CN116618103A - 微流控芯片、微流控芯片组件及递送纳米颗粒制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种微流控芯片、微流控芯片组件及递送纳米颗粒制备方法，包括芯片本体，芯片本体内构造有流体流动通道及混流单元，混流单元包括汇入通道，汇入通道用于输入第一成分之外的其他成分，汇入通道处于第一入口与纳米颗粒收集口之间且一端与流体流动通道连通，另一端为第二入口，混流单元还包括构造于通道内壁上的第一障碍结构，在第一入口输入第一成分时，第一障碍结构使流体流动通道内的流体于第一障碍结构靠近纳米颗粒收集口的一侧形成卡门涡街效应形成漩涡，汇入通道流出的流体处于第一障碍结构所形成的漩涡内。本发明有效提升了包封率、降低了空包率，生成的纳米粒子尺寸可控且均一、重复性强。
Description
技术领域
本发明属于微流控技术领域，具体涉及一种微流控芯片、微流控芯片组件及递送纳米颗粒制备方法。
背景技术
近年来RNA疫苗(新冠mRNA，肿瘤mRNA疫苗，circRNA疫苗)、小核酸药物(siRNA，ASO，miRNA)或其他分子药物等受到了极大的关注，FDA也发布新指南来鼓励包括核酸或其他分子药物在内的相关基因治疗的创新。基因治疗利用核酸或其他分子药物作为功能分子，针对于多种疾病(如癌症、心脏病、囊性纤维化、血友病、糖尿病和艾滋病等)进行特异性生物治疗。
基于纳米级别的递送载体是RNA疫苗、小核酸药物或其他分子药物的核心技术壁垒之一，递送载体负责保护并让核酸药物或其他分子药物成分有效被机体吸收通过各种机体细胞屏障，运送至目标部位，并在适当的时机释放，完成基因治疗、降低毒副作用。基于非病毒的核酸或其他分子药物纳米递送系统主要对脂质体、聚合物、多肽和无机化合物进行设计，更小的毒副作用使其比病毒性载体更有优势。目前对递送纳米颗粒的制备方法主要有高压均化法、纳米沉淀法、材料自组装、原位合成/聚合法等，然而这些方法制得的纳米颗粒结构不均一、粒径分布宽、合成步骤复杂以及批间差异大，并且合成所需反应底物与试剂量较大，易造成原材料浪费，在很大程度上限制了其在制备递送材料方面的运用。相比之下，采用微流控混合技术来制备纳米粒表现出明显优势，该法相对简便快速、条件可控、同时容易实现生产放大。
现有的微流控的芯片通道尺寸通常在微纳米级(通道内无凸起结构的情况下)，微纳尺度的流体雷诺数(Reynolds number,Re)较小，通常小于2300，流体的粘滞力占优势，流动呈层流状况，此时传统两种液体之间的湍流混合将无法产生，即液体间不易混合。目前研究增强混合效果的方式主要以对冲、拉伸、折叠流体增大流体间的接触面积，上述混合方式虽然简单，但混合均一性较差，包封率较低，粒径大小差异较大，空包率较高。此外，目前针对于核酸或其他分子药物递送纳米颗粒合成的微流控芯片基本是以核酸或其他分子药物/水相-递送材料/有机相两入口的方式设计，着重于增加两相的混合效果来达成高包封率的目的。然而核酸或其他分子药物递送材料的成分往往不止一种，且各成分间互相接触的先后顺序和比例，对递送材料的物理特性和递送效率均具有很大影响。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种微流控芯片、微流控芯片组件及递送纳米颗粒制备方法，能够克服现有技术中的微流控芯片采用对冲、拉伸、折叠流体增大流体间的接触面积的混合方式存在的混合均一性较差、包封率较低、粒径大小差异较大、空包率较高等不足。
