CN116590147A - 体外类皮肤组织培养多因子检测的装置、系统和方法 - Google Patents

体外类皮肤组织培养多因子检测的装置、系统和方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置、系统和方法，类皮肤组织培养芯片接受培养液输入，进行类皮肤组织培养，并对类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给样品处理芯片，培养液中含有多种细胞因子；样品处理芯片将经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给多因子检测芯片，磁珠上偶联有捕获抗体‑细胞因子的链接结构；多因子检测芯片用于对磁珠和底物的混合物中不同的细胞因子的含量进行检测。本申请体外类皮肤组织培养多因子检测的装置、系统和方法，能够在体外培养形成类皮肤组织，并对该类皮肤组织在受到外部刺激后的反应进行检测，而且速度很快。

Description

体外类皮肤组织培养多因子检测的装置、系统和方法
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种基于微流控技术的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置、系统和方法。
背景技术
人体皮肤的主要功能是作为一种生理屏障来保护器官和组织，使其免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。皮肤日常会接触许多化学物质和生物制剂，包括化妆品、皮肤清洁剂、环境污染物和微生物病原体等(一般统称外部刺激)，皮肤接触这些外部刺激后会可能引起各种皮肤反应，如发炎、过敏。因此，如果能在体外构建类人体皮肤组织，并对该类人体皮肤组织在接触到外部刺激后的反应进行检测，则对皮肤类药物的研发大有裨益。
发明内容
本申请的目的在于提供一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置、系统和方法，能够在体外培养形成类皮肤组织，并对该类皮肤组织在受到外部刺激后的反应进行检测，而且速度很快。
为实现上述目的，本申请提供一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，包括：依次连接的类皮肤组织培养芯片、样品处理芯片、多因子检测芯片，所述类皮肤组织培养芯片、所述样品处理芯片、所述多因子检测芯片均为微流控芯片；所述类皮肤组织培养芯片接受培养液输入，进行类皮肤组织培养，并对所述类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给所述样品处理芯片，所述培养液中含有多种细胞因子；所述样品处理芯片将所述经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给所述多因子检测芯片，所述磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子的链接结构；所述多因子检测芯片用于对所述磁珠和底物的混合物中不同的细胞因子的含量进行检测。
在一实施方式中，所述类皮肤组织培养芯片包括纵向依次叠放的第一上层板、第一中层板、第一下层板、第一底板，所述第一上层板上具有依次连通的第一上进液口、第一上进液流道、第一上培养槽、第一上出液流道、第一上出液口，所述第一下层板上具有依次连通的第一下进液口、第一下进液流道、第一下培养槽、第一下出液流道、第一下出液口，所述第一上进液口、所述第一上进液流道、所述第一上出液流道、所述第一上出液口与所述第一下进液口、所述第一下进液流道、所述第一下出液流道、所述第一下出液口之间均相互隔绝；所述第一中层板上设有第一通孔，其位置与所述第一上培养槽、所述第一下培养槽对应，其内固定有多孔膜，所述第一上培养槽、所述第一通孔、所述多孔膜、所述第一下培养槽共同构成体外类皮肤组织的培养腔；所述第一下进液口持续通入培养液，所述第一上进液口在不同的时间分别通入培养液和空气，且在不同的时间培养液中分别混合有成纤维细胞和角质细胞。
在一实施方式中，所述第一上培养槽、所述第一上出液流道、所述第一上出液口均为多个，一个第一上培养槽、一个第一上出液流道、一个第一上出液口依次连通，与另外的第一上培养槽、第一上出液流道、第一上出液口相互隔绝，所有的第一上培养槽均与所述第一上进液流道连通；所述第一下培养槽、所述第下上出液流道、所述第下上出液口均为多个，一个第一下培养槽、一个第一下出液流道、一个第一下出液口依次连通，与另外的第一下培养槽、第一下出液流道、第一下出液口相互隔绝，所有的第一下培养槽均与所述第一下进液流道连通；所述第一通孔、所述多孔膜也为多个，一个第一上培养槽、一个第一通孔、一个多孔膜、一个第一下培养槽共同构成一个培养腔，与另外的第一上培养槽、第一通孔、多孔膜、第一下培养槽共同构成的培养腔相互隔绝。
