CN116568345A - 增加红细胞计数的技术 - Google Patents

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Abstract

所描述的技术可以包括通过减少患者血液中Piezo1化学激动剂的量来增加个体、特别是患有肾性贫血的慢性肾病(CKD)患者的红细胞(RBC)群体的治疗方法。在一个实施方案中，治疗肾性贫血患者的方法可以包括通过减少患者血液中目标尿毒症化合物的量来减少至少一部分RBC群体的Piezo1通道激活持续时间而增加患者RBC群体的RBC寿命，所述目标尿毒症化合物具有延长Piezo1通道激活持续时间的形式，其中目标尿毒症化合物的量可以通过从患者血液中选择性地去除至少一部分目标尿毒症化合物来减少。还描述了其它实施方案。

Description

增加红细胞计数的技术
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请号63/113,403的申请日的权益，该申请于2020年11月13日提交，名称为“Methods and Apparatuses for Increasing Red Blood CellLifespan”，其内容通过引用整体并入本文。
发明领域
本公开一般地涉及增加人体循环系统中红细胞寿命的方法，更具体地，涉及通过影响红细胞离子通道激活来增加红细胞寿命从而增加和/或维持健康红细胞计数的技术。
发明背景
在健康个体中，红细胞(RBC)在循环中的寿命约为100至120天。对于肾病患者(例如需要透析治疗的慢性肾病(CKD)患者)，RBC寿命通常会缩短，从而加剧肾性贫血，这是一种与生活质量下降以及发病率和死亡率增加相关的并发症。
贫血的标准治疗可包括增加RBC群体或计数和/或增加RBC寿命的药物方案。示例药物方案可以包括施用红细胞生成素(EPO)、EPO刺激剂(ESA)和/或铁补剂。决定健康个体正常RBC寿命和贫血患者RBC寿命缩短的确切生物学机制尚不完全清楚。确定和解决透析患者RBC寿命缩短背后的这些机制对贫血患者和医疗保健提供者都是有益的。例如，增加患者的RBC寿命可以改善患者生活质量，减少健康问题和发病率，减少医疗成本和对其的依赖(例如，如果可以减少甚至消除施用EPO)。
正是考虑到这些和其它因素，目前的改进可能是有用的。
发明概述
提供本概述是为了以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下文的详细描述中进一步描述。本概述不一定旨在识别所要求保护主题的关键特征或必要特征，也不旨在帮助确定所要求保护主题的范围。
在一个实施方案中，治疗肾性贫血患者的方法可以包括通过减少患者血液中的目标尿毒症化合物的量来减少至少一部分红细胞(RBC)群体的Piezol通道激活持续时间而增加患者RBC群体的RBC寿命，所述目标尿毒症化合物具有延长Piezol通道激活持续时间的形式，其中所述目标尿毒症化合物的量通过从所述患者的血液中选择性地去除至少一部分所述目标尿毒症化合物而减少。
在所述方法的一些实施方案中，所述目标尿毒症化合物可以是3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate，CMPF)。在所述方法的各种实施方案中，所述方法可以包括使用红细胞生成的数学模型来监测平均RBC寿命。在所述方法的一些实施方案中，所述患者可以接受一定剂量(例如最大剂量)的至少一种红细胞生成素刺激剂(ESA)来治疗肾性贫血。在各种实施方案中，所述患者可以接受一定剂量的缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶(PH或PHD)酶抑制剂，例如罗沙司他(Roxadustat)，以治疗肾性贫血。在所述方法的各种实施方案中，所述方法可以包括基于患者RBC寿命的增加来减少ESA(和/或HIF-PHD)剂量。
在所述方法的示例性实施方案中，选择性地去除目标尿毒症化合物包括对患者血液进行的吸附过程。在所述方法的一些实施方案中，吸附过程包括成分血浆分离吸附(FPSA)。在所述方法的各种实施方案中，吸附过程使用配体来吸附CMPF，所述配体对CMPF的结合亲和力在约Kl＝106至108范围。在所述方法的一些实施方案中，所述方法可以包括进行单采以选择性地去除目标尿毒症化合物。在所述方法的各种实施方案中，所述方法可以包括用置换剂(displacer)进行单采，所述置换剂靶向至少一种尿毒症化合物的RBC结合位点。在所述方法的示例性实施方案中，置换剂可以包括双百里醌(dithymoquinone，DTQ)或其化学类似物。
