤相关的障碍和应激物相关的障碍、强迫症和相关的障碍。

本发明还提供了一种用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的包含50mg至200mg大麻二酚的组合物，所述受试者当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天。

还提供了一种用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的包含50mg至200mg大麻二酚的组合物，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，并且如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价，所述受试者具有失眠，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天。

该组合物可口服、经鼻或经肺施用，或通过口腔粘膜施用。优选地，组合物施用至少一周。

根据本发明的另一个方面，提供了包含50mg至200mg大麻二酚的组合物用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的用途，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

根据本发明的另一个方面，提供了50mg至200mg大麻二酚在制备用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的组合物中的用途，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，且其中所述组合物施用至少一周。

根据本发明的另一个方面，提供了包含50mg至200mg大麻二酚的组合物用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的用途，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，并且如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价，所述受试者具有失眠，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

根据本发明的另一个方面，提供了50mg至200mg大麻二酚在制备用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的组合物中的用途，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，并且如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价，所述受试者具有失眠，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

根据本发明的另一个方面，提供了用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的药盒，所述药盒包含:

a)包含50mg至200mg大麻二酚的组合物；

b)使用说明

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

还提供了用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的药盒，所述药盒包含包括:

a)包含50mg至200mg大麻二酚的组合物；

b)使用说明

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，并且如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价，所述受试者具有失眠，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

附图简述

本发明的其它特征在以下对其若干非限制性实施方案的描述中更全面地描述。该描述包括在本文仅是为了举例说明本发明。不应将其理解为对如上所述的本发明的广泛概述、公开或描述的限制。该描述将参考附图进行，其中:

图1是DASS-21问卷和评价标准。

图2提供了评价的日程表。a：复诊由医生判断。建议前6个月每月一次，但可以更多或更少。b：可在患者停止治疗后的任何时间发生。c：任选的就诊，如临床指示。d：如果可能的话获得。e：当适用时。

图3是跨DASS-21类别和通过就诊(仅使用大麻二酚的初始和首次随访)的平均焦虑评分的图。首次随访中评分降低显示焦虑改善。平均治疗天数为47(+/-23)。误差棒显示各自的95％置信区间。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图4是跨DASS-21类别和通过就诊(仅使用大麻二酚的初始和首次随访)的平均应激评分的图。首次随访中评分的降低显示应激的改善。平均治疗天数为47(+/-23)。误差棒显示各自的95％置信区间。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。

图5是跨DASS-21类别和通过就诊(仅使用大麻二酚的初始和首次随访)的平均抑郁评分图。首次随访中评分降低显示抑郁改善。平均治疗天数为47(+/-23)。误差棒显示各自的95％置信区间。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。

图6是从初始就诊到首次随访的焦虑评分变化和大麻二酚剂量的图。较低的变化值表示较少的焦虑。拟合实线代表具有95％置信区间的LOESS曲线。

图7是从初始就诊到首次随访的应激评分变化和大麻二酚剂量的图。较低的变化值表示较少的应激。拟合实线代表具有95％置信区间的LOESS曲线。

图8是从初始就诊到首次随访的抑郁评分变化和大麻二酚剂量的图。较低的变化值表示较少的抑郁。拟合实线代表具有95％置信区间的LOESS曲线。

图9是ISI问卷和评价标准。

图10是从初始就诊到首次随访的ISI失眠评分变化和大麻二酚剂量的图。

图11是患者的跨基线ISI类别和通过就诊(初始和首次随访)的平均ISI评分的图，所述患者开始于(i)高于正常范围的DASS-21焦虑、抑郁或应激评分(A组)(ii)高于正常范围的DASS-21焦虑评分(B组)；和(iii)轻度或中度范围的DASS-21焦虑评分(C组)。

图12是跨ISI分类的CBD剂量的图。

图13是前六个月中的平均ISI评分的图。

图14是前六个月中平均DASS-21焦虑评分的图。

图15是前六个月中平均DASS-21抑郁评分的图。

图16是前六个月中平均DASS-21应激评分的图。

发明描述

发明详述

治疗方法

本发明发现，施用大麻二酚能够帮助治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状。心理困扰的症状可以是焦虑、应激和/或抑郁。另外，症状可以是失眠。失眠与心理困扰有关，焦虑、应激和/或抑郁的症状可导致失眠的症状，同样失眠的症状可导致焦虑、应激和/或抑郁的症状。

a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状。优选地，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中的两种或更多种的症状。

心理困扰的症状可表现为失眠。优选地，治疗或预防一种或多种心理困扰症状的方法导致失眠的减轻。

失眠可以表现为睡眠紊乱、不能入睡、不能维持睡眠和/或睡醒后使受试者疲劳的睡眠。失眠可以使用失眠严重程度指数(ISI)7项自我报告问卷来评价。值得注意的是，ISI已被临床上证实来基于若干指标鉴定和分离失眠严重性的各方面，所述指标诸如入睡困难、维持睡眠困难、过早醒来、日间功能受损的程度或睡眠满意度。更重要的是，或许，这种全面的测量已经在许多最近的临床试验中被采用，以评价失眠对多种治疗的响应。

因此，本发明方法提供了治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的方法，所述方法包括以下步骤：

a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，并且如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价，所述受试者具有失眠。优选地，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中的两种或更多种的症状以及失眠的症状。

b)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周

a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状并且如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价，所述受试者具有失眠。

优选地，所述剂量以单一组合物每天施用一次。或者，所述剂量可以以分开的组合物递送两次、三次或四次，使得总日剂量为50mg至200mg大麻二酚。

优选地，用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁症状的验证量表选自包括以下的列表:抑郁焦虑应激量表(DASS-21、DASS-42)、Penn State Worry问卷、Kessler’s心理困扰量表10(K-10)、医院焦虑和抑郁量表(HAD)、医院焦虑和抑郁量表-焦虑子量表(HADS-A)、Beck焦虑调查表(BAI)、情绪和焦虑症状问卷(MASQ)、泛化性焦虑症量表(GAD-7)、四维症状问卷(4DSQ)、状态特质焦虑量表(STAI)、Liebowitz社会焦虑量表(LSAS)、总体焦虑严重度和损伤量表(OASIS)、患者健康问卷-4(PHQ-4)、社交焦虑量表(SIAS)、社交恐怖调查表(SPIN)、社交恐怖和焦虑调查表(SPAI)、负面评价恐惧简明量表(BFNE)、Zung自我评级焦虑/抑郁量表(SAS/SDS)、Westside测试焦虑量表验证、修订的儿童焦虑和抑郁量表(RCADS)、Spence儿童焦虑量表(SCAS)、焦虑Likert或视觉模拟量表(VAS)、Hamilton焦虑等级量表(HAM-A)。在一种形式中，验证量表是DASS(DASS-21或DASS-42)。优选地，验证量表不是HAM-A。

优选地，验证量表可以由非心理学家管理和评分。优选地，验证量表是用于分离和鉴定情绪干扰的方面的自我报告评价；例如，以评价抑郁、焦虑或应激的核心症状的严重程度。例如，量表可以是DASS(DASS-21或DASS-42)或K-10。

在一个方面，验证量表不是由有资质的心理学家用于评价患者焦虑的严重性的心理问卷。优选地，验证量表不是旨在用于已经诊断患有焦虑症或焦虑性神经症的个体的焦虑广泛性的临床评级。优选地，验证量表不是HAM-A。

优选地，用于鉴定失眠症状的验证量表是失眠严重程度指数(ISI)7项目自我报告问卷调查。可以使用替代的评级量表，如Pittsburgh睡眠质量指数(PSQI)、医学结果研究(MOS)睡眠量表、Regensburg失眠量表(RIS)、Bergen失眠量表(BIS)、Athens失眠量表(AIS)、睡眠日记或睡眠app。用于鉴定失眠症状的方法可以是体动记录术(actigraphy)和/或多导睡眠描记法(PSG)。优选地，验证量表可以由非心理学家实施和评分。优选地，验证量表是用于分离和鉴定失眠和睡眠障碍的各方面的自我报告评价。

优选地，所述方法降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分或降低焦虑生物标志物。优选地，所述方法还降低受试者在用于应激和/或抑郁的验证量表上的评分，或降低应激和/或抑郁生物标志物。优选地，所述方法降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分和/或降低受试者在用于应激的验证量表上的评分和/或降低受试者在用于抑郁的验证量表上的评分。