在一实施方式中，所述外部刺激包括药物刺激、化妆品刺激、紫外辐照。
在一实施方式中，所述样品处理芯片包括纵向依次叠放的塞子、第二上层板、第二下层板、第二底板，所述第二下层板上具有依次连通的第二进液口、第二进液流道、反应槽、第二出液流道、第二出液口，所述第二进液口与所述第一上出液口相连，接受所述类皮肤组织培养芯片提供的经过刺激反应后的培养液；所述第二上层板上设有第二通孔，其位置与所述反应槽对应，所述第二通孔、所述反应槽共同构成反应腔，所述磁珠、所述底物从所述第二通孔加入，所述塞子塞住所述第二通孔以进行密封。
在一实施方式中，所述反应槽、所述第二通孔均为多个，一个反应槽、一个第二通孔共同构成一个反应腔，与另外的反应槽、第二通孔共同构成的反应腔相互隔绝，不同的反应腔中加入的磁珠偶联有不同的捕获抗体。
在一实施方式中，所述多因子检测芯片包括纵向依次叠放的第三上层板、第三下层板，所述第三上层板具有依次连通的第三进液口、第三进液流道，所述第三下层板具有依次连通的检测槽、储液槽，所述检测槽的位置与所述第三进液流道的位置对应；所述第三进液口、所述第三进液流道均为多个，一个第三进液口、一个第三进液流道与另外的第三进液口、第三进液流道相互隔绝；所述检测槽、所述储液槽均为多个，一个检测槽、一个储液槽与另外的检测槽、储液槽相互隔绝；所述检测槽内具有检测腔，检测腔底部设有微孔阵列，微孔阵列中各微孔的大小最多只能容放一颗磁珠，所述微孔阵列放有所述磁珠和底物的混合物的状态，被用于拍照进行图像处理识别以检测其中细胞因子的浓度。
在一实施方式中，所述各检测槽中具有多个检测腔，每个检测腔中各有一个微孔阵列，各微孔阵列放有磁珠和底物的混合物的状态均被拍照检测一次。
在一实施方式中，所述磁珠和底物的混合物为所述磁珠浸泡于所述底物中，所述磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子-检测抗体-酶的链接结构。
在一实施方式中，所述装置还包括壳体和伸缩板，所述伸缩板相对于所述壳体可伸出壳体外或缩回壳体内，所述类皮肤组织培养芯片、所述样品处理芯片固定于所述壳体上，所述多因子检测芯片固定于所述伸缩板上。
在一实施方式中，所述多种不同的细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1α、IL-2。
本申请还提供一种体外类皮肤组织培养多因子检测的系统，包括如前所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，还包括显微镜、相机和处理器，所述多因子检测芯片放置于所述显微镜下，所述相机对微孔阵列区域采集图像，所述处理器对所述图像进行分析处理，获得细胞因子的浓度信息。
本申请还提供一种体外类皮肤组织培养多因子检测的方法，采用如前所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，采用类皮肤组织培养芯片接受培养液输入，进行类皮肤组织培养，并对所述类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给样品处理芯片，所述培养液中含有多种细胞因子；所述样品处理芯片将所述经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给多因子检测芯片，所述磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子的链接结构；所述多因子检测芯片放置于显微镜下采用相机进行采集图像，采用处理器对图像进行分析处理，统计出图像中荧光像素值，即可检测出所述磁珠和底物的混合物中细胞因子的含量，获得细胞因子的浓度。
综上，本申请的有益效果是：本申请所述体外类皮肤组织培养多因子检测装置、系统和方法，类皮肤组织培养芯片进行类皮肤组织培养，并对所述类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给样品处理芯片，所述培养液中含有多种细胞因子；样品处理芯片将所述经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给多因子检测芯片，磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子的链接结构；多因子检测芯片放置于显微镜下采用相机进行采集图像，采用处理器对图像进行分析处理，统计出图像中荧光像素值，即可检测出所述磁珠和底物的混合物中细胞因子的含量，获得细胞因子的浓度。通过检测和对比通入外部刺激产生刺激反应前后细胞因子的浓度变化情况，可以评估外部刺激的效果，为药物、化妆品的研发和筛选提供更高效率的平台。多因子检测芯片中多个检测槽、多个检测腔，可以在同一批次同时实现多种细胞因子的检测，提高了检测的速度，与样品处理芯片中多个反应腔、类皮肤组织培养芯片中多个孵育腔配合，可进一步提高效率和准确性。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1(a)本申请第一实施方式一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置的结构示意图；