在一个实施方案中，用于治疗肾性贫血患者的装置可以包括目标化合物减少系统，其被配置为衔接患者的血液以通过选择性地从所述患者血液中去除至少一部分所述目标化合物来减少患者血液中的目标化合物的量，其中减少患者血液中的目标化合物的量通过减少至少一部分RBC群体的Piezol通道激活持续时间而增加所述患者血液中红细胞(RBC)群体的RBC寿命，所述目标化合物具有延长Piezol通道激活持续时间的形式。
在所述装置的一些实施方案中，所述目标化合物可以是尿毒症化合物。在所述装置的各种实施方案中，所述目标化合物可以是3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)。在所述装置的示例性实施方案中，所述目标化合物减少系统可操作以在患者的血液上进行吸附过程。在所述装置的各种实施方案中，所述吸附过程包括成分血浆分离吸附(FPSA)。在所述装置的一些实施方案中，所述吸附过程使用配体来吸附CMPF，所述配体对CMPF的结合亲和力在约Kl＝106至108的范围。在所述装置的各种实施方案中，所述目标化合物减少系统可操作以进行单采以选择性地去除目标化合物。在所述装置的示例性实施方案中，单采可以用置换剂进行，所述置换剂靶向所述至少一种目标化合物的RBC结合位点。在所述装置的各种实施方案中，所述置换剂可以包括双百里醌(DTQ)或其化学类似物。
附图简述
作为示例，现在将参考附图描述具体实施方案，其中：
图1示出了根据本公开的红细胞(RBC)的示例性离子通道激活；
图2示出了根据本公开的与Piezo1激活和RBC寿命相关的示例性信息；
图3A示出了根据本公开的示例性Piezo1激动剂；
图3B示出了根据本公开的RBC中的示例性Piezo1激动剂激活位点；
图4示出了根据本公开的羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)；
图5A示出了根据本公开的导致RBC群体减少的示例性途径；
图5B示出了使用根据本公开的治疗方法来实现健康RBC群体范围的示例性途径；
图6示出了根据本公开的第一示例性Piezo1激动剂去除系统；
图7A示出了根据本公开的第二示例性Piezo1激动剂去除系统；和
图7B示出了根据本公开的第二示例性Piezo1激动剂去除系统。
详细描述
现在将在下文中参考附图更全面地描述实施方案，其中示出了几个示例性实施方案。然而，本公开的主题可以以许多不同的形式体现，并且不应被解释为限于本文所述的实施方案。相反，提供这些实施方案使得本公开将是彻底和完整的，并将主题的范围传达给本领域技术人员。在附图中，相同的数字自始至终指代相同的元件。
本公开中描述的实施方案通常可针对用于增加个体红细胞(RBC)计数的治疗过程、方法、系统和/或装置。在一个实例中，本公开中描述的治疗过程可用于治疗具有低RBC计数的个体，特别包括贫血患者。低RBC计数可能是由于RBC生成减少(例如由于红细胞生成素、铁、维生素、微量元素等的缺乏)和/或RBC寿命缩短(例如由于失血、红细胞衰亡、溶血等)之一或二者。因此，可以执行根据一些实施方案的治疗过程以通过影响红细胞生成(RBC生成)和/或红细胞衰亡(RBC死亡)来增加RBC计数。
各种实施方案可能有益于增加慢性肾病(CKD)患者(即通常表现出RBC寿命缩短的患者)尤其包括肾性贫血患者的RBC计数。在全球范围内，约有7亿患者患有慢性肾病(CKD)。大多数晚期CKD患者在某个时候会出现肾性贫血，这是一种与生活质量下降以及发病率和死亡率增加有关的并发症。红细胞生成素(EPO)是主要的红细胞生成刺激激素，主要由肾脏产生。在CKD中，EPO缺乏是常见的，也是肾性贫血的一个有充分文献记录的原因。其它因素包括绝对性和/或功能性缺铁、具有升高铁调素水平的炎症以及RBC寿命缩短。增强红细胞生成是一种广泛应用的治疗策略，因此肾性贫血通常通过红细胞生成刺激剂(ESA；效果类似于内源性EPO)、铁补充剂以及最近的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHD；例如，罗沙司他)、增加EPO生成、提高铁可利用性和降低铁调素水平的药物来管理。
健康个体的RBC寿命约为100至120天。大多数晚期CKD患者的RBC寿命缩短，可导致肾性贫血的发展。例如，在进行血液透析的CKD患者中，平均RBC寿命缩短至约50至70天。由于循环RBC的稳态数量取决于RBC形成和RBC死亡之间的平衡，因此RBC寿命缩短被认为是导致肾性贫血的主因。这提示，系统地增加CKD患者RBC寿命的干预措施可能会缓解贫血，导致更大的稳态RBC库，从而提高血红蛋白浓度。此外，这种干预措施可以减少维持足够血红蛋白水平所需的ESA总数。
