CN116649916B - 一种脑部区域连接的因果差异估计方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脑部区域连接的因果差异估计方法，属于脑部区域连接差异估计技术领域，解决了现有技术中缺乏脑部区域连接因果差异估计的问题。方法包括：获得患者数据，所述患者数据包括患者的协变量数据以及观测的脑部功能数据；基于所述患者数据利用logistic回归计算患者用药受协变量影响的概率；基于患者的脑功能数据估计患者脑部区域间的潜在相关性；基于患者用药受协变量影响的概率及患者脑部区域间的潜在相关性对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计；基于假设校验得到试验组和对照组间因果差异显著的脑部区域连接。实现了准确估计脑部区域连接的因果差异。
Description
技术领域
本发明涉及脑部区域连接差异估计技术领域，尤其涉及一种脑部区域连接的因果差异估计方法。
背景技术
本发明用于功能磁共振成像（FMRI）数据的分析和研究，主要用于研究试验组和对照组受试者脑部区域连接的因果（causal）差异。例如，为研究孤独症或孤独性障碍（ASD）患者的治疗方法的医学机理，本发明技术通过对试验组（采用了某种孤独症治疗方法的患者）和对照组（没有采用治疗的孤独症患者）的FMRI影像数据进行对比，可以得到试验组和对照组中脑功能连接有显著差异的区域，从而揭示治疗方法对大脑功能的影响，为治疗方案的医学机理的研究和新的治疗方案的研发提供统计学的支撑。本发明技术可以广泛应用于脑部区域连接因果差异的分析，不局限于某一病种、某种药物、某种风险因素。
现有的有关方法包括：
(1)采用了偏相关系数来对大脑区域间的连接进行分析。偏相关系数可以用来描述两个脑部区域活动条件于其他脑区后的条件相关性，也可以解释为精度矩阵对应项的值。该方法以个体为单位，首先通过lasso的方法对偏相关系数进行估计，之后通过设定合适的阈值，排除活跃程度较低的脑区连接，保留活跃程度更高的连接，从而达到控制假阳性发现率（FDP）的目的。
该方法的理论较为详实，但是存在以下的问题：该方法只能作用于单个个体，但是不能作用于群体。由于在本问题中，更加重要的研究问题是对群体水平的脑区活动机理的分析，单个个体的分析结果不能提供足够的信息。该方法没有提供对比试验组和对照组的定量方法。该方法主要聚焦于单个个体的活跃连接筛选，但是没有提供对比两个个体乃至人群的有效定量手段，因而不能用来分析干预或者风险因素对患病个体脑区连接的影响。虽然可以通过分别绘制来自试验组和对照组的个体的脑部连接热图进行对比，但是这样的做法一方面缺少定量分析的手段，另一方面不能表现人群水平的差异，因而是存在缺陷的。
（2）着眼于单个体、单群体偏相关系数的估计或两群体之间偏相关系数差异的估计。对于单个个体，该方法首先利用lasso的方法对单个个体每一对脑区的连接的偏相关系数进行估计，之后基于lasso估计量的渐进性质，利用逐步下降（step-down）的方法，筛选出所有显著的脑区连接之中最为活跃的连接，以达到控制假阳性率的目的。对于群体水平的分析，该方法对每个个体的偏相关系数的估计量取平均值，之后利用相似的逐步下降步骤，找出所有脑区连接中最为活跃的部分。对于两群体的对比，该方法首先对试验组和对照组的群体偏相关系数进行分别的估计，之后将试验组的平均偏相关系数和对照组的平均偏相关系数作差，以得到组间偏相关系数差异的估计，并利用相同的逐步下降步骤筛选偏相关系数差异最为显著的脑区连接，以达到控制假阳性发现率的目的。
该方法存在以下的主要问题：该方法分析的是脑区连接活跃性差异与干预/风险因素的相关性，而非因果性。该方法的分析结论只能找到在试验组和对照组间存在明显差异的脑区连接，但是由于混杂因素的存在，该差异并不能真正揭示干预/风险因素对患者脑区连接的影响。例如，很多时候患病情况更为严重的患者才会选择采取干预措施，因而采取干预措施的患者和不采取干预措施的患者本身是存在差异的。
患病严重情况这一混杂因素的存在就导致试验组和对照组脑区连接的差异很有可能是由于这两组患者疾病严重情况的差异，而非干预的影响。只有通过新的统计手段，排除掉混杂因素的影响，才能够得到干预措施/危险因素对患者脑区连接的真正影响，才能够真正揭示其背后的医学机理。
发明内容
鉴于上述的分析，本发明实施例旨在提供一种脑部区域连接的因果差异估计方法，用以解决现有缺乏脑部区域连接因果差异估计的问题。