图1(b)本申请第一实施方式一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置的部分结构透视示意图；
图2(a)、图2(b)是申请第一实施方式一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置中类皮肤组织培养芯片两个不同方向的爆炸示意图；
图3(a)、图3(b)是申请第一实施方式一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置中样品处理芯片两个不同方向的爆炸示意图；
图4(a)、图4(b)是申请第一实施方式一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置中多因子检测芯片两个不同方向的爆炸示意图；
图5是申请第一实施方式一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置中多因子检测芯片中微孔阵列上磁珠和底物的混合物的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。此外，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本申请，并不用于限制本申请。
请参阅图1(a)、图1(b)所示，本申请第一实施方式提供一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，包括：依次连接的类皮肤组织培养芯片1、样品处理芯片2、多因子检测芯片3，所述类皮肤组织培养芯片1、所述样品处理芯片2、所述多因子检测芯片3均为微流控芯片；所述类皮肤组织培养芯片1接受培养液输入，进行类皮肤组织培养，并对所述类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给所述样品处理芯片2，所述培养液中含有多种细胞因子；所述样品处理芯片2将所述经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给所述多因子检测芯片3，所述磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子的链接结构；所述多因子检测芯片3用于对所述磁珠和底物的混合物中不同的细胞因子的含量进行检测。
微流控芯片技术诞生于上世纪90年代，经过30年的发展，在化工、能源、环境及医疗等领域越来越受到人们的关注。微流控芯片可以通过对流质的操控，实现微分析、混合或分离等功能。微流控芯片在医学领域应用，可以实现快速的生物化学分析，有助于药物筛选、医学诊断和组织修复与再生。本申请所述类皮肤组织培养芯片1，在微米级别的腔室中培养活细胞以达到模拟复制多细胞组织或器官的目的，与传统的细胞培养相比，本申请所述类皮肤组织培养芯片1创建了一个基于灌注的培养系统，通过控制微流体可以系统中模拟生物机械力，如流体剪切力和拉伸应力，为类皮肤组织的培养提供更有利的条件。
请参阅图2(a)、图2(b)所示，在一实施方式中，所述类皮肤组织培养芯片1包括纵向依次叠放的第一上层板11、第一中层板12、第一下层板13、第一底板14，所述第一上层板11上具有依次连通的第一上进液口111、第一上进液流道112、第一上培养槽113、第一上出液流道114、第一上出液口115，所述第一下层板13上具有依次连通的第一下进液口131、第一下进液流道132、第一下培养槽133、第一下出液流道134、第一下出液口135，所述第一上进液口111、所述第一上进液流道112、所述第一上出液流道114、所述第一上出液口115与所述第一下进液口131、所述第一下进液流道132、所述第一下出液流道134、所述第一下出液口135之间均相互隔绝；所述第一中层板12上设有第一通孔121，其位置与所述第一上培养槽113、所述第一下培养槽133对应，其内固定有多孔膜，所述第一上培养槽113、所述第一通孔121、所述多孔膜、所述第一下培养槽133共同构成体外类皮肤组织的培养腔；所述第一下进液口131持续通入培养液，所述第一上进液口111在不同的时间分别通入培养液和空气和外部刺激，且在不同的时间培养液中分别混合有成纤维细胞和角质细胞。所述第一底板14作为基底，用于承载上面的其他各层结构。