CN116615559A - 官能化等离子体纳米结构 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了官能化等离子体纳米结构的示例，其包括：等离子体纳米结构核；连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；以及连接至该聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中该多个引物中的至少一些引物在距该等离子体纳米结构核不同的距离处连接至该聚合物水凝胶。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年11月16日提交的美国临时申请序列号63/114,309的权益，该临时申请的内容全文以引用方式并入本文。
背景技术
生物或化学研究中的各种方案涉及在局部支撑表面上或预定义的反应室内进行大量受控反应。然后可观察或检测指定的反应，并且随后的分析可有助于识别或揭示反应中所涉及的化学品的特性。在一些示例中，受控反应会改变电荷、导电性或一些其它电特性，因此电子系统可用于检测。在其它示例中，受控反应会产生荧光，因此光学系统可用于检测。
发明内容
等离子体纳米结构核用作聚合物水凝胶和多个引物的锚。引物连接至聚合物水凝胶的侧链或臂，并且引物中的至少一些引物定位在距等离子体纳米结构核不同的距离处。使用引物生成的模板链也将与等离子体纳米结构核相距不同的距离。当沿着模板链引入标记核苷酸时，连接至标记核苷酸的光学标记将与等离子体纳米结构核相距不同的距离，这取决于特定模板链距等离子体纳米结构核的距离以及特定的标记核苷酸沿着特定模板链的位置。在任何给定的成像事件期间，所掺入的标记核苷酸的光学标记中的至少一些光学标记将在等离子体纳米结构核的信号增强接近度内，因此使得等离子体纳米结构核能够增强来自这些特定光学标记的光学信号。
简介
本文所公开的第一方面是官能化等离子体纳米结构，该官能化等离子体纳米结构包含：等离子体纳米结构核；连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及将官能化等离子体纳米结构锚定到流通池的捕获位点的机构。
在第一方面的示例中，等离子体纳米结构核选自由以下项组成的组：金纳米结构、银纳米结构、锡纳米结构、铑纳米结构、钌纳米结构、钯纳米结构、锇纳米结构、铱纳米结构、铂纳米结构、铬纳米结构、铜纳米结构、砷化镓纳米结构、掺杂硅纳米结构、铝纳米结构、镁纳米结构、银和金复合纳米结构以及它们的组合。
在第一方面的示例中，聚合物水凝胶包括至少一个丙烯酰胺单体单元；并且聚合物水凝胶是线性聚合物水凝胶或支化聚合物水凝胶。
在第一方面的示例中，等离子体纳米结构核用炔官能化，并且聚合物水凝胶包括连接至炔的叠氮化物；或者等离子体纳米结构核用叠氮化物官能化，并且聚合物水凝胶包括连接至叠氮化物的二炔。
在第一方面的示例中，该机构是等离子体纳米结构核中的磁性材料。
在第一方面的示例中，该机构是掺入到聚合物水凝胶中的官能剂。
在第一方面的示例中，该机构是连接至聚合物水凝胶的可逆带电官能团。
在第一方面的示例中，该不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
应当理解，第一方面的任何特征可以任何期望的方式组合在一起和/或可与本文所公开的任何示例组合，以实现如本公开所述的益处，包括例如在测序方案中的成像事件期间增强的荧光信号。
本文所公开的第二方面是一种试剂盒，该试剂盒包括：流通池，流通池包括多个捕获位点；和悬浮液，悬浮液包含液体载体和分散在整个液体载体中的多个官能化等离子体纳米结构，其中官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：等离子体纳米结构核；连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及用于连接至流通池的捕获位点的机构。
在第二方面的示例中，等离子体纳米结构选自由以下项组成的组：金纳米结构、银纳米结构、锡纳米结构、铑纳米结构、钌纳米结构、钯纳米结构、锇纳米结构、铱纳米结构、铂纳米结构、铬纳米结构、铜纳米结构、砷化镓纳米结构、掺杂硅纳米结构、铝纳米结构、镁纳米结构、银和金复合纳米结构以及它们的组合。
在第二方面的示例中，聚合物水凝胶包括至少一个丙烯酰胺单体单元；并且聚合物水凝胶是线性聚合物水凝胶或支化聚合物水凝胶。
在第二方面的示例中，多个捕获位点中的每一个捕获位点是磁性的；并且机构是包含在等离子体纳米结构核中的磁性材料。
在第二方面的示例中，多个捕获位点中的每一个捕获位点包括化学捕获剂；并且机构是掺入聚合物水凝胶的官能剂。
在第二方面的示例中，多个捕获位点中的每一个捕获位点包括静电捕获剂；并且机构是连接至聚合物水凝胶的可逆带电官能团。
在第二方面的示例中，该不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
在第二方面的示例中，基底包括由间隙区域分开的凹入部；并且多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在凹入部中的每一个凹入部中。
在第二方面的示例中，基底包括由间隙区域分开的柱；并且多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在柱中的每一个柱上方。
在第二方面的一个示例中，基底具有基本上平坦的表面；并且多个捕获位点以横跨基本上平坦的表面的图案定位。
应当理解，第二方面的任何特征可以任何期望的方式组合在一起。此外，应当理解，第一方面和/或第二方面的特征的任何组合可一起使用，并且/或者可与本文所公开的任何示例组合以实现如本公开所述的益处，包括例如在测序方案中的成像事件期间增强的荧光信号。
本文所公开的第三方面是一种流通池，该流通池包括：包括多个捕获位点的基底；以及锚定至多个捕获位点中的至少一些的官能化等离子体纳米结构，每个官能化等离子体纳米结构包括：等离子体纳米结构核；连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及将官能化等离子体纳米结构锚定至捕获位点的机构。
在第三方面的示例中，多个捕获位点中的每一个捕获位点是磁性的；并且机构是包含在等离子体纳米结构核中的磁性材料。
在第三方面的示例中，多个捕获位点中的每一个捕获位点包括化学捕获剂；并且机构是掺入聚合物水凝胶的官能剂。
在第三方面的示例中，该不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
在第三方面的示例中，基底包括由间隙区域分开的凹入部；并且多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在凹入部中的每一个凹入部中。
在第三方面的示例中，基底包括由间隙区域分开的柱；并且多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在柱中的每一个柱上方。
在第三方面的一个示例中，基底具有基本上平坦的表面；并且多个捕获位点以横跨基本上平坦的表面的图案定位。
应当理解，第三方面的任何特征可以任何期望的方式组合在一起。此外，应当理解，第一方面和/或第二方面和/或第三方面的特征的任何组合可一起使用，并且/或者可与本文所公开的任何示例组合以实现如本公开所述的益处，包括例如在测序方案中的成像事件期间增强的荧光信号。
本文所公开的第四方面是一种方法，该方法包括i)制备多个官能化等离子体纳米结构，其中官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：等离子体纳米结构核；连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；连接至所述聚合物水凝胶的侧链的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及用于连接至流通池的捕获位点的机构；以及ii)将官能化等离子体纳米结构分散在整个液体载体中。
在第四方面的示例中，制备官能化等离子体纳米结构涉及使单体共聚以形成聚合物水凝胶；将所述引物接枝到所述聚合物水凝胶以生成预接枝的聚合物水凝胶；以及将预接枝的聚合物水凝胶涂覆在等离子体纳米结构核上。在一个示例中，第四方面还包括在形成聚合物水凝胶之后将该机构掺入。
在第四方面的示例中，制备官能化等离子体纳米结构涉及在等离子体纳米结构核的存在下使第一单体和第二单体共聚以形成聚合物水凝胶，第一单体具有第一官能团以连接至引物，并且第二单体具有第二官能团以连接至等离子体纳米结构核上的锚定表面基团；当达到所述厚度时，淬灭聚合；以及将引物接枝到聚合物水凝胶。在一个示例中，第四方面还包括在形成聚合物水凝胶之后将该机构掺入。
应当理解，第四方面的任何特征可以任何期望的方式组合在一起。此外，应当理解，第一方面和/或第二方面和/或第三方面和/或第四方面的特征的任何组合可一起使用，并且/或者可与本文所公开的示例中的任何示例组合以实现如本公开所述的益处，包括例如在测序方案中的成像事件期间增强的荧光信号。
本文所公开的第五方面是一种方法，该方法包括i)将模板核酸链引入等离子体增强悬浮液中，等离子体增强悬浮液包含：液体载体；和分散在整个液体载体中的多个官能化等离子体纳米结构，其中官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：等离子体纳米结构核；连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及用于连接至流通池的捕获位点的机构；ii)引发官能化等离子体纳米结构上的模板核酸链的扩增，以形成具有模板核酸链簇的官能化等离子体纳米结构；以及iii)将具有模板核酸链簇的官能化等离子体纳米结构引入包括多个捕获位点的流通池中，由此官能化等离子体纳米结构中的至少一些官能化等离子体纳米结构分别连接至捕获位点中的至少一些捕获位点。
应当理解，第五方面的任何特征可以任何期望的方式组合在一起。此外，应当理解，第一方面和/或第二方面和/或第三方面和/或第四方面和/或第五方面的特征的任何组合可一起使用，并且/或者可与本文所公开的任何示例组合以实现如本公开所述的益处，包括例如在测序方案中的成像事件期间增强的荧光信号。
附图说明
通过参考以下具体实施方式和附图，本公开的示例的特征将变得显而易见，其中类似的附图标号对应于类似但可能不相同的部件。为了简洁起见，具有先前描述的功能的附图标号或特征可结合或可不结合它们出现的其它附图来描述。
图1A是官能化等离子体纳米结构的一个示例的示意图；
图1B是官能化等离子体纳米结构的另一个示例的示意图；
图2A是流通池的示例的顶视图；
图2B是沿图2A的2B-2B线截取的放大截面图，描绘了包括锚定至泳道的官能化等离子体纳米结构的流通池架构的一个示例；
图2C是沿图2A的2C-2C线截取的放大截面图，描绘了包括锚定至柱的官能化等离子体纳米结构的流通池架构的另一个示例；并且
图2D是沿图2A的2D-2D线截取的放大截面图，描绘了包括锚定至凹入部的官能化等离子体纳米结构的流通池架构的又一个示例。
具体实施方式
本文公开了官能化等离子体纳米颗粒。官能化等离子体纳米颗粒中的每一个包括用于接种和聚类库模板的表面化学，作为流通池外工作流的一部分或作为流通池工作流。官能化等离子体纳米颗粒包括等离子体纳米结构核、连接至等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶、连接至聚合物水凝胶使得它们定位在距等离子体纳米结构核不同距离处的多个引物以及连接至流通池的捕获位点的机构。
本文还公开了与官能化等离子体纳米颗粒一起使用的流通池。流通池基底包括可将官能化等离子体纳米颗粒锚定在沿着基底的预定位置处的捕获位点。因为聚合物水凝胶是官能化等离子体纳米颗粒的一部分，所以流通池基底不暴露于表面活化过程(诸如硅烷化)、抛光过程(以从间隙区域移除水凝胶)或引物接枝过程。因此，官能化等离子体纳米颗粒的使用简化了流通池基底制备过程。
在测序方案的成像事件期间，锚定到流通池基底的官能化等离子体纳米颗粒可以增强光信号。如上所述，引物定位在距等离子体纳米结构核不同的距离处。使用引物生成的模板链也将与等离子体纳米结构核相距不同的距离。当沿着模板链引入标记核苷酸时，连接至标记核苷酸的光学标记将与等离子体纳米结构核相距不同的距离。在任何给定的成像事件期间，所掺入的标记核苷酸的光学标记中的至少一些光学标记将在等离子体纳米结构核的信号增强接近度内，因此使得等离子体纳米结构核能够增强来自这些特定光学标记的光学信号。所谓“信号增强接近度”是指等离子体纳米结构核和光学标记分开一定距离，该距离i)防止当等离子体纳米结构和光学标记物彼此定位得太靠近时可能发生的淬灭，以及ii)增加可在更大距离处显著下降的等离子体增强。与信号增强接近度对应的距离可在大于0nm至约100nm的范围内，但取决于等离子体纳米结构(例如，组成、形状、大小)以及光学标记。在一些情况下，与信号增强接近度对应的距离在约0.1nm至约25nm，例如约1nm至约20nm等的范围内。在一个具体示例中，与信号增强接近度对应的距离在约3nm至约12nm的范围内。