在一些实施方案中，治疗过程可以针对影响包埋在RBC膜中的离子通道的激活。在一些实施方案中，离子通道可以是在调节钙(Ca、Ca++、Ca2+、细胞内Ca(iCa++)和/或类似物)摄入RBC中起作用的离子通道。例如Ca++的流入已被证明是红细胞衰亡的关键事件(例如，当产生Ca++流入和流出之间的Ca++失衡时)(例如参见Dias et al.,“The Role ofEryptosis in the Pathogenesis of Renal Anemia:Insights from Basic Researchand Mathematical Modeling,”Frontiers in Cell and Developmental Biology,09December 2020，通过引用将其并入本文，如同在此完全阐述一样)。
在各种实施方案中，离子通道可以是Piezo通道，其响应于施加到RBC的机械力而打开，以允许Ca++和/或其它离子进入RBC(例如参见图1)。离子通道的非限制性实例可以是Piezo1通道，其操作调节RBC细胞体积等。
在示例性实施方案中，可操作治疗过程以减少RBC中的Piezo1通道激活。在一些实施方案中，治疗过程可以指向去除、失活或以其它方式影响Piezo1通道激动剂，以减少激动剂诱导的Piezo1通道激活。减少Piezo1通道激活可以包括减少激活次数和/或减少通道激活的持续时间。更具体地，一些实施方案可以包括减少或甚至消除由化学激活例如通过Piezo1通道激动剂引起的非基于机械的Piezo1通道激活(激活次数和/或激活持续时间)的方法。Piezo1通道激动剂的一个非限制性实例可以包括尿毒症化合物。Piezo1通道激动剂的另一个非限制性实例可以包括3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)。在一些实施方案中，可以操作系统、装置和/或装置以执行本公开中描述的用于增加RBC寿命的治疗过程。
通常，RBC的Piezo1通道激活可以影响RBC寿命(即Piezo1通道激活量越大，RBC寿命越低)。当RBC流过一部分血管、脾狭缝或直径小于RBC的其它结构时(即允许RBC变得更灵活以适应较小直径部分)，Piezo1通道激活可由于机械激活而发生。然而，Piezo1通道激活可以通过某些化合物延长。化学刺激的减少可以减少RBC的总体Piezo1通道激活，从而增加RBC寿命。
哺乳动物的RBC寿命与体重成非对称比例，因此，与体重较高的哺乳动物相比，体重较低的哺乳动物的RBC在大多数情况下具有较短的RBC寿命。在4个体重量级中，尽管RBC寿命明显不同，但RBC寿命期间的循环次数非常恒定(150000至250000次循环)。这种现象的一个生物学原因可能是或可能包括一种累积的RBC“侵蚀”，例如，在每次循环中，RBC(直径约7μm)需要穿过直径小得多的毛细血管(2-5μm)。因此，RBC会发生几何变化并通过拉伸缩小直径，表现出显著的变形能力。通过毛细血管可以持续大约700msec。
根据一些实施方案的治疗过程可以提供优于现有系统和方法的多种技术优势。在一个非限制性技术优势中，根据一些实施方案的治疗过程能够在不使用药物或减少患者的药物量的情况下治疗贫血(例如实现健康RBC计数)，这降低了成本和对患者的健康影响。在另一个非限制性技术优势中，根据一些实施方案的治疗过程能够通过去除Piezo1激动剂来治疗异常RBC计数，这是使用常规治疗方法无法获得的。在另一个非限制性技术优势中，根据一些实施方案的治疗过程可以提供降低CMPF水平的干预措施以系统地增加CKD患者的RBC寿命，缓解肾性贫血，并减少ESA需求。
图1示出了根据本公开的红细胞(RBC)的示例性离子通道激活。RBC变形机制的示例见Danielczok et al.,“Red Blood Cell Passage of Small Capillaries IsAssociated with Transient Ca2+-mediated Adaptations,”Frontiers in Physiology,December 5,2017,其通过引用被并入，如同在本文被完全阐述一样。
图101描述了正常或健康个体中的瞬时Piezo1激活。如图1所示，RBC 120可以穿过血管、脾狭缝或人体解剖结构的其它部分110。RBC 120可以具有比血管110的狭窄部分111大的体积、直径、周长或其它特征。因此，RBC 120不能在不改变形状的情况下穿过狭窄部分111。
RBC 120变形通过Piezo1机械敏感离子通道121介导。机械刺激(例如RBC 120的外部被迫抵靠血管110的内壁，特别是在狭窄部分111附近和/或狭窄部分111内)促进Ca2+经由Piezo1通道121流入。激活后，Piezo1 121打开Ca2+通道，Ca2+沿着电化学梯度流入RBC 120，在此它激活一系列细胞内过程，产生更高的RBC柔性。例如，Ca2+与钙调素也发生络合，然后共同结合RBC-NOS。当RBC-NOS被激活时，产生NO，与α-和β-血影蛋白结合，导致RBC 120的柔性增加和细胞变形能力改善。此外，RBC经历失去水、Cl-和K+，导致RBC 120体积减少。因此，RBC 120可以移动通过狭窄部分111。