一方面，本发明实施例提供了一种脑部区域连接的因果差异估计方法，包括以下步骤：
获得患者数据，所述患者数据包括患者的协变量数据以及观测的脑部功能数据；基于所述患者数据利用logistic回归计算患者用药受协变量影响的概率；
基于患者的脑功能数据估计患者脑部区域间的潜在相关性；
基于患者用药受协变量影响的概率及患者脑部区域间的潜在相关性对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计；
基于假设校验得到试验组和对照组间因果差异显著的脑部区域连接。
基于上述方法的进一步改进，基于所述患者数据利用logistic回归计算患者用药受协变量影响的概率，包括：
假设患者用药受协变量影响的概率P(Di=1|Wi)为：
；
采用最大似然估计得到偏回归系数β的最大似然估计值；将β的最大似然估计值带入用药受协变量影响的概率公式计算得到用药受协变量影响的概率；
其中，Wi表示第i个患者的协变量，Di表示第i个患者的治疗方案。
基于上述方法的进一步改进，采用以下公式基于患者的脑功能数据估计患者脑部区域间的潜在相关性：
；
；
；
其中，表示第i个患者j1个脑部区域和第j2个脑部区域的协方差，表示第i个患者在t时刻第j1个脑部区域的脑功能数据，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域的脑功能数据的均值，/>表示第i个患者在t时刻第j2个脑部区域的脑功能数据，/>表示第i个患者的第j2个脑部区域的脑功能数据的均值，m表示脑功能数据的观测次数，/>表示第i个患者的第j个脑部区域的脑功能数据的均值，表示第i个患者的第j1个脑部区域和第j2个脑部区域间的潜在相关性估计量，d表示处理变量，d=0或d=1。
基于上述方法的进一步改进，基于患者用药受协变量影响的概率及患者脑部区域间的相关性对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计，包括：
采用逆概率加权的方式对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计：
；
估计脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异的渐进方差：
；
；
；
；
其中，表示脑部区域连接j1j2的相关性在试验组和对照组间的因果差异/>的估计量，/>表示因果差异/>的渐进方差，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域和第j2个脑部区域间的相关性估计量，Wi表示第i个患者的协变量，Di表示第i个患者的治疗方案，Wi T表示Wi的转置，n表示患者数量，/>表示估计用药受协变量影响的概率时的偏回归系数的估计量，E(·)表示求期望，P(Di=1|Wi) 表示第i个患者用药受协变量影响的概率。
基于上述方法的进一步改进，采用多重校验得到试验组和对照组间因果差异显著的脑部区域连接。
基于上述方法的进一步改进，采用多重校验得到试验组和对照组间因果差异显著的脑部区域连接，包括：
所有脑部区域连接构成当前连接集合；
生成多个样本集，每个样本集中生成n个独立同分布的标准正态样本；其中，n表示患者数量；
对于每个样本集，计算当前连接集合中每个脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异估计量的偏差估计量；基于每个样本集对应的偏差估计量计算所有样本集的偏差估计量的α分位数；
取当前连接集合中因果差异估计量最大的连接，计算该连接对应的差异值；
若该连接对应的差异值大于偏差估计量的α分位数，则将该连接从当前连接集合移入差异显著连接集合，返回生成多个样本集的步骤；否则，迭代结束，差异显著连接集合中的连接即为试验组和对照组间差异显著的脑部区域连接。
基于上述方法的进一步改进，采用以下公式计算当前连接集合中每个脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异估计量的偏差估计量：
；
其中，zu表示第u个样本集对应的偏差估计量，U表示由当前连接集合中每个连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异的渐进方差估计组成的对角矩阵，gu,i表示第u个样本集中的第i个样本，n表示患者数量，表示由/>组成向量；
；
；
；