定义
应当理解，除非另外指明，否则本文所用的术语将理解为具有其在相关领域中的普通含义。下面列出本文所用的若干术语及其含义。
除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。
术语包含、包括、含有和这些术语的各种形式彼此同义，并且意在是同样宽泛的。
术语顶部、底部、下部、上部、相邻、上等在本文中用于描述流通池和/或流通池的各个部件。应当理解，这些方向术语并非意在暗示特定取向，而是用于指定部件之间的相对取向。方向术语的使用不应被解释为将本文所公开的示例限制于任何特定取向。
术语第一、第二等也并非意在暗示特定的取向或顺序，而是用于将一个部件与另一个部件区分开来。
“丙烯酰胺单体”是具有结构的单体或包含丙烯酰胺基团的单体。包含丙烯酰胺基团的单体的示例包括叠氮基乙酰氨基戊基丙烯酰胺：和N-异丙基丙烯酰胺：/>可使用其它丙烯酰胺单体。
如本文所用，“醛”是包含具有结构-CHO的官能团的有机化合物，其包括羰基中心(即，碳以双键键合到氧)，其中碳原子也键合到氢和R基团，诸如烷基或其它侧链。醛的通式结构是：
如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不包含双键和三键)的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子。典型的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。作为示例，名称“C1-C4烷基”指示烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用，“烯基”是指包含一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基基团可具有2至20个碳原子。示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
如本文所用，“炔烃”或“炔基”是指包含一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基基团可具有2至20个碳原子。
如本文所用，“芳基”是指在环骨架中仅包含碳的芳族环或环系(即，共用两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基为环系时，该环系中的每个环均为芳族的。芳基基团可具有6至18个碳原子。芳基基团的示例包括苯基、萘基、薁基和蒽基。
“氨基”官能团是指-NRaRb基团，其中Ra和Rb各自独立地选自氢(例如)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基和5至10元杂环基，如本文所定义。
如本文所用，术语“锚定”和“连接”是指两个事物直接或间接地彼此接合、紧固、粘附、连接或结合的状态。例如，引物可通过共价键或非共价键连接至聚合物水凝胶。共价键的特征在于原子之间共享电子对。非共价键是不涉及共享电子对的物理键，并且可包括例如氢键、离子键、范德华力、亲水相互作用和疏水相互作用。连接的其它示例包括磁连接或静电连接。
“叠氮化物”或“叠氮基”官能团是指-N3。
如本文所用，“捕获位点”是指已被化学、磁性或静电改性的流通池基底的一部分，其允许锚定官能化等离子体纳米结构。在示例中，捕获位点可包括化学捕获剂、磁性捕获剂或静电捕获剂。
如本文所用，“碳环基”意味着在环系主链中仅含有碳原子的非芳族环状环或环系。当碳环基为环系时，两个或更多个环可以以稠合、桥接或螺接的方式接合在一起。碳环基可具有任何饱和度，前提条件是环系中的至少一个环不是芳族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基团可具有3至20个碳原子。碳环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基和螺[4.4]壬烷基。
如本文所用，术语“羧酸”或“羧基”是指-COOH。
“化学捕获剂”是能够经由化学机制锚定至官能化等离子体纳米结构的官能剂的材料、分子或部分。一种示例性化学捕获剂包括与连接至官能化等离子体纳米结构的靶核酸的至少一部分互补的捕获核酸(例如，捕获寡核苷酸)。另一种示例性化学捕获剂包括结合对的一个成员，其能够结合到连接至官能化等离子体纳米结构的结合对的第二成员上。示例性的结合对包括NiNTA(镍-次氮基三乙酸)配体和组氨酸标签，或链霉亲和素或亲和素和生物素等。化学捕获剂的又一个示例是能够与官能化等离子体纳米结构形成静电相互作用、氢键或共价键的化学试剂。共价键可以例如通过硫醇-二硫化物交换、点击化学、狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)、迈克尔加成、胺-醛偶联、胺-酰氯反应、亲核取代反应等形成。一些化学捕获剂可以是光触发的，即当暴露于光时被活化以与化学捕获剂化学结合。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)的单环或多环烃环系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合方式接合在一起。环烷基基团可在环中包含3至10个原子。在一些示例中，环烷基基团可在环中包含3至8个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”或“环烯烃”是指具有至少一个双键的碳环或环系，其中该环系中没有环是芳族的。示例包括环己烯基或环己烯以及降冰片烯基或降冰片烯。同样如本文所用，“杂环烯基”或“杂环烯烃”意指在环主链中具有至少一个杂原子，具有至少一个双键的碳环或环系，其中该环系中没有环是芳族的。
如本文所用，“环炔基”或“环炔烃”是指具有至少一个三键的碳环或环系，其中该环系中没有环是芳族的。一个示例为环辛炔。另一个示例为双环壬炔。同样如本文所用，“杂环炔基”或“杂环炔烃”意指具有至少一个三键且在环骨架中具有至少一个杂原子的碳环基环或环系，其中该环系中的环都不是芳族环。
如本文所用，术语“凹入部”是指基底中限定的离散凹面特征部，并且具有至少部分地被基底的间隙区域包围的表面开口。凹入部可在其表面中的开口处具有多种形状中的任一种，包括例如圆形、椭圆形、正方形、多边形、星形(具有任何数量的顶点)等。与该表面正交截取的凹入部的横截面可为弯曲的、正方形、多边形、双曲线形、圆锥形、角形等。
当参考项目的集合使用时，术语“每个”旨在识别集合中的单个项目，但不一定是指集合中的每个项目。如果明确公开或上下文另有明确规定，则可能会出现例外情况。
如本文所用，术语“环氧”(也称为缩水甘油基或环氧乙烷基团)是指
如本文所用，术语“静电捕获剂”是指能够静电锚定带相反电荷的官能化等离子体纳米结构的带电材料。静电捕获剂的示例是当施加适当电压时可吸引结合到官能化等离子体纳米结构中的可逆带电官能团的电极。作为示例，胺或羧酸可以响应于pH变化而在中性与带电物质之间可逆地切换，并且带电物质可被吸引至电极。
如本文所用，术语“流通池”旨在表示具有其中可进行反应的流动通道、用于将试剂递送到流动通道的入口以及用于从流动通道中移除试剂的出口的容器。在一些示例中，流通池适于检测在该流通池中发生的反应。例如，流通池可包括允许对阵列、光学标记分子等进行光学检测的一个或多个透明表面。
如本文所用，“流动通道”或“通道”可以是限定在两个结合的部件之间的区，该区可以选择性地接收液体样品、试剂等。在一些示例中，流动通道可限定在两个基底之间，并且因此可以与锚定至基底中的每个基底的官能化等离子体纳米结构流体连通。在其它示例中，流动通道可限定在基底与盖之间，并且因此可与锚定至所述一个基底的官能化等离子体纳米结构流体连通。
“官能化等离子体纳米结构”包括等离子体纳米结构核、连接至等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶、连接至聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，以及用于连接至流通池捕获位点的机构。官能化等离子体纳米结构的多个引物中的至少一些在距等离子体纳米结构核不同的距离处连接至聚合物水凝胶。等离子体纳米结构核可以是能够表现出等离子体共振的任何独立结构。
“官能剂”是能够经由化学机制锚定至流通池的化学捕获位点的材料、分子或部分。官能剂的一个示例包括与流通池上的捕获核酸(例如，捕获寡核苷酸)互补的靶核酸。另一种示例性官能剂包括结合对的一个成员，其能够结合到连接至流通池的结合对的第二个成员上。
如本文所用，“杂芳基”是指在环骨架中含有一个或多个杂原子(即，除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的芳族环或环系(即，共用两个相邻原子的两个或更多个稠环)。当杂芳基是环系时，该环系中的每个环均是芳族的。杂芳基基团可具有5-18个环成员。
如本文所用，“杂环”意指在环主链中含有至少一个杂原子的非芳族环状环或环系。杂环可以稠合、桥接或螺接的方式接合在一起。杂环可具有任何饱和度，前提条件是环系中的至少一个环不是芳族的。在环系中，杂原子可存在于非芳族环或芳族环中。杂环基团可具有3至20个环成员(即，构成环主链的原子数，包括碳原子和杂原子)。在一些示例中，杂原子是O、N或S。
如本文所用，术语“肼”或“肼基”是指-NHNH2基团。
如本文所用，术语“腙”或“肼基”是指基团，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
如本文所用，“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，术语“间隙区域”是指例如分开凹入部或柱或包围泳道的基底的区域。作为示例，间隙区域可将阵列的一个凹入部或柱与阵列的另一个凹入部或柱分开。作为另一个示例，间隙区域可将流通池的一个泳道与流通池的另一个泳道分开。彼此分开的凹入部和柱以及泳道可为离散的，即彼此缺乏物理接触。在许多示例中，间隙区域是连续的，而凹入部或柱或泳道是离散的，例如，如限定在其它连续表面中或上的多个凹入部或通道的情况。由间隙区域提供的分离可以是部分分离或完全分离。间隙区域可具有与凹入部或柱或泳道的表面材料不同的表面材料。例如，凹入部和柱以及泳道可在其中或其上具有聚合物水凝胶和引物，并且间隙区域可以不含聚合物水凝胶和引物。
如本文所用，术语“磁性捕获剂”是指能够磁性锚定官能化等离子体纳米结构的磁性材料。示例性磁性捕获剂包括铁磁材料和亚铁磁材料。
如本文所用，术语“机构”是指掺入到等离子体纳米结构核和/或聚合物水凝胶中以使官能化等离子体纳米结构能够锚定至流通池中的捕获位点的官能剂、磁性材料或可逆带电官能团。该机构可以是等离子体纳米结构核的材料和/或可以是作为聚合物水凝胶的一部分或引入聚合物水凝胶的官能剂。
如本文所用，“腈氧化物”是指“RaC≡N+O-”基团，其中Ra在本文定义。制备腈氧化物的示例包括通过用氯酰胺-T处理或通过碱基在酰亚胺氯[RC(Cl)＝NOH]上的作用或通过羟胺与醛之间的反应由醛肟原位生成。
如本文所用，“硝酮”是指基团，其中R1、R2和R3可以是本文所定义的Ra基团和Rb基团中的任一者，不同的是R3不是氢(H)。
如本文所用，“核苷酸”包括含氮杂环碱基、糖以及一个或多个磷酸基团。核苷酸是核酸序列的单体单元。在RNA中，糖是核糖，并且在DNA中，糖是脱氧核糖，即在核糖中缺少存在于2'位置处的羟基基团的糖。含氮杂环碱基(即，核碱基)可为嘌呤碱基或嘧啶碱基。嘌呤碱基包括腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)以及它们的修饰衍生物或类似物。嘧啶碱基包括胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)以及它们的修饰衍生物或类似物。脱氧核糖的C-1原子与嘧啶的N-1或嘌呤的N-9键合。核酸类似物可具有改变的磷酸主链、糖或核碱基中的任一者。核酸类似物的示例包括例如通用碱基或磷酸-糖主链类似物，诸如肽核酸(PNA)。“标记的核苷酸”是至少具有连接到其的光学标记的核苷酸。光学标记的示例包括能够响应于激发波长而发射光学信号的任何染料。
