CN116568304A - 作为rho-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制Rho激酶的式(I)的化合物，其为二氢呋喃并吡啶衍生物，制备这样的化合物的方法，含有它们的药物组合物及其治疗用途。具体地，本发明的化合物可用于治疗许多与ROCK酶机制有关的障碍，诸如肺疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高血压(PAH)。

Description

作为RHO-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及抑制Rho激酶的新颖化合物(在下文中ROCK抑制剂)；制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。
发明背景
本发明的化合物是Rho-相关的卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK-I和/或ROCK-II异形体的活性或功能的抑制剂。
Rho-相关的卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)属于丝氨酸-苏氨酸激酶的AGC(PKA/PKG/PKC)家族。已经描述了ROCK的两种人异形体，ROCK-I(也被称作p160 ROCK或ROKβ或ROCK1)和ROCK-II(ROKα或ROCK2)是大约160kDa蛋白，其含有N-端Ser/Thr激酶结构域，继之以卷曲螺旋结构、普列克底物蛋白同源性结构域和在C-端处的富含半胱氨酸的区域(Riento,K.；Ridley,A.J.Rocks:multifunctional kinases in cellbehaviour.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4,446-456)。
ROCK-II和ROCK-I都在许多人和啮齿动物组织中表达，包括心脏、胰腺、肺、肝、骨骼肌、肾和脑(上面Riento和Ridley,2003)。在具有肺性高血压(pulmonary hypertension)的患者中，在肺组织和循环的嗜中性粒细胞中的ROCK活性与对照相比显著更高(Duong-QuyS,Bei Y,Liu Z,Dinh-Xuan AT.Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonaryhypertension.Pharmacol Ther.2013；137(3):352-64)。在嗜中性粒细胞ROCK活性与肺性高血压的严重程度和持续时间之间建立了显著关联(Duong-Quy等人,2013)。
现在大量证据表明，ROCK参与许多促进与几种急性和慢性肺疾病(包括哮喘、COPD、支气管扩张和ARDS/ALI)有关的病理学的途径。鉴于ROCK的生物学效应，选择性抑制剂具有治疗呼吸系统疾病的许多病理学机制的潜力，诸如平滑肌高反应性、支气管收缩、气道炎症和气道重塑、神经调制和由呼吸道病毒感染引起的恶化(Fernandes LB,Henry PJ,Goldie RG.Rho kinase as a therapeutic target in the treatment of asthma andchronic obstructive pulmonary disease.Ther Adv Respir Dis.2007年10月；1(1):25-33)。实际上，Rho激酶抑制剂Y-27632会造成支气管扩张和减轻肺嗜酸性粒细胞增多运输和气道高反应性(Gosens,R.；Schaafsma,D.；Nelemans,S.A.；Halayko,A.J.Rhokinase as adrug target for the treatment of airway hyperresponsiveness in asthma.Mini-Rev.Med.Chem.2006,6,339-348)。已经在具有特发性肺纤维化(IPF)的人类中和在该疾病的动物模型中证实了肺的ROCK活化。ROCK抑制剂可以预防这些模型中的纤维化，且更重要的是，诱导已经建立的纤维化的消退，从而指示ROCK抑制剂作为阻止肺纤维化进展的潜在强效药理学试剂(Jiang,C.；Huang,H.；Liu,J.；Wang,Y.；Lu,Z.；Xu,Z.Fasudil,a rho-kinase inhibitor,attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis inmice.Int.J.Mol.Sci.2012,13,8293-8307)。
在文献中已将多种化合物描述为Rho激酶抑制剂。参见例如公开苯基氨基嘧啶化合物衍生物的WO2004/039796；公开吲唑化合物衍生物的WO2006/009889；公开烟酰胺化合物衍生物的WO2010/032875；公开吡唑衍生物的WO2009/079008；公开嘧啶衍生物的WO2014/118133，以及该发明的相同申请人的公开二环二氢嘧啶的WO2018/115383，和公开酪氨酸-酰胺化合物衍生物和类似物的WO2018/138293、WO 2019/048479、WO 2019/121223、WO2019/121233、WO 2019/121406、WO 2019/238628、WO 2020/016129。