为了解决上述问题，本发明提供一种微流控芯片，用于生成分子药物脂质递送纳米颗粒，所述微流控芯片包括芯片本体，所述芯片本体内构造有流体流动通道以及至少一个混流单元，所述流体流动通道具有用于输入第一成分的第一入口、纳米颗粒收集口，所述混流单元包括汇入通道，所述汇入通道用于输入所述第一成分之外的其他成分，所述汇入通道处于所述第一入口与所述纳米颗粒收集口之间且一端与所述流体流动通道连通，另一端为第二入口，所述混流单元还包括构造于所述第一入口与所述汇入通道之间的所述流体流动通道的通道内壁上的第一障碍结构，在所述第一入口输入所述第一成分时，所述第一障碍结构使所述流体流动通道内的流体于所述第一障碍结构靠近所述纳米颗粒收集口的一侧形成卡门涡街效应形成漩涡，所述汇入通道流出的流体处于所述第一障碍结构所形成的所述漩涡内。
在一些实施方式中，所述第一障碍结构为朝向所述流体流动通道的内侧延伸的凸起，沿着所述流体流动通道内的流体的流动方向，所述凸起的延伸长度先增大后减小；和/或，所述第一成分由所述第一障碍结构靠近所述第一入口的一侧越过至所述第一障碍结构靠近所述纳米颗粒收集口一侧时的雷诺数为90～200。
在一些实施方式中，所述流体流动通道的通流断面为圆形，在所述流体流动通道的一中轴面上，所述第一障碍结构为半圆形。
在一些实施方式中，所述流体流动通道沿直线延伸，所述汇入通道的通流断面为圆形且沿直线延伸，所述汇入通道与所述纳米颗粒收集口之间的所述流体流动通道为第一通道段，所述流体流动通道与所述第一通道段之间形成夹角α1，35°≤α1≤165°，且所述α1与所述漩涡的半径大小呈正相关；和/或，所述流体流动通道的直径为d，所述第一障碍结构的最大延伸长度为s，d/2≤s≤3d/4。
在一些实施方式中，所述混流单元还包括构造于所述汇入通道与所述纳米颗粒收集口之间的所述流体流动通道的通道内壁上的第二障碍结构。
在一些实施方式中，所述第一障碍结构与所述第二障碍结构分别处于所述流体流动通道的相对两侧；和/或，所述第一障碍结构与所述第二障碍结构的形状及尺寸相同。
在一些实施方式中，所述混流单元具有至少两个，至少两个所述混流单元沿着所述流体流动通道的长度延伸方向依次设置；和/或，所述流体流动通道具有平行间隔的多个，各所述流体流动通道分别具有的所述第一入口汇总于同一总入口，各所述流体流动通道分别具有的所述纳米颗粒收集口汇总于同一总收集口，各所述流体流动通道分别具有的用于输入同一成分的所述混流单元的所述第二入口汇总于同一总汇入口。
本发明还提供一种微流控芯片组件，由上述的微流控芯片上下叠置组装形成，上下相邻的各所述微流控芯片分别具有的所述第一入口相互插接连通，上下相邻的各所述微流控芯片分别具有的所述纳米颗粒收集口相互插接连通，当包括至少两个所述混流单元时，上下相邻的各所述微流控芯片用于输入同一成分的所述混流单元的所述第二入口相互插接连通。
本发明还提供一种递送纳米颗粒制备方法，采用上述的微流控芯片或者微流控芯片组件进行，所述制备方法包括：
将各纳米包裹成分分别溶解于对应的有机相溶液中形成各包裹溶液，将待包裹成分溶解于水相溶液中形成待包裹溶液；
距离所述第一入口最近的所述混流单元为第一混流单元，将所述待包裹溶液与所述第一混流单元具有的所述第二入口连通，将各所述包裹溶液依据各纳米包裹成分相对于所述待包裹成分在形成的递送纳米颗粒中由内及外的顺序，沿着由所述第一入口至所述纳米颗粒收集口的方向上，分别与所述第一入口以及剩余各所述混流单元的所述第二入口连通；
向所述流体流动通道内输入所述待包裹溶液以及各包裹溶液。
在一些实施方式中，控制所述第一入口输入的所述包裹溶液的输入速度，以使该包裹溶液流至所述第一混流单元中的所述第一障碍结构靠近所述纳米颗粒收集口一侧时的雷诺数Re为90～200。
在一些实施方式中，距离所述纳米颗粒收集口最近的所述混流单元为第二混流单元，各纳米包裹成分包括分散剂，所述分散剂形成的所述包裹溶液与所述第二混流单元具有的所述第二入口连通。