术语“聚合物水凝胶”是指液体和气体可透过的半刚性聚合物。聚合物水凝胶在吸收液体(例如，水)时可溶胀并且在例如通过干燥除去液体时可收缩。虽然水凝胶可吸收水，但其不是水溶性的。
如本文所用，术语“柱”是指基底中限定的离散凸面特征部，并且具有接收官能化等离子体纳米结构的顶表面和至少部分地被基底的间隙区域包围的基部部分。柱可在顶部部分处具有多种形状中的任一种，包括例如圆形、椭圆形、正方形、多边形、星形(具有任何数量的顶点)等。与该表面正交截取的柱的横截面可为弯曲的、正方形、多边形、双曲线形、圆锥形、角形等。
如本文所用，术语“引物”被定义为单链核酸序列(例如，单链DNA)。本文称为扩增引物的一些引物用作模板扩增和簇生成的起点。本文称为测序引物的其它引物用作DNA合成的起点。引物的5'端可被修饰以允许与聚合物水凝胶的官能团进行偶联反应。引物长度可以是任何数目的碱基长度并且可包括多种非天然核苷酸。在一个示例中，测序引物为短链，范围为10至60个碱基，或20至40个碱基。
“硫醇”官能团是指-SH。
如本文所用，术语“四嗪”和“四嗪基”是指包含四个氮原子的六元杂芳基基团。四嗪可为任选取代的。
如本文所用，“四唑”是指包含四个氮原子的五元杂环基团。四唑可为任选取代的。
官能化等离子体纳米结构
官能化等离子体纳米结构10、10'的示例示于图1A和图1B中。官能化等离子体纳米结构10、10'中的每一个包括等离子体纳米结构核12、12'；连接至等离子体纳米结构核12、12'的聚合物水凝胶14，聚合物水凝胶14具有约10nm至约200nm范围内的厚度；连接至聚合物水凝胶14的侧链或臂的多个引物16A、16B，其中多个引物16A、16B中的至少一些在距等离子体纳米结构核12、12'不同距离处连接至聚合物水凝胶14，以及用于连接至流通池的捕获位点的机构(未示出)。
在图1A所示的示例中，等离子体纳米结构核12包括单个等离子体纳米结构18。在图1B所示的示例中，等离子体纳米结构核12'包括聚集在一起的多个等离子体纳米结构18。当凹入部或柱的尺寸被设计成适于单次占据时，作为核12的单个等离子体纳米结构18可能是期望的。当捕获位点大于等离子体纳米结构18时，作为核12'的多个等离子体纳米结构18可能是期望的。
构成核12、12'的等离子体纳米结构18包括能够表现出等离子体共振的任何独立结构。等离子体共振是材料表面层中的电子被具有一定入射角的入射光的光子激发，然后平行于材料表面传播的现象。等离子体纳米结构的表面可通过其与传播的或局部化的表面等离子体耦合来强烈地限制电磁场。这种相互作用与局部电场的大的增强相关，这又可增强激发和发射速率并降低荧光发射体的激发态的寿命。这导致放大的荧光信号，并且还可改善对光漂白的抗性。
任何能够等离子体共振的材料(在本文中称为“等离子体材料”)可用作等离子体纳米结构18(并因此用作核12、12')。几种金属(例如，金、银、锡、铑、钌、钯、锇、铱、铂、铜、铝等)、掺杂的半金属(例如，掺杂硅)、直接带隙半导体(例如，砷化镓)和金属复合材料或金属合金能够等离子体共振。金属复合材料或金属合金可包含两种或更多种上文列出的金属。作为示例，双金属复合材料包含银和金，并且三金属复合材料包含银、金和铂。可以使用包括等离子体金属和磁性金属的一些金属复合材料(例如，银和铁)或金属合金(例如，金和铁)。当流通池包括磁性捕获垫时，此类复合材料或合金是期望的。在本文所述的任何示例中，等离子体纳米结构18可选自由以下项组成的组：金纳米结构、银纳米结构、锡纳米结构、铑纳米结构、钌纳米结构、钯纳米结构、锇纳米结构、铱纳米结构、铂纳米结构、铬纳米结构、铜纳米结构、砷化镓纳米结构、掺杂硅纳米结构、铝纳米结构、镁纳米结构、银和金复合纳米结构以及它们的组合。
在一个示例中，等离子体纳米结构18是球形纳米颗粒。在另一个示例中，等离子体纳米结构18是非球形纳米颗粒，诸如立方体、三棱柱、棒状、片状、笼状(例如，具有多孔壳的非球形中空颗粒)、管等。在另一个示例中，等离子体纳米结构是不规则形状的纳米颗粒。在本文所公开的示例中，等离子体纳米结构18的形态可以影响信号增强的量值。例如，球形纳米颗粒、纳米片和纳米立方体可以比纳米管更多地放大信号增强。
等离子体纳米结构18可各自具有实心结构、中空结构或核-壳结构。
核-壳结构在内部具有一种材料，在外部具有至少部分地包封内部的另一种材料。在一些示例中，两种不同的等离子体材料可用作内部和外部。
在其它示例中，内部是等离子体材料，并且外部是非等离子体材料。合适的外部材料的一些示例包括二氧化硅、金属氧化物(诸如氧化铝、二氧化钛和氧化钽)、蛋白质(诸如牛血清白蛋白)和对测序期间使用的波长透明的有机聚合物(诸如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚(乳酸)(PLA)和聚(丙烯酸甲酯)(PMA))。非等离子体材料不干扰内部的等离子体共振，但是增加了聚合物水凝胶14和引物16A、16B与核12、12'的距离。这种类型的壳可能是可取的，否则进入的光学标记会过于靠近核12、12'而发生淬灭。
在其它示例中，可将磁性材料(例如，镍、铁、钴或其它铁磁材料、铁氧体、磁铁矿或其它铁磁材料等)掺入核-壳结构的内部或外部。作为一个示例，磁性材料可用作内部，等离子体材料可用作外部。当流通池基底包括磁性捕获剂时，该示例性核-壳结构可适于使用，因为磁性材料是用于连接至流通池捕获位点的机构。
等离子体纳米结构18的尺寸可根据其形状而变化。在本文所公开的示例中，等离子体纳米结构18的最大尺寸(例如，直径、长度、中值等)在纳米级上，并且因此在约1nm至小于1000nm的范围内。在一些示例中，纳米结构18是直径大于或等于1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm或大于或等于100nm的纳米颗粒。在本文公开的一些示例中，等离子体纳米结构18的大小可以影响信号增强的量值。更具体地，具有不同大小的等离子体纳米结构18在不同的波长共振。为了最大化荧光增强，可以考虑纳米结构18共振波长。例如，建模可用于预测给定大小和形状的纳米结构18的光学性质，以便以将在期望波长下共振的纳米结构18为目标。在示例中，球形纳米颗粒的建模可通过米氏理论，使用光散射的麦克斯韦方程来进行。
核12的尺寸将取决于等离子体纳米结构18的尺寸，并且核12'的尺寸将取决于等离子体纳米结构18的尺寸和簇中等离子体纳米结构18的数量。
官能化等离子体纳米结构10、10'还包括聚合物水凝胶14。
在一些示例中，聚合物水凝胶14被涂覆在等离子体纳米结构核12、12'上。下面更详细地描述用于将聚合物水凝胶14涂覆在等离子体纳米结构核12、12'上的方法。
涂覆的聚合物水凝胶14的一些示例可至少部分地包封等离子体纳米结构核12、12'而不与其共价键合。例如，非特异性结合可将聚合物水凝胶14连接至等离子体纳米结构核12、12'。
涂覆的聚合物水凝胶14的其它示例可共价连接至等离子体纳米结构核12、12'，并且因此等离子体纳米结构核12、12'(等离子体纳米结构18)可以用锚定表面基团官能化以共价连接至聚合物水凝胶14。作为示例，等离子体纳米结构核12、12'可用炔(例如，二苯并环辛炔)官能化，并且聚合物水凝胶14可包括可连接至炔的叠氮化物；或等离子体纳米结构核12、12'用叠氮化物官能化，并且聚合物水凝胶14可包括可连接至叠氮化物的二炔。涂覆的聚合物水凝胶14与等离子体纳米结构核12、12'之间的其它共价键也是可能的，包括通过亲核取代反应(例如，在亲核基团与离核体基团之间)获得的那些共价键。一些具体示例包括涉及醛和肼、或胺和活化羧酸盐(例如，N-羟基琥珀酰亚胺酯)、或硫醇和烷基化试剂、或亚磷酰胺和硫醚的那些。
在其它示例中，涂覆的聚合物水凝胶14可以非共价地结合至等离子体纳米结构核12、12'，并且因此等离子体纳米结构核12、12'(等离子体纳米结构18)可被官能化以非共价地连接至聚合物水凝胶14。例如，等离子体纳米结构核12、12'用结合对的第一成员官能化，该第一成员与结合对的连接至水凝胶14的第二成员相互作用。在示例性结合对中，第一成员和第二成员分别包括NiNTA(镍-次氮基三乙酸)配体和组氨酸标签、或链霉亲和素或抗生物素蛋白和生物素，或spytag和spycatcher等。
在其它示例中，聚合物水凝胶14由等离子体纳米结构核12、12'聚合而成。在这些示例中，等离子体纳米结构核12、12'包括连接至等离子体纳米结构18的表面的引发剂或链转移剂(CTA)。下面更详细地描述由等离子体纳米结构核12、12'使聚合物水凝胶14聚合的方法。
在本文所公开的示例中，聚合物水凝胶14是包含至少一个丙烯酰胺单体单元的共聚物，并且是线性聚合物水凝胶或支化聚合物水凝胶。
线性或支化聚合物水凝胶14可包括式(I)的第一重复单元：其中：
R1选自由以下组成的组：-H、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环以及它们的任选取代的变体；R2选自叠氮基、任选地取代的氨基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔烃、卤素、任选地取代的腙、任选地取代的肼、羧基、羟基、任选地取代的四唑、任选地取代的四嗪、腈氧化物、硝酮、硫酸盐和硫醇；每个(CH2)p可任选地被取代；并且p为1至50的整数；
式(II)的第二重复单元：其中：R3、R3'、R4、R4’中的每一者独立地选自由以下组成的组：-H、R5、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-OC(O)R5、-C(O)NR6R7和-NR6R7；R5选自由以下组成的组：-H、-OH、烷基、环烷基、羟烷基、芳基、杂芳基、杂环以及它们的任选取代的变体；并且R6和R7中的每一者独立地选自由-H和烷基组成的组。
在一个示例中，R1是-H；R2是叠氮基；R3’、R4和R4’中的每一者为-H；R3是-C(O)NR6R7，其中R6和R7中的每一者是-H；并且p为5。该聚合物水凝胶14是聚(N-(5-叠氮乙酰氨基戊基)丙烯酰胺-共-丙烯酰胺，或PAZAM。在PAZAM的一个变体中，R1是-H；R2是叠氮基；R3’、R4和R4’中的每一者为-H；R3是-C(O)NR6R7，其中R6和R7中的每一者是C1-C6烷基(例如，-CH3)；并且p为5。
在一些示例中，式(I)的重复单元中的一些的R2被四甲基乙二胺(TeMED)替换。TeMED是可以在共聚期间引入的反应促进剂。由于副反应，TeMED替换叠氮化物(N3)或其它R2基团中的一些。虽然这种反应减少了共聚物链的叠氮化物(或其它R2示例)含量，但也引入了支化位点。支化位点可以提供共聚物链可彼此分支的位置。
在其它示例中，可以包括式(II)的第三重复单元，条件是第二和第三重复单元是不同的。例如，在第二重复单元中，R3’、R4和R4’中的每一者是-H；R3是-C(O)NR6R7，其中R6和R7中的每一者是-H，并且在第三重复单元中，R3’、R4和R4’中的每一者是-H；R3是-C(O)NR6R7，其中R6和R7中的每一者是C1-C6烷基。
第一重复单元(式(I))的数目可以是2至50,000范围内的整数，并且第二重复单元(式(II))的数目可以是2至100,000范围内的整数。当包括第三重复单元时，该单元的数目可以是1至100,000范围内的整数。应当理解，各个单元的掺入可以是统计的、无规的或嵌段的，并且可取决于用于合成聚合物水凝胶14的方法。
在聚合物水凝胶14的其它示例中，式(I)的第一重复单元可被式(III)的杂环叠氮基团替换：
其中R8为H或C1-C6烷基；R9为H或C1-C6烷基；L为包括直链的连接基，其具有2至20个选自碳、氧和氮的原子以及链中的碳和任何氮原子上的10个任选取代基；E为直链，其包括1至4个选自由碳、氧和氮组成的组的原子以及链中的碳和任何氮原子上的任选取代基；A为具有连接到N上的H或C1-C4烷基的N取代的酰胺；并且Z为含氮杂环。Z的示例包括作为单个环状结构或稠合结构存在的5至10个含碳环成员。Z的一些具体示例包括吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基。
在一个示例中，式(III)是第一重复单元并且式(II)是第二重复单元。在另一个示例中，式(III)是第一重复单元，式(II)的一个示例是第二重复单元，并且式(III)的一个不同示例是第三重复单元。