所公开的化合物表现出与本发明的化合物的显著结构差异。
在许多治疗领域中仍然存在开发新的和药理学上改善的ROCK抑制剂的潜力。
考虑到由ROCK酶介导的病理学应答的数目，继续需要这样的酶的抑制剂，其可用于治疗许多障碍。本发明涉及与本领域至少关于共同的新核心支架公开的结构不同的新化合物。事实上，本发明涉及特征在于2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶部分、特别是2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺、特别优选地N-(3-(((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲酰胺和3-(((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺衍生物的化合物，它们是具有治疗上合乎需要的特征的Rho-相关的卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK-I和ROCK-II异形体的抑制剂，在呼吸系统疾病领域中特别有前途，但是不排除其它领域，诸如包括移植物抗宿主病(GVHD)在内的免疫系统障碍的领域，并且用于某些肺疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)。可以制备本发明的化合物以通过与其药代动力学性能一致的任何途径施用。本发明的化合物作为ROCK-I和ROCK-II异形体的抑制剂是有活性的，它们是有效的并且有利地具有其它改进的性能，诸如选择性和指示优选施用途径的其它体外性能。
发明概述
本发明涉及一类充当Rho激酶(ROCK)的抑制剂的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物
其中变量X1、X2、X3和X4、p、R、R1、L、n、R2和R3、R6和R7如在发明详述中所定义。
在一个方面，本发明涉及用于用作药物的式(I)的化合物。在一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与ROCK酶机制相关、即以ROCK酶异常活性为特征和/或其中需要抑制活性(且具体地通过ROCK酶异形体相对于其它激酶的选择性抑制)的任何疾病。
在另一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗如上定义的与ROCK酶机制相关的任何疾病的方法，所述方法包含给需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
在一个特定方面，将本发明的化合物单独使用或与其它活性成分组合，并且可以施用用于预防和/或治疗肺疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)和肺性高血压(PH)和尤其是肺动脉高血压(PAH)。
发明详述
定义
术语“药学上可接受的盐”表示式(I)的化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
所述盐的合适例子因此可以包括碱性残基诸如氨基基团的无机酸或有机酸加成盐以及酸性残基诸如羧基基团的无机碱或有机碱加成盐。
可以适当地用于制备本发明的盐的无机碱的阳离子包含碱金属或碱土金属(诸如钾、钠、钙或镁)的离子。通过使作为碱起作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些盐包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。
许多有机化合物可以与它们在其中反应或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成复合物。这些复合物被称作“溶剂化物”，它们是本发明的另一个目的。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的多晶型物和晶型是本发明的另一个目的。
术语“卤素”或“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘原子；是指氟、氯、溴、碘作为取代基。
术语“(C1-C6)烷基”表示直链或支链烷基基团，其中碳原子的数目是在1至6的范围内。特定烷基基团是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、3-甲基丁基等。
表述“(C1-C6)卤代烷基”表示上面定义的“(C1-C6)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。例子包括卤代、多卤代和全卤代烷基基团(其中所有氢原子被卤素原子替代)，例如三氟甲基或二氟甲基基团。
通过类比，术语“(C1-C6)羟基烷基”和“(C1-C6)氨基烷基”表示上面定义的“(C1-C6)烷基”基团，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(OH)或氨基基团替代，例子是羟甲基和氨基甲基等。