所述第一上层板11的所述第一上进液口111、所述第一上进液流道112、所述第一上出液流道114、所述第一上出液口115与所述第一下层板13的所述第一下进液口131、所述第一下进液流道132、所述第一下出液流道134、所述第一下出液口135之间均相互隔绝，可以对所述第一上层板11的所述第一上进液口111的进液、所述第一上出液口115的出液与所述第一下层板13的所述第一下进液口131的进液、所述第一下出液口135的出液通过微流控技术分别控制，其中，所述第一下进液口131持续通入培养液，所述第一上进液口111先通入培养液，其中混合有成纤维细胞，然后再通入混合有角质细胞的培养液，然后停止通入培养液，而是通入空气，然后还通入外部刺激，最后将经过刺激反应后的培养液从所述第一上出液口115输出，具体过程容后详述。所述第一上进液流道112、所述第一上出液流道114的长度与所述第一下进液流道132、所述第一下出液流道134的长度可以不相等，以利于实现相互之间的隔绝。
在一实施方式中，所述第一上培养槽113、所述第一上出液流道114、所述第一上出液口115均为多个，一个第一上培养槽113、一个第一上出液流道114、一个第一上出液口115依次连通，与另外的第一上培养槽113、第一上出液流道114、第一上出液口115相互隔绝，所有的第一上培养槽113均与所述第一上进液流道112连通；所述第一下培养槽133、所述第下上出液流道、所述第下上出液口均为多个，一个第一下培养槽133、一个第一下出液流道134、一个第一下出液口135依次连通，与另外的第一下培养槽133、第一下出液流道134、第一下出液口135相互隔绝，所有的第一下培养槽133均与所述第一下进液流道132连通；所述第一通孔121、所述多孔膜也为多个，一个第一上培养槽113、一个第一通孔121、一个多孔膜、一个第一下培养槽133共同构成一个培养腔，与另外的第一上培养槽113、第一通孔121、多孔膜、第一下培养槽133共同构成的培养腔相互隔绝。如此可以在同一批次即同时培养多组类皮肤组织，然后在同一批次对各组类皮肤组织依次进行检测，综合各组的检测结果，提升检测的准确性。在图2(a)、图2(b)所示一具体实施例中，所述第一上培养槽113、所述第一上出液流道114、所述第一上出液口115、所述第一下培养槽133、所述第下上出液流道、所述第下上出液口、所述第一通孔121、所述多孔膜均为三个，此数量可根据具体需要适应调整。所述第一上培养槽113、所述第一下培养槽133、所述第一通孔121、所述多孔膜均为圆形，构成的培养室也为圆形。
在一实施方式中，所述外部刺激包括药物刺激、化妆品刺激、紫外辐照。例如，药物可以是LPS(Lipopolysaccharide，脂多糖)，以刺激类皮肤组织产生炎症反应。当然，药物也可以SDS(Sodium Dodecyl benzene Sulfonate，十二烷基苯磺酸钠)。紫外辐照可以是UVA或UVB。具体如何进行外部刺激，容后详述。
请参阅图3(a)、图3(b)所示，在一实施方式中，所述样品处理芯片2包括纵向依次叠放的塞子21、第二上层板22、第二下层板23、第二底板24，所述第二下层板23上具有依次连通的第二进液口231、第二进液流道232、反应槽233、第二出液流道234、第二出液口235，所述第二进液口231与所述第一上出液口115相连，接受所述类皮肤组织培养芯片1提供的经过刺激反应后的培养液；所述第二上层板22上设有第二通孔221，其位置与所述反应槽233对应，所述第二通孔221、所述反应槽233共同构成反应腔，所述磁珠、所述底物从所述第二通孔221加入，所述塞子21塞住所述第二通孔221以进行密封。所述第二底板24作为基底，用于承载上面的其他各层结构。当所述第一出液口为多个时，所述第二进液口231与每一个第一出液口均分别相连，以依次获取所述类皮肤组织培养芯片1提供的经过刺激反应后的培养液(注意图1(b)中仅示意性的示出与一个第一出液口相连)。所述类皮肤组织培养芯片1提供的经过刺激反应后的培养液通过所述第一上出液口115输出到所述第二进液口231，经由所述第二进液流道232输送到所述反应槽233。所述磁珠在加入到所述反应槽233(反应腔)前，已预先偶联好捕获抗体。所述磁珠加入所述反应槽233后，再加入生物素化的检测抗体共同孵育(也可磁珠和检测抗体同时加入)。然后加入酶再孵育，最后加入底物。所述酶，在一实施例中，为SβG(链霉亲和素偶联-β-半乳糖苷酶)，可催化底物发出荧光，以使得所述多因子检测芯片3根据荧光的亮度可以检测出细胞因子的浓度。另外，在每次孵育后，都要利用磁珠的磁性进行分离上清液(培养液)，即尽量去除培养液，因为在孵育后，培养液已不再需要。在加入酶孵育后，所述磁珠上已偶联有捕获抗体-细胞因子-检测抗体-酶的链接结构。此时加入底物，形成磁珠和底物的混合物，磁珠浸泡于底物中。