应当理解，可以使用其它聚合物水凝胶14，只要它们被官能化以将寡核苷酸引物16A、16B接枝到其上，并且能够连接至等离子体核12、12'。合适的水凝胶14的一些示例包括官能化聚硅烷，诸如降冰片烯硅烷、叠氮基硅烷、炔烃官能化硅烷、胺官能化硅烷、马来酰亚胺硅烷或具有可以连接寡核苷酸引物16A、16B的官能团的任何其它聚硅烷。合适的水凝胶14的其它示例包括具有胶态结构的那些，诸如琼脂糖；或具有聚合物网状结构的那些，诸如明胶；或具有交联聚合物结构的那些，诸如聚丙烯酰胺聚合物和共聚物、不含硅烷的丙烯酰胺(SFA)或SFA的叠氮化版本。合适的聚丙烯酰胺聚合物的示例可由丙烯酰胺和丙烯酸或含有乙烯基基团的丙烯酸合成，或由形成[2+2]光环加成反应的单体合成。合适的聚合物水凝胶的还有其它示例包括丙烯酰胺和丙烯酸酯的混合共聚物。含有丙烯酸类单体(例如，丙烯酰胺、丙烯酸酯等)的多种聚合物架构可用于本文所公开的示例中，诸如高度支化的聚合物，包括树枝状聚合物。例如，单体(例如，丙烯酰胺等)可以无规或嵌段方式掺入到树枝状聚合物的分支(臂)中。
树枝状聚合物水凝胶14的示例包括树枝状核，在从核延伸的臂中具有式(II)和(III)的重复单元。树枝状核可具有3个臂至30个臂之间的任何数量的臂。
树枝状核可以是能够实现受控聚合机制的任何多官能组分，其导致在聚合物结构中限定的臂长和在聚合物结构之间至少基本上均匀的臂长。在一个示例中，树枝状核的臂彼此相同。
树枝状核的中心分子/化合物可以是任何多官能分子，诸如大环(例如，环糊精、卟啉等)、扩展的π体系(例如，二萘嵌苯、富勒烯等)、金属-配体络合物、聚合物核等。树枝状核的中心分子/化合物的一些具体示例包括苯基基团、苯甲酸、季戊四醇、磷腈基团等。
树枝状核包括从中心分子/化合物延伸的臂。每个臂可包括使得能够将式(II)和(III)的单体掺入的基团。在一个示例中，硫代羰基基团包括在每个臂中，并且因此包括可逆加成-断裂链转移剂(RAFT剂)。在另一个示例中，树枝状核可在每个臂中包含原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂。在另一个示例中，树枝状核在每个臂中包含氮氧自由基(氨基氧基)介导的聚合(NMP)引发剂。
应当理解，聚合物水凝胶14的一个或多个重复单元中的官能团能够连接引物16A、16B。这些官能团(例如，R2、NH2、N3等)可位于线性或支化聚合物水凝胶24的侧链中或树枝状聚合物水凝胶14的臂中。这些官能团可作为共聚中使用的单体的一部分引入。为了控制引物16A、16B锚定点的数目，可以增加或减少带有官能团的单体。这些官能团也可以在共聚后引入。
等离子体纳米结构核12、12'上的聚合物水凝胶14的厚度在约10nm至约200nm范围内。聚合物水凝胶14可以处于干燥状态或可以处于溶胀状态，其中它吸收液体。10nm厚度表示完全干燥状态下的聚合物水凝胶14，200nm厚度表示完全溶胀状态下的聚合物水凝胶14。聚合物水凝胶14的厚度有助于确保大多数引物16A、16B在距等离子体纳米结构核12、12'的期望距离处接枝。
聚合物水凝胶14(线性或支化)的重均分子量在约10kDa至约2,000kDa范围内。在其它示例中，重均分子量为约100kDa至约400kDa。增加分子量将增加涂层的厚度，并且因此分子量也有助于确保大多数引物16A、16B在距等离子体纳米结构核12、12'的期望距离处接枝。
对于聚合物水凝胶14的树枝状聚合物形式，也可以用分支数目实现期望的厚度。增加分支数目也将增加涂层的厚度，并且因此分支数目也有助于确保大多数引物16A、16B在距等离子体纳米结构核12、12'的期望距离处接枝。在一个示例中，分支数目在3至30范围内。
官能化等离子体纳米结构10、10'还包括引物16A、16B。聚合物水凝胶14在纳米结构核12、12'的表面处提供3D网络，并且因此一些引物16A、16B连接在距等离子体纳米结构核12、12'不同的距离处。
引物16A、16B的示例包括P5和P7引物，其示例被用于由Illumina Inc.销售的商用流通池的表面上，以例如在HISEQTM、HISEQXTM、MISEQTM、MISEQDXTM、MINISEQTM、NEXTSEQTM、NEXTSEQDXTM、NOVASEQTM、ISEQTM、GENOME ANALYZERTM和其它仪器平台上进行测序。P5和P7引物具有用于接种和/或扩增目的的通用序列。
引物16A、16B的固定可通过在引物16A、16B的5'端处的单点共价连接来实现。该连接将部分地取决于聚合物水凝胶14的官能团。可使用的封端引物的示例包括炔烃封端的引物、四嗪封端的引物、叠氮基封端的引物、氨基封端的引物、环氧基或缩水甘油基封端的引物、硫代磷酸基封端的引物、硫醇封端的引物、醛封端的引物、肼封端的引物、亚磷酰胺封端的引物和三唑啉二酮封端的引物。在一些具体示例中，琥珀酰亚胺(NHS)酯封端的引物可与聚合物水凝胶14的胺发生反应，醛封端的引物可与聚合物水凝胶14的肼发生反应，或者炔烃封端的引物可与聚合物水凝胶14的叠氮化物发生反应，或者叠氮化物封端的引物可与聚合物水凝胶14的炔烃或DBCO(二苯并环辛炔)发生反应，或者氨基封端的引物可与聚合物水凝胶14的活化的羧酸基团或NHS酯发生反应，或者硫醇封端的引物可与聚合物水凝胶14的烷基化反应物(例如，碘乙酰胺或马来酰亚胺)发生反应，或者亚磷酰胺封端的引物可与聚合物水凝胶14的硫醚发生反应。虽然已经提供了若干示例，但是应当理解，可以使用能够连接至引物16A、16B并且能够连接至聚合物水凝胶14的官能团的官能团。
引物16A、16B中的至少一些连接在距等离子体纳米结构核12、12'不同距离处。这些距离可在大于0nm至约20nm范围内。在另一个示例中，该距离在约2nm至约15nm范围内。当聚合物水凝胶溶胀和干燥时，这些距离也会改变。部分地取决于聚合物水凝胶14的厚度，一些引物16A、16B也可被定位成远离等离子体纳米结构核12、12'。在该示例中，连接在0nm至20nm距离范围内的引物16A、16B的数目/量可以是随机分布，或由高斯分布确定，或由任何其它类型的分布确定。
官能化等离子体纳米结构10、10'还能够锚定至流通池基底上的捕获位点。因此，官能化等离子体纳米结构10、10'包括能够连接至捕获位点的一些机构。该机构可以是化学的(例如，官能剂)、静电的或磁性的。
在一些示例中，该机构是官能化等离子体纳米结构10、10'的组分，这使得其能够被锚定而无需进一步官能化。例如，当等离子体纳米结构核12、12'包括作为机构的磁性材料时，官能化等离子体纳米结构10、10'可锚定至流通池基底上的磁性捕获剂。对于另一个示例，当聚合物水凝胶14包括作为机构的可逆带电官能团时，官能化等离子体纳米结构10、10'可锚定至流通池基底上的静电捕获剂。
在其它示例中，该机构是添加到官能化等离子体纳米结构10、10'中的官能剂，这使得其能够被锚定在流通池基底上。作为一个示例，可将靶核酸接枝到与流通池基底上的捕获寡核苷酸互补的聚合物水凝胶14上。作为其它示例，可将用于共价连接的官能团或结合对的一个成员引入到用于聚合的单体中的一者，或在聚合后接枝到聚合物水凝胶14，或在聚合后化学引入到聚合物水凝胶14。本文所述的用于将聚合物水凝胶14连接至等离子体纳米结构核12、12'的机构中的任一者可用于将官能化等离子体纳米结构10、10’连接至流通池基底上的捕获位点，并且将取决于特定的捕获位点。
用于制备官能化等离子体纳米结构的方法
在一些示例中，官能化等离子体纳米结构10、10'可通过以下方式制备：生成聚合物水凝胶14，将聚合物水凝胶14涂覆在等离子体纳米结构18上，并将引物16A、16B接枝到聚合物水凝胶14上。
如本文所述，聚合物水凝胶14是包含重复丙烯酰胺单元(式(I))的共聚物，或在每个臂中包含重复丙烯酰胺单元(式(I))的树枝状聚合物。
为了产生包含式(I)和(II)或(II)和(III)的重复单元的线性共聚物，使合适的单体共聚。所使用的单体将取决于所得共聚物的所需结构。
用于生成式(I)重复单元的单体的示例以式(IV)示出：
其中R1可以是本文针对式(I)所述的示例中的任一者，并且R2可以是本文针对式(I)所述的示例中的任一者或者可以是卤素(例如，溴、氟和碘等)。
用于生成式(II)重复单元的单体的示例以式(V)示出：
其中R3、R3'、R4和R4’可以是本文针对式(II)所述的示例中的任一者。
用于生成式(III)重复单元的单体的示例以式(VI)示出：
其中R8和R9、L、A、Z和E可以是本文针对式(III)所述的示例中的任一者。
式(IV)和(V)或式(V)和(VI)的单体的任何示例可与引发剂混合在一起以形成反应混合物。可使用任何合适的引发剂，例如水溶性自由基引发剂，诸如过硫酸钾或4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)；硝基氧介导的引发剂，诸如2,2,6,6-四甲基哌啶基氧(TEMPO)、二-叔丁基硝基氧、2,2,5-三甲基-4-苯基-3-氮杂己烷-3-硝基氧、β-膦酰化硝基氧等。
反应混合物包括单体、引发剂以及水、溶剂或水与溶剂的组合。示例性溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、二氧杂环己烷、丙酮、二甲基乙酰胺(DMAc)等。该混合物还可包含缓冲液以至少基本上防止pH的不希望的变化。反应混合物的pH可能是酸性的(<7)。合适的缓冲液的示例包括TRIS(三(羟甲基)氨基甲烷或)、Bis-tris甲烷缓冲液、ADA缓冲液(两性离子缓冲液)、MES(2-乙磺酸)、MOPS(3-(N-吗啉代)丙磺酸)或另一种酸性缓冲液。
式(IV)和(V)或式(V)和(VI)的单体可相对于彼此以合适的重量比存在，使得期望数目的相应重复单元被引入到所得共聚物中。引发剂可以以能够使反应混合物中的所有单体共聚的量存在。在一个示例中，引发剂可占反应混合物的约0.005重量％至约5重量％。
在合适的条件下进行共聚。作为示例，温度可在约室温(例如，18℃至25℃)至约150℃范围内，并且将取决于溶剂、单体和引发剂的选择。例如，当仅使用水时，温度可以是90℃或更低。当使用溶剂或水和溶剂的组合时，可以使用更高的温度。一些其它示例性温度范围包括约18℃至约130℃、约50℃至约75℃等。聚合反应的时间可以在约5分钟至约24小时，例如1小时至10小时的范围内。
可将温度设置为使得生长的共聚物链可连续地添加单体单元。在一个示例中，可使用适合于发生的反应的淬灭剂来淬灭聚合。
在一些示例性方法中，可将四甲基乙二胺添加到反应混合物中。可在引发共聚之前或在发生共聚时添加TeMED。作为该反应的结果，式(I)的R2基团或式(III)的N3基团中的至少一些被TeMED取代，这在共聚物链中提供了支化位点。因此，共聚物链中的至少一些彼此分支。
单体(式(IV)、(V)、(VI))中的一者或多者可包括用于连接至等离子体纳米颗粒核12、12'的官能团、用于引物16A、16B接枝的官能团和/或用于连接至流通池的捕获位点的官能团。
或者，共聚物(聚合物水凝胶14)的重复单元的官能团可在共聚后转化。
在一个示例中，转化可涉及将期望的部分接枝到聚合物水凝胶14上。例如，生物素和/或NiNTA配体可被接枝以使得聚合物水凝胶14能够连接至等离子体纳米颗粒核12、12'和/或官能化等离子体纳米颗粒10、10'能够连接至流通池的捕获位点。
在另一个示例中，转化可涉及与共聚物(聚合物水凝胶14)的进一步反应，以用期望的部分化学修饰聚合物水凝胶14。例如，如果单体(IV)和所得重复单元包含卤素(例如，溴)作为R2’，则可将共聚物暴露于NaN3并加热以用叠氮基取代卤素。叠氮基可用于引物16A、16B接枝、核12、12'连接和/或捕获位点锚定。可进行其它化学修饰以引入羧酸、胺、硫化物或任何其它官能团，用于连接至等离子体纳米颗粒核12、12'，用于引物16A、16B接枝，和/或用于连接至捕获位点。
当聚合物水凝胶14涂覆在构成核12、12'的等离子体纳米结构18上时(与从核12、12'生长相反)，应当理解，聚合物水凝胶14的分子量和分支数目可用于实现期望的厚度。增加分子量和/或分支数目将增加涂层的厚度。
一旦生成，可使用任何合适的沉积技术将聚合物水凝胶14涂覆在等离子体纳米颗粒核12、12'上。合适的沉积技术的示例包括沾涂、浸涂、旋涂、喷涂、搅打分配、超声喷涂等。在一个示例中，等离子体纳米颗粒核12、12'可以悬浮在聚合物水凝胶14中并且暴露于将引发聚合物水凝胶14连接至等离子体纳米颗粒核12、12'的条件(例如，热)。
一旦聚合物水凝胶14被涂覆在等离子体纳米结构核12、12'上，引物16A、16B可以接枝到聚合物水凝胶14上。接枝可涉及浸涂(dunk coating)，浸涂涉及将其上具有聚合物水凝胶14的等离子体纳米结构核12、12'浸入引物溶液或混合物中，该引物溶液或混合物可包含引物16A、16B、水、缓冲剂和催化剂。其它接枝技术可涉及喷涂、搅打分配或将引物16A、16B连接至聚合物水凝胶14的另一种合适的方法。对于接枝方法中的任一种，引物16A、16B与聚合物水凝胶14的反应性基团反应。