优选地，所述方法降低受试者在用于失眠的验证量表上的评分或降低失眠生物标志物。

“焦虑的症状”包括对事件或活动(例如社会事件；工作或学校表现)的过度焦虑和担心(忧虑的预期)。焦虑可与焦躁不安或感觉紧张兴奋或紧张不安有关；容易疲劳；难以集中注意力或心境空白；易怒；肌肉紧张和/或睡眠障碍(入睡或维持睡眠困难；或不安的不满意的睡眠)。该术语优选涵盖未诊断的或常见的焦虑，即未被有资质的健康护理提供者或医师诊断为焦虑症的焦虑。然而，该术语也可包括经诊断的障碍，如广泛性焦虑症、广场恐怖症、社交焦虑症、分离焦虑症、选择性缄默症、特异性恐怖症、惊恐症、广场恐怖症、物质/药物诱导的焦虑症和由另一种医学病症引起的焦虑症。焦虑可以是在精神疾病诊断和统计手册(DSM-5)中定义的焦虑症。

“抑郁的症状”包括感觉悲伤或具有抑郁情绪；对曾经喜欢的活动失去兴趣或乐趣；食欲改变；与节食无关的体重减轻或增加；睡眠困难或睡眠太多；精力丧失或疲劳加剧；无目的身体活动的增加(例如，静坐不能、起搏、搓手)或减慢的运动或言语；感觉没有价值或内疚；思考、集中注意力或作出决定困难；死亡或自杀的想法。该术语优选地涵盖未确诊的抑郁。然而，该术语也可包括由有资质的健康护理提供者或医师诊断的抑郁。抑郁可以是精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)中定义的重度抑郁障碍。

“应激的症状”包括感觉挫败；不能集中注意力；判断力差；只看到消极的一面；焦虑或急躁的想法；常忧；激越；心情易变、易怒或愤怒；感觉挫败；孤独和孤立；疼痛和痛苦；腹泻或便秘；恶心、头晕；胸痛，心率快；失去性欲；频繁感冒或流感；吃多或吃少；睡眠太多或太少；远离他人；拖延或忽略责任；神经紧张的习惯(例如，咬甲癖、踱步)；用酒精、香烟或药物放松。该术语优选涵盖未被有资格的保健提供者或医师诊断为主要健康问题的应激。然而，该术语也可包括由有资质的健康护理提供者或医师诊断为主要健康问题的应激，例如DSM-5中定义的创伤和应激物相关的病症。

“失眠的症状”包括发现难以入睡；夜间频繁醒来；醒来后返回睡眠有问题；早醒且无法再入睡；醒来后仍感到疲劳；发现即使受试者疲倦，在白天也难以小睡；白天感到疲劳和易怒。该术语优选涵盖未被有资质的保健提供者或医师诊断为主要健康问题的失眠。然而，该术语还可以包括已经被有资质的保健提供者或医师诊断为主要健康问题的失眠症，例如在国际睡眠障碍分类第3版(ICSD-3)和精神疾病诊断和统计手册第5版(DSM-5)中定义的失眠或失眠症。

在一个实施方案中，所述受试者没有对应于用于下述病症的DSM-5标准的精神障碍的当前诊断，所述标准用于：抑郁症、创伤相关的障碍和应激物相关的障碍、强迫症和相关的障碍。在一个实施方案中，所述受试者没有对应于用于焦虑症的DSM-5标准的精神障碍的当前诊断。在该实施方案中，所述受试者可以已经具有相关DSM-5精神障碍的先前诊断，但在通过本方法治疗时该诊断不是当前的。

优选地，焦虑与强迫症、急性应激障碍或创伤后应激障碍无关。

优选地，所述受试者具有继发于医学病症、更优选慢性医学病症的焦虑、应激和/或抑郁的症状。所述医学状况可以是以下中的一种：癌症，癌症治疗，慢性疾病如心和肺疾病或糖尿病，偏头痛，失眠症或睡眠障碍，慢性疼痛；胃肠障碍；神经障碍、骨关节炎或炎性关节炎。所述医学病症可以是精神疾病，其不是符合DSM-5标准的精神障碍，所述标准用于：抑郁症、焦虑症、创伤相关的障碍和应激物相关的障碍、强迫症和相关的障碍。

如本文所用的大麻二酚是指2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚。大麻二酚的合成描述于例如Petilka等人,Helv.Chim.Acta,52:1102(1969)和Mechoulam等人,J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965)中，在此引入作为参考。

术语“大麻二酚”可以包括大麻二酚的前体，例如大麻二酚酸(CBDA或CBD-A)。在本发明的一种形式中，术语“大麻二酚”仅涵盖大麻二酚本身。在本发明的另一种形式中，术语“大麻二酚”涵盖大麻二酚和前体化合物。在本发明的另一种形式中，术语“大麻二酚”涵盖大麻二酚和前体化合物大麻二酚酸。

优选地，组合物包含50mg至200mg大麻二酚。更优选地，组合物包含50mg至150mg大麻二酚。该组合物可以包含60mg至200mg、60mg至150mg、70mg至200mg、70mg至150mg、80mg至200mg、90mg至150mg、100mg至200mg、100mg至150mg。

组合物可以包含50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg。更优选地，组合物包含60mg大麻二酚。

向受试者施用的大麻二酚的剂量可以经一段时间从较低剂量增加到较高剂量。例如，可以首先向受试者施用50mg/天的剂量。经几周的过程，该剂量可以增加至60mg或100mg或150mg。剂量的增加可以出于多种原因进行，包括希望避免由于向未使用过高剂量的受试者初始施用这样的剂量的大麻二酚所引起的副作用，以及如果受试者对初始较低剂量没有充分响应而增加的剂量。

除了大麻二酚之外，组合物可以含有多于一种大麻素(cannabinoid)。例如，本发明的组合物可以含有两种、三种或更多种大麻素的组合。

优选地，组合物包含一种占多数的大麻素。更优选地，组合物可包含至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的一种大麻素。组合物的剩余％可以是其它大麻素或其它杂质。优选地，所述占多数的大麻素是大麻二酚(CBD)。

例如，所述组合物可包含大于或等于98％(w/w)的CBD和小于或等于2％(w/w)的其它大麻素。小于或等于2％(w/w)的其它大麻素可以包含大麻素四氢大麻酚(THC)；次大麻二酚(CBDV)；大麻酚(CBN)；大麻萜酚(CBG)；四氢次大麻酚(THCV，tetrahydrocannabivarin)；大麻环萜酚(CBC)；盐酸南曲朵(nantradol hydrochloride)；大麻隆和其它天然存在的大麻素。

可制备盐的大麻素的合适的药学上可接受的盐包括常规使用的无毒盐，例如与无机碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱形成的盐，例如胺盐(如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、单甲基单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等，或能够使大麻素保持可溶于液体介质中或能够在液体介质中制备和/或有效施用的其它盐形式(优选水性介质)。上述盐可以通过常规方法制备，例如由相应的酸和碱或通过盐交换制备。

可制备盐的大麻素的合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，例如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸形成的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐，如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐；以及与碱性氨基酸形成的盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐。在一些情况下，盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。

在一个实施方案中，存在于组合物中的至少一种大麻素的至少一部分分离自大麻植物原料。优选地，存在于组合物中的至少一部分CBD分离自大麻植物原料。

在本发明的另一个实施方案中，存在于组合物中的至少一种大麻素的基本上全部都分离自大麻植物原料。优选地，存在于组合物中的CBD基本上所有都分离自大麻植物原料。

在本发明的另一个实施方案中，存在于组合物中的大麻素基本上所有都分离自大麻植物原料。

优选大麻植物原料来自大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)或莠草大麻(Cannabis ruderalis)植物。优选地，大麻植物是含有高CBD的大麻化学型。

在本发明的另一个实施方案中，存在于组合物中的至少一种大麻素的至少一部分是合成制备的。优选地，存在于组合物中的CBD至少一部分是合成制备的。

在本发明的另一个实施方案中，存在于组合物中的至少一种大麻素的基本上全部是合成制备的。优选地，存在于组合物中的CBD基本上所有都是合成制备的。

优选地，存在于组合物中的大麻素基本上所有都是合成制备的。

如果存在于组合物中的CBD至少一部分或基本上所有都是合成的，则优选所述合成的CBD仅含有(-)CBD对映体。

该组合物可以含有从大麻植物原料分离的大麻素和合成制备的大麻素。例如，该组合物可以含有合成制备的CBD和从大麻植物原料中分离的其它大麻素的混合物。

优选地，基于制剂中大麻素的总量，该组合物包含不超过2.0％或1.5％(w/w)的THC。更优选地，基于制剂中大麻素的总量，组合物包含约0.01％至约0.1％(w/w)的THC。更优选地，基于制剂中大麻素的总量，组合物包含约0.02％至约0.05％(w/w)的THC。更优选地，该组合物包含0％(w/w)的THC。

治疗和预防

在某些实施方案中，预期大麻二酚的施用治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状，其中受试者具有焦虑、应激或抑郁或失眠的症状。例如，大麻二酚可以降低焦虑、应激或抑郁或失眠发作的发病率和/或严重性。本发明的治疗效果包括但不限于降低焦虑、应激或抑郁或失眠发作的频率和/或严重性。