在一实施方式中，所述反应槽233、所述第二通孔221均为多个，一个反应槽233、一个第二通孔221共同构成一个反应腔，与另外的反应槽233、第二通孔221共同构成的反应腔相互隔绝，不同的反应腔中加入的磁珠偶联有不同的捕获抗体。不同的捕获抗体可以捕获不同的细胞因子，相应配合不同的检测抗体偶联酶之后加入底物，如此不同的反应腔中的磁珠和底物的混合物，输入到所述多因子检测芯片3，即可使得所述多因子检测芯片3可以检测出不同的细胞因子的细胞，实现多因子的同时检测。在图3(a)、图3(b)所示具体实施例中，所述反应槽233、所述第二通孔221均为六个，此数量可根据具体需要适应调整。相应的，所述第二进液流道232为圣诞树结构，将从所述第二进液口231输入的经过刺激反应后的培养液分别输送到每个反应槽233，所述第二进液流道232也可称为分液流道。所述第二通孔221与所述反应槽233共同构成反应腔，一方面使得所述反应腔具有足够大的空间，一方面也便于磁珠、检测抗体、底物(从第二通孔221)加入，而且所述磁珠和所述检测抗体可以先后加入(比如共用同一个输送管路)，也可以同时加入(分别使用一个输送管路)。底物用于与酶配合，被酶催化后，可在显微镜下同时看到底物和酶，并通过检测酶引入底物发光的亮度来确定细胞因子的浓度。加入底物后，即可通过将塞子21塞住第二通孔221以进行密封，塞子21与第二通孔221为过盈配合，当然此时塞子21也为多个，分别塞住一个第二通孔221。然后通过所述第二出液口235，将磁珠和底物的混合物输入到所述多因子检测芯片3。
请参阅图4(a)、图4(b)所示，在一实施方式中，所述多因子检测芯片3包括纵向依次叠放的第三上层板31、第三下层板32，所述第三上层板31具有依次连通的第三进液口311、第三进液流道312，所述第三下层板32具有依次连通的检测槽321、储液槽322，所述检测槽321的位置与所述第三进液流道312的位置对应；所述第三进液口311、所述第三进液流道312均为多个，一个第三进液口311、一个第三进液流道312与另外的第三进液口311、第三进液流道312相互隔绝；所述检测槽321、所述储液槽322均为多个，一个检测槽321、一个储液槽322与另外的检测槽321、储液槽322相互隔绝；所述检测槽321内具有检测腔323，检测腔323底部设有微孔阵列，微孔阵列中各微孔的大小最多只能容放一颗磁珠，所述微孔阵列放有所述磁珠和底物的混合物的状态，被用于拍照进行图像处理识别以检测其中细胞因子的浓度。即，所述多因子检测芯片3具有多个检测腔323，不同的检测腔323经由所在的不同的检测槽321，再经由对应的不同的第三进液流道312、第三进液口311分别接受所述样品处理芯片2的不同的反应腔通过不同的第二出液流道234、第二出液口235输入的磁珠和底物的混合物，因为不同的反应腔输入的磁珠和底物的混合物中，磁珠偶联的捕获抗体-细胞因子-检测抗体-酶不同，所以可以对不同的细胞因子的浓度进行检测。本申请能够检测的多种不同的细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1α、IL-2。而其中，不同的第三进液口311分别与一不同的第二出液口235相连，图1(b)中仅示意性的示出一个第三进液口311与一个第二出液口235相连。磁珠和底物的混合物输入到所述检测槽321(检测腔323)后，还输入氟油以将多余的磁珠(和底物)驱赶到与相应检测槽321相连的储液槽322(在所述样品处理芯片2中加入的磁珠的数量远大于所述多因子检测芯片3检测时所述微孔阵列上所需要铺满的磁珠的数量)，确保微孔阵列的每个微孔内最多只有一个磁珠(从概率上来说也有可能有个别微孔内没有磁珠)，避免背景荧光的影响，而且可以同时在微孔上方行成油封，使每个微孔中酶对底物的催化反应(水解产生荧光物质)相互独立。在一具体实施例中，微孔内径为4μm，深度为4μm。相邻两个微孔圆心间距为10μm，微孔阵列区域设置为2mm×2mm，每个微阵列区域有40000个微孔。磁珠和底物的混合物(也称样品)放到微孔中，微孔的体积很小，因此荧光可以快速累积，可以提高检测灵敏度。此时，所述微孔阵列上磁珠和底物的混合物的状态如图5所示，微孔阵列的每个微孔内，最多有一个磁珠，磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子-检测抗体-酶的链接结构。且图5中仅示意性的示出一个细胞因子，实际上每个磁珠上会偶联有多个细胞因子(相同的细胞因子)，每个细胞因子偶联一个酶催化底物发出萤火，如此培养液中的细胞因子越多，被磁珠捕获的细胞因子就越多，磁珠上的酶就越多，催化产生的荧光亮度就越强，使用图像处理算法获得采集整个微孔阵列区域中的微孔亮度总值，并将其作为量化细胞因子浓度的标准，用标准浓度的细胞因子结合磁珠后的图像所测得的亮度值与浓度建立标准曲线，之后测试样品的浓度可通过采集对应图像处理得到亮度值对标准曲线插值得到。