在其它示例中，引物16A、16B可在聚合物水凝胶14沉积在等离子体纳米结构核12、12'上之前接枝到聚合物水凝胶14上。等离子体纳米颗粒核12、12'可以悬浮在预接枝的聚合物水凝胶14中并且暴露于将引发预接枝的聚合物水凝胶14连接至等离子体纳米颗粒核12、12'的条件(例如，热)。在这些示例中，不进行另外的接枝。
为了生成在臂中包括式(I)和(II)或(II)和(III)的重复单元的聚合物水凝胶14的树枝状聚合物示例，可使用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合、原子转移自由基聚合(ATRP)、氮氧化物介导的自由基(NMP)聚合与RAFT或ATRP的组合、具有附加交联步骤的NMP、钴介导的聚合、基团转移聚合(GTP)、开环聚合(ROP)，或直接或间接产生多臂架构并将丙烯酰胺单体(统计地、无规地、交替地或以嵌段形式)掺入每个臂中的任何其它聚合过程。
在一个示例中，单体(IV)和(V)或(V)和(VI)的混合物在树枝状核的存在下聚合，树枝状核在从其延伸的每个臂中包括合适的链转移剂或引发剂。单体(IV)和(V)或(V)和(VI)的混合物可包含水和/或本文所述溶剂的任何示例(例如，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、二氧杂环己烷、丙酮、二甲基乙酰胺(DMAc)等)。混合物还可包含本文所述缓冲剂中的任一者。
聚合反应可在约50℃至约80℃范围内的温度下进行约1小时至约48小时范围内的时间。混合物中还可包含引发剂，该引发剂包括偶氮引发剂，诸如偶氮二异丁腈或2,2'-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐(一个可商购获得的示例为来自FujiFilm的VA-044)。
掺入树枝状聚合物中的单体(式(IV)、(V)、(VI))中的一者或多者可包括用于连接至等离子体纳米颗粒核12、12'的官能团、用于引物16A、16B接枝的官能团和/或用于连接至流通池的捕获位点的官能团。
或者，树枝状聚合物(聚合物水凝胶14)的重复单元的官能团可在聚合或共聚后转化。
在一个示例中，转化可涉及将期望的部分接枝到树枝状聚合物水凝胶14上。例如，生物素和/或NiNTA配体可被接枝以使得聚合物水凝胶14能够连接至等离子体纳米颗粒核12、12'和/或官能化等离子体纳米颗粒10、10'能够连接至流通池的捕获位点。
在另一个示例中，转化可涉及与树枝状聚合物(聚合物水凝胶14)的进一步反应，以用期望的部分化学修饰聚合物水凝胶14。例如，如果单体(IV)和所得重复单元包含卤素(例如，溴)作为R2’，则可将共聚物暴露于NaN3并加热以用叠氮基取代卤素。叠氮基可用于引物16A、16B接枝、核12、12'连接和/或捕获位点锚定。可进行其它化学修饰以引入羧酸、胺、硫化物或任何其它官能团，用于连接至等离子体纳米颗粒核12、12'，用于引物16A、16B接枝，和/或用于连接至捕获位点。
一旦生成，可使用任何合适的沉积技术将树枝状聚合物水凝胶14涂覆在等离子体纳米颗粒核12、12'上。合适的沉积技术的示例包括沾涂、浸涂、旋涂、喷涂、搅打分配、超声喷涂等。在一个示例中，等离子体纳米颗粒核12、12'可以悬浮在树枝状聚合物水凝胶14中并且暴露于将引发聚合物水凝胶14连接至等离子体纳米颗粒核12、12'的条件(例如，热)。
一旦树枝状聚合物水凝胶14连接至等离子体纳米结构核12、12'上，引物16A、16B可以接枝到聚合物水凝胶14上。可如本文所述进行接枝。对于接枝方法中的任一种，引物16A、16B可与树枝状聚合物水凝胶14的每个臂中的反应性基团反应。
在其它示例中，引物16A、16B可在树枝状聚合物水凝胶14沉积在等离子体纳米结构核12、12'上之前接枝到树枝状聚合物水凝胶14上。等离子体纳米颗粒核12、12'可以悬浮在预接枝的树枝状聚合物水凝胶14中并且暴露于将引发预接枝的树枝状聚合物水凝胶14连接至等离子体纳米颗粒核12、12'的条件(例如，热)。在这些示例中，不进行另外的接枝。
在该方法的其它示例中，聚合物水凝胶14的聚合从等离子体纳米结构核12、12'发生。这可以通过直接在等离子体纳米结构核12、12'上的可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合来实现。该方法生成从核12、12'延伸的聚合物水凝胶14刷。
在这些示例中，可首先用胺将构成核12、12'的等离子体纳米结构18官能化。胺用于连接可引发聚合的链转移剂(CTA)。
然后可将CTA官能化的核12、12'与单体(IV)和(V)或(V)和(VI)混合。单体(IV)和(V)或(V)和(VI)的混合物可包含水和/或本文所述的溶剂。该混合物还可包含缓冲剂的任何示例。
聚合反应可在约室温(例如，约20℃)至约100℃范围内的温度下进行约1小时至约48小时范围内的时间。在另一个示例中，聚合反应可在约50℃至约80℃的温度下发生。
掺入从核12、12'延伸的聚合物水凝胶14刷中的单体(式(IV)、(V)、(VI))中的一者或多者可包括用于引物16A、16B接枝的官能团和/或用于连接至流通池的捕获位点的官能团。
或者，聚合物水凝胶14刷的重复单元的官能团可在聚合或共聚后转化。在一个示例中，转化可涉及将期望的部分接枝到聚合物水凝胶14上。例如，生物素和/或NiNTA配体可被接枝以使得官能化等离子体纳米颗粒10、10'能够连接至流通池的捕获位点。在另一个示例中，转化可涉及与聚合物水凝胶14刷的进一步反应，以用期望的部分化学修饰聚合物水凝胶14刷。例如，如果单体(IV)和所得重复单元包含卤素(例如，溴)作为R2’，则可将共聚物暴露于NaN3并加热以用叠氮基取代卤素。叠氮基可用于引物16A、16B接枝、核12、12'连接和/或捕获位点锚定。可进行其它化学修饰以引入羧酸、胺、硫化物或用于连接至捕获位点的任何其它官能团。
单体(VI)和(V)或(V)和(VI)直接从核12、12'聚合对于控制聚合物水凝胶14的厚度可能是特别期望的，因为一旦实现期望的厚度，就可以停止聚合。
一旦聚合物水凝胶14从核12、12'生长，就可将引物16A、16B如本文所述接枝到聚合物水凝胶14上。对于接枝方法中的任一种，引物16A、16B可与聚合物水凝胶14刷中的反应性基团反应。
官能化等离子体纳米颗粒10、10'可以悬浮在液体载体中。可使用不溶解等离子体纳米颗粒核12、12'的任何液体载体。液体载体的示例包括缓冲液(例如，Tris-HCl缓冲液或0.5x柠檬酸钠盐水(SSC)缓冲液)、乙酸、丙酮、乙腈、苯、丁醇、二甘醇、乙醚、二甲基甲酰胺、乙醇、甘油、甲烷、吡啶、三乙胺等。还可以包括表面活性剂/分散剂，诸如十二烷基硫酸钠(SDS)、(CTAB)。该悬浮液可用于流通池外模板链制备和扩增，然后可被掺入到流通池中用于测序。也可将该悬浮液引入流通池，并用于进入流通池模板链制备和扩增。
包括官能化等离子体纳米结构的流通池
官能化等离子体纳米结构10、10'可与包括捕获位点22(图2B、图2C、图2D)的任何流通池20(图2A)一起使用。图2A中用顶视图描绘了流通池20的一个示例，并且在图2B、图2C和图2D中示出了包括不同的捕获位点22A、22B、22C的流通池架构的不同示例。
流通池20的示例的顶视图在图2A中示出。如将参照图2B、图2C和图2D所讨论，流通池20的一些示例包括两个相对的基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F，它们中的每一个配置有捕获位点22。在这些示例中，流动通道26被限定在两个相对的基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F之间。在其它示例中，流通池20包括配置有捕获位点22的一个基底24A或24C或24E以及连接至基底24A或24C或24E的盖。在这些示例中，流动通道26被限定在基底24A或24C或24E与盖之间。
图2B、图2C和图2D中示出了不同的基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F。
在图2B所示的示例中，基底24A、24B是单层结构。用于基底24A、24B的合适单层结构的示例包括环氧硅氧烷、玻璃、改性的或官能化的玻璃、塑料(包括丙烯酸、聚苯乙烯以及苯乙烯和其它材料的共聚物、聚丙烯、聚乙烯、聚丁烯、聚氨酯、聚四氟乙烯(诸如得自Chemours的)、环烯烃/环烯烃聚合物(COP)(诸如得自Zeon的/>)、聚酰亚胺等)、尼龙(聚酰胺)、陶瓷/陶瓷氧化物、二氧化硅、熔融二氧化硅或基于二氧化硅的材料、硅酸铝、硅和改性的硅(例如，硼掺杂的p+硅)、氮化硅(Si3N4)、氧化硅(SiO2)、五氧化二钽(Ta2O5)或其它钽氧化物(TaOx)、氧化铪(HfO2)、碳、金属、无机玻璃等。
在图2C和图2D所示的示例中，基底24C、24D、24E、24F是多层结构。基底24C、24D、24E、24F的多层结构包括基部支撑物28和基部支撑物28上的图案化材料30或30'。
基部支撑物28可以是本文针对基底24A、24B的单层结构所述的示例中的任一者。
图案化材料30或30'可以是能够用柱32(图2B)或凹入部34(图2C)图案化的任何材料。
在示例中，图案化材料30、30’可以是无机氧化物，该无机氧化物例如经由气相沉积、气溶胶印刷或喷墨印刷以所需的图案选择性地施加到基部支撑物28上。合适的无机氧化物的示例包括氧化钽(例如Ta2O5)、氧化铝(例如Al2O3)、氧化硅(例如SiO2)、氧化铪(例如HfO2)等。
在另一个示例中，图案化材料30、30’可以是树脂基质材料，该树脂基质材料被施加到基部支持物28上并然后进行图案化。合适的沉积技术包括化学气相沉积、浸涂、泡涂、旋涂、喷涂、搅打分配、超声喷涂、刮涂刀涂覆、气溶胶印刷、丝网印刷、微接触印刷等。合适的图案化技术包括光刻法、纳米压印光刻(NIL)、压印技术、压花技术、模制技术、微蚀刻技术、印刷技术等。合适的树脂的一些示例包括基于多面体低聚倍半硅氧烷的树脂、非多面体低聚倍半硅氧烷环氧树脂、聚(乙二醇)树脂、聚醚树脂(例如，开环环氧化物)、丙烯酸树脂、丙烯酸酯树脂、甲基丙烯酸酯树脂、无定形含氟聚合物树脂(例如，得自Bellex的)以及它们的组合。
如本文所用，术语“多面体低聚倍半硅氧烷”(以商品名从Hybrid Platics商购获得)是指作为二氧化硅(SiO2)与硅酮(R2SiO)之间的杂交中间体(例如，RSiO1.5)的化学组合物。多面体低聚倍半硅氧烷的示例可以是如Kehagias等人在MicroelectronicEngineering 86(2009)第776-778页中所述的，该文献以引用方式全文并入。在一个示例中，组合物为具有化学式[RSiO3/2]n的有机硅化合物，其中R基团可以是相同或不同的。多面体低聚倍半硅氧烷的示例性R基团包括环氧基、叠氮化物/叠氮基、硫醇、聚(乙二醇)、降冰片烯、四嗪、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯，或另外例如烷基、芳基、烷氧基和/或卤代烷基基团。本文所公开的树脂组合物可包括一个或多个不同的笼或芯结构作为单体单元。平均笼含量可在合成期间加以调节，并且/或者通过纯化方法控制，并且单体单元的笼尺寸分布可用于本文所公开的示例中。
在示例中，基底24A、24B或24C、24D或24E、24F(无论是单层还是多层)可以是圆形的并且具有在约2mm至约300mm范围内的直径，或者可以是最大尺寸高达约10英尺(约3米)的矩形片材或面板。在示例中，基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F是直径在约200mm至约300mm范围内的晶片。随后可以切割晶片以形成单独的流通池基底。在另一个示例中，基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F是宽度在约0.1mm至约10mm范围内的管芯。虽然已经提供了示例性尺寸，但应当理解，可使用具有任何合适尺寸的基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F。又如，可使用作为矩形支持物的面板，该面板具有比300mm圆形晶片更大的表面积。随后可以切割面板以形成单独的流通池。
流通池20还包括流动通道26。虽然图2A示出了若干流动通道26，但应当理解，流通池20中可包括任何数量的通道26(例如，单个通道26、四个通道26等)。每个流动通道26可与流通池20中的每个其它流动通道26分离，使得引入任何特定流动通道26中的流体不流到任何相邻的流动通道26中。