其中，表示脑部区域连接j1j2的相关性在试验组和对照组间的因果差异/>的估计量，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域和第j2个脑部区域间的相关性估计量，Wi表示第i个患者的协变量，Di表示第i个患者的治疗方案，Wi T表示Wi的转置，n表示患者数量，/>表示估计用药受协变量影响的概率时的偏回归系数的估计量，E(·)表示求期望，P(Di=1|Wi) 表示第i个患者用药受协变量影响的概率。
基于上述方法的进一步改进，采用以下公式基于每个样本集对应的偏差估计量计算所有样本集的偏差估计量的α分位数：
；
其中，表示偏差估计量的α分位数，B表示样本集的数量，I(·)表示示性函数，inf(·)表示求下界函数。
基于上述方法的进一步改进，根据以下公式计算该连接对应的差异值：
；
其中，表示脑部区域连接j1j2的相关性在试验组和对照组间的因果差异的估计量，/>表示因果差异/>的渐进方差，n表示患者数量，RL表示当前连接集合，|·|表示求绝对值。
基于上述方法的进一步改进，所述方法还包括：
迭代结束后，将当前连接集合中差异最大的k个连接移入差异显著连接集合中，得到最终的因果差异显著的连接，其中，，|VL|表示差异显著连接集合中的连接数量，c为预设的参数，/>表示向下取整。
与现有技术相比，本发明通过脑功能数据对患者脑部区域间的潜在相关性进行估计，进而利用采用逆概率加权的方式对脑部区域相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计，从而排除掉混杂因素的影响，可以更加准确的得到干预措施/危险因素对患者脑区连接的真正影响，才能够真正揭示其背后的医学机理。本发明技术可以用于估计试验组和对照组之间的脑部功能连接的因果差异，相比于相关性，因果性差异能够更加深刻地揭示试验组和对照组之间由于干预所产生的脑功能连接变化，从而为医学研究揭示医疗干预或者风险因素影响患者大脑功能连接的医学机理。例如，若研究发现某两个大脑区域的连接在试验组和对照组之间存在明显的差异，那么医学研究者就可以从这项分析结果中得知干预措施对患者产生有益影响的原理，并基于这一发现，解释神经疾病的发病原因，基于这一重要脑区连接开发相应的药物或者手术干预措施，为神经疾病的治疗提供更多的可行方案。
本发明中，上述各技术方案之间还可以相互组合，以实现更多的优选组合方案。本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分优点可从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过说明书以及附图中所特别指出的内容中来实现和获得。
附图说明
附图仅用于示出具体实施例的目的，而并不认为是对本发明的限制，在整个附图中，相同的参考符号表示相同的部件；
图1为本发明实施例脑部区域连接的因果差异估计方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图来具体描述本发明的优选实施例，其中，附图构成本申请一部分，并与本发明的实施例一起用于阐释本发明的原理，并非用于限定本发明的范围。
本发明的一个具体实施例，公开了一种脑部区域连接的因果差异估计方法，如图1所示,包括以下步骤：
S1、获得患者数据，所述患者数据包括患者的协变量数据以及观测的脑部功能数据；基于所述患者数据利用logistic回归计算患者用药受协变量影响的概率；
S2、基于患者的脑功能数据估计患者脑部区域间的潜在相关性；
S3、基于患者用药受协变量影响的概率及患者脑部区域间的潜在相关性对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计；
S4、基于假设校验得到试验组和对照组间因果差异显著的脑部区域连接。
本发明通过脑功能数据对患者脑部区域间的潜在相关性进行估计，进而利用采用逆概率加权的方式对脑部区域相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计，从而排除掉混杂因素的影响，可以更加准确的得到干预措施/危险因素对患者脑区连接的真正影响，才能够真正揭示其背后的医学机理。本发明技术可以用于估计试验组和对照组之间的脑部功能连接的因果差异，相比于相关性，因果性差异能够更加深刻地揭示试验组和对照组之间由于干预所产生的脑功能连接变化，从而为医学研究揭示医疗干预或者风险因素影响患者大脑功能连接的医学机理。例如，若研究发现某两个大脑区域的连接在试验组和对照组之间存在明显的差异，那么医学研究者就可以从这项分析结果中得知干预措施对患者产生有益影响的原理，并基于这一发现，解释神经疾病的发病原因，基于这一重要脑区连接开发相应的药物或者手术干预措施，为神经疾病的治疗提供更多的可行方案。