本发明可以通过降低焦虑、应激或抑郁或失眠症状中的一种或多种的发病率和/或严重性来治疗焦虑、应激或抑郁或失眠症状，例如上文关于“焦虑的症状”、“抑郁的症状”、“应激的症状”和/或“失眠的症状”所列的那些。本发明可以预防焦虑、应激或抑郁或失眠症状中的一种或多种的开始，例如上文关于“焦虑的症状”、“抑郁的症状”、“应激的症状”和/或“失眠的症状”所列的那些。

在某些实施方案中，预期大麻二酚的施用改善焦虑、应激或抑郁或失眠的症状。“改善”是指焦虑、应激或抑郁或失眠发作的频率和/或严重性降低。

优选地，所述治疗减轻受试者的一种或多种心理困扰症状，其中当使用验证量表时所述受试者具有症状，其将焦虑、应激或抑郁或失眠中的至少一项从较高的评分或类别下降到较低的评分或类别。在这方面，在验证量表中原始的评分或类别是什么并不重要，重要的是治疗已将该评分或类别降低到更低的评分或类别。更优选地，所述治疗通过将焦虑、应激或抑郁中至少两种的评分或类别从较高的评分或类别降低至较低的评分或类别来减轻焦虑、应激或抑郁的症状。例如，如果使用DASS，则治疗可以将焦虑评分从类别“非常严重”降低至“严重”，或将抑郁评分从“中度”降低至“轻度”。所述治疗还优选通过从较高的评分或类别降低至较低的评分或类别来减轻失眠的症状。例如，如果使用ISI，治疗可以将失眠评分从类别“严重”降低到“中度”。

优选地，当通过抑郁焦虑应激量表(DASS-21或DASS-42)评价时，基于焦虑、应激或抑郁类别中的至少一项，接受治疗的受试者的评分至少为:

a)对焦虑而言8(轻度-中度)；

b)对应激而言15(轻度-中度)；和/或

c)对抑郁而言10(轻度-中度)；

并且所述治疗降低受试者在焦虑、应激或抑郁类别中的至少一种的DASS评分。

优选地，当通过失眠严重程度指数(ISI)7项自我报告问卷评价时，接受治疗的受试者的失眠评分至少为8；并且所述治疗降低了受试者的ISI评分。

由于心理困扰的症状包括焦虑、应激或抑郁，并且还可包括失眠，优选一组症状的分数的降低与第二组症状的分数的降低相关。例如，不受任何理论的束缚，由于焦虑、应激和/或抑郁的症状可能导致失眠的症状，同样失眠的症状可能导致焦虑、应激和/或抑郁的症状，优选地，一个或多个症状的减轻导致至少一个其他症状的减轻。例如，减轻焦虑症状可以帮助减轻失眠症状，或者减轻失眠症状可以帮助减轻应激症状。

焦虑、应激或抑郁或失眠的心理困扰症状的减轻可能不是在施用第一剂大麻二酚之后立即发生。心理困扰症状的减轻可能需要数天、数周或数月才能通过使用验证量表检测到。在一个实施方案中，焦虑、应激或抑郁症状的减轻通过在一周、两周、三周或一个月的时间段内焦虑、应激或抑郁中的至少一种从较高的评分或类别降低至较低的评分或类别可检测到。

优选地，焦虑、应激或抑郁症状的减轻通过以下可检测到：焦虑、应激或抑郁或失眠中至少一种从较高评分或类别至较低的评分或类别的降低，至少在只要施用大麻二酚时就保持。例如，当施用大麻二酚时，焦虑、应激或抑郁或失眠症状的减轻可以维持至少1个月、2个月、6个月、12个月、2年或无限期。此外，在施用最后剂量的大麻二酚之后，焦虑、应激或抑郁或失眠的症状的减轻可以维持至少1个月、2个月、6个月、12个月、2年或无限期。

该组合物可以每日施用至少一周、两周、三周、一个月。每日施用可持续两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月或十二个月。每日递送可以施用持续一周、两周、三周、一个月或几个月，然后递送可以中断几个月，直到心理困扰症状复发并且治疗重新开始。

本发明的主要优点预期是改善受试者的精神健康，同时减轻或不存在常规疗法如抗抑郁药(包括SSRI和SNRI)、β阻断剂和苯并二氮杂卓的典型副作用。

本领域技术人员将理解，术语“剂型”或“单位剂型”可以用于指用于向受试者施用的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)的物理上离散的单位。通常，每个这样的单元包含预定量的活性剂。在一些实施方案中，这种量是适于根据给药方案施用的单位剂量(或其全部)，所述给药方案已被确定为当施用至相关群体时与期望或有益结果相关(即，用治疗性给药方案)。本领域普通技术人员理解，向特定受试者施用的治疗组合物或活性剂的总量由一个或多个主治医师确定，并且可以涉及给予多种剂型。

本领域技术人员将理解，术语“给药方案”可用于指一组单位剂量(通常多于一个)，其独立地施用于受试者，通常由时间段间隔分开。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有推荐的给药方案，其可以涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量在时间上与其它剂量分开。在一些实施方案中，各剂量彼此分开相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和至少两个分开单独剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案中的所有剂量具有相同的单位剂量的量。在一些实施方案中，给药方案中的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括以第一剂量的量的第一剂量，随后是一个或多个另外的剂量，其为不同于第一剂量的量的第二剂量的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量的量中的第一剂量，随后是一个或多个另外的剂量，其为与第一剂量的量相同的第二剂量的量。在一些实施方案中，当跨相关群体施用时，给药方案与期望或有益的结果相关(即，是治疗性给药方案)。

施用大麻二酚的确切方案可以取决于被治疗的个体受试者的需要、施用的治疗类型和/或主治医学专家的判断。如本文所用，术语“受试者”和“患者”包括人和动物。在一些实施方案中，受试者或患者是成人、青少年、儿童或婴儿。如本领域技术人员将理解的，施用的剂量将取决于所治疗的病症、接受者的年龄、健康和体重、并行治疗的类型(如果有的话)和治疗频率。

在一些实施方案中，包含CBD的组合物或药物组合物可以治疗有效量施用。治疗有效量可根据包括一个或多个单位剂量的给药方案来施用。通常，治疗有效量足以实现对受试者的益处(例如，预防、治疗、调节、治愈、防止和/或改善疾病或障碍)。

用于任何特定受试者的组合物的治疗有效量(和/或单位剂量)可能取决于多种因素，包括所治疗的疾病或病症；疾病或障碍的严重程度；所用特定组合物的活性；使用的具体成分；年龄；体重；健康；合并症(例如，除正在治疗的疾病或障碍之外)一般健康状况；性别；和患者的饮食；个人历史；遗传特征；生活方式参数；心脏缺陷的严重程度和/或心脏缺陷的风险水平；施用时间；施用途径；伴随治疗或药物；和/或所用特定组合物的排泄或代谢率；治疗的持续时间；它们的组合；以及医学领域众所周知的其他因素。鉴于本公开，本领域普通技术人员将能够根据这些和其他相关因素容易地确定合适的剂量。此外，可以任选地采用客观和主观测定来确定最佳剂量范围。在一些特定的实施方案中，可以根据本公开内容从源自体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线推断出适当的施用剂量或量。

本发明考虑了包括单次以及多次施用所述组合物的给药方案。根据受试者病症的性质、严重性和程度，可以以规则的间隔施用组合物。在一些实施方案中，组合物可以定期间隔(例如，每年一次、每六个月一次、每五个月一次、每三个月一次、每两月(每两个月一次)、每月(每个月一次)、每两周(每两周一次)、每周一次、每日一次、每日多次或连续地)施用。

治疗有效量的大麻二酚可以根据可以包括多个单位剂量的给药方案来施用。对于任何特定的组合物，治疗有效量(和/或有效给药方案中的适当单位剂量)可以变化，例如，取决于施用途径，或与其他药物活性剂的组合。

在一些实施方案中，所述组合物可以作为单剂量施用。在一些实施方案中，所述组合物或药物组合物可以以规则的间隔施用。如本文所用，以“间隔”施用表示治疗有效量是周期性施用的(与一次性剂量不同)。该间隔可以通过标准临床技术确定。在一些实施方案中，所述组合物可以每两月、每月、每月两次、每三周、每两周、每周、每周两次、每周三次、每日、每日两次、每六小时、每四小时、每两小时或每小时施用。给定个体的给药间隔不需要是固定间隔，而是可以根据个体的需要随时间变化。

在一些实施方案中，所述组合物以规则的时间间隔无限期地施用。在一些实施方案中，组合物以规则的间隔施用限定的时间段。

还应理解，对于任何特定的受试者，应根据个体需要以及施用或监督施用大麻二酚的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅是示例性的，并且不旨在限制要求保护的本发明的范围或实践。