可使用任何合适的技术将流动通道26的一部分限定在基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F中，该技术部分地取决于基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F的材料。在一个示例中，将流动通道26的一部分蚀刻到玻璃基底，诸如基底24A、24B中。在另一个示例中，可使用光刻、纳米压印光刻等将流动通道26的一部分图案化成多层基底。可将单独材料(例如，图2B、图2C和图2D中的材料36)施加到基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F，使得单独材料36限定流动通道26的壁的至少一部分。
在一个示例中，流动通道26具有带圆形端部的基本上矩形构型。流动通道26的长度和宽度可分别小于基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F的长度和宽度，使得基底表面的围绕流动通道26的部分可用于连接至另一基底24A、24B，或24C、24D，或24E、24F或连接至盖。在一些情况下，每个流动通道26的宽度可以为至少约1mm、至少约2.5mm、至少约5mm、至少约7mm、至少约10mm或更大。在一些情况下，每个流动通道26的长度可以为至少约10mm、至少约25mm、至少约50mm、至少约100mm或更大。每个流动通道26的宽度和/或长度可以大于、小于上文指定的值或介于它们之间。在另一个示例中，流动通道26是正方形(例如，10mm×10mm)。
例如，当使用微接触、气溶胶或喷墨印刷来沉积限定流动通道壁的单独材料36时，每个流动通道26的深度可以小至几个单层厚。在其它示例中，每个流动通道26的深度可以为约1μm、约10μm、约50μm、约100μm或更大。在一个示例中，深度可在约10μm至约100μm的范围内。在另一个示例中，深度为约5μm或更小。应当理解，每个流动通道26的深度也可大于、小于上文指定的值或介于它们之间。例如，当使用柱32或凹入部34时，流动通道26的深度也可沿着流通池20的长度和宽度变化。
在图2B所示的示例中，基底24A、24B具有基本上平坦的表面38；并且多个捕获位点22A以跨过基本上平坦的表面38的图案定位。
基本上平坦的表面38可以是限定在单层基底24A、24B中的泳道40的底表面。泳道40也可被限定在多层基底24C、24D、24E、24F的图案化层30、30'中。泳道40可被蚀刻到基底中或例如通过光刻或另一种合适的技术来限定。
多个捕获位点22A以横跨基本上平坦的表面38的图案定位。
可设想捕获位点22A的许多不同图案，包括规则的、重复的和非规则的图案。在一个示例中，捕获位点22A设置在六边形网格中，以便紧密堆积和改善密度。其它布局可包括例如直线(矩形)布局、三角形布局等。在一些示例中，布局或图案可以是呈行和列形式的捕获位点22A的x-y格式。在一些其它示例中，布局或图案可以是由基本上平坦的基底38的区域分开的捕获位点22A的重复布置。在另外的其它示例中，布局或图案可以是捕获位点22A的随机布置。图案可包括条、漩涡、线、三角形、矩形、圆形、弧形、格纹、对角线、箭头和/或正方形。
捕获位点22A的布局或图案可相对于限定区域中的捕获位点22A的密度(例如，捕获位点22A的数量)来表征。例如，捕获位点22A可以大约2百万个/mm2的密度存在。可将密度调整为不同的密度，包括例如约100个/mm2、约1,000个/mm2、约100,000个/mm2、约1百万个/mm2、约2百万个/mm2、约5百万个/mm2、约1千万个/mm2、约5千万个/mm2或更大或更小的密度。还应当理解的是，捕获位点22A的密度可以介于选自上述范围的下限值中的一个值与上限值中的一个值之间。作为示例，高密度阵列可被表征为具有分开小于约100nm的捕获位点22A，中等密度阵列可被表征为具有分开约400nm至约1μm的捕获位点22A，并且低密度阵列可被表征为具有分开大于约1μm的捕获位点22A。虽然已提供示例性密度，但应当理解，可使用任何合适的密度。在一些情况下，可能期望捕获位点22A之间的间距甚至大于本文所列的示例。
捕获位点22A的布局或图案也可根据或另选地根据从一个捕获位点22A的中心到相邻捕获位点22A的中心的平均节距或间距(中心到中心间距)或从一个捕获位点22A的左边缘到相邻捕获位点22A的右边缘的平均节距或间距(边缘到边缘间距)来表征。图案可以是规则的，使得围绕平均节距的变异系数较小，或者图案可以是非规则的，在这种情况下变异系数可以相对较大。在任一种情况下，平均节距可为例如约50nm、约0.1μm、约0.5μm、约1μm、约5μm、约10μm、约100μm或更大或更小。捕获位点22A的特定图案的平均节距可以介于选自上述范围的下限值中的一个值与上限值中的一个值之间。在一个示例中，捕获位点22A具有约1.5μm的节距(中心到中心间距)。虽然已经提供了示例性平均节距值，但应当理解，可使用其它平均节距值。
捕获位点22A可具有任何合适的形状、几何形状和尺寸，其可至少部分地取决于待由捕获位点22A捕获的官能化等离子体纳米颗粒10、10'。
捕获位点22A可以是化学捕获位点、静电捕获位点或磁性捕获位点。
化学捕获位点包括本文所述的化学捕获剂的任何示例，该化学捕获剂可沉积在或以其它方式连接在基本上平坦的表面38的预定位置上。在一个示例中，可以例如使用微接触印刷、气溶胶印刷等将化学捕获剂沉积在基本上平坦的表面38上的期望位置中，以形成捕获位点22A。在另一个示例中，可以使用掩模(例如，光致抗蚀剂)来限定将沉积化学捕获剂的空间/位置。然后可沉积化学捕获剂，并且去除掩模(例如，通过剥离、溶解或另一种合适的技术)。在该示例中，化学捕获剂可形成单层或薄层化学捕获剂。在另一个示例中，可将接枝有捕获核酸的聚合物选择性地施加到基本上平坦的表面38，以形成化学捕获位点。
静电捕获位点包括本文所述的可沉积在基本上平坦的表面38的预定位置上的静电捕获剂的任何示例。例如，可使用化学气相沉积、掩蔽和沉积或另一种合适的技术来沉积电极材料，以形成捕获位点22A。当使用静电捕获位点时，基底24A、24B可包括附加电路以寻址各个捕获位点22A。
磁性捕获位点包括本文所述的可沉积在基本上平坦的表面38的预定位置上的磁性捕获剂的任何示例。例如，可使用化学气相沉积、掩蔽和沉积或另一种合适的技术来沉积磁性材料，以形成捕获位点22A。
在图2B的示例中，基本上平坦的表面38的不包含捕获位点22A的区域用作捕获位点22A之间的间隙区域。
在图2C所示的示例中，基底24C、24D包括由间隙区域42分开的柱32；并且捕获位点22B定位在柱32中的每一个柱上。
每个柱32为从相邻表面向外(向上)延伸的三维结构。因此，柱32相对于围绕柱32的间隙区域42是凸起区域。柱32可形成在基底24C、24D之中或之上。在图2C中，柱32形成在基底24C、24D中。当柱32形成在“基底”24C、24D中时，意味着层30被图案化(例如，经由蚀刻、光刻、压印等)，使得所得的柱32在相邻的周围间隙区域42上方延伸。或者，当柱32形成在“基底”24C、24D上时，意味着可将附加的材料沉积在基底(例如，单层基底24A、24B)上，使得其在下面的基底上方延伸。
柱32的布局或图案可以是本文针对捕获位点22A所述的示例中的任一者。柱32的布局或图案可相对于限定区域中的柱32的密度(例如，柱32的数量)来表征。针对捕获位点22A所述的密度中的任一者可用于柱32。柱32的布局或图案也可根据从一个柱32的中心到相邻柱32的中心的平均节距或间距(中心到中心间距)或从一个柱32的左边缘到相邻柱32的右边缘的平均节距或间距(边缘到边缘间距)来表征。针对捕获位点22A所述的平均间距中的任一者可用于柱32。
虽然任何合适的三维几何形状可用于柱32，但具有至少基本上平坦的顶表面的几何形状可能是期望的，使得捕获位点22B可形成于其上。示例性的柱几何形状包括球体、圆柱体、立方体、多边形棱柱(例如，矩形棱柱、六边形棱柱等)等。
每个柱32的大小可通过其顶表面面积、高度和/或直径来表征。
每个柱32的顶表面面积可基于待锚定至由柱32支撑的捕获位点22B的官能化等离子体纳米颗粒10、10'的尺寸来选择。例如，每个柱32的顶表面面积可为至少约1×10-4μm2、至少约1×10-3μm2、至少约0.1μm2、至少约1μm2、至少约10μm2、至少约100μm2或更大。另选地或除此之外，每个柱32的顶表面面积可为至多约1×104μm2、至多约100μm2、至多约10μm2、至多约1μm2、至多约0.1μm2、至多约1×10-2μm2或更小。每个凹入部开口所占据的面积可以大于、小于上文指定的值或介于它们之间。
每个柱32的高度可取决于通道26的尺寸。在一个示例中，高度可以为至少约0.1μm、至少约0.5μm、至少约1μm、至少约10μm、至少约100μm或更大。另选地或除此之外，高度可以为至多约1×103μm、至多约100μm、至多约10μm或更小。在一些示例中，深度为约0.4μm。每个柱32的高度可大于、小于上文指定的值或介于它们之间。
在一些情况下，每个柱32的直径或长度和宽度可以为至少约50nm、至少约0.1μm、至少约0.5μm、至少约1μm、至少约10μm、至少约100μm或更大。另选地或除此之外，直径或长度和宽度可以为至多约1×103μm、至多约100μm、至多约10μm、至多约1μm、至多约0.5μm、至多约0.1μm或更小(例如，约50nm)。在一些示例中，直径或长度和宽度为约0.4μm。每个柱32的直径或长度和宽度可大于、小于上文指定的值或介于它们之间。
在图2C所示的示例中，捕获位点22B定位在柱32中的每一个柱上。捕获位点22B可以是化学捕获位点、静电捕获位点或磁性捕获位点。
化学捕获位点包括本文所述的化学捕获剂的任何示例，该化学捕获剂可沉积在或以其它方式连接在每个柱32的顶表面上。在一个示例中，可以例如使用微接触印刷、气溶胶印刷等将化学捕获剂沉积在每个柱32上，以形成捕获位点22B。在另一个示例中，可使用掩模(例如，光致抗蚀剂)来覆盖间隙区域42，并且不覆盖柱32。然后可将化学捕获剂沉积在暴露的柱32上，并且去除掩模(例如，通过剥离、溶解或另一种合适的技术)。在该示例中，化学捕获剂可在柱32上形成单层或薄层化学捕获剂。在另一个示例中，可将接枝有捕获核酸的聚合物选择性地施加到每个柱32的顶表面，以形成化学捕获位点。
静电捕获位点包括本文所述的可沉积在每个柱32的顶表面上的静电捕获剂的任何示例。例如，可使用化学气相沉积、掩蔽和沉积或另一种合适的技术来沉积电极材料，以形成捕获位点22B。当使用静电捕获位点时，基底24C、24D可包括附加电路以寻址各个捕获位点22B。
磁性捕获位点包括本文所述的可沉积在每个柱32的顶表面上的磁性捕获剂的任何示例。例如，可使用化学气相沉积、掩蔽和沉积或另一种合适的技术来沉积磁性材料，以形成捕获位点22B。
在图2D所示的示例中，基底24E、24F包括由间隙区域42’分开的凹入部34；并且捕获位点22C定位在凹入部34中的每一个凹入部中。
每个凹入部34是从相邻表面向内(向下)延伸的三维结构。因此，凹入部34相对于围绕凹入部34的间隙区域42'是凹入区域。凹入部34可形成在基底24E、24F中。在图2D所示的示例中，层30'被图案化(例如，经由蚀刻、光刻、压印等)以限定凹入部34，使得间隙区域42'在相邻凹入部34上方并围绕相邻凹入部34延伸。
凹入部34的布局或图案可以是本文针对捕获位点22A所述的示例中的任一者。凹入部34的布局或图案可相对于限定区域中的凹入部34的密度(即，凹入部34的数量)来表征。针对捕获位点22A所述的任何密度可用于凹入部34。凹入部34的布局或图案也可根据从一个凹入部34的中心到相邻凹入部34的中心的平均节距或间距(中心到中心间距)或从一个凹入部34的左边缘到相邻凹入部34的右边缘的平均节距或间距(边缘到边缘间距)来表征。针对捕获位点22A所述的平均间距中的任一者可用于凹入部34。
虽然任何合适的三维几何形状可用于凹入部34，但具有至少基本上平坦的底表面的几何形状可能是期望的，使得捕获位点22C可以形成于其上。示例性的凹入部几何形状包括球体、圆柱体、立方体、多边形棱柱(例如，矩形棱柱、六边形棱柱等)等。
每个凹入部34的大小可通过其体积、开口面积、深度和/或直径来表征。
每个凹入部34可具有能够接收捕获位点22C的材料的任何体积。例如，体积可为至少约1×10-3μm3、至少约1×10-2μm3、至少约0.1μm3、至少约1μm3、至少约10μm3、至少约100μm3或更大。另选地或除此之外，体积可为至多约1×104μm3、至多约1×103μm3、至多约100μm3、至多约10μm3、至多约1μm3、至多约0.1μm3或更小。