在一些实施方式中，所述待包裹成分包括核酸，所述纳米包裹成分还包括阳离子脂质、胆固醇、磷脂材料DSPC，所述分散剂包括PEG2000。
在一些实施方式中，各所述包裹溶液中分别具有的所述纳米包裹成分的浓度范围为0.01～20mM；和/或，所述待包裹溶液内含有缓冲液，所述缓冲液浓度为0.01～1μg/μL；和/或，各所述包裹溶液及待包裹溶液的输入速度范围为0.02～20mL/min。
本发明提供的一种微流控芯片、微流控芯片组件及递送纳米颗粒制备方法，通过在流体流动通道的内壁上设置第一障碍结构，第一成分流体越过第一障碍结构时产生速度梯度、发生边界层分离，在第一障碍结构的下游侧形成漩涡，核酸或其他分子药物成分(也即其他成分)在第一障碍结构的下游侧直接汇入前述漩涡内，两种成分完成包裹式混合获得更充分的静电或离子力结合，有效提升了包封率、降低了空包率，生成的纳米粒子尺寸可控且均一、重复性强。
附图说明
图1为本发明实施例的微流控芯片的总体结构示意图；
图2为本发明实施例的微流控芯片中第一障碍结构及第二障碍结构在流体流动通道的中轴面上截面为半圆形的局部结构示意图，图中箭头示出对应成分流体的流动方向；
图3为本发明实施例的微流控芯片中第一障碍结构及第二障碍结构在流体流动通道的中轴面上截面为半椭圆形的局部结构示意图，图中箭头示出对应成分流体的流动方向。
图4为本发明实施例的微流控芯片中第一障碍结构及第二障碍结构在流体流动通道的中轴面上截面为等腰梯形的局部结构示意图，图中箭头示出对应成分流体的流动方向。
图5为本发明实施例的微流控芯片中第一障碍结构及第二障碍结构在流体流动通道的中轴面上截面为等腰三角形的局部结构示意图，图中箭头示出对应成分流体的流动方向。
图6为本发明实施例的微流控芯片在一具体应用中与外部连接导管连接的示意图。
图7为本发明的第一障碍结构为半圆形时对流体产生的卡门涡街效应示意图，图中箭头示出对应成分流体的流动方向。
图8为本发明实施例中的微流控芯片在实际应用中的形成的递送纳米颗粒的过程示意。
图9为本发明另一实施例中的微流控芯片的结构示意图。
图10为本发明实施例中的微流控芯片组件的一种结构示意图。
附图标记表示为：
1、芯片本体；2、流体流动通道；21、第一入口；22、纳米颗粒收集口；3、汇入通道；30、混流单元；31、第二入口；32、第一障碍结构；33、第二障碍结构；41、总入口；42、总收集口；43、总汇入口。
具体实施方式
结合参见图1至图10所示，根据本发明的实施例，提供一种微流控芯片，用于生成分子药物脂质递送纳米颗粒，前述的分子药物脂质递送纳米颗粒具体为核酸药物脂质递送纳米颗粒以及其他分子药物脂质递送纳米颗粒，微流控芯片包括芯片本体1，芯片本体1内构造有流体流动通道2以及至少一个混流单元30，流体流动通道2具有用于输入第一成分的第一入口21、纳米颗粒收集口22，混流单元30包括汇入通道3，汇入通道3用于输入第一成分之外的其他成分，汇入通道3处于第一入口21与纳米颗粒收集口22之间且一端与流体流动通道2连通，另一端为第二入口31，混流单元30还包括构造于第一入口21与汇入通道3之间的流体流动通道2的通道内壁上的第一障碍结构32，在第一入口21输入第一成分时，第一障碍结构32使流体流动通道2内的流体于第一障碍结构32靠近纳米颗粒收集口22的一侧形成卡门涡街效应形成漩涡(也可称为涡旋)，汇入通道3流出的流体处于第一障碍结构32所形成的漩涡内，前述的第一成分例如可以为包裹成分或者待包裹成分中的一种，而第一成分之外的其他成分则至少为包裹成分或者待包裹成分中的另一种，以实现至少两种成分在流经前述第一障碍结构32处后有效混合包裹，进而生成分子药物脂质递送纳米颗粒。