在一实施方式中，所述各检测槽321中具有多个检测腔323，每个检测腔323中各有一个微孔阵列，各微孔阵列放有磁珠和底物的混合物的状态均被拍照检测一次。如此，最后综合各检测腔323的检测结果，可以提升检测的准确性。在图4所示具体实施例中，每个检测槽321中均具有三个检测腔323，各检测腔323之间有隔片进行分隔。另外，所述微孔阵列可以直接在检测槽321的底部形成，也可以预先另外制作，然后放入检测槽321的底部。
请再参阅图1(a)、图1(b)所示，在一实施方式中，所述装置还包括壳体4和伸缩板5，所述伸缩板5相对于所述壳体4可伸出壳体4外或缩回壳体4内，所述类皮肤组织培养芯片1、所述样品处理芯片2固定于所述壳体4上，所述多因子检测芯片3固定于所述伸缩板5上。当然，所述类皮肤组织培养芯片1、所述样品处理芯片2、所述多因子检测芯片3也可以连接部署均固定于所述壳体4上，或采用其他固定形式，图1(a)、图1(b)所示具体实施例可以使得所述体外类皮肤组织培养多因子检测的装置整体的构造比较紧凑，占用空间较小，便于携带。
采用所述多因子检测芯片3对各细胞因子的浓度进行检测时，将所述多因子检测芯片3放置于显微镜下，采用相机对微孔阵列区域采集图像，采用处理器对图像进行分析处理，即可得到细胞因子的浓度信息。本申请第二实施方式提供一种体外类皮肤组织培养多因子检测的系统，包括前述体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，还包括显微镜、相机和处理器。在一具体实施例中，所述显微镜为荧光倒置显微镜，与卤素灯光源配合，采用CCD相机对微孔阵列区域采集图像。
本申请第三实施方式提供一种体外类皮肤组织培养多因子检测的方法，采用如前所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置或系统，采用类皮肤组织培养芯片1接受培养液输入，进行类皮肤组织培养，并对所述类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给样品处理芯片2，所述培养液中含有多种细胞因子；所述样品处理芯片2将所述经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给多因子检测芯片3，所述磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子的链接结构；所述多因子检测芯片3放置于显微镜下采用相机进行采集图像，采用处理器对图像进行分析处理，统计出图像中荧光像素值，即可检测出所述磁珠和底物的混合物中细胞因子的含量，获得细胞因子的浓度。
在一实施方式中，所述第一下进液口131持续通入培养液，所述第一上进液口111先通入培养液进行灌流培养，所述第一上进液口111通入的培养液中混合有成纤维细胞，以模拟人体皮肤真皮层，此时所述第一上进液口111、所述第一下进液口131持续进液，所述第一上出液口115、所述第一下出液口135持续出液。待成纤维细胞贴在多孔膜上并正常生长后，所述第一上进液口111改通入混合有角质细胞的培养液继续进行灌流培养，角质细胞用于模拟生成皮肤角质层，两种细胞的代数均不超过14代，此时依然是所述第一上进液口111、所述第一下进液口131持续进液，所述第一上出液口115、所述第一下出液口135持续出液。两种细胞共培养一段时间后(在一具体实施例中为4天)，所述第一上进液口111停止通入培养液，而是通入空气以促进角质细胞分化角化，相应的，所述第一上出液口115也停止出液，而此时所述第一下进液口131依然持续进液，所述第一下出液口135持续出液。然后，所述第一上进液口111再通入外部刺激，此时，所述第一下进液口131停止进液，所述第一下出液口135停止出液。最后，将经过刺激反应后的培养液从所述第一上出液口115输出。其中，通入外部刺激是采用微流控技术，模拟静脉注射的方式，流速控制在6-12μL/min。待外部刺激一段时间后(在一具体实施例中为24小时)，能够反映刺激反应的细胞因子的数量变化已经足够时，将经过刺激反应后的培养液输入到样品处理芯片2。
在一实施方式中，所述类皮肤组织培养芯片1提供的经过刺激反应后的培养液通过所述第一上出液口115输出到所述第二进液口231，经由所述第二进液流道232输送到所述反应槽233。通过所述第二通孔221加入磁珠，所述磁珠在加入前，已预先偶联好捕获抗体。所述磁珠加入后，再加入检测抗体共同孵育(也可磁珠和检测抗体同时加入)，此时捕获抗体捕获到细胞因子再与检测抗体结合。然后加入酶再孵育。在每次孵育后，都要利用磁珠的磁性进行分离上清液(培养液)，即尽量去除培养液，因为在孵育后，培养液已不再需要。在加入酶孵育后，所述磁珠上已偶联有捕获抗体-细胞因子-检测抗体-酶的链接结构。此时加入底物溶液混匀磁珠，形成磁珠和底物的混合物，磁珠浸泡于底物中。最后，塞上塞子21，通过所述第二出液口235，将磁珠和底物的混合物输出到多因子检测芯片3。