如本文所用，“改善”、“增加”、“抑制”或“减轻”或语法上可比较的比较术语表示相对于可比较的参比测量的值。例如，在一些实施方案中，相对于用可比较的参比活性剂获得的值，用所关注的活性剂获得的评价值可以是“改善的”。或者或另外，在一些实施方案中，在所关注的受试者或系统中实现的评价值相对于在不同条件下(例如，在诸如所关注的活性剂的施用的事件之前或之后)在相同受试者或系统中，或在不同的、可比较的受试者(例如，存在所关注的特定疾病、障碍或病症的一种或多种指示物，或在暴露于病症或活性剂之前等，但不同于所关注的受试者或系统的可比较的受试者或系统)中获得的评价值可以是“改善的”。在一些实施方案中，比较性术语是指统计相关差异(例如，具有足以实现统计相关性的患病率(prevalence)和/或量值(magnitude)的差异)。本领域技术人员将意识到，或将容易地能够确定，在给定的背景下，实现这样的统计显著性所需的或足够的差异的程度和/或普遍性。

本文所用的“预防”当与焦虑、应激或抑郁的发生结合使用时，是指降低出现焦虑、应激或抑郁的风险和/或延迟焦虑、应激或抑郁的一种或多种特征或症状的开始。当焦虑、应激或抑郁的开始已被延迟了预定的一段时间时，可以认为预防是完全的。

根据本发明，当焦虑、应激或抑郁的一种或多种症状的幅度(例如强度、严重性等)和/或频率降低时，“症状减轻”。为了清楚起见，延迟特定症状开始被认为是降低该症状频率的一种形式。

本文所用的术语“治疗”是指用于焦虑、应激或抑郁的一种或多种症状或特征的部分或完全缓解、改善、减轻、抑制、预防、延迟开始、降低其严重程度和/或降低其发生率的任何方法。在一些实施方案中，治疗是指用于焦虑、应激或抑郁的一种或多种症状、特征和/或原因的部分或完全缓解、改善、减轻、抑制、延迟开始、降低其严重性和/或降低其发生率的疗法的施用。治疗可以施用于未表现出焦虑、应激或抑郁迹象的受试者。在一些实施方案中，可以对仅表现出焦虑、应激或抑郁的早期征兆的受试者施用治疗，例如为了降低出现与焦虑、应激或抑郁相关的病理的风险。

如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指生物体，通常是哺乳动物(例如人)。在一些实施方案中，受试者或患者是指根据本公开内容向其施用所提供的化合物或组合物(例如，用于实验、诊断、预防和/或治疗目的)的任何生物体(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人；昆虫；蠕虫等)。在一些实施方案中，受试者患有焦虑、应激或抑郁或失眠。在一些实施方案中，受试者具有与焦虑、应激或抑郁或失眠相关的症状。在一些实施方案中，受试者易受焦虑、应激或抑郁或失眠或与焦虑、应激或抑郁或失眠相关的症状的影响。在一些实施方案中，受试者表现出焦虑、应激或抑郁或失眠的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者不显示焦虑、应激或抑郁或失眠的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是具有焦虑、应激或抑郁或失眠的易感性或风险的一个或多个特征特性的某人。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是被给予和/或已经被给予诊断和/或治疗的个体。“个体”、“患者”和“受试者”可互换使用。

组合物

根据本发明的一个方面，提供了包含50mg至200mg大麻二酚的组合物，其用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天。

还提供了包含50mg至200mg大麻二酚的组合物，其用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，并且如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价，所述受试者具有失眠，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天。

优选地，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中的两种或更多种的症状。优选地，所述方法降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分或降低焦虑生物标志物。优选地，所述方法还降低受试者在用于应激和/或抑郁的验证量表上的评分或降低应激和/或抑郁生物标志物。优选地，所述方法降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分和/或降低受试者在用于应激的验证量表上的评分和/或降低受试者在用于抑郁的验证量表上的评分。优选地，所述方法降低受试者在用于失眠的验证量表上的评分。

所述组合物可以每天递送一次，或每天递送多于一次(例如，每天两次、每天三次或每天四次)，其中大麻二酚的总日剂量在50mg至200mg之间。

该组合物可口服、经鼻或经肺施用，或通过口腔粘膜施用。

递送

在本发明的一个实施方案中，使用选自以下的给药方案将大麻二酚施用于个体：每天三次；每天两次；每天一次；每两天一次、每三天一次、每周一次；每两晚一次和每月一次。

根据某些实施方案，定期施用组合物直至获得治疗。在一个优选的实施方案中，使用选自以下的给药方案将组合物给予需要这种治疗的受试者：每小时、每2小时、每3小时、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每周一次、每周两次、每周一次和每月一次。然而，根据本发明，可以使用其他应用方案。优选地，治疗方案的组合物每天一次至五次，更优选每天一次或两次施用至受试者。

该组合物可以每天施用，持续至少一周、两周、三周或一个月。每日施用可持续两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月或十二个月。每日施用可以持续一个月或几个月，然后可以中断施用达几个月，直到心理困扰症状复发并且治疗恢复。

本发明的组合物可以经口递送、经由口腔粘膜递送(舌下或颊吸收)、或经由鼻或肺递送。

通过口服施用治疗

在一个方面，用于治疗或预防受试者的心理困扰的方法中使用的组合物是包含大麻二酚的口服药物组合物。所述口服治疗方法可以包括将大麻二酚施用至受试者的胃肠(GI)道。优选地，大麻二酚通过在GI道中吸收进入血流，并且全身性地提供给受试者。

通过口腔粘膜施用治疗

在一个方面，用于治疗或预防需要这种治疗的受试者的心理困扰的方法中的组合物是包含大麻二酚的口腔粘膜药物组合物。经鼻或肺治疗方法可以包括将大麻二酚施用至受试者的口腔粘膜(舌下或颊粘膜)。大麻二酚可以通过从舌下或口颊粘膜吸收而进入血流，并且全身性地提供给受试者。

通过经鼻或经肺施用治疗

在一个方面，用于治疗或预防需要这种治疗的受试者的心理困扰的方法中的组合物是包含大麻二酚的鼻用或肺部用药物组合物。鼻或肺治疗方法可以包括将大麻二酚施用于受试者的鼻或肺系统。大麻二酚可以通过在鼻或肺系统中的吸收进入血流，并且全身性地提供给受试者。

赋形剂

本发明的组合物可任选地包括药学上可接受的无毒赋形剂和载体。如本文所用，“药物载体”是用于向受试者递送大麻二酚的药学上可接受的溶剂、混悬剂、赋形剂或媒介物。载体可以是液体或固体，并根据计划的施用方式来选择。

本发明的组合物可以选自：立即释放组合物、延迟释放组合物、控制释放组合物和快速释放组合物。

本文所述的组合物可通过使此类剂型包括在水包油乳液或油包水乳液中来配制。在这样的组合物中，立即释放剂型处于连续相中，并且延迟释放剂型处于非连续相中。还可将组合物以递送如上文所述的三种剂型的方式制备。例如，可以提供油包水包油乳液，其中油是含有立即释放组分的连续相，分散在油中的水含有第一延迟释放剂型，并且分散在水中的油含有第三延迟释放剂型。

本文所述的组合物可以是液体组合物的形式。液体组合物可包含溶液，该溶液包括溶解在溶剂中的治疗剂(例如大麻二酚)。通常，可使用具有期望效应的任何溶剂，在其中溶解有治疗剂，并且其可被施用于受试者。通常，可使用具有期望效应的任何浓度的治疗剂。在一些变型中，组合物是溶液，其是不饱和的、饱和的或过饱和的溶液。溶剂可为纯溶剂，或者可为液体溶剂组分的混合物。在一些变型中，所形成的溶液是原位胶凝组合物。可使用的溶剂和溶液类型对于精通这样的药物递送技术的那些人是公知的。

组合物可以或者不可含有水。优选地，组合物不含有水，即，其是非水性的。在另一个优选的实施方案中，组合物不包含防腐剂。

药物组合物可以根据常规的药物实践进行配制(参见例如，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第20版,2000,ed；A.R.Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia，以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds；J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York；Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,USA)。

通常，合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于水、盐水、乙醇、右旋糖、甘油、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、聚山梨醇酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油或它们的组合。组合物可另外包括润滑剂、pH缓冲剂、润湿剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。

组合物可为控制释放组合物的形式，并且可包括可降解或不可降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶、或其他改变大麻二酚释放的物理结构。应当理解，这样的组合物可包括添加的另外非活性成分，其提供期望的颜色、稳定性、缓冲能力、分散性、或其他已知的期望特征。这样的组合物还可包括脂质体，如乳剂、泡沫、胶束、不溶性单层、液晶、磷脂分散体、片状层等。用于本发明的脂质体可由标准囊泡形成脂质形成，通常包括中性和带负电荷的磷脂和甾醇，如胆固醇。