每个凹入部开口所占据的面积可基于待由捕获位点22C锚定的官能化等离子体纳米颗粒10、10'的尺寸来选择。可能期望官能化等离子体纳米颗粒10、10'进入凹入部34，并且因此被凹入部开口占据的面积可大于官能化等离子体纳米颗粒10、10'的大小。例如，每个凹入部开口的面积可为至少约1×10-3μm2、至少约1×10-2μm2、至少约0.1μm2、至少约1μm2、至少约10μm2、至少约100μm2或更大。另选地或除此之外，面积可为至多约1×103μm2、至多约100μm2、至多约10μm2、至多约1μm2、至多约0.1μm2、至多约1×10-2μm2或更小。每个凹入部开口所占据的面积可以大于、小于上文指定的值或介于它们之间。
每个凹入部34的深度可大到足以容纳至少捕获位点22C。在一个示例中，凹入部34可填充有捕获位点22C。在该示例中，官能化等离子体纳米结构10、10’被锚定至捕获位点22C，但不进入凹入部34。在另一个示例中，凹入部34可部分地填充有捕获位点22C。在该示例中，官能化等离子体纳米结构10、10'至少部分地进入凹入部34并且锚定至凹入部34中的捕获位点22C。在一个示例中，深度可以为至少约0.1μm、至少约0.5μm、至少约1μm、至少约10μm、至少约100μm或更大。另选地或除此之外，深度可以为至多约1×103μm、至多约100μm、至多约10μm或更小。在一些示例中，深度为约0.4μm。每个凹入部34的深度可大于、小于上文指定的值或介于它们之间。
在一些情况下，每个凹入部34的直径或长度和宽度可以为至少约50nm、至少约0.1μm、至少约0.5μm、至少约1μm、至少约10μm、至少约100μm或更大。另选地或除此之外，直径或长度和宽度可以为至多约1×103μm、至多约100μm、至多约10μm、至多约1μm、至多约0.5μm、至多约0.1μm或更小(例如，约50nm)。在一些示例中，直径或长度和宽度为约0.4μm。每个凹入部34的直径或长度和宽度可大于、小于上文指定的值或介于它们之间。
在图2D所示的示例中，捕获位点22C定位在凹入部34中的每一个凹入部中。捕获位点22C可以是化学捕获位点、静电捕获位点或磁性捕获位点。
化学捕获位点包括本文所述的化学捕获剂的任何示例，该化学捕获剂可沉积在或以其它方式连接在每个凹入部34的底表面上。在一个示例中，可以例如使用微接触印刷、气溶胶印刷等将化学捕获剂沉积在每个凹入部34上，以形成捕获位点22C。在另一个示例中，可使用掩模(例如，光致抗蚀剂)来覆盖间隙区域42，并且不覆盖凹入部34。然后可将化学捕获剂沉积在暴露的凹入部34中，并且去除掩模(例如，通过剥离、溶解或另一种合适的技术)。在该示例中，化学捕获剂可在凹入部34中形成单层或薄层化学捕获剂。在另一个示例中，可将接枝有捕获核酸的聚合物选择性地施加到每个凹入部34的底表面上。
静电捕获位点包括本文所述的可沉积在每个凹入部34的底表面上的静电捕获剂的任何示例。例如，可使用化学气相沉积、掩蔽和沉积或另一种合适的技术来沉积电极材料，以形成捕获位点22C。当使用静电捕获位点时，基底24E、24F可包括附加电路以寻址各个捕获位点22C。
磁性捕获位点包括本文所述的可沉积在每个凹入部34的底表面上的磁性捕获剂的任何示例。例如，可使用化学气相沉积、掩蔽和沉积或另一种合适的技术来沉积磁性材料，以形成捕获位点22C。
虽然图2B、图2C和图2C中所示的示例性架构描绘了锚定在捕获位点22A、22B、22C处的官能化等离子体纳米结构10、10'，但是应当理解，流通池20不包括官能化等离子体纳米结构10、10'，直到它们被引入其中，例如在测序期间。
包括官能化等离子体纳米结构的试剂盒
流通池20和官能化等离子体纳米结构10、10'的任何示例可以是试剂盒的一部分。试剂盒的示例包括包含多个捕获位点22的流通池20和包含液体载体和分散在整个液体载体中的多个官能化等离子体纳米结构10、10'的悬浮液。官能化等离子体纳米结构10、10'和不溶解等离子体纳米颗粒核12、12'的任何液体载体的任何示例可包含在悬浮液中。在试剂盒中，官能化等离子体纳米结构10、10'的机构被选择为能够将官能化等离子体纳米结构10、10'锚定至试剂盒中流通池20的捕获位点22。
测序方法
当官能化等离子体纳米颗粒10、10'用于测序时，它们可首先用于生成待测序的模板核酸链。
在模板链形成开始时，可由任何核酸样品(例如，DNA样品或RNA样品)制备文库模板。DNA核酸样品可被片段化成单链的、大小相似(例如，<1000bp)的DNA片段。RNA核酸样品可用于合成互补DNA(cDNA)，并且cDNA可被片段化成单链的、大小相似(例如，<1000bp)的cDNA片段。在制备期间，可将接头添加到任何片段的末端。通过减少循环扩增，可在衔接子中引入不同的基序，诸如测序引物结合位点、索引，以及与官能化等离子体纳米结构10、10'上的引物16A、16B互补的区域。在一些示例中，来自单个核酸样品的片段具有添加至其的相同接头。最终文库模板包括DNA或cDNA片段和两端的接头。DNA或cDNA片段代表最终文库模板的待测序部分。
可将多个库模板引入到等离子体增强悬浮液中，该等离子体增强悬浮液包含液体载体和本文所公开的官能化等离子体纳米结构10、10'。将多个库模板与例如固定到官能化等离子体纳米结构10、10'的聚合物水凝胶14上的两种类型的引物16A、16B中的一者杂交。
可引发官能化等离子体纳米结构10、10'上的模板核酸链的扩增，以形成具有模板链簇的官能化等离子体纳米结构10、10'。在一个示例中，扩增涉及簇生成。在簇生成的一个示例中，使用高保真DNA聚合酶通过3'延伸从杂交引物复制文库模板。使初始库模板变性，留下固定在官能化等离子体纳米结构10、10'周围的拷贝。等温桥扩增或一些其它形式的扩增可用于扩增固定的拷贝。例如，复制的模板环回以与相邻的互补引物杂交，并且聚合酶复制所复制的模板以形成双链桥，使这些双链桥变性以形成两条单链。这两条链环回并与相邻的互补引物杂交，并且再次延伸以形成两个新的双链环。通过等温变性和扩增循环对每个模板拷贝重复该过程，以在官能化等离子体纳米结构10、10'上产生密集的克隆簇。使双链桥的每个簇变性。在一个示例中，通过特异性碱基裂解移除反义链，留下正向模板链。成簇导致在距核12、12'不同距离处形成固定在官能化等离子体纳米结构10、10'上的若干模板链。成簇的该示例称为桥扩增，并且是可执行的扩增的一个示例。应当理解，可使用其它扩增技术。
可洗涤官能化等离子体纳米结构10、10'以除去未反应的库模板等，并悬浮在新鲜载体液体中。
然后可将包括官能化等离子体纳米结构10、10’的悬浮液(其现在包括模板链簇)引入到包括多个捕获位点22A、22B、22C的流通池20中，由此官能化等离子体纳米结构10、10’中的至少一些分别连接到捕获位点22A、22B、22C中的至少一些。如本文所述，官能化等离子体纳米结构10、10'包括特异性结合、连接或以其它方式吸引(例如，静电、磁等)至捕获位点22A、22B、22C的官能剂、可逆带电官能团或磁性材料。可允许悬浮液孵育预定时间，以允许官能化等离子体纳米结构10、10’被锚定。当使用静电捕获位点22A、22B、22C时，各个位点22A、22B、22C可被电寻址，以使官能化等离子体纳米结构10、10'朝向各个捕获位点22A、22B、22C移动。在该示例中，官能化等离子体纳米结构10、10'可包括可逆带电官能团，其可在合适的pH下从中性物质转化成带电物质。带电物质可通过调节pH来产生，然后被吸引到单独或全局寻址的静电捕获位点22A、22B、22C。
可进行洗涤循环以除去任何未锚定的官能化等离子体纳米结构10、10'。
然后可将测序引物引入流通池20中。测序引物与模板链的序列的互补部分杂交，这些模板链连接至官能化等离子体纳米颗粒10、10'。这些测序引物使模板链准备好用于测序。
然后可经由输入端口将包含标记核苷酸的掺入混合物引入流通池20中。除了标记核苷酸之外，掺入混合物还可包括水、缓冲液和能够掺入核苷酸的聚合酶。当引入混合物被引入流通池20中时，混合物进入流动通道26，并且接触锚定的和准备测序的官能化等离子体纳米结构10、10'。
允许掺入混合物在流通池20中温育，并且标记核苷酸(包括光学标记)通过相应的聚合酶沿着每个官能化等离子体纳米结构10、10'上的模板链掺入新生链中。在掺入期间，通过相应的聚合酶将标记核苷酸之一掺入一条新生链中，该新生链延伸一个测序引物并与模板链中的一条模板链互补。以模板链依赖性方式进行掺入，并且因此添加到新生链中的标记核苷酸的顺序和类型的检测可用于确定模板链的序列。在单个测序循环期间，在准备好的官能化等离子体纳米结构10、10’上的至少一些模板链中发生掺入。
由于存在3’OH封端基团，掺入的标记核苷酸可包括可逆终止特性，一旦添加标记核苷酸，该可逆终止特性就终止进一步的测序引物延伸。在温育和掺入所需的时间之后，可在洗涤循环期间从流通池20中除去包含未掺入的标记核苷酸的掺入混合物。洗涤循环可涉及流通技术，其中洗涤溶液(例如，缓冲液)例如通过泵或其它合适的机构被引导进入、通过然后离开流动通道26。
在不进行进一步掺入的情况下，可通过成像事件检测最近掺入的标记核苷酸。在成像事件期间，照明系统可向流通池20提供激发光。掺入的标记核苷酸的光学标记响应于激发光而发射光信号。光学标记中的至少一些定位在官能化等离子体纳米结构10、10'的等离子体纳米结构核12、12'的信号增强接近度内，并且因此等离子体纳米结构核12、12'通过等离子体共振增强这些光学信号。由于模板链的不同距离，以及因此掺入的标记核苷酸的不同距离，应当理解，在相同的测序循环中，一些光学信号可被增强，而其它的不被增强。此外，被增强的光学信号可从一个测序循环到下一个测序循环而变化，这取决于在给定循环中掺入的标记核苷酸(并且特别是其光学标记)距等离子体纳米结构核12、12'的距离。
在进行成像之后，然后可将裂解混合物引入到流通池20中。在示例中，裂解混合物能够i)从掺入的核苷酸移除3'OH封端基团，并且ii)从掺入的核苷酸裂解光学标记。裂解混合物中3'OH封端基团和合适的解封剂/组分的示例可包括：可通过碱水解移除的酯部分；可用Nal、三甲基氯硅烷和Na2S2O3或用Hg(II)的丙酮/水溶液移除的烯丙基部分；可用膦(诸如三(2-羧乙基)膦(TCEP)或三(羟丙基)膦(THP))裂解的叠氮甲基；可用酸性条件裂解的缩醛，诸如叔丁氧基-乙氧基；可用LiBF4和CH3CN/H2O裂解的MOM(—CH2OCH3)部分；可用亲核试剂诸如苯硫酚和硫代硫酸盐裂解的2,4-二硝基苯亚磺酰基；可用Ag(I)或Hg(II)裂解的四氢呋喃基醚；以及可被磷酸酶(例如多核苷酸激酶)裂解的3'磷酸。裂解混合物中合适的光学标记裂解剂/组分的示例可包括：可裂解邻位二醇的高碘酸钠；可裂解叠氮甲基键的膦，诸如三(2-羧乙基)膦(TCEP)或三(羟丙基)膦(THP)；可裂解烯丙基的钯和THP；可裂解酯部分的碱基；或任何其它合适的裂解剂。
然后可以进行另外的测序循环直到对模板链进行测序。
在其它测序方法中，官能化等离子体纳米颗粒10、10'的悬浮液可首先被引入到流通池20中并且暴露于有助于将等离子体纳米颗粒10、10'中的至少一些锚定至捕获位点22A、22B、22C的条件。在这些示例中，官能化等离子体纳米颗粒10、10’没有连接至其上的模板链簇。相反，在流通池外制备库模板，然后将其引入流通池中以在已经锚定的等离子体纳米颗粒10、10'上生成和扩增模板核酸链。在该示例中，在测序之前从流通池中除去任何未连接的库模板，然后可如本文所述进行测序。
附加说明
应当理解，前述概念和下文更详细讨论的附加概念(假设此类概念不相互矛盾)的所有组合都被设想为是本文所公开的发明主题的一部分。具体地讲，出现在本公开末尾的要求保护的主题的所有组合都被设想为是本文所公开的发明主题的一部分。还应当理解，本文明确采用的也可出现在以引用方式并入的任何公开中的术语应被赋予与本文所公开的特定概念最一致的含义。
本说明书通篇提及的“一个示例”、“另一个示例”、“一种示例”等意指结合该示例描述的特定元素(例如，特征、结构和/或特性)包括在本文所述的至少一个示例中，并且可存在于或不存在于其它示例中。此外，应当理解，用于任何示例的所述元素可以任何合适的方式组合在各种示例中，除非上下文另有明确说明。
应当理解，本文提供的范围包括规定范围和规定范围内的任何值或子范围，如同此类值或子范围被明确列举一样。例如，约2mm至约300mm的范围应当解释为不仅包括明确列举的限值约2mm至约300mm，而且还包括单个值诸如约40mm、约250.5mm等，以及子范围诸如约25mm至约175mm等。
此外，当使用“约”和/或“基本上”来描述值时，它们意在涵盖与所述值的微小变化(至多+/-10％)。
虽然已经详细描述了若干示例，但是应当理解，可以对所公开的示例进行修改。因此，上述说明应被认为是非限制性的。
代表性特征.