综上，本申请的有益效果是：本申请所述体外类皮肤组织培养多因子检测装置、系统和方法，类皮肤组织培养芯片1进行类皮肤组织培养，并对所述类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给样品处理芯片2，所述培养液中含有多种细胞因子；样品处理芯片2将所述经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给多因子检测芯片3，磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子的链接结构；多因子检测芯片3放置于显微镜下采用相机进行采集图像，采用处理器对图像进行分析处理，统计出图像中荧光像素值，即可检测出所述磁珠和底物的混合物中细胞因子的含量，获得细胞因子的浓度。通过检测和对比通入外部刺激产生刺激反应前后细胞因子的浓度变化情况，可以评估外部刺激的效果，为药物、化妆品的研发和筛选提供更高效率的平台。多因子检测芯片3中多个检测槽321、多个检测腔323，可以在同一批次同时实现多种细胞因子的检测，提高了检测的速度。因为在做任何一个全新的检测前，并不完全肯定知道外部刺激会引起哪个或哪些细胞因子变化较大，如果一个一个进行样品的培养、外部刺激、处理和检测，则可想而知效率将是非常的低；而如果同时培养出一批样品并进行外部刺激后，对多种因子同时进行检测，可以很快明确外部刺激与细胞因子变化之间的关系，而且通过同时检测出多种细胞因子的变化情况与外部刺激以对应，可以提升整体检测(比如药物反应或化妆品反应)的准确性。另外，多因子检测芯片3中多个检测槽321、多个检测腔323，与样品处理芯片2中多个反应腔、类皮肤组织培养芯片1中多个孵育腔配合，可进一步提高效率和准确性。
以上对本申请实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想；同时，对于本领域的技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。

Claims (13)

1.一种体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，包括：依次连接的类皮肤组织培养芯片、样品处理芯片、多因子检测芯片，所述类皮肤组织培养芯片、所述样品处理芯片、所述多因子检测芯片均为微流控芯片；所述类皮肤组织培养芯片接受培养液输入，进行类皮肤组织培养，并对所述类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给所述样品处理芯片，所述培养液中含有多种细胞因子；所述样品处理芯片将所述经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给所述多因子检测芯片，所述磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子的链接结构；所述多因子检测芯片用于对所述磁珠和底物的混合物中不同的细胞因子的含量进行检测。
2.如权利要求1所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述类皮肤组织培养芯片包括纵向依次叠放的第一上层板、第一中层板、第一下层板、第一底板，所述第一上层板上具有依次连通的第一上进液口、第一上进液流道、第一上培养槽、第一上出液流道、第一上出液口，所述第一下层板上具有依次连通的第一下进液口、第一下进液流道、第一下培养槽、第一下出液流道、第一下出液口，所述第一上进液口、所述第一上进液流道、所述第一上出液流道、所述第一上出液口与所述第一下进液口、所述第一下进液流道、所述第一下出液流道、所述第一下出液口之间均相互隔绝；所述第一中层板上设有第一通孔，其位置与所述第一上培养槽、所述第一下培养槽对应，其内固定有多孔膜，所述第一上培养槽、所述第一通孔、所述多孔膜、所述第一下培养槽共同构成体外类皮肤组织的培养腔；所述第一下进液口持续通入培养液，所述第一上进液口在不同的时间分别通入培养液和空气，且在不同的时间培养液中分别混合有成纤维细胞和角质细胞。
3.如权利要求2所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述第一上培养槽、所述第一上出液流道、所述第一上出液口均为多个，一个第一上培养槽、一个第一上出液流道、一个第一上出液口依次连通，与另外的第一上培养槽、第一上出液流道、第一上出液口相互隔绝，所有的第一上培养槽均与所述第一上进液流道连通；所述第一下培养槽、所述第下上出液流道、所述第下上出液口均为多个，一个第一下培养槽、一个第一下出液流道、一个第一下出液口依次连通，与另外的第一下培养槽、第一下出液流道、第一下出液口相互隔绝，所有的第一下培养槽均与所述第一下进液流道连通；所述第一通孔、所述多孔膜也为多个，一个第一上培养槽、一个第一通孔、一个多孔膜、一个第一下培养槽共同构成一个培养腔，与另外的第一上培养槽、第一通孔、多孔膜、第一下培养槽共同构成的培养腔相互隔绝。