该技术方案中，通过在流体流动通道2的内壁上设置第一障碍结构32，第一成分(也即包裹成分)流体越过第一障碍结构32时产生速度梯度、发生边界层分离，在第一障碍结构32的下游侧形成漩涡，核酸或其他分子药物成分(也即其他成分)在第一障碍结构32的下游侧直接汇入前述漩涡区域，两种成分完成包裹式混合获得更充分的静电或离子力结合，有效提升了包封率、降低了空包率，生成的纳米粒子尺寸可控且均一、重复性强。在一些情况下，前述的第一成分也可以为待包裹成分也即前述的核酸或其他分子药物成分，而其他成分则为包裹成分。
芯片本体1的材料具体可以为聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、玻璃、聚苯乙烯(PS)、硅材料、不锈钢、聚醚醚酮(PEEK)、聚四氟乙烯(PTEE)、聚乙烯(PE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、聚乙烯(PP)中的一种或者两种及以上的组合。
前述汇入通道3以及流体流动通道2的流体流通截面形状理论上可以是多样的，圆形、半圆形、椭圆形、梯形、矩形、三角形、多边形中的任一种或者组合，为了防止减小流体的沿程阻力，各种形状在转角位置应设计为弧形，在一个具体的实施例中，例如形状为矩形时，该矩形的宽度范围为10～1000μm、深度范围为10～1000μm，相应的第一入口21、纳米颗粒收集口22及第二入口31的内径范围为10～1500μm。在一个优选的实施例中，流体流动通道2的通流断面(也即流体流通截面)为圆形，汇入通道3的通流断面也优选为圆形，圆形的前述通道在制作形成方面更加便利。
在一些实施方式中，在流体流动通道2的一中轴面上，第一障碍结构32的截面形状可以是多样的，例如图3中示出的半椭圆形、图4中示出的等腰梯形、图5中示出的三角形、矩形、机翼形以及其他的多边形，优选在一些实施方式中，第一障碍结构32为朝向流体流动通道2的内侧延伸的凸起，沿着流体流动通道2内的流体的流动方向，凸起的延伸长度先增大后减小，在上游侧对流体的流动形成有效引导，而在下游侧则能够更有效地形成漩涡。在一个优选的实施例中，第一障碍结构32的截面形状为半圆形，采用半圆形一方面有利于降低该障碍结构在流体流动通道2内的构造难度，使其加工更加简便，更为重要的是，采用半圆形的截面能够在该障碍结构的下游侧形成二次漩涡，通过二次漩涡的形成可以使两种在此交汇的成分的混合更加充分，包裹成分对待包裹成分的包裹效果更好。具体参见图7所示，第一成分(也即图中的u1流体)由第一障碍结构32的上游侧流入流体流动通道2内，并越过第一障碍结构32(由位置a1-位置a2-位置a3方向)与流体流动通道2的内壁之间形成的过流通道后进入第一障碍结构32的下游侧，该过程中，第一成分在第一障碍结构32的作用下形成边界层，该边界层的存在导致第一成分在至下游侧时至少部分的流体朝向a4方向发生偏转，形成一次漩涡(也即大致为图中b处区域)，与此同时，其他成分(也即图中的u2流体)由汇入通道3大致朝向第一障碍结构32的下游侧汇入(由位置a4-位置a3方向)，在该流体的扰动下倒流，第一成分形成的一次漩涡进一步形成二次漩涡(也即大致图中c处区域)，从而能够进一步提升两成分在此处的混合包裹效果，进一步提升包封率、降低空包率。进一步而言，依据雷诺数计算公式Re＝ρvd/μ，ρ为液体(越过第一障碍结构32的流体，也即第一成分)密度(kg/m3)，v为平均流速也即越过第一障碍结构32时的平均流速(m/s)，d为通道(也即前述的流体流动通道2)直径(m)，μ为液体粘性系数(s/m2)，在一个具体的实施例中，ρ取20℃时乙醇密度0.789g/cm3，μ取1.17×10^-3Pa·s，流体流经此处的平均流速取体积流速与截面面积之比2m/s，d取当量直径为4倍水力半径(100μm)时，得Re等于134.87