Gardos通道122的激活是对持续Ca2+流入的响应。Gardos通道122打开以促进K+流出，导致细胞内液体的损失。同时，Ca2+通过质膜Ca2+-ATP酶(PMCA)转运出RBC120。RBC 120发生细胞收缩并且RBC 120也经历暂时的变形能力损失。在这个阶段，RBC 120已经行进通过狭窄部分111并且Piezo1通道121和Gardos通道122已经关闭。
虽然Ca2+流入对RBC 120的跨毛细血管通过至关重要，但二价阳离子需要迅速从RBC 120流出，因为长时间的细胞内Ca2+水平升高会刺激促进RBC 120破坏的过程。同样，重要的是Piezo1 121仅被短时间激活，即在RBC 120通过狭窄部分111(例如较大血管系统的毛细血管)期间。然而，如图102所示，CKD患者特别是肾性贫血患者可能会经历延长的Piezo1 121激活。特别地，在RBC 120已经行进通过狭窄部分111之后，Piezo1 121可能在图102中保持打开。
Piezo1的持续激活导致RBC寿命缩短，如几个突变(例如R2456H、T2127M和E2496ELE)所示，这些突变表现出部分功能获得(GOF)表型和/或功能丧失(LOF)表型。图2示出了根据本公开的与Piezo1激活和RBC寿命相关的示例性信息。更具体地，图2在图210中描绘了使用Piezo1-GOF降低的RBC寿命并且在图220中描绘了用Piezo1LOF增加的RBC寿命。因此，Piezo1 GOF突变缩短RBC寿命，Piezo 1LOF突变增加RBC寿命。Piezo1 GOF和LOF突变及其对RBC寿命的作用的例子可见于Rotordam etal.,“A novel gain-of-functionmutation of Piezo1 is functionally affirmed in red blood cells by high-throughput patch clamp,”Haematologica,104(5):e179–e183(2019)和Ma et al.,“Correlation between Inflammatory Biomarkers and Red Blood Cell Life Span inChronic Hemodialysis Patients,”Blood Purification 2017；43(1-3):200-5，这两个文献通过引用被并入，如同在本文中被完全阐述一样。
因此，看起来延长的Piezo1激活(例如通过延迟的Piezo 1通道激活)负面影响RBC寿命及因此影响RBC计数。通常，位于RBC表面的机械感受器Piezo1刺激Ca2+流入。这有利于RBC通过毛细血管、脾狭缝和其它狭窄的血管结构。然而，升高的Ca2+是红细胞衰亡的关键触发因素。延长的Piezo1激活导致Ca2+流入延长和过度的红细胞衰亡。此外，Piezo1激活会减缓红细胞生成并促进心脏肥大。
图3A示出了根据本公开的示例性Piezo1激动剂。更具体地，图3A描述了Piezo1激动剂Jedi1 301、Jedi2 302和Yoda1 303。小分子301-303已被证明能刺激Piezo1(参见例如Wang et al.,“A lever-like transduction pathway for long-distance chemical-andmechano-gating of the mechanosensitive Piezo1 channel,”Nature Communications,9(1),Article Number 1300(2018)，其内容通过引用并入，如同在本文中完全阐述一样)。图3B示出了根据本公开的RBC的示例性Piezo1激动剂激活。如图3B所示，Piezo1通道330可以包埋入RBC 310的膜361中。Piezo1通道330可以具有针对Jedi1 331、Jedi2332和Yoda1333的激活位点。
图4示出了根据本公开的羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)401。CMPF是呋喃脂肪酸的240Da代谢产物，是一种蛋白质结合的尿毒症滞留溶质，通常被健康肾脏清除。在CKD患者中，与健康受试者相比，CMPF水平增加5至15倍。