实施时，步骤S1中获取的患者数据包括患者的协变量数据以及观测的脑部功能数据。
第i名患者的用药情况用Di表示，Di=1表明该患者使用了新型的治疗方案（处理组），Di=0表明该患者采用的是传统的治疗方案（对照组）。
第i名患者协变量为q维协变量Wi=(Wi,1,…,Wi,q)，这些协变量可能与患者的用药有关，例如病情更加严重的患者更可能采用新型的治疗方法。
记Xi,t(d)=( Xi,t,1(d),…, Xi,t,p(d))第i位患者在第t个时间点上的p维潜在脑部功能数据，脑部功能数据可以是脑部功能信号强度，其中p为脑部区域的数量，即脑部区域的数量，在不同的医学模板中，脑功能区的数量和其医学功能有所不同。t取值于1到m之间，m为重复观测的时间点的数量。d表示处理变量，d=1或0。那么，如果第i位患者使用了新型治疗方法（Di=1），则我们会观察到Xi,t(1)，反之（Di=0），我们会观察到Xi,t(1)，记观察到的脑部功能数据为Xi,t=( Xi,t,1,…, Xi,t,p)。则Xi,t=DiXi,t(1)+(1-Di)Xi,t(0)。
步骤S1中基于所述患者数据利用logistic回归计算患者用药受协变量影响的概率，包括：
假设患者用药受协变量影响的概率P(Di=1|Wi)为：
；
采用最大似然估计得到偏回归系数β的最大似然估计值；将β的最大似然估计值带入用药受协变量影响的概率公式计算得到用药受协变量影响的概率。其中，Wi表示第i个患者的协变量，Di表示第i个患者的治疗方案。
对于每个患者，采用logistic回归对P(Di=1|Wi)进行估计，即假设其用药受协变量影响的概率为。
其中，偏回归系数β=(β1,…, βq)T，为了对β进行估计，我们利用最大似然方法得到β的最大似然估计，
；
；
；
则将β的最大似然估计代入logistic回归式/>中即得到对第i个患者用药受协变量影响的概率P(Di=1|Wi)的相合估计。
记Yi(d)=( Yi,1(d),…, Yi,p(d))为脑部区域之间的相关系数的潜在结果，也记作，，其中Ti(d)表示决定个体脑功能链接分布的潜在参数，Corr(·)表示相关系数。在这一记号下，/>代表在D=d的条件下，患者第j1个脑区与第j2个脑区之间相关性的强弱，/>越接近1代表相关性越强，越接近0代表相关性越弱。
具体的，步骤S2采用以下公式基于患者的脑功能数据估计患者脑部区域间的潜在相关性：
；
；
；
其中，表示第i个患者j1个脑部区域和第j2个脑部区域的协方差，表示第i个患者在t时刻第j1个脑部区域的脑功能数据，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域的脑功能数据的均值，/>表示第i个患者在t时刻第j2个脑部区域的脑功能数据，/>表示第i个患者的第j2个脑部区域的脑功能数据的均值，m表示脑功能数据的观测次数，/>表示第i个患者的第j个脑部区域的脑功能数据的均值，表示第i个患者的第j1个脑部区域和第j2个脑部区域间的潜在相关性估计量，d=0或d=1。
由于一位患者只可能Di=1或者Di=0，所以只可能对和/>中的一者进行估计。
具体的，步骤S3中基于患者用药受协变量影响的概率及患者脑部区域间的相关性对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计，包括：
S31、采用逆概率加权的方式对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计：
；
其中，表示脑部区域连接j1j2的相关性在试验组和对照组间的因果差异/>的估计量，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域和第j2个脑部区域间的潜在相关性估计量，Wi表示第i个患者的协变量，Di表示第i个患者的治疗方案，n表示患者数量，P(Di=1|Wi)表示第i个患者用药受协变量影响的概率。
在下述假设条件下，相关性的因果差异的估计量满足/>是渐进正态分布的：
（1）样本是从一个大人群中随机独立地抽取的，不同个体之间的数据是独立的，不会相互影响，每个人的处理（是否用药，或者是否暴露在某风险因素下）是已知、确定的，并且处理没有不同的版本/水平，是明确的。