氨基烷基的定义涵盖被一个或多个氨基基团(-NR10R9)取代的烷基基团(即“(C1-C6)烷基”基团)。氨基烷基的一个例子是单-氨基烷基基团诸如R10R9N-(C1-C6)烷基。取代基R10和R9在发明详述中被定义为R4和R5。
衍生出的表述诸如氨基烷氧基因而表示通过醚桥从烷基侧连接至分子的其余部分的上面定义的氨基烷基，例如具有直链表示-O-(CH2)mNR4R5。
术语“(C3-C10)环烷基”像“(C3-C8)环烷基”或“(C3-C6)环烷基”一样表示含有指定数目的环碳原子的饱和环状烃基。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基和多环环系统诸如金刚烷基。
表述“芳基”表示具有6-20个、优选6-15个环原子的单环、双环或三环碳环系统，其中至少一个环是芳族的。
表述“杂芳基”表示具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、二环或三环环系统，其中至少一个环是芳族的且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、S或O)。
芳基或杂芳基单环环系统的例子包括，例如，苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基残基等。
芳基或杂芳基二环环系统的例子包括萘基、联苯烯基(biphenylenyl)、嘌呤基、蝶啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、茚基、二氢-茚基、二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并噻唑-2-基、二氢苯并二氧杂环庚三烯基、苯并噁嗪基、1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基、5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基残基等。
芳基或杂芳基三环环系统的例子包括芴基残基以及前述杂芳基二环环系统的苯并稠合衍生物。
衍生出的表述“(C3-C10)杂环烷基”像“(C3-C8)杂环烷基”或“(C3-C6)杂环烷基”一样表示指定碳数目的饱和的或部分不饱和的单-、二-或三-环烷基基团，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N、NH、S或O)替换和/或可以带有-氧代(＝O)取代基基团。所述杂环烷基(即杂环残基或基团)在环的可利用点上即在碳原子上或在可用于取代的杂原子上进一步任选地被取代。杂环烷基的例子的代表为：氧杂环丁基、四氢-呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢-或四氢-吡啶基、四氢吡喃基、吡喃基、2H-或4H-吡喃基、二氢-或四氢呋喃基、二氢异噁唑基、吡咯烷-2-酮-基、二氢吡咯基、5-氧代吡咯烷-3-基、(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基、八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基残基等。
术语“芳基(C1-C6)烷基”表示连接至直链或支链烷基基团的芳基环，其中组分碳原子的数目是在1-6的范围内，例如苯基甲基(即苄基)、苯基乙基或苯基丙基。
同样，术语“杂芳基(C1-C6)烷基”表示连接至直链或支链烷基基团的杂芳基环，其中组分碳原子的数目是在1-6的范围内，例如呋喃基甲基。
术语“烷酰基”表示HC(O)-或烷基羰基基团(例如(C1-C6)烷基C(O)-)，其中基团“烷基”具有上面定义的含义。例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基。
术语“(C1-C10)烷氧基”或“(C1-C10)烷氧基”像“(C1-C6)烷氧基”或“(C1-C6)烷氧基”等一样表示指定碳数目的直链或支链烃，其通过氧桥连接至分子的其余部分。“(C1-C6)烷硫基”表示通过硫桥连接的上述烃。
衍生出的表述“(C1-C6)卤代烷氧基”或“(C1-C6)卤代烷氧基”表示通过氧桥连接的上面定义的卤代烷基。(C1-C6)卤代烷氧基的一个例子是三氟甲氧基。
同样，衍生出的表述“(C3-C6)杂环烷基-(C1-C6)烷基”和“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基”表示通过指定碳数目的烷基基团连接至分子的其余部分的上面定义的杂环烷基和环烷基基团，其对应于例如直链式(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-或(C3-C6)环烷基-(CH2)m-例如哌啶-4-基-甲基、环己基乙基。
衍生出的表述“(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基”表示通过指定碳数目的烷基基团连接至分子的其余部分的上面定义的烷氧基基团，例如甲氧基甲基。
同样，“(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基”表示通过指定碳数目的烷基基团连接至分子的其余部分的上面定义的(C1-C6)卤代烷氧基”基团，例如二氟甲氧基丙基。