返回参考图3A，Jedi1 301的基团311和Jedi 302的基团312是这些小分子激活Piezo1的部分或“活性中心”。CMPF 401的基团或部分411与Jedi1 301的基团311和Jedi2302的基团312具有结构相似性。因此，看起来CMPF 401，例如通过作为“活性中心”的部分411，可以分别以与Jedi1 301和/或Jedi2 302的部分311和312相同或相似的方式激活Piezo1。因此，由于CKD患者具有升高的CMPF水平，因此CKD患者可能通过作为Piezo1激动剂的CMPF激活Piezo1而具有升高的Piezo1激活。
图5A示出了根据本公开的导致RBC群体减少的示例性途径。如图5A所示，CKD患者的肾衰竭502可导致红细胞生成素缺乏520在肾性贫血的发病机制中的既定作用，从而导致减少的RBC群体530。此外，肾衰竭502还可能导致CMPF水平增加和CMPF 504的积累。CMPF可以激活Piezo1。因此，增加的CMPF水平可导致RBC中Piezo1的延长激活506，并因此导致RBC中钙流入增加508。CKD患者中CMPF的积累可导致RBC寿命缩短510和红细胞衰亡率增加512，最终导致RBC群体减少530和肾性贫血。
因此，一些实施方案可包括针对CMPF水平的治疗过程，因为：(a)CMPF延长Piezo1激活和钙流入，从而触发红细胞衰亡途径；(b)CKD中CMPF水平升高会缩短RBC寿命，从而导致肾性贫血；和(c)降低CKD患者的CMPF水平将通过减少Piezo1的化学激活来改善贫血。
图5B示出了使用根据本公开的治疗过程来实现健康或更健康的RBC群体范围的示例性途径。如图5B所示，CKD患者的肾衰竭502可导致红细胞生成素缺乏520和CMPF的积累504，这都可能导致RBC群体减少(例如参见图5A)。ESA治疗方案522可导致增加的RBC群体范围580(例如与无治疗相比)。
在一些实施方案中，治疗过程可包括Piezo1激动剂治疗方案556。例如，治疗过程可包括去除或失活一种或多种Piezo1激动剂，例如CMPF，其在CKD患者中是增加的。一种或多种Piezo1激动剂的去除可导致RBC中Piezo 1激活减少558，并因此导致RBC中钙流入减少560(例如与无治疗相比)。以这种方式，治疗过程可导致RBC寿命增加562和红细胞衰亡率降低564，这可导致RBC群体范围增加(例如与无治疗相比)。
尽管在本公开中使用CMPF作为实例，但实施方案不限于此，例如，存在许多化合物(包括尿毒症保留溶质)，它们也可以与Piezo1相互作用，从而影响RBC寿命，其可以使用治疗过程(包括但不限于Piezo1-激动剂治疗方案)治疗。
CMPF是在肾衰竭患者血清中发现的一种主要内源性配体。CMPF可以以游离形式和/或结合形式存在。例如，CMPF可以与人血清白蛋白(HSA)结合。在一些实施方案中，治疗过程可以包括基于吸附去除CMPF(和/或其它Piezo1激动剂)。例如，在一种或多种激动剂的吸附去除中，对激动剂与HSA的结合位点/口袋的位置的识别可用于设计、开发、选择或以其它方式确定特异性去除CMPF和/或其它感兴趣的激动剂的吸附材料。此外，了解正常和升高的血清水平提供了关于待耗尽或去除的毒素质量的信息。因此，在一些实施方案中，治疗过程可以基于激动剂结合位点/口袋信息和/或正常和升高的血清水平(毒素质量)，以去除目标化合物。
例如，对于CMPF和HSA方法，CMPF是urofuranoid acids的典型代表，其具有显著的亲脂性性质和与HSA分子的高(例如在或约108M-1)缔合常数。CMPF对白蛋白分子上的胆红素结合中心(也称为结合位点1)具有atrophy。CMPF的平均正常浓度可以是约4.6±1.8的平均值(±SD)，范围在约3.6至7.7mg/L之间。尿毒症患者中的平均浓度(CU)约为25.9±10.2mg/L(范围约为3.7至94mg/L)。
因此，相对增加(CU/CN)可能比平均正常浓度高出5倍以上。在化学上，CMPF是一种质量为240Da的弱有机碱，并表现出强亲脂性特征。在血清中可以发现多达99.5％的CMPF与HSA结合。因此，由于尿毒症患者的肾清除率较低，例如，约0.05mL/min的速率，相比之下健康患者是0.40mL/min，这种与HSA的高度缔合可阻止足够的分泌。由于CMPF与HSA的强结合亲和力，通过常规血液透析去除CMPF通常是困难的，甚至实际上是无效的。
因此，根据一些实施方案的治疗过程可以使用或包括吸附装置，其被配置为具有导致正常生理范围的有效耗竭能力。在一些实施方案中，每次治疗的有效耗竭可以高达500mg/L。一些实施方案可以包括导致从患者血清中减少(甚至消除)CMPF的各种方法。在各种实施方案中，治疗过程可以被配置为单独使用成分血浆分离吸附(FPSA)或其与透析相结合来去除CMPF。在其它实施方案中，治疗过程可以被配置为使用具有外源性结合竞争剂(“置换剂”)的治疗性单采方法来去除CMPF。在各种实施方案中，置换剂可以被配置为靶向结合CMPF的化合物，例如以高亲和力靶向HSA(例如HSA结合位点1)，或其组合。实施方案不限于此，因为可以使用其它方法。