，而根据相关研究：层流流速较小时，不同流速的水质点成层状分布，相互间互不混掺，对液体混合效果较差；紊流流速较大或改变时，管中水流充满漩涡，不同流速的水质点互相混掺的流动，对液体混合效果较好；同时结合卡门涡街原理，当Re≈40时，黏性流体绕过圆柱体,发生边界层分离，在圆柱体后面产生一对旋转方向相反的对称旋涡；Re＝40～70对称旋涡位置已不稳定，尾流有周期性振荡；Re＝90～200时，背流面的涡旋不断的交替生产及脱离，并在尾涡区域形成胶图排列，旋转方向相反，有规则(也即涡旋形成周期规律)且稳定的涡旋结构，有利于两种成分有效混合，而在Re大于200时，涡旋开始随机脱落，也涡旋形成周期不规则，随着雷诺数的增大涡旋脱落的随机性也增大。也即，第一成分由第一障碍结构32靠近第一入口21的一侧越过至第一障碍结构32靠近纳米颗粒收集口22一侧时的雷诺数为90～200，涡旋脱落有周期规律，使第一成分与汇入通道3处汇入的成分在此处形成更加有效地混合包裹、且形成的包裹物(也称为包裹颗粒、纳米颗粒)大小更加均一。
在一些实施方式中，流体流动通道2沿直线延伸，汇入通道3也沿直线延伸，各流通通道皆沿着直线延伸，不存在弯曲的结构，也不存在死腔以及死角，便于通道加工的同时，还不易形成流道的堵塞且易于清洗，微流控可以被重复使用，降低生产成本。结合参见图1及图2所示，汇入通道3与纳米颗粒收集口22之间的流体流动通道2为第一通道段，流体流动通道2与第一通道段之间形成夹角α1，35°≤α1≤165°，且α1与漩涡的半径大小呈正相关，也即，在形成的漩涡半径较大时，α1可以设计的相对较大，而在形成的漩涡半径较小时，α1可以设计的相对较小，如此能够保证对各不同组分成分的充分混合包裹。在一个具体的实施例中，α1＝45°。
在一个具体的实施例中，流体流动通道2的直径为d，第一障碍结构32的最大延伸长度为s，d/2≤s≤3d/4，具体而言，当第一障碍结构32的截面形状为半圆形时，前述的s也即该半圆的半径。
具体参见图2所示，混流单元30还包括构造于汇入通道3与纳米颗粒收集口22之间的流体流动通道2的通道内壁上的第二障碍结构33，能够对该障碍结构之前混合的成分进一步实现加强混合包裹，进一步提升形成的包裹颗粒的尺寸均一性。在一个更为优选的实施例中，第一障碍结构32与第二障碍结构33分别处于流体流动通道2的相对两侧，也即在流体越过第一障碍结构32与第二障碍结构33后所对应形成的漩涡的旋向相反，反向的旋转有利于混合包裹效果的进一步提升。为了进一步简化制造难度，第一障碍结构32与第二障碍结构33的形状及尺寸相同。
在一些实施方式中，混流单元30具有至少两个，具体的混流单元30的数量可以为2～10个，至少两个混流单元30沿着流体流动通道2的长度延伸方向依次设置，其数量依据合成产物的结构、包裹成分数量的不同进行变化，多个汇入通道3分布式引入组分，实现对多组分的进样顺序和进样比例的精确调控，例如图1中示出了具有两个混流单元30的情况，而图6中则示出了具有四个混流单元30的情况，具体而言，混流单元30的设计数量可以根据具体的药物递送纳米颗粒的包裹层次工艺设置，而本发明在实质上在一直线延伸的流体流动通道2之上设置多个汇入通道3进而能够通过对各个汇入通道3内输入不同的包裹或者待包裹组分实现对多组分的进样顺序乃至进样比例的精确调控，生成的药物递送纳米颗粒质量更高。