口服组合物

考虑在此使用的是口服固体剂型，其通常描述于Martin,Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版(1990Mack Publishing Co.Easton PA 18042)第89章，在此引入作为参考。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂或糖锭、扁囊剂或丸剂。此外，脂质体或类蛋白质包囊可用于配制本发明的组合物(例如美国专利4,925,673中报道的类蛋白质微球)。可以使用脂质体包囊，并且脂质体可以用各种聚合物衍生(例如，美国专利号5,013,556)。Marshall在Modern Pharmaceutics第10章，Banker和Rhodes编撰(1979)中描述了用于治疗的可能的固体剂型，在此引入作为参考。通常，组合物将包括治疗剂(例如大麻二酚)和惰性成分，所述惰性成分允许保护免受胃环境影响，并在肠内释放大麻二酚。

对于本发明的大麻二酚，释放的位置可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员具有在胃里不溶解的、但在十二指肠或肠的其它地方释放该物质的可用的组合物。一方面，所述释放将通过保护组合物或通过在胃环境之外释放大麻二酚来避免胃环境的有害作用，例如在肠中。

据认为大麻素的口服生物利用度仅为4％至12％，并且吸收是高度可变的。尽管大多数大麻素由于其高分配系数(P)而通常易于吸收，但它们在胃中降解并发生显著的首过代谢。因此，优选地，本发明的大麻二酚在下胃肠道中释放。

可以使用口服持续释放药物组合物来提供口服给药方法，所述药物组合物包含本发明的治疗有效的药物组合物和释放阻滞剂。

在本发明的一个方面，释放阻滞剂是水溶性、水溶胀性和/或水不溶性聚合物。特别地，水溶性聚合物可以选自乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。释放阻滞剂可以使肠溶衣或半透膜。在本发明的另一个方面，所述释放阻滞剂是非聚合物型释放阻滞剂。更特别地，非聚合物型释放阻滞剂可以是氢化蓖麻油。本发明的组合物可以根据本领域已知的常规方法研磨或制粒并压制成片剂或包封成胶囊。

为了确保完全的耐胃液能力，使用至少pH 5.0不可渗透的包衣。用作肠溶衣的更常见惰性成分的实例是偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和Shellac。这些包衣可以用作混合膜。

也可以在片剂上使用包衣或包衣混合物，其不是意欲针对胃进行保护。这包括而不限于糖包衣，或者使得片剂较容易吞咽的包衣。示例性的胶囊包括用于递送干治疗剂如粉末的硬壳胶囊(如明胶)，或用于液体治疗形式的软明胶壳。扁囊剂的壳材料在某些方面为厚淀粉或其它可食用的纸。对于丸剂、糖锭、模制片剂或片剂研制剂，可考虑而不限于湿法团块技术。

如本文所用的术语“持续释放”意指在口服摄入后经历相对延长的时间逐渐但连续或持续释放治疗化合物含量。所述释放可在药物组合物经过胃之后一直持续到药物组合物到达肠和到达肠后。措辞“持续释放”还意指延迟释放，其中治疗化合物的释放在药物组合物到达胃后没有立即开始，而是延迟一段时间，例如一直延迟到药物组合物到达肠时。在到达肠后，pH的增加然后可触发治疗剂从药物组合物中释放。

尽管本文所用的术语“释放阻滞剂”意指当口服摄入时减慢治疗剂从药物组合物中释放的速率的物质。释放阻滞剂可为聚合物或非聚合物。可根据数种持续释放体系中的任一种使用释放阻滞剂，所述数种持续释放体系包括例如扩散体系、溶解体系和/或渗透体系。

在某些方面，治疗剂(例如大麻二酚)作为粒度为约1mm的颗粒或小丸形式的细的多颗粒包含在组合物中。在某些方面，用于胶囊施用的材料的组合物是粉剂、轻微压缩的栓塞(plug)或甚至是片剂。在一个方面，包含治疗剂的组合物可以通过压制制备。

着色剂和调味剂可任选地包括在内。例如，可以配制组合物(例如，而非限制性地，通过脂质体或微球体包封)，然后进一步将其包含在可食用产品中，例如含有着色剂和调味剂的冷藏饮料中。

组合物的体积可以用惰性材料稀释或增加。这些稀释剂可包括碳水化合物，尤其甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。也可以任选地使用某些无机盐作为填料，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购获得的稀释剂为Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、Emcompress和Avicell。

在其它实施方案中，崩解剂包括在本发明的固体剂型组合物中。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的市售崩解剂Explotab。还考虑了淀粉羟乙酸钠、安伯莱特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉(ultramylopectin)、藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土。另一种形式的崩解剂为不溶性阳离子交换树脂。粉末状树胶也任选地用作崩解剂及用作粘合剂，并且这些包括而不限于诸如琼脂、刺梧桐树胶(Karaya)或黄蓍胶的粉末状树胶。海藻酸和其钠盐也可用作崩解剂。

考虑粘合剂以将大麻二酚保持在一起以形成硬片剂，并且包括但不限于来自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其它粘合剂包括但不限于甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)被考虑用于醇溶液中以使治疗剂成粒。

在本发明的组合物中可任选地包括抗摩擦剂以防止组合物加工过程中的粘着。可任选地使用润滑剂作为介于治疗剂与模壁之间的层，这些润滑剂可包括但不限于：硬脂酸，包括其镁和钙盐，聚四氟乙烯(PTFE)，液体石蜡，植物油和蜡。也可使用示例性可溶性润滑剂，例如包括月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、具有多种分子量的聚乙二醇，及Carbowax 4000和6000。

可任选地加入助流剂，其可改善组合物过程中化合物的流动性质并且帮助压制期间的重排。助流剂可包括而不限于淀粉、滑石、火成二氧化硅和水合硅铝酸盐。

为了帮助治疗剂(例如大麻二酚)溶解到水性环境中，在某些实施方案中可加入表面活性剂作为湿润剂。表面活性剂可包括，例如而不限于阴离子去污剂，例如月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠和磺酸二辛酯钠。可任选地使用阳离子去污剂，其包括而不限于苯扎氯铵或苄索氯铵。可作为表面活性剂包括在组合物中的潜在非离子型去污剂的列表为聚桂醇400，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60，甘油单硬脂酸酯，聚山梨醇酯40、60、65和80，蔗糖脂肪酸酯，甲基纤维素和羧甲基纤维素。当使用时，这些表面活性剂可单独地或作为不同比例的混合物存在于所述治疗剂的组合物中。

潜在地增强治疗剂的摄取的添加剂包括但不限于脂肪酸油酸、亚油酸和亚麻酸。

控制释放组合物可能是期望的。在某些方面，可将治疗剂掺入到允许通过扩散或浸出机制释放的惰性基质，即树胶中。在一些方面，也可将缓慢变性的基质掺入到组合物中。这种治疗剂的控制释放的另一种形式是通过基于Oros治疗系统(Alza Corp.)的方法，即，将药物封装在半透膜中，该膜允许水进入并且将药物从由于渗透效应形成的单个小开口中推出。一些肠溶衣也具有延迟释放作用

在其它方面，可使用材料混合物提供最佳膜包衣。薄膜包衣可在例如锅包衣机中或在流化床中或通过压制包衣法进行。

鼻用或肺用组合物

本发明的组合物可以经由局部鼻或肺部递送来施用。优选地，鼻用或肺用组合物包含大麻二酚。

存在着宽泛的设计用于肺部递送治疗剂的机械装置的范围，包括但不限于喷雾器、定量吸入器和粉末吸入器，所有这些都是本领域的技术人员所熟悉的。适用于实践本发明的市售装置的一些具体实例是由Mallinckrodt,Inc.,St。Louis,Missouri制造的Ultravent喷雾器；由Marquest Medical Products,Englewood,Colorado制造的Acorn II喷雾器；由Glaxo Inc.,Research Triangle Park,North Carolina制造的Ventolin定量吸入器；以及由Fisons Corp.,Bedford,Massachusetts制造的Spinhaler粉末吸入器。

所有这样的装置均需要使用适用于配制大麻二酚。通常，每种组合物对于所采用的装置的类型是特定的，并且除了在疗法中可用的常见稀释剂、佐剂和/或载体之外，还可涉及使用适当的抛射剂材料。同样，考虑使用脂质体、微胶囊或微球、包合复合物、或其他类型的载体。

适用于喷射或超声喷雾器的组合物将通常包含混悬于水或非水性溶剂中的大麻二酚。组合物还可包括缓冲剂和简单糖(例如，用于稳定化和调节渗透压)。喷雾器组合物还可含有表面活性剂，以减少或防止在形成气溶胶时由溶液雾化引起的表面诱导的大麻二酚聚集。

用于定量吸入器装置的组合物通常包含细粒粉末，该细粒粉末含有借助于表面活性剂混悬在抛射剂中的大麻二酚。抛射剂可为用于该目的的任何常规材料，如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,1,2四氟乙烷，或它们的组合。合适的表面活性剂包括脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。