图6示出了根据本公开的第一示例性Piezo1激动剂去除系统。如图6所示，患者650可以流体偶联到Piezo1激动剂去除系统605。在一些实施方案中，Piezo1激动剂去除系统605可以包括与吸附回路或系统611流体偶联的透析回路或系统610。在各种实施方案中，吸附回路611可以是或可以包括FPSA回路。在各种实施方案中，吸附回路611可以在吸附过程中进行单采。FPSA回路的非限制性实例可以是或可以包括由Fresenius Medical Care ofBad Homburg,Germany提供的具有FPSA回路的机器。在一些实施方案中，透析回路610可以是或可以包括血液透析(HD)系统。透析回路610的非限制性实例可以包括由Fresenius Medical Care提供的Fresenius/>高通量透析仪。
在各种实施方案中，为在吸附回路611内实现特异性吸附CMPF，可以使用对CMPF具有亲和力的配体。配体可以在与HAS的竞争范围内(例如约Kl＝106至108范围；参见例如Sakai et al.,“Characterization of binding site of uremic toxins on humanserum albumin,”Biol Pharm Bull 18(12):1755-61(1995)和Hendersen et al.,“Interaction of3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid,an inhibitorof plasma protein binding in uraemia,with human albumin,”Biochem Pharmacol 40(11):2543-48(1990)，这两篇文章都以引用的方式并入本文，就好像本文完全阐述一样)。此外，在示例性实施方案中，CMPF特异性吸附剂-配体对其它HSA结合位点1-结合剂(如胆红素)的结合亲和力可能较低。
关于HSA结合口袋的结构信息表明，与CMPF的主要相互作用是在残基Tyr-150、Lys-99、Arg-222和Arg-257之间，键长分别为2.9A、3.0A、3.0A和3.2A(例如参见Faiza2017)。通过从CMPF相互作用获得的分子印迹转移/保存该结合口袋可用于设计/开发具有适当口袋大小和主要靶向CMPF的物理化学力密度的结合位点模拟物。
因此，吸附回路611可被配置为通过成分血浆分离吸附(FPSA)过程结合传统血液透析(HD)从患者血清中去除CMPF。可以使用用于CMPF的各种吸附剂材料。在一些实施方案中，吸附剂材料可以是具有对CMPF的亲和力足以在CMPF通过吸附回路611时将其从血清中去除的任何材料。在一个实例中，CMPF-配体可以以与白蛋白相同的摩尔范围表现出对CMPF的结合亲和力。
在第一步，可以分离富含白蛋白的血浆部分并使其与携带CMPF特异性配体的吸附剂材料接触以在患者血液通过吸附回路611时去除游离的和白蛋白结合的CMPF。然后，纯化的血浆可以与血流重新组合，这通过透析回路610被推进到传统HD步骤。
在一些实施方案中，可以将对白蛋白(例如结合位点1)具有更高结合亲和力的置换剂化合物呈递给富含白蛋白的血浆，而不是依赖特定配体从血浆流中耗尽CMPF或使用白蛋白。一种非限制性化合物(或置换剂)可以是或可以包括双百里醌(DTQ)或其化学类似物。DTQ对HSA的结合位点1比对CMPF表现出更高的结合亲和力，这可以释放CMPF，从而使其可被吸附材料吸附(例如参见Faiza et al.,“Dithymoquinone as a novel inhibitor for 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoic acid(CMPF)to prevent renalfailure,”Quantitative Methods,July 23,2017,其通过引用并入，如同在本公开中完全阐述一样(“Faiza 2017”)。尽管在实例中使用DTQ或化学类似物，但实施方案不限于此，因为在本公开涉及能够根据一些实施方案操作的任何类型的置换剂(例如布洛芬)。
图7A示出了根据本公开的第二示例性Piezo1激动剂去除系统。更具体地，图7A描绘了根据本公开的一些实施方案的使用置换剂的透析清除CMPF的实例。如图7A所示，可以操作透析机705以引起透析液704的透析液流入和透析液连同不需要的物质706的透析流出。患者血液702可以包括与白蛋白720结合的CMPF 710’形式的靶物质和游离的或未结合的CMPF 710。未结合的CMPF 710可以穿过透析膜750并且作为不需要的物质706与透析液流出一起被去除。结合的CMPF 710’不能穿过透析膜750，因此不能作为不需要的物质706与透析液流出一起去除。