在一个具体的实施例中，在流体流动通道2及汇入通道3的流通截面为圆形且直径为100μm且流体流动通道2的总管程长度L(也即图6中由第一入口21至纳米颗粒收集口22之间的最小直线间距)为35m、第一入口21、第二入口31及纳米颗粒收集口22为口径为100μm的圆孔，图6中还示出了各个混流单元30内第一障碍结构32与第二障碍结构33之间的最小直线间距l1，l1优选为100μm，第一混流单元的第一障碍结构32与第一入口21之间的最小直线间距l0，l0优选为10mm，相邻两个混流单元30中前一混流单元的第二障碍结构33与后一混流单元的第一障碍结构32之间的最小直线间距l2，l2优选为500μm，s＝40μm(也即第一障碍结构32的直径为80μm)，如此能够保证每一混流单元对各自组分的包裹效果。另外，各个混流单元30内的汇入通道3倾斜角度可以相等，也即统一为前述的α1，α1＝α2＝α3＝α4也即在另一些情况下根据待混合的组分的不同，图中的α1、α2、α3、α4可以分别不相同，各个混流单元30分别具有的第一障碍结构32及第二障碍结构33在形状及尺寸方面优选为皆相同。
参见图9所示，在另一个具体的实施例中，流体流动通道2具有平行间隔的多个，各流体流动通道2分别具有的第一入口21汇总于同一总入口41，各流体流动通道2分别具有的纳米颗粒收集口22汇总于同一总收集口42，各流体流动通道2分别具有的用于输入同一成分的混流单元30的第二入口31汇总于同一总汇入口43，也即各个第一入口21彼此并联、纳米颗粒收集口22彼此并联同时各个同一成分的第二入口31彼此并联，实现多个成分的同步定量输入且结构简单的同时，极大地提高了微流控芯片的通量，提升了生产效率。
根据本发明的实施例，具体参见图10所示，还提供一种微流控芯片组件，由上述的微流控芯片上下叠置组装形成，上下相邻的各微流控芯片分别具有的第一入口21相互插接连通，上下相邻的各微流控芯片分别具有的纳米颗粒收集口22相互插接连通，当包括至少两个混流单元30时，上下相邻的各微流控芯片用于输入同一成分的混流单元30的第二入口31相互插接连通，如此能够通过上下微流控芯片的组装搭建形成高通量的纳米颗粒生产装置，利于扩大生产。上下相邻的两个微流控芯片中分别具有的流体流动通道2之间的最小间距为w1，在上下方向上的各流体流动通道2的深度为w2，w1≥w2，当流体流动通道2的截面为圆形时，w2也即前述的d，如此能够防止各种组分的输入压力较高时导致的流体流动通道2的变形，具有较小的放大效应。
根据本发明的实施例，还提供一种递送纳米颗粒制备方法，采用上述的微流控芯片或者微流控芯片组件进行，制备方法包括：
将各纳米包裹成分分别溶解于对应的有机相溶液中形成各包裹溶液，将待包裹成分溶解于水相溶液中形成待包裹溶液；
距离第一入口21最近的混流单元30为第一混流单元，将待包裹溶液与第一混流单元具有的第二入口31连通，将各包裹溶液依据各纳米包裹成分相对于待包裹成分在形成的递送纳米颗粒中由内及外的顺序，沿着由第一入口21至纳米颗粒收集口22的方向上，分别与第一入口21以及剩余各混流单元30的第二入口31连通；
向流体流动通道2内输入待包裹溶液以及各包裹溶液。
该技术方案可以利用汇入通道3与流体流动通道2之间的分布式结构，分布式引入各组分，可以实现对多组分的进样顺序和进样比例的精确调控。
控制第一入口21输入的包裹溶液的输入速度，以使该包裹溶液流至第一混流单元中的第一障碍结构32靠近纳米颗粒收集口22一侧时的雷诺数Re为90～200，包裹溶液由第一障碍结构32靠近第一入口21的一侧越过至第一障碍结构32靠近纳米颗粒收集口22一侧时的雷诺数为90～200，涡旋脱落有周期规律，使包裹溶液与汇入通道3处汇入的成分(例如核酸分子)在此处形成更加有效地混合包裹、且形成的包裹物大小更加均一。
在一些实施方式中，距离纳米颗粒收集口22最近的混流单元30为第二混流单元，各纳米包裹成分包括分散剂，分散剂形成的包裹溶液与第二混流单元具有的第二入口31连通。具体以图6所示为例，第一混流单元为最左侧的混流单元，其用于输入mRNA水溶液，第二混口单元则为最右侧的混流单元，其用于输入分散剂(具体例如PEG脂质)有机相(例如乙醇)溶液。待包裹成分包括核酸，纳米包裹成分还包括阳离子脂质、胆固醇、磷脂材料DSPC，分散剂包括PEG2000。