4.如权利要求3所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述外部刺激包括药物刺激、化妆品刺激、紫外辐照。
5.如权利要求4所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述样品处理芯片包括纵向依次叠放的塞子、第二上层板、第二下层板、第二底板，所述第二下层板上具有依次连通的第二进液口、第二进液流道、反应槽、第二出液流道、第二出液口，所述第二进液口与所述第一上出液口相连，接受所述类皮肤组织培养芯片提供的经过刺激反应后的培养液；所述第二上层板上设有第二通孔，其位置与所述反应槽对应，所述第二通孔、所述反应槽共同构成反应腔，所述磁珠、所述底物从所述第二通孔加入，所述塞子塞住所述第二通孔以进行密封。
6.如权利要求5所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述反应槽、所述第二通孔均为多个，一个反应槽、一个第二通孔共同构成一个反应腔，与另外的反应槽、第二通孔共同构成的反应腔相互隔绝，不同的反应腔中加入的磁珠偶联有不同的捕获抗体。
7.如权利要求6所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述多因子检测芯片包括纵向依次叠放的第三上层板、第三下层板，所述第三上层板具有依次连通的第三进液口、第三进液流道，所述第三下层板具有依次连通的检测槽、储液槽，所述检测槽的位置与所述第三进液流道的位置对应；所述第三进液口、所述第三进液流道均为多个，一个第三进液口、一个第三进液流道与另外的第三进液口、第三进液流道相互隔绝；所述检测槽、所述储液槽均为多个，一个检测槽、一个储液槽与另外的检测槽、储液槽相互隔绝；所述检测槽内具有检测腔，检测腔底部设有微孔阵列，微孔阵列中各微孔的大小最多只能容放一颗磁珠，所述微孔阵列放有所述磁珠和底物的混合物的状态，被用于拍照进行图像处理识别以检测其中细胞因子的浓度。
8.如权利要求6所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述各检测槽中具有多个检测腔，每个检测腔中各有一个微孔阵列，各微孔阵列放有磁珠和底物的混合物的状态均被拍照检测一次。
9.如权利要求8所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述磁珠和底物的混合物为所述磁珠浸泡于所述底物中，所述磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子-检测抗体-酶的链接结构。
10.如权利要求1所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述装置还包括壳体和伸缩板，所述伸缩板相对于所述壳体可伸出壳体外或缩回壳体内，所述类皮肤组织培养芯片、所述样品处理芯片固定于所述壳体上，所述多因子检测芯片固定于所述伸缩板上。
11.如权利要求1所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，其特征在于，所述多种不同的细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1α、IL-2。
12.一种体外类皮肤组织培养多因子检测的系统，其特征在于，包括如权利要求1-11任意一项所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，还包括显微镜、相机和处理器，所述多因子检测芯片放置于所述显微镜下，所述相机对微孔阵列区域采集图像，所述处理器对所述图像进行分析处理，获得细胞因子的浓度信息。
13.一种体外类皮肤组织培养多因子检测的方法，采用如权利要求1-11任意一项所述的体外类皮肤组织培养多因子检测的装置，采用类皮肤组织培养芯片接受培养液输入，进行类皮肤组织培养，并对所述类皮肤组织进行外部刺激，将经过刺激反应后的培养液输出给样品处理芯片，所述培养液中含有多种细胞因子；所述样品处理芯片将所述经过刺激反应后的培养液与磁珠、底物进行处理，形成磁珠和底物的混合物输出给多因子检测芯片，所述磁珠上偶联有捕获抗体-细胞因子的链接结构；所述多因子检测芯片放置于显微镜下采用相机进行采集图像，采用处理器对图像进行分析处理，统计出图像中荧光像素值，即可检测出所述磁珠和底物的混合物中细胞因子的含量，获得细胞因子的浓度。
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