在一些实施方案中，透析机705可包括置换剂容器740或可与置换剂容器740流体连通，置换剂容器740可操作以促进置换剂730经由患者血液流入而输注到患者血液702中。如图7A所示，置换剂730可以竞争HSA 720上的结合位点，导致结合的CMPF 710的减少(或甚至消除)和游离CMPF 710的增加。与在没有置换剂730的情况下可以实现的相比，游离CMPF710的增加可以促进从患者血液702中去除CMPF 710或去除更多量的CMPF 710。
图7B示出了根据本公开的第三示例性Piezo1激动剂去除系统。在图7B的系统中，由于置换过程而具有增加的游离CMPF的血液流出703可以流入根据一些实施方案配置的吸附回路711。置换剂730，例如DTQ，对HSA的结合位点1比对CMPF展现出更高的结合亲和力，这可以释放CMPF，从而使其可被吸附回路711内的吸附剂材料吸附。在一些实施方案中，吸附回路711可以流体偶联透析系统(未示出；例如参见图6)。
在一些实施方案中，血液流入701可以来自单采过程(例如，血液流入701实际上是“血浆流入”以及血液流出703实际上是“血浆流出”)。在这样的实施方案中，“血浆流出”703可以在置换回路之后使血浆与红细胞重新结合。
因此，参考图7A和7B，基于置换剂的治疗过程可以提供从血液中去除CMPF的各种途径：(1)通过置换剂过程，然后透析；(2)通过置换剂过程，然后通过吸附回路，(3)通过吸附回路内的置换剂过程，和/或(4)通过置换剂过程，通过吸附回路，然后透析。参考图6，路径(3)可以包括在吸附回路611内例如在吸附过滤器模块内使用置换剂。实施方案不限于此上下文。
尽管置换剂过程被显示为与HD和/或吸附过程组合使用，但实施方案不限于此。例如，可以在不使用吸附过程的情况下使用置换剂方法。在各种实施方案中，例如，置换剂方法可以与HD、血液过滤、血液透析过滤组合使用，而不使用吸附过程。
在一些实施方案中，可以使用各种模型来确定患者RBC群体的RBC特征。例如，通过使用红细胞生成的数学模型确定RBC寿命来确定患者的平均RBC寿命。可以使用根据一些实施方案的治疗过程在治疗之前、期间和/或之后确定RBC特征以增加RBC寿命，从而增加患者的RBC群体。以这种方式，医疗保健专业人员可以使用RBC特征来确定治疗过程的配置和/或确定进展(例如，由于根据一些实施方案的治疗过程而导致的RBC寿命的增加)。
可用于确定RBC特征的RBC生物学模型的非限制性实例可包括Fuertinger etal.,“A model of erythropoiesis in adults with sufficient iron availability,”JMath Biol.2013May；66(6):1209-40和Fuertinger et al.,and“Prediction ofhemoglobin levels in individual hemodialysis patients by means of amathematical model of erythropoiesis,”PLOS ONE,April 18,2018，这两个文献通过引用被并入，如同在本文中被完全阐述一样。
本文阐述了许多具体细节，以提供对实施方案的全面理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践实施方案。在其它情况下，没有详细描述公知的操作、组件和回路，以免混淆实施方案。可以理解，本文公开的具体结构和功能细节可以是代表性的，并且不必须限制实施方案的范围。
一些实施方案可以使用表述“偶联的”和“连接的”及其衍生词描述。这些术语并不意图是彼此的同义词。例如，可以使用术语“连接的”和/或“偶联的”来描述一些实施方案，以指示两个或更多个元件彼此直接物理或电接触。然而，术语“偶联的”也可能意味着两个或更多个元件彼此不直接接触，但仍然相互合作或相互作用。
除非另有明确说明，否则可以理解，“处理”、“计算”、“运算”、“确定”等术语是指计算机或计算系统或类似电子计算设备的动作和/或过程，其操纵和/或将表示为计算系统的寄存器和/或存储器内的物理量(例如电子的)数据转换为类似地表示为计算系统的存储器、寄存器或其它这样的信息存储、传输或显示设备内的物理量的其它数据。实施方案不限于此。
应注意，本文所述方法不必按所述顺序或任何特定顺序执行。此外，关于本文所述方法描述的各种活动可以串行或并行方式执行。
尽管本文已经说明和描述了具体的实施方案，但应该意识到，为实现相同目的而计算的任何布置都可以取代为所示的具体实施方案。本公开旨在覆盖各种实施方案的任何和所有改编或变化。应当理解，以上描述是以说明性的方式而非限制性的方式进行的。以上实施方案和本文未具体描述的其它实施方案的组合对于本领域技术人员在回顾以上描述后将是明显的。因此，各种实施方案的范围包括使用上述组合物、结构和方法的任何其它应用。