代表性特征在以下编号的条款中阐述，该条款独立于说明书的文本和/或附图中公开的一个或多个特征或可与说明书的文本和/或附图中公开的一个或多个特征以任何组合的方式组合：
1.一种官能化等离子体纳米结构，包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；
连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
将所述官能化等离子体纳米结构锚定到流通池的捕获位点的机构。
2.根据条款1所述的官能化等离子体纳米结构，其中等离子体纳米结构核选自由以下项组成的组：金纳米结构、银纳米结构、锡纳米结构、铑纳米结构、钌纳米结构、钯纳米结构、锇纳米结构、铱纳米结构、铂纳米结构、铬纳米结构、铜纳米结构、砷化镓纳米结构、掺杂硅纳米结构、铝纳米结构、镁纳米结构、银和金复合纳米结构以及它们的组合。
3.根据条款1或条款2所述的官能化等离子体纳米结构，其中：
所述聚合物水凝胶包含至少一个丙烯酰胺单体单元；并且
所述聚合物水凝胶是线性聚合物水凝胶或支化聚合物水凝胶。
4.根据任一前述条款所述的官能化等离子体纳米结构，其中：
所述等离子体纳米结构核用炔官能化，并且所述聚合物水凝胶包含连接至所述炔的叠氮化物；或者
所述等离子体纳米结构核用叠氮化物官能化，并且所述聚合物水凝胶包含连接至所述叠氮化物的二炔。
5.根据任一前述条款所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述机构是等离子体纳米结构核中的磁性材料。
6.根据任一前述条款所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述机构是掺入到聚合物水凝胶中的官能剂。
7.根据任一前述条款所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述机构是连接至聚合物水凝胶的可逆带电官能团。
8.根据任一前述条款所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
9.一种试剂盒，包括：
流通池，所述流通池包括多个捕获位点；以及
悬浮液，所述悬浮液包含：
液体载体；以及
分散在整个所述液体载体中的多个官能化等离子体纳米结构，其中所述官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
用于连接至所述流通池的所述捕获位点的机构。
10.根据条款9所述的试剂盒，其中等离子体纳米结构核选自由以下项组成的组：金纳米结构、银纳米结构、锡纳米结构、铑纳米结构、钌纳米结构、钯纳米结构、锇纳米结构、铱纳米结构、铂纳米结构、铬纳米结构、铜纳米结构、砷化镓纳米结构、掺杂硅纳米结构、铝纳米结构、镁纳米结构、银和金复合纳米结构以及它们的组合。
11.根据条款9或条款10所述的试剂盒，其中：
所述聚合物水凝胶包含至少一个丙烯酰胺单体单元；并且
所述聚合物水凝胶是线性聚合物水凝胶或支化聚合物水凝胶。
12.根据条款9至11中任一项所述的试剂盒，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点是磁性的；并且
所述机构是包含在所述等离子体纳米结构核中的磁性材料。
13.根据条款9至12中任一项所述的试剂盒，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点包括化学捕获剂；并且
所述机构是掺入所述聚合物水凝胶的官能剂。
14.根据条款9至13中任一项所述的试剂盒，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点包括静电捕获剂；并且
所述机构是连接至所述聚合物水凝胶的可逆带电官能团。
15.根据条款9至14中任一项所述的试剂盒，其中所述不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
16.根据条款9至15中任一项所述的试剂盒，其中：
基底包括由间隙区域分开的凹入部；并且
所述多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在所述凹入部中的每一个凹入部中。
17.根据条款9至16中任一项所述的试剂盒，其中：
所述基底包括由间隙区域分开的柱；并且
所述多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在所述柱中的每一个柱上方。
18.根据条款9至17中任一项所述的试剂盒，其中：
所述基底具有基本上平坦的表面；并且
所述多个捕获位点以横跨所述基本上平坦的表面的图案定位。
19.一种流通池，包括：
基底，所述基底包括多个捕获位点；以及
锚定至所述多个捕获位点中的至少一些捕获位点的官能化等离子体纳米结构，每个官能化等离子体纳米结构包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；
连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
将所述官能化等离子体纳米结构锚定至所述捕获位点的机构。
20.根据条款19所述的流通池，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点是磁性的；并且
所述机构是包含在所述等离子体纳米结构核中的磁性材料。
21.根据条款19或条款20所述的流通池，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点包括化学捕获剂；并且
所述机构是掺入所述聚合物水凝胶的官能剂。
22.根据条款19至21中任一项所述的流通池，其中所述不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
23.根据条款19至22中任一项所述的流通池，其中：
基底包括由间隙区域分开的凹入部；并且
所述多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在所述凹入部中的每一个凹入部中。
24.根据条款19至23中任一项所述的流通池，其中：
所述基底包括由间隙区域分开的柱；并且
所述多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在所述柱中的每一个柱上方。
25.根据条款19至24中任一项所述的流通池，其中：
所述基底具有基本上平坦的表面；并且
所述多个捕获位点以横跨所述基本上平坦的表面的图案定位。
26.一种方法，包括：
制备多个官能化等离子体纳米结构，其中官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；
连接至所述聚合物水凝胶的侧链的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
用于连接至流通池的捕获位点的机构；以及
将所述官能化等离子体纳米结构分散在整个液体载体中。
27.根据条款26所述的方法，其中制备官能化等离子体纳米结构涉及：
使单体共聚以形成所述聚合物水凝胶；
将所述引物接枝到所述聚合物水凝胶以生成预接枝的聚合物水凝胶；以及
将所述预接枝的聚合物水凝胶涂覆在所述等离子体纳米结构核上。
28.根据条款27所述的方法，还包括在形成聚合物水凝胶之后将所述机构掺入。
29.根据条款26至28中任一项所述的方法，其中制备官能化等离子体纳米结构涉及：
在所述等离子体纳米结构核的存在下使第一单体和第二单体共聚以形成所述聚合物水凝胶，所述第一单体具有第一官能团以连接至所述引物，并且所述第二单体具有第二官能团以连接至所述等离子体纳米结构核上的锚定表面基团；
当达到所述厚度时，淬灭聚合；以及
将所述引物接枝到所述聚合物水凝胶。
30.根据条款29所述的方法，还包括在形成聚合物水凝胶之后将所述机构掺入。
31.一种方法，包括：
将模板核酸链引入到等离子体增强悬浮液中，所述等离子体增强悬浮液包含：
液体载体；以及
分散在整个所述液体载体中的多个官能化等离子体纳米结构，其中所述官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
用于连接至流通池的捕获位点的机构；
引发所述官能化等离子体纳米结构上的所述模板核酸链的扩增，以形成具有模板核酸链簇的官能化等离子体纳米结构；以及
将具有所述模板核酸链簇的所述官能化等离子体纳米结构引入包括多个所述捕获位点的流通池中，由此所述官能化等离子体纳米结构中的至少一些官能化等离子体纳米结构分别连接至所述捕获位点中的至少一些捕获位点。
Claims (31)
1.一种官能化等离子体纳米结构，包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；
连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
将所述官能化等离子体纳米结构锚定到流通池的捕获位点的机构。
2.根据权利要求1所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述等离子体纳米结构核选自由以下项组成的组：金纳米结构、银纳米结构、锡纳米结构、铑纳米结构、钌纳米结构、钯纳米结构、锇纳米结构、铱纳米结构、铂纳米结构、铬纳米结构、铜纳米结构、砷化镓纳米结构、掺杂硅纳米结构、铝纳米结构、镁纳米结构、银和金复合纳米结构以及它们的组合。
3.根据权利要求1所述的官能化等离子体纳米结构，其中：
所述聚合物水凝胶包含至少一个丙烯酰胺单体单元；并且
所述聚合物水凝胶是线性聚合物水凝胶或支化聚合物水凝胶。
4.根据权利要求1所述的官能化等离子体纳米结构，其中：
所述等离子体纳米结构核用炔官能化，并且所述聚合物水凝胶包含连接至所述炔的叠氮化物；或者
所述等离子体纳米结构核用叠氮化物官能化，并且所述聚合物水凝胶包含连接至所述叠氮化物的二炔。
5.根据权利要求1所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述机构是所述等离子体纳米结构核中的磁性材料。
6.根据权利要求1所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述机构是掺入到所述聚合物水凝胶中的官能剂。
7.根据权利要求1所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述机构是连接至所述聚合物水凝胶的可逆带电官能团。
8.根据权利要求1所述的官能化等离子体纳米结构，其中所述不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
9.一种试剂盒，包括：
流通池，所述流通池包括多个捕获位点；以及
悬浮液，所述悬浮液包含：
液体载体；以及
分散在整个所述液体载体中的多个官能化等离子体纳米结构，其中所述官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；
连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
用于连接至所述流通池的所述捕获位点的机构。
10.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述等离子体纳米结构核选自由以下项组成的组：金纳米结构、银纳米结构、锡纳米结构、铑纳米结构、钌纳米结构、钯纳米结构、锇纳米结构、铱纳米结构、铂纳米结构、铬纳米结构、铜纳米结构、砷化镓纳米结构、掺杂硅纳米结构、铝纳米结构、镁纳米结构、银和金复合纳米结构以及它们的组合。
11.根据权利要求9所述的试剂盒，其中：
所述聚合物水凝胶包含至少一个丙烯酰胺单体单元；并且
所述聚合物水凝胶是线性聚合物水凝胶或支化聚合物水凝胶。
12.根据权利要求9所述的试剂盒，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点是磁性的；并且
所述机构是包含在所述等离子体纳米结构核中的磁性材料。
13.根据权利要求9所述的试剂盒，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点包括化学捕获剂；并且
所述机构是掺入所述聚合物水凝胶的官能剂。
14.根据权利要求9所述的试剂盒，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点包括静电捕获剂；并且
所述机构是连接至所述聚合物水凝胶的可逆带电官能团。
15.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
16.根据权利要求9所述的试剂盒，其中：
基底包括由间隙区域分开的凹入部；并且
所述多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在所述凹入部中的每一个凹入部中。
17.根据权利要求9所述的试剂盒，其中：
所述基底包括由间隙区域分开的柱；并且
所述多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在所述柱中的每一个柱上方。
18.根据权利要求9所述的试剂盒，其中：
所述基底具有基本上平坦的表面；并且
所述多个捕获位点以横跨所述基本上平坦的表面的图案定位。
19.一种流通池，包括：
基底，所述基底包括多个捕获位点；以及
锚定至所述多个捕获位点中的至少一些捕获位点的官能化等离子体纳米结构，每个官能化等离子体纳米结构包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；
连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
将所述官能化等离子体纳米结构锚定至所述捕获位点的机构。
20.根据权利要求19所述的流通池，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点是磁性的；并且
所述机构是包含在所述等离子体纳米结构核中的磁性材料。
21.根据权利要求19所述的流通池，其中：
所述多个捕获位点中的每一个捕获位点包括化学捕获剂；并且
所述机构是掺入所述聚合物水凝胶的官能剂。
22.根据权利要求19所述的流通池，其中所述不同距离在大于0nm至约20nm范围内。
23.根据权利要求19所述的流通池，其中：
基底包括由间隙区域分开的凹入部；并且
所述多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在所述凹入部中的每一个凹入部中。
24.根据权利要求19所述的流通池，其中：
所述基底包括由间隙区域分开的柱；并且
所述多个捕获位点中的至少一个捕获位点定位在所述柱中的每一个柱上方。
25.根据权利要求19所述的流通池，其中：
所述基底具有基本上平坦的表面；并且
所述多个捕获位点以横跨所述基本上平坦的表面的图案定位。
26.一种方法，包括：
制备多个官能化等离子体纳米结构，其中官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；
连接至所述聚合物水凝胶的侧链的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
用于连接至流通池的捕获位点的机构；以及
将所述官能化等离子体纳米结构分散在整个液体载体中。
27.根据权利要求26所述的方法，其中制备所述官能化等离子体纳米结构涉及：
使单体共聚以形成所述聚合物水凝胶；
将所述引物接枝到所述聚合物水凝胶以生成预接枝的聚合物水凝胶；以及
将所述预接枝的聚合物水凝胶涂覆在所述等离子体纳米结构核上。
28.根据权利要求27所述的方法，还包括在形成所述聚合物水凝胶之后将所述机构掺入。
29.根据权利要求26所述的方法，其中制备所述官能化等离子体纳米结构涉及：
在所述等离子体纳米结构核的存在下使第一单体和第二单体共聚以形成所述聚合物水凝胶，所述第一单体具有第一官能团以连接至所述引物，并且所述第二单体具有第二官能团以连接至所述等离子体纳米结构核上的锚定表面基团；
当达到所述厚度时，淬灭聚合；以及
将所述引物接枝到所述聚合物水凝胶。
30.根据权利要求29所述的方法，还包括在形成所述聚合物水凝胶之后将所述机构掺入。
31.一种方法，包括：
将模板核酸链引入到等离子体增强悬浮液中，所述等离子体增强悬浮液包含：
液体载体；以及
分散在整个所述液体载体中的多个官能化等离子体纳米结构，其中所述官能化等离子体纳米结构中的每一个官能化等离子体纳米结构包括：
等离子体纳米结构核；
连接至所述等离子体纳米结构核的聚合物水凝胶，所述聚合物水凝胶具有约10nm至约200nm范围内的厚度；
连接至所述聚合物水凝胶的侧链或臂的多个引物，其中所述多个引物中的至少一些引物在距所述等离子体纳米结构核不同的距离处连接至所述聚合物水凝胶；以及
用于连接至流通池的捕获位点的机构；
引发所述官能化等离子体纳米结构上的所述模板核酸链的扩增，以形成具有模板核酸链簇的官能化等离子体纳米结构；以及
将具有所述模板核酸链簇的所述官能化等离子体纳米结构引入包括多个所述捕获位点的流通池中，由此所述官能化等离子体纳米结构中的至少一些官能化等离子体纳米结构分别连接至所述捕获位点中的至少一些捕获位点。
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