各包裹溶液中分别具有的纳米包裹成分的浓度范围为0.01～20mM，以保证混合包裹后形成的纳米颗粒的质量；和/或，待包裹溶液内含有缓冲液，缓冲液浓度为0.01～1μg/μL，在一个具体实施例中，当待包裹溶液内的成分为mRNA时，前述缓冲液具体可以采用柠檬酸钠缓冲液；在一个具体的实施例中，各包裹溶液及待包裹溶液的输入速度范围为0.02～20mL/min。前述的核酸或其他分子药物递送纳米颗粒包括但不限于脂质体、胶束、无机纳米粒和聚合物纳米粒。
具体而言，核酸或其他分子药物递送纳米颗粒制备时，具体操作步骤如下：
1)将包裹成分溶解于有机相溶液，将核酸或其他分子药物溶解于水相溶液；
2)用注射器吸取水相溶液、有机相溶液，然后注射器接口分别与微流控芯片第一入口21(或者总入口41)、各第二入口31(或者总汇入口43)连接好；
3)分别依据水相流速、有机相流速设定注射器推进速度，开启注射泵系统(现有技术)进行制备产物，其中微流控流速可以通过调整各输入流体流速与各项流率比来实现，流体速度范围为0.02～20mL/min。
结合参见图5及图8所示，将不同组分mRNA/柠檬酸缓冲液在此处汇入，两相包裹式快速混合，带负电荷的mRNA与带正电的阳离子脂质完成高效的静电结合也可以进步将其他组分如胆固醇、PEG2000、PVA等成分进行逐一混合或与混合物成分进行混合，形成预期目的的核酸药物脂质纳米包裹物(也即纳米颗粒)。
在一个具体的实施例中，如图5所示，第一入口21连接浓度为8mM的SM102/乙醇溶液，第一混流单元的第二入口31连接浓度为0.072μg/μL的mRNA/柠檬酸钠缓冲溶液，紧邻第一混流单元的混流单元定义为第三混流单元，第三混流单元的第二入口31连接浓度为6mM的胆固醇/乙醇溶液，处于第三混流单元与第二混流单元之间的混流单元为第四混流单元，第四混流单元的第二入口31连接浓度为2mM的DSPC/乙醇溶液，第二混流单元的第二入口31连接浓度为0.24mM的PEG2000/乙醇溶液。所有溶液配置后均使用0.22μm滤膜过滤，然后分别将其吸入到注射器中，连接导管并安装在注射泵(图中未示出)上。设定mRNA/柠檬酸缓冲液6000μL/min，脂质/乙醇溶液2000μL/min，运行设备，在输出液体流速稳定后开始收集纳米颗粒收集口22流出液体，收集的液体使用30倍体积的PBS进行稀释，可获得粒径小且均一的mRNA-脂质纳米颗粒。前述导管具体可以采用聚乙烯、聚丙烯塑、聚氯乙烯、聚烯烃热塑弹性体(TPE)等无毒无害连接软管。
进一步参见图8所示，图8示意出mRNA-脂质纳米颗粒合成过程，阳离子脂质(SM102)与核酸药物(mRNA)最先接触在静电力作用下结合，阳离子脂质疏水端朝外形成包裹核酸药物的囊泡；接着胆固醇和磷脂材料DSPC先后被引入，与核酸或其他分子药物/阳离子脂质囊泡充分接触；最后PEG2000被引入，其疏水端与SM102疏水端、胆固醇、DCSP疏水端接触，亲水端朝外形成最终产物mRNA-脂质纳米颗粒。
本领域的技术人员容易理解的是，在不冲突的前提下，上述各有利方式可以自由地组合、叠加。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.