（2）每个人都有一定概率接受处理（进入试验组），也有一定概率进入对照组。
（3）没有不可观测的混杂因素。条件于所有观察到的协变量W之后，处理方案（D）和潜在结果（脑部信号）是独立的。
此时，脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异的渐进方差估计为：
；
；
；
；
其中，Wi T表示Wi的转置，表示估计用药受协变量影响的概率时的偏回归系数的估计量，E(·)表示求期望。
得到的估计量/>和其方差的估计量/>后，下面我们考虑如何找出/>中显著不为0（统计学意义上）的部分。
如果只对某一对的/>是否为0感兴趣，那么可以直接基于步骤S3得到的估计量和方差估计进行假设检验或构造置信区间即可。但是，由于脑部功能区域数量较多（基于不同的医学模板数量有所不同，但是往往在50个以上），若脑区数量为p，则功能连接的数量为p(p-1)/2个，也即往往有超过1000个连接数。如果对每一对(j1,j2)单独做假设检验，将产生大量假阳性错误，从而忽视其中真正在试验组和对照组中有显著差异的连接。为了解决这一问题，采用多重校验得到试验组和对照组间差异显著的脑部区域连接。
具体的，采用多重校验得到试验组和对照组间差异显著的脑部区域连接，包括：
S41、所有脑部区域连接构成当前连接集合RL；
S42、生成多个样本集，每个样本集中生成n个独立同分布的标准正态样本；n表示患者数量，样本的数据范围为实数集；
S43、对于每个样本集，计算当前连接集合中每个脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异估计量的偏差估计量zu；基于每个样本集对应的偏差估计量计算所有样本集的偏差估计量的α分位数/>。
实施时，采用以下公计算每个样本集对应的偏差估计量：
；
其中，zu表示第u个样本集对应的偏差估计量，U表示由当前连接集合中每个连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异的渐进方差估计组成的对角矩阵，U-1表示对角矩阵的逆矩阵，gu,i表示第u个样本集中的第i个样本，n表示患者数量，/>表示由/>组成向量；
；
；
。
需要说明的是，。
实施时，采用以下公式基于每个样本集对应的偏差估计量计算所有样本集的偏差估计量的α分位数：
；
其中，表示偏差估计量的α分位数,B表示样本集的数量，I(·)表示示性函数，inf(·)表示求下界函数。
S44、取当前连接集合中因果差异估计量最大的连接hL，计算该连接对应的差异值ML；
；
；
其中，RL表示当前连接集合，|·|表示求绝对值。
S45、若该连接对应的差异值ML大于偏差估计量的α分位数，则将该连接从当前连接集合移入差异显著连接集合，返回步骤S42；否则，迭代结束，差异显著连接集合中的连接即为试验组和对照组间差异显著的脑部区域连接。
由于上述迭代的步骤在统计学上是相对保守的，为了进一步准确提取因果差异显著的脑部区域连接，迭代结束后，将当前连接集合中差异最大的k个连接移入差异显著连接集合中，得到最终的差异显著连接，其中，，|VL|表示差异显著连接集合中的连接数量，/>表示向下取整。
即，我们将不在差异显著连接集合VL中的最大的一部分连接加入差异显著连接集合中，得到最终的差异显著连接集合V。其中，c是预设的参数，c越小越保守，实施时，c可取0.1。
记为所有试验组和对照组有差异的连接，即客观事实中显著的连接。在前述的假设条件下，可以证明/>；
；
并且；
其中，V为上述步骤得到的试验组和对照组间差异显著的脑部区域连接集合，P(·)表示概率函数，c是上述预设的参数，α为上述α分位数。
值得注意的是，通过上述的步骤，我们实际上控制了有显著差异的连接的假阳性超出率P(FDP>c)。一般来说，对于多重检验问题，研究者们一般只控制假阳性率（FalsePositive Rate），,也即将所有显著的信号中假阳性信号的比例的期望控制在一个给定的α（一般取0.05）以下。这样的做法忽略了假阳性比例的随机性，虽然在平均意义上可以控制假阳性比例，但是在单个的实际例子中很可能得到假阳性信号比例较大的结果。本发明中提出的假阳性超出率的控制步骤控制了假阳性比例（FDP）超出一个给定比例c的概率，使得在绝大多数情况下，所有显著信号中的假阳性信号的比例都能控制在一个较小的水平。这是比控制假阳性率更强的结果。