用于由粉末吸入器装置分配的组合物将包含含有大麻二酚的细粒干粉，并且还可包括增量剂，如乳糖、山梨糖醇、蔗糖、或甘露糖醇，该增量剂的量有利于粉末从装置中分散，例如，按组合物的重量计50至90％。大麻二酚应当最有利地以平均粒度小于10微米，最优选地0.5至5微米的颗粒形式制备，以最有效地递送至远端肺。

还考虑在本发明的治疗方法中经鼻递送大麻二酚。经鼻递送允许在将治疗产品施用于鼻之后大麻二酚直接通过血流，而无需大麻二酚沉积在肺中。用于经鼻递送的组合物包括具有葡聚糖或环糊精的那些。

口腔粘膜组合物

本发明的大麻二酚可以通过口腔粘膜表面，例如颊粘膜或舌下粘膜递送。

口腔粘膜组合物可包含一种或多种药用赋形剂。赋形剂可以是选自稀释剂、甜味剂、粘度增强剂、分散剂、防腐剂、调味剂等中的一种或多种。一种赋形剂可以执行多于一种功能。在一个实施方案中，一种或多种药物赋形剂包括润滑剂和/或稀释剂。

分散剂包括但不限于胶体二氧化硅和表面活性剂，其中表面活性剂单独使用或作为与一种或多种表面活性剂的混合物使用。在一个实施方案中，分散剂可以是本领域已知的任何分散剂。也可使用胶体二氧化硅与一种或多种表面活性剂的组合。

在一个实施方案中，润滑剂可以是本领域已知的任何润滑剂。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油和富马酸甘油酯和/或其组合。在另一个实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油和富马酸甘油酯。在另一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸钙。在又一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸。在进一步的实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。

在一个实施方案中，稀释剂可以是本领域已知的任何稀释剂。稀释剂的非限制性实例包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙、磷酸钙、乳糖、右旋糖、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、西甲硅油、氯化钠、滑石、木糖醇、山梨醇、甘露醇和蔗糖，和/或其组合。在另一个实施方案中，稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、乳糖、山梨醇、甘露醇和蔗糖。在另一个实施方案中，稀释剂是磷酸钙。在又一个实施方案中，稀释剂是甘露醇。在进一步的实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。

用途

根据本发明的另一个方面，提供了50mg至200mg大麻二酚在制备用于治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的组合物中的用途，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

优选地，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中的两种或更多种的症状。优选地，所述方法降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分或降低焦虑生物标志物。优选地，所述方法还降低受试者在用于应激和/或抑郁的验证量表上的评分或降低应激和/或抑郁生物标志物。优选地，所述方法降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分和/或降低受试者在用于应激的验证量表上的评分和/或降低受试者在用于抑郁的验证量表上的评分。

药盒

根据本发明的一个方面，提供了用于治疗或预防一种或多种心理困扰症状的药盒，其包含:

a)包含50mg至200mg大麻二酚的组合物；

b)使用说明

还提供了用于治疗或预防一种或多种心理困扰症状的药盒，其包含:

a)包含50mg至200mg大麻二酚的组合物；

b)使用说明

本发明的药盒包括一个或多个包含本文所述大麻二酚的容器，以及根据本文所述任一方法的使用说明书。所述药盒可以进一步包含用于选择适合于治疗的受试者的说明，其基于当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁或失眠的症状的验证量表或生物标志物评价时鉴定个体是否具有焦虑、应激和/或抑郁或失眠的症状。所述药盒可以进一步包括向当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁或失眠症状的验证量表或生物标志物评价时，处于发展焦虑、应激和/或抑郁或失眠症状的风险中的个体，施用如本文所述的大麻二酚的说明。

说明书通常包括关于用于预期治疗的剂量、给药方案和施用途径的信息。容器可以是单位剂量、散装包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。本发明的药盒中提供的说明书通常是标签或包装插页上的书面说明。标签或包装说明书指出该组合物用于治疗和/或预防焦虑、应激和/或抑郁的症状。可提供用于实践本文所述的任何方法的说明。

通用说明

本领域的技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，本文描述的本发明易于变型和修改。本发明包括所有这样的变型和修改。本发明还包括本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、制剂和化合物，以及任何步骤或特征和步骤或特征所有组合或任何两个或更多个步骤或特征。

本文中引用的每篇文献、参考文献、专利申请或专利通过引用明确地整体并入本文，这意味着其应当被读者阅读和认为是本文的一部分。本文中引用的文献、参考文献、专利申请或专利在本文中不重复仅仅是为了简明的原因。

任何制造商的说明书、描述、产品说明书和在此提及的或在此引入作为参考的任何文件中的任何产品的产品单，在此引入作为参考，并且可以用于本发明的实践。

本发明的范围不受本文所述的任何具体实施方案的限制。这些实施例仅用于例证的目的。功能上等同的产品、制剂和方法显然在本文所述的本发明的范围内。

本文描述的本发明可以包括一个或多个数值范围(例如，尺寸、位移和场强等)。值的范围将被理解为包括该范围内的所有值，包括限定该范围的值，以及与该范围相邻的值，其导致与紧邻限定该范围的边界的值相同或基本上相同的结果。因此，除非有相反的指示，否则说明书和权利要求书中所阐述的数值参数是近似值，其可根据本发明寻求获得的期望特性而变化。因此，“约80％”是指“约80％”以及“80％”。至少，每个数值参数应当根据有效数字的数值和普通的舍入方法来解释。

在本说明书全文中，除非上下文另有要求，词语“包括”或变体例如“包含”或“含有”将被理解为表示包括指定的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。还应注意的是，在本公开中，特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包括”、“包含”(“comprises”,“comprised”,“comprising”)等术语可以具有美国专利法中赋予它的含义；例如，它们可以表示“包括”、“包含”、“含有”(“includes”,“included”,“including”)等；并且诸如“基本上由......组成”(“consisting essentially of”,“consists essentially of”)等术语具有美国专利法中赋予它们的含义，例如，它们允许未明确引用的要素，但排除现有技术中发现的或影响本发明的基本或新颖特征的要素。

本文使用的所选术语的其他定义可见于本发明详述中并应用于其中。除非另有定义，本文使用的所有其他科学术语和技术术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。术语“活性剂”可以指一种活性剂，或可以包括两种或更多种活性剂。

以下实施例用于更充分地描述使用上述发明的方式，以及阐述预期用于实施本发明的各个方面的最佳模式。应当理解，这些方法完全不用于限制本发明的真实范围，而是用于说明性目的。

实施例

在本发明的以下非限制性实施例中更充分地描述本发明的其他特征。该描述仅仅用于举例说明本发明的目的而包括在内。不应将其理解为对如上所述的本发明的广泛描述的限制。

实施例1

心理困扰的治疗

方法

收集详细的人口统计信息和验证的标准化问卷作为常规护理的一部分。从所有患者获得对治疗的书面知情同意，以及参与Emyria的临床数据登记的额外同意，将来自参与患者的数据匿名、汇集并分析以建立临床疗效。

临床验证的工具用于监测患者的症状、生活质量、身体/情绪机能和伴随的药物使用的管理。患者被询问他们的大麻史，并在开始进行医用大麻治疗之前，用大麻使用障碍鉴定测试(CUDIT)首先对他们的非法大麻使用进行预先筛选，在他们开始治疗之前进行尿筛选以确认他们尿中大麻为阴性结果。在开始医用大麻治疗之后，在考虑剂量增加之前，最初用低剂量治疗他们并监测治疗的安全性和功效。

在医用大麻开始之前，如果患者：怀孕或哺乳；具有未治疗心脏病、心力衰竭或心律不齐；严重精神病病史；主动自杀意念；对大麻依赖的历史；精神活性物质的依赖或滥用史；可检测的尿THC，则排除使用医用大麻治疗所述患者。

排除标准

如果满足以下标准，则将满足以下标准中的任何一个的潜在合格个体排除在参与之外:

1.临床记录的大麻药物成瘾或大麻使用障碍，包括在大麻使用障碍鉴定试验(CUDIT)中评分为8或更高的个体。

2.未经治疗的心血管疾病、心律失常(除了控制良好的心房纤维性颤动之外)或严重的心力衰竭。

3.自杀企图或自杀念头的历史。

4.精神病发作、精神分裂症或其它精神病的历史。

由临床团队(医生和护士)每月评价患者，并且对每个患者遵循就诊计划方案。在初始就诊时制作了完整的病史，包括临床适应症(包括持续症状)的详细病史、合并症、精神和心脏健康状况、先前的程序、所尝试的药物和疗法。按照评价日程表对患者进行检查(图2)。在治疗开始后，每次就诊时还记录大麻素剂量和不良事件，并分类为轻度(无产品变化指示)、中度(产品变化指示)、重度(产品停止指示)或严重的(威胁生命/医疗紧急情况)。