用于生成分子药物脂质递送纳米颗粒的方法，所述分子药物脂质递送纳米颗粒通过流体流动通道(2)和混流单元(30)生成，所述流体流动通道(2)具有用于输入第一成分的第一入口(21)、纳米颗粒收集口(22)，所述混流单元(30)包括汇入通道(3)，所述汇入通道(3)用于输入所述第一成分之外的其他成分，所述汇入通道(3)处于所述第一入口(21)与所述纳米颗粒收集口(22)之间且一端与所述流体流动通道(2)连通，另一端为第二入口(31)，所述混流单元(30)还包括构造于所述第一入口(21)与所述汇入通道(3)之间的所述流体流动通道(2)的通道内壁上的第一障碍结构(32)，在所述第一入口(21)输入所述第一成分时，所述第一障碍结构(32)使所述流体流动通道(2)内的流体于所述第一障碍结构(32)靠近所述纳米颗粒收集口(22)的一侧形成卡门涡街效应形成漩涡，所述汇入通道(3)流出的流体处于所述第一障碍结构(32)所形成的所述漩涡内；
所述流体流动通道(2)具有平行间隔的多个，各流体流动通道(2)分别具有的所述第一入口(21)汇总于同一总入口(41)，各流体流动通道(2)分别具有的纳米颗粒收集口(22)汇总于同一总收集口(42)，各流体流动通道(2)分别具有的用于输入同一成分的混流单元(30)的第二入口(31)汇总于同一总汇入口(43)，也即各个第一入口(21)彼此并联、纳米颗粒收集口(22)彼此并联同时各个同一成分的第二入口(31)彼此并联。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一障碍结构(32)为朝向所述流体流动通道(2)的内侧延伸的凸起，沿着所述流体流动通道(2)内的流体的流动方向，所述凸起的延伸长度先增大后减小。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一成分由所述第一障碍结构(32)靠近所述第一入口(21)的一侧越过至所述第一障碍结构(32)靠近所述纳米颗粒收集口(22)一侧时的雷诺数为90～200。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述流体流动通道(2)的通流断面为圆形，在所述流体流动通道(2)的一中轴面上，所述第一障碍结构(32)为半圆形。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述流体流动通道(2)沿直线延伸，所述汇入通道(3)的通流断面为圆形且沿直线延伸，所述汇入通道(3)与所述纳米颗粒收集口(22)之间的所述流体流动通道(2)为第一通道段，所述流体流动通道(2)与所述第一通道段之间形成夹角α1，35°≤α1≤165°，且所述α1与所述漩涡的半径大小呈正相关；
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述流体流动通道(2)的直径为d，所述第一障碍结构(32)的最大延伸长度为s，d/2≤s≤3d/4。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混流单元(30)还包括构造于所述汇入通道(3)与所述纳米颗粒收集口(22)之间的所述流体流动通道(2)的通道内壁上的第二障碍结构(33)，所述汇入通道(3)处于所述第一障碍结构(32)与所述第二障碍结构(33)之间的所述流体流动通道(2)上且所述第一障碍结构(32)与所述第二障碍结构(33)两者邻近设置且分别处于所述汇入通道(3)的两侧。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第一障碍结构(32)与所述第二障碍结构(33)的形状及尺寸相同。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混流单元(30)具有至少两个，至少两个所述混流单元(30)沿着所述流体流动通道(2)的长度延伸方向依次设置。
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