综上所述，我们可以得到新型治疗方法有显著作用的脑区连接V和相应的相关系数的因果差异τ，若因果差异大于0，说明新型治疗方法会增大这一脑区连接的活跃程度，若因果差异小于0，则说明新型治疗方法将降低这一脑区连接的活跃程度。
以往的方法中往往忽略了假设检验的数量较多，甚至可能超出了样本的数量的问题，或者采用最简单的BH（Benjamini-Hochberg Method）方法来控制假阳性率。然而，由于复杂的相关性关系，这种方法在本问题场景中是不适用的。模拟研究显示，BH方法无法控制本问题的假阳性率。针对这一高维检验的问题，我们采用了逐步下降（step-down）的步骤，采用最大统计量（max-statistics），从最为显著的信号开始逐个进行假设检验，直至最大的信号在多重检验意义下不再显著为止。我们提出的新的假设检验程序可以有效地控制显著信号中假阳性信号的比例，能够保证在发现的信号中假阳性的信号的比例被控制在极小的范围里，从而保证统计分析结果的可靠性、有效性。
在以往的方法中，往往直接对某一个脑区，或者某一个位置点的信号的组间差异进行分析，这样研究的对象就是可以直接观察到的信号强度。但是在许多医学问题中，某一点的信号强度并不能说明医学机理，更值得研究的是不同脑区间的协同活动情况，也即脑区间的连接强弱。因此，以往的方法与本方法的研究对象和估计方法都存在较大的差别，并不能直接应用于本方法的应用场景，其统计性质也更为简单。本发明技术可以用于估计试验组和对照组之间的脑部功能连接的因果差异，相比于相关性，因果性差异能够更加深刻地揭示试验组和对照组之间由于干预所产生的脑功能连接变化，从而为医学研究揭示医疗干预或者风险因素影响患者大脑功能连接的医学机理。
本领域技术人员可以理解，实现上述实施例方法的全部或部分流程，可以通过计算机程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可存储于计算机可读存储介质中。其中，所述计算机可读存储介质为磁盘、光盘、只读存储记忆体或随机存储记忆体等。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，包括以下步骤：
获得患者数据，所述患者数据包括患者的协变量数据以及观测的脑部功能数据；基于所述患者数据利用logistic回归计算患者用药受协变量影响的概率；
基于患者的脑功能数据估计患者脑部区域间的潜在相关性；
基于患者用药受协变量影响的概率及患者脑部区域间的潜在相关性对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计；
基于假设校验得到试验组和对照组间因果差异显著的脑部区域连接。
2.根据权利要求1所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，基于所述患者数据利用logistic回归计算患者用药受协变量影响的概率，包括：
假设患者用药受协变量影响的概率P(Di=1|Wi)为：
；
采用最大似然估计得到偏回归系数β的最大似然估计值；将β的最大似然估计值带入用药受协变量影响的概率公式计算得到用药受协变量影响的概率；
其中，Wi表示第i个患者的协变量，Di表示第i个患者的治疗方案。
3.根据权利要求1所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，采用以下公式基于患者的脑功能数据估计患者脑部区域间的潜在相关性：
；
；
；
其中，表示第i个患者第j1个脑部区域和第j2个脑部区域的协方差，/>表示第i个患者在t时刻第j1个脑部区域的脑功能数据，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域的脑功能数据的均值，/>表示第i个患者在t时刻第j2个脑部区域的脑功能数据，表示第i个患者的第j2个脑部区域的脑功能数据的均值，m表示脑功能数据的观测次数，/>表示第i个患者的第j个脑部区域的脑功能数据的均值，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域和第j2个脑部区域间的潜在相关性估计量，d表示处理变量，d=0或d=1；表示第i个患者第j1个脑部区域的脑功能数据的方差；/>表示第i个患者第j2个脑部区域的脑功能数据的方差；/>表示第i个患者在t时刻第j个脑部区域的脑功能数据。
4.根据权利要求1所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，基于患者用药受协变量影响的概率及患者脑部区域间的相关性对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计，包括：