医用大麻产品的给药

治疗口服用医用大麻的患者的医生根据药品管理局(TGA)的批准通过特殊准入计划(SAS)B类和授权处方者(AP)计划来标准化产品。处方医生将根据TGA指导文件(即对于疼痛一般处方为THC/CBD类型)决定哪种产品类型，包括THC/CBD比和仅CBD[参见https:// www.tga.gov.au/medicinal-cannabis-guidance-documents]，但也将患者的情况考虑在内，例如开车(则仅开CBD处方)。

处方医生的治疗剂量与Emrida(Emerald Clinics)经验一致，耐受性良好，具有最小的副作用。医生在14天(2周)后检查患者，参见评价日程表(图2)。在医生可以增加/减少剂量或改变产品类型的2周给药回顾之后，按照评价日程表定期(通常每月)观察患者(图2)。对仅服用CBD产品的患者开出油或胶囊处方。

收集的用于评价的群体标准

·群体描述

-年龄

-性别

-种族

-就业状况

-合并症

-家族疾病史

·正在治疗的病症:

-正在治疗的原发病症

-任何与原发病症相关的被管理的相关合并症。

-包括药物治疗、手术和管理干预在内的之前试验的治疗。

·之前的治疗:

-同时用药

-外科手术

-其他并行管理干预(同伴支持、直接观察治疗)

·合并症

-精神健康状况(PTSD、焦虑、抑郁、其它)

-糖尿病

-癌症

-心脏及循环问题(包括心脏病、起搏器、血液病)

-肌肉、骨骼和关节问题

-呼吸问题(包括哮喘、肺病、COPD、睡眠呼吸暂停)

-神经病学问题(包括中风、癫痫、多发性硬化、帕金森病)

-消化问题(包括IBS、GORD、胃溃疡、反流、肠病)

-肝脏、肾脏和胰腺问题(包括胰腺炎、肾病)

-甲状腺问题(包括甲状腺机能亢进或活动减退、格雷夫斯病)

-睡眠问题(即入睡或维持睡眠困难、腿不安宁、打鼾、惊悸、无警告入睡)

-细菌、真菌、病毒或寄生虫疾病

-耳、鼻、喉、口、眼疾病

-皮肤病或结缔组织病

-物质滥用

-创伤

-出生时的疾病

-其他健康状况

·治疗结果

-自我报告对基于大麻的治疗的依从性，表示为服用的所有处方剂量的比例

-自我报告疼痛、情绪(焦虑、抑郁、应激)、睡眠和生活质量(QoL)评分，使用临床验证的问卷，对于第一年每月报告，定期跟踪。参见评价日程表(图2)。

-每次就诊的安全数据(记录不良事件)。

-每次就诊时的大麻素剂量(剂量和频率的记录)。

-每次就诊时的同服药物(记录药物)。

-生命体征(每次就诊)

-由GP或专家进行的任何临床评价、实验室和病理学评价，作为其临床适应症的标准治疗的一部分。

安全性评价

在每次就诊时记录不良事件(AE)。AEs分类为：轻度(剂量或产品不需要改变)、中度(剂量或产品需要改变)、重度(产品需要停止)或严重的(医疗紧急情况)。

记录治疗期间报告的所有AE。评价包括监测任何或所有以下参数：参与者的临床症状、实验室、病理、放射学或外科手术史、体检发现和/或来自血液/尿液测试的发现。将记录性质、开始时间、持续时间和严重性以及研究者对与医用大麻产品的关系的意见。

在开始治疗之前(即在获得知情同意之前)参与者中存在的任何预先存在的病症或体征和/或症状被记录为内科/外科史。此外，获得知情同意后但在首次开始医用大麻产品之前报告的任何医疗事件被记录为基线体征和症状。

筛选诊视还提供了基线一般健康评价，包括血压和需要评价肾和肝功能的任何预先存在的病症。监测参与者的任何可能与医用大麻相互作用的药物。

所有仅CBD的患者的AE是轻度的(不需要改变剂量或产品)或中度的(需要改变剂量或产品)。190名患者中仅36名具有任何AE(19％)。对于经历了AE的36名患者，61％的AE是轻度，36％是需要改变剂量或产品的中度。36名患者中的一名(2.8％)具有严重的AE(过敏反应和便秘)，导致产品停止。定期监测具有任何AE的参与者，并且许多AE是单次发作或间歇性的，并且随着剂量或产品的变化而解决。

医生在2周时进行剂量和副作用的回顾；医生然后建议是否增加/或减少剂量。超过2周后，每月或由于疗效和副作用按照患者的需要更经常地进行的回顾和临床就诊。

在初始(基线)就诊和接受CBD至少一个月后的随访中，有190名患者，具有DASS-21评分，年龄范围为4-95岁(表1)。56％的患者是女性，44％的患者是男性。

表1:人口统计数据

表2显示了用大麻二酚治疗的患者的临床适应症。

表2:临床适应症

临床适应症	n	％
			慢性非癌性疼痛	125	65.8
偏头痛	3	1.6
			失眠	8	4.2
焦虑或其它精神疾病	5	2.6
			创伤后应激障碍(PTSD)	7	3.7
癫痫	5	2.6
			癌性疼痛	2	1.1
其它*	35	18.4
			总计	190

*炎性肠病,神经性痉挛,帕金森病,孤独症,睡眠障碍,恶心,化疗引起的恶心和呕吐(CINV)

在190名患者中，146名患者使用DASS-21问卷调查在抑郁、焦虑和应激的至少一个类别中具有高于正常的评分(轻度-极其严重)，并在分析一个月后CBD对抑郁、焦虑和应激评分的影响。此外，146名患者中的79名(54.1％)也自我报告了至少一种精神健康合并症，例如焦虑、抑郁、创伤后应激障碍或其他精神健康状况。

剂量

患者每天施用10mg至400mg大麻二酚。

结果

表3显示了在服用任何CBD之前，在初始就诊(基线)时在类别抑郁/焦虑/应激的至少一个中具有高于正常评分(轻度至极其严重的类别)的146名患者的结果。表3显示了具有抑郁、焦虑和应激的正常、轻度、中度、重度和极重度类别评分的患者数目。平均评分结果初始平均值(具有标准偏差)显示的是在服用CBD之前的初始就诊时的初始平均值，具有标准偏差的随访平均值显示在服用CBD之后的一个月随访时的平均值。p-值显示在用CBD治疗后的首次随访时和初始就诊(基线)的平均值差异。

表3:结果

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注释：平均治疗天数为47(+/-23)。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001

用50-200mg/天的剂量治疗的患者与较高的变化值相关，表明在随访时焦虑、应激和/或抑郁的症状较少(参见图6-8)。

首次随访后

为了探究大麻二酚的使用与心理困扰的减轻是否可能具有更持久的关联，该分析被扩展到治疗的前六个月。

图14-16显示了随时间变化的平均DASS-21焦虑、应激和抑郁分数，其中拟合实线周围的带代表各自的95％置信区间。为了区分经历高于焦虑、应激和抑郁的正常症状的患者和症状落入正常范围的患者，通过在基线的初始评价单独显示随时间的平均评分。总体而言，图14-16显示在基线时具有亚临床意义和临床意义的焦虑、应激和抑郁评分的患者在6个月期间的评分显著降低。

实施例2

失眠的治疗

方法

使用与实施例1相同的筛选标准和收集的用于评估的群体标准来评价患者的纳入/排除，给药方案与实施例1相同。

表4和5除了详细的变量描述之外，还记载了所有患者基线时的总结统计。

表4关注于关于患者的关键信息，显示人口统计学和精神健康状况的描述性数据(A组)、在初始就诊时确定的初步诊断(B组)和开始治疗前使用的药物(C组)。患者的平均年龄为51.4岁，55％是女性，并且大约45％患有精神健康状况。注意，精神健康状况在初始评价时由患者自我识别，而初步诊断由治疗医生确定。

表4:患者基线时的总结统计(n＝228).