尽管已经用特异于结构特征和/或方法行为的语言描述了主题，但应当理解，所附权利要求中定义的主题不一定限于上述特定特征或动作。相反，上述具体特征和动作被公开为实施权利要求的示例形式。
如本文所用，以单数形式引述并以单词“a”或“an”开头的元素或操作应理解为不排除复数元素或操作，除非明确列举了这种排除。此外，对本公开的“一个实施方案”的引用不旨在被解释为排除也包含所述特征的额外实施方案的存在。
本公开的范围不受本文所述具体实施方案的限制。事实上，根据前述描述和附图，除了本文所描述的那些，本公开的其它各种实施方案和修改对于本领域技术人员来说将是明显的。因此，这样的其它实施方案和修改落入本公开的范围内。此外，尽管本公开在本文中是在用于特定目的的特定环境中的特定实现的上下文中描述的，但是本领域技术人员将认识到其有用性不限于此，并且本公开可以在任何数量的环境中用于任何数量目的而有利地实现。因此，以下提出的权利要求应根据本文所述的本公开的全部广度和精神来解释。

Claims (20)

1.一种治疗肾性贫血患者的方法，包括：
通过减少所述患者血液中的目标尿毒症化合物的量来减少至少一部分红细胞(RBC)群体的Piezol通道激活持续时间而增加所述患者的RBC群体的RBC寿命，所述目标尿毒症化合物具有延长Piezol通道激活持续时间的形式，
其中所述目标尿毒症化合物的量通过从所述患者的血液中选择性地去除至少一部分所述目标尿毒症化合物而减少。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述目标尿毒症化合物是3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)。
3.根据权利要求1所述的方法，进一步包括使用红细胞生成的数学模型来监测平均RBC寿命。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者正在接受最大剂量的至少一种促红细胞生成素刺激剂(ESA)以治疗肾性贫血。
5.根据权利要求4所述的方法，进一步包括基于所述患者的RBC寿命的增加来减少ESA剂量。
6.根据权利要求1所述的方法，其中选择性地去除目标尿毒症化合物包括对所述患者的血液进行吸附过程。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述吸附过程包括成分血浆分离吸附(FPSA)。
8.根据权利要求6所述的方法，所述吸附过程使用配体来吸附CMPF，所述配体对CMPF的结合亲和力在约Kl＝106至108的范围。
9.根据权利要求1所述的方法，包括进行单采以选择性地去除所述目标尿毒症化合物。
10.根据权利要求8所述的方法，包括用置换剂进行单采，所述置换剂靶向所述至少一种目标尿毒症化合物的RBC结合位点。
11.根据权利要求9所述的方法，所述置换剂包含双百里醌(DTQ)或其化学类似物。
12.一种用于治疗肾性贫血患者的装置，所述装置包括：
目标化合物减少系统，其被配置为衔接所述患者的血液以通过选择性地从所述患者血液中去除至少一部分所述目标化合物来减少所述患者的血液中的所述目标化合物的量，
其中，通过减少至少一部分红细胞(RBC)群体的Piezol通道激活持续时间而减少所述患者的血液中所述目标化合物的量增加所述患者的血液的RBC群体的RBC寿命，所述目标化合物具有延长Piezol通道激活持续时间的形式。
13.根据权利要求12所述的装置，其中所述目标化合物是尿毒症化合物。
14.根据权利要求12所述的装置，其中所述目标化合物为3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸(CMPF)。
15.根据权利要求12所述的装置，所述目标化合物减少系统可操作以对所述患者的血液进行吸附过程。
16.根据权利要求15所述的装置，其中所述吸附过程包括成分血浆分离吸附(FPSA)。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述吸附过程使用配体来吸附CMPF，所述配体对CMPF的结合亲和力在约Kl＝106至108的范围。
18.根据权利要求12所述的装置，所述目标化合物减少系统可操作以进行单采以选择性地去除所述目标化合物。
19.根据权利要求18所述的装置，其中用置换剂进行单采，所述置换剂靶向所述至少一种目标化合物的RBC结合位点。
20.根据权利要求19所述的装置，所述置换剂包含双百里醌(DTQ)或其化学类似物。
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