采用逆概率加权的方式对脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异进行估计：
；
估计脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异的渐进方差：
；
；
；
；
其中，表示脑部区域连接j1j2的相关性在试验组和对照组间的因果差异/>的估计量，/>表示因果差异/>的渐进方差，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域和第j2个脑部区域间的相关性估计量，Wi表示第i个患者的协变量，Di表示第i个患者的治疗方案，Wi T表示Wi的转置，n表示患者数量，/>表示估计用药受协变量影响的概率时的偏回归系数的估计量，E(·)表示求期望，P(Di=1|Wi) 表示第i个患者用药受协变量影响的概率。
5.根据权利要求1所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，采用多重校验得到试验组和对照组间因果差异显著的脑部区域连接。
6.根据权利要求5所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，采用多重校验得到试验组和对照组间因果差异显著的脑部区域连接，包括：
所有脑部区域连接构成当前连接集合；
生成多个样本集，每个样本集中生成n个独立同分布的标准正态样本；其中，n表示患者数量；
对于每个样本集，计算当前连接集合中每个脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异估计量的偏差估计量；基于每个样本集对应的偏差估计量计算所有样本集的偏差估计量的α分位数；
取当前连接集合中因果差异估计量最大的连接，计算该连接对应的差异值；
若该连接对应的差异值大于偏差估计量的α分位数，则将该连接从当前连接集合移入差异显著连接集合，返回生成多个样本集的步骤；否则，迭代结束，差异显著连接集合中的连接即为试验组和对照组间差异显著的脑部区域连接。
7.根据权利要求6所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，采用以下公式计算当前连接集合中每个脑部区域连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异估计量的偏差估计量：
；
其中，zu表示第u个样本集对应的偏差估计量，U表示由当前连接集合中每个连接的相关性在试验组和对照组间的因果差异的渐进方差估计组成的对角矩阵，gu,i表示第u个样本集中的第i个样本，n表示患者数量，表示由/>组成向量；
；
；
；
其中，表示脑部区域连接j1j2的相关性在试验组和对照组间的因果差异/>的估计量，/>表示第i个患者的第j1个脑部区域和第j2个脑部区域间的相关性估计量，Wi表示第i个患者的协变量，Di表示第i个患者的治疗方案，Wi T表示Wi的转置，n表示患者数量，P(Di=1|Wi) 表示第i个患者用药受协变量影响的概率。
8.根据权利要求6所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，采用以下公式基于每个样本集对应的偏差估计量计算所有样本集的偏差估计量的α分位数：
；
其中，表示偏差估计量的α分位数，B表示样本集的数量，I(·)表示示性函数，inf(·)表示求下界函数，zu表示第u个样本集对应的偏差估计量。
9.根据权利要求6所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，根据以下公式计算该连接对应的差异值：
；
其中，表示脑部区域连接j1j2的相关性在试验组和对照组间的因果差异的估计量，表示因果差异/>的渐进方差，n表示患者数量，RL表示当前连接集合，|·|表示求绝对值。
10.根据权利要求6所述的脑部区域连接的因果差异估计方法，其特征在于，所述方法还包括：
迭代结束后，将当前连接集合中差异最大的k个连接移入差异显著连接集合中，得到最终的因果差异显著的连接，其中，，|VL|表示差异显著连接集合中的连接数量，c为预设的参数，/>表示向下取整。
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