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注释：^a精神健康状况是患者识别的，而在B组中显示的初步诊断由治疗医生确定。注意，慢性非癌症疼痛和精神健康问题的具体适应症不一定合计达样品中病例的总比例(即0.56和0.48)，因为患者可能显示多种适应症(还有省略的非具体适应症)。

表5给出了主要变量，A组和B组中给出了各自的ISI评分和分类，而C组和D组专门用于关于规定的大麻二酚剂量的信息。注意，根据ISI类别所有患者中的一半在基线时显示一定水平的临床失眠。大麻二酚的绝大多数剂量处方落在1mg至150mg的范围内。

表5:在基线时患者的另外的总结统计(n＝228)，关注初始DASS-21子量表分数和类别。

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为了更好的理解经历不同水平失眠严重程度的人，表6比较了跨ISI分类的初步诊断的数量和比例。最显著地，74.2％的慢性非癌症疼痛(CNCP)患者经历一定水平的失眠，其中这个百分比对于特别患有神经性疼痛(外周和中枢)的那些患者而言升高。初步诊断时已经被评价为失眠的个体或者经历亚临床意义失眠或者经历临床意义失眠(如通过ISI测量的)。

表6:在基线时跨ISI分类的最常见的初步诊断的选择(n＝228)。

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经验结果

表7显示了主要的回归结果，其预测CBD在平均46.9天的首次随访对ISI评分的短期治疗效果。列(1)首先呈现来自汇集说明的结果，其中时间特定的哑变量捕获首次随访(即，就诊1)作为唯一的解释性变量。最显著地，所关注的系数是负的，并且在0.1％水平是统计学显著的，这表明在整个治疗期间失眠的下降。注意，常量项(即截距)反映基线时平均ISI评分14.145。

表7:主回归结果，其预测ISI评分从基线到首次随访的短期变化(较低的值表示较少的失眠)。

注释：数据来自患者的就诊0(基线)和就诊1(首次随访)。结果是就诊0和就诊1之间ISI评分的短期变化。在患者水平上聚类的标准误差显示于括号中。^*p<0.05,^**p<0.01,^***p<0.001。

列(2)则结合了患者固定效应。注意，当包括个人级别的固定效应时，将常量项从回归中去除，因为除了可能影响ISI评分(诸如个性品质或信念)的任何其他(不)可观察的非时变(time-invariant)个体特性之外，常数项也被固定效应估计量差分掉。至于我们的所关注的系数，它继续表现为阴性的和统计学上显著的。事实上，它实际上与列(1)保持不变，因为汇集的数据确切地包含每个患者的两个观察结果。

就量值而言，用大麻二酚治疗平均仅约46.9天就提示将ISI评分降低了-3.254。将这种效果的大小放入上下文中，当考虑基线(治疗前)14.145的平均ISI评分时，这种降低将对应于明显的23％的下降。

最后，列(3)介绍了时间哑变量与二元指示符之间的交互作用项，所述二元指示符以基线时“亚临床意义失眠”、“临床失眠(中度严重程度)”或“临床失眠(严重)”类别中的ISI评分作为开始。这里的参比类别由“无临床意义失眠”类别的患者确定。与图1的资料一致，在首次随访时失眠评分的降低主要由在基线始于“亚临床意义失眠”类别或更高类别的那些人驱动。

进一步研究大麻二酚治疗和基线ISI评分之间的关系，表8提供了使用初始类别特异性子样品进行的备选估计。始于“无临床意义失眠”类别的ISI评分的患者对大麻二酚治疗不显示任何有意义的响应，而更高类别中的那些患者对大麻二酚治疗显示有意义的响应。

表8:备选结果，其通过初始评价类别评价ISI评分。

图10显示了ISI评分的短期变化，比较了各基线ISI类别和通过就诊(初始就诊和在大麻二酚处方后的首次随访)的平均响应。注意，误差棒表示相应的95％置信区间，而显著性水平显示在每个类别的就诊对上方(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001)。还值得注意的是，各次就诊之间的平均治疗长度是46.9天(中值＝42天)。总之，图10显示了在首次随访中，开始于亚临床意义失眠的患者以及具有中度和重度临床失眠的患者的平均ISI评分显著更低。

在另外的分析中，图11绘制了下述患者的各基线ISI类别和通过就诊(初始和首次随访)的子样本平均ISI评分，所述患者开始于(i)高于正常范围的DASS-21焦虑、抑郁或应激评分(A组)(ii)高于正常范围的DASS-21焦虑评分(B组)；和(iii)轻度或中度范围的DASS-21焦虑评分(C组)。总体而言，图11显示了与图10所示的各就诊之间ISI评分的明显相似的差异。

所述数据的最大优点之一是可以检查在治疗期间给患者开出的大麻二酚产品和剂量处方的准确性。具体地，图11显示了基线时跨ISI类别的CBD剂量的分布。

图13显示了大麻二酚剂量和各就诊间ISI评分变化之间的关系。通过取首次随访和初始就诊之间的第一值差，绘制评分变化。因此，较低的值表示较少的失眠。每个点的颜色代表患者初始就诊时的ISI类别，其中较深的红色阴影表示失眠的较高的严重程度。拟合实线是带宽为0.5的局部估计散点图平滑(LOESS)曲线。

总之，图12显示了处方了约10mg至200mg大麻二酚的患者在首次随访时报告失眠较少。

作为进一步的稳健性检查(此处未报道)，检查特定剂量或剂量范围是否驱动表7和8中显示的主要发现。特别是，当加入处方量大麻二酚的对照时，相应的回归被重新估计。结果持续。

首次随访后

为了探究大麻二酚的使用是否可以与减轻失眠具有更持久的关联，将该分析扩展至治疗的前六个月。

图13显示了随时间变化的平均ISI评分，其中拟合实线周围的带代表各自的95％置信区间。为了区分经历高于正常症状的失眠患者和症状落入正常范围的患者，通过在基线的初始评价单独显示随时间的平均评分。总体而言，图13显示在基线时具有亚临床意义和临床意义失眠评分的患者在6个月期间的评分显著降低。

进一步探究持久性的这个问题，表9呈现回归方程检验。具体而言，列(1)重复了基准结果，其显示了基线与首次随访就诊之间ISI评分的变化。然后，列(2)和列(3)分别重新估计基线和第二次随访就诊之间的结果以及基线和第三次随访就诊之间的结果。可以看出，失眠严重程度的降低是持续的，甚至在开始仅CBD治疗的4和6个月(即，第2次和第3次随访)之后仍是持续的。

表9:备选结果，其考虑到进一步的随访就诊。

注释：数据来自患者的就诊0(基线)、就诊1(首次随访)、就诊2(第二次随访)和就诊3(第三次随访)。结果是(在各列中)：就诊0和就诊1之间的ISI评分的短期变化，(2)就诊0和就诊2之间的ISI评分的短期变化，和(3)就诊0和就诊3之间的ISI评分的短期变化。在患者水平上聚类的标准误差显示于括号中。^*p<0.05,^**p<0.01,^***p<0.001。

注意，虽然核心结果关注在仅CBD治疗对心理困扰平均47天期间的治疗效果，但所述发现也提示了在更短时间范围内的调查评分的临床上有意义的下降。对于7天的平均治疗期，抑郁、焦虑、应激和失眠评分的相应下降分别为-17.5、-10.5、-16.0和-7.2。对于略低于13天的平均治疗窗，抑郁、焦虑、应激和失眠评分的相关降低分别为-11.2、-6.0、-9.0和-5.0。最后，对于22天的平均治疗期，抑郁、焦虑、应激和失眠评分的相应下降为-3.9、-5.7、-5.8和-4.1。

Claims

1.治疗或预防受试者的一种或多种心理困扰症状的方法，所述方法包括以下步骤：

a)施用剂量为50mg/天至200mg/天的大麻二酚，至少一周；

其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中至少一种的症状。

2.权利要求1的方法，其中所述受试者还具有失眠，如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价。

3.权利要求1的方法，其中所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中的两种或更多种的症状。

4.权利要求1的方法，其中所述方法:

i.降低受试者在用于焦虑的验证量表上的评分或降低焦虑生物标志物；

ii.降低受试者在用于应激的验证量表上的评分或降低应激生物标志物；和/或

iii.降低受试者在用于抑郁的验证量表上的评分或抑郁生物标志物。

5.权利要求4的方法，其中所述方法降低受试者在用于失眠的验证量表上的评分或降低失眠生物标志物。

6.包含50mg至200mg大麻二酚的组合物，其用于治疗或预防受试者的心理困扰，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天。

7.权利要求6的组合物，其中所述组合物经口、经鼻或经肺施用，或经口腔粘膜施用。

8.包含50mg至200mg大麻二酚的组合物用于治疗或预防受试者的心理困扰的用途，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

9.50mg至200mg大麻二酚在制备用于治疗或预防受试者的心理困扰的组合物中的用途，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

10.药盒，其包含50mg至200mg大麻二酚，用于治疗或预防受试者的心理困扰，其中当通过用于鉴定焦虑、应激和/或抑郁的症状的验证量表或生物标志物评价时，所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁的症状，且其中大麻二酚的总日剂量为50mg/天至200mg/天，且其中所述组合物施用至少一周。

11.根据权利要求6的组合物、根据权利要求8或9的用途或根据权利要求10的药盒，其中所述受试者还具有失眠，如通过用于鉴定失眠症状的验证量表或生物标志物所评价。

12.根据权利要求6的组合物、根据权利要求8或9的用途或根据权利要求10的药盒，其中所述受试者具有焦虑、应激和/或抑郁中的两种或更多种的症状。