衍生出的表述“(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷氧基”或“(C3-C6)杂环烷基-(C1-C6)烷氧基”和“(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷氧基”或“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基”表示通过指定碳数目的如上定义的烷氧基基团连接至分子的其余部分的上面定义的杂环烷基和环烷基基团，其对应于例如直链式(C3-C8)环烷基-(CH2)mO-(C3-C8)杂环烷基-(CH2)mO-例如哌嗪-1-基-乙氧基。
氧代部分由(O)表示，作为其它常见表示(例如(＝O))的替代。因而，以通式的方式，羰基基团在本文中优选地表示为-C(O)-作为其它常见表示诸如-CO-、-(CO)-或-C(＝O)-的替代。一般而言，加括号的基团是侧基，没有被包括在链中，且当认为有用时，使用括号来帮助区分直链化学式；例如磺酰基基团-SO2-也可能表示为-S(O)2-以消除例如关于亚磺酰基-S(O)O-的歧义。
同样，基团-(CHR3)n-R2在本文中是在式(I)和(Ia)中发现的表征基团的末端部分的直链表示。
当数值索引(index)时，陈述(值)“p是零”或“p是0”是指，带有索引p的取代基或基团(例如(R)p)不存在，也就是说除需要的H以外不存在取代基。同样，当索引连接至桥连二价基团(例如(CH2)n)时，陈述“n在每次出现时是零…”或“n是0”是指不存在桥连基团，也就是说它是一个键。
每当碱性氨基或季铵基团存在于式(I)的化合物中时，可以存在生理学上可接受的阴离子，其选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根(pamoate)和萘二磺酸根(naphthalene disulfonate)。同样地，在有酸性基团诸如COOH基团存在下，也可以存在相应的生理学阳离子盐，例如，包括碱金属或碱土金属离子。
当它们含有一个或多个立体中心时，式(I)的化合物可以作为光学立体异构体存在。
在本发明的化合物具有至少一个立体中心的情况下，它们可以相应地作为对映异构体存在。在本发明的化合物具有两个或更多个立体中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的单一对映异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物被包括在本发明的范围内。以基于基团的优先性的Cahn-Ingold-Prelog命名规则为基础，指定带有立体中心的碳的绝对构型(R)或(S)。
当出现在化合物的化学名称附近时，“单一立体异构体”、“单一非对映异构体”或“单一对映异构体”指示，所述异构体被分离为单一非对映异构体或对映异构体(例如通过手性色谱法)，但是没有确定/指定在有关的立体中心处的绝对构型。
阻转异构体源自围绕单键的受阻旋转，其中旋转的空间张力障碍足够高以允许构象异构体的分离(Bringmann G等人,Angew.Chemie Int.Ed.44(34),5384-5427,2005.doi:10.1002/anie.200462661)。
Oki将阻转异构体定义为这样的构象异构体：其在给定的温度以超过1000秒的半衰期互变(Oki M,Topics in Stereochemistry 14,1-82,1983)。
阻转异构体与其它手性化合物的差别在于，在许多情况下，它们可以发生热平衡，而在手性的其它形式，异构化经常仅仅是化学上可能的。
通过手性拆分法诸如选择性结晶，阻转异构体的分离是可能的。在阻转-对映选择性的或阻转选择性的合成中，一种阻转异构体以另一种阻转异构体为代价而形成。阻转选择性的合成可以通过使用手性助剂进行，如Corey Bakshi Shibata(CBS)催化剂，即一种从脯氨酸衍生出的不对称催化剂；或在异构化反应有利于一种阻转异构体超过另一种阻转异构体时，通过基于热力学平衡的方案。
在本发明的范围内包括式(I)的化合物的外消旋形式以及单独的阻转异构体(基本上不含有其相应的对映异构体)和富含立体异构体的阻转异构体混合物。
本发明进一步涉及式(I)的化合物的对应氘代衍生物。在本发明的上下文中，氘代衍生物是指由氢原子占据的至少一个位置被氘以高于其自然丰度的量占据。优选地，氘在该位置的百分比为至少90％，更优选至少95％，甚至更优选99％。
在上文中和在下文中关于式(I)的化合物描述的所有优选组或实施方案可以彼此组合并且在细节上做必要的修正后同样适用。
如上面提及的，本发明涉及作为ROCK抑制剂起作用的通式(I)的化合物，涉及其制备方法，包含与一种或多种药学上可接受的载体混合的单独的或与一种或多种活性成分组合的它们的药物组合物。
在第一方面，本发明涉及一类式(I)的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物
其中
X1、X2、X3和X4都是CH或X1、X2、X3和X4之一是N且其它是CH；
p是0或1-4的整数；
当存在时，每个R在每次出现时独立地选自(C1-C6)烷基以及选自F、Cl、Br和I的卤素；其中优选地R是F、Cl或甲基；
R1是嘧啶基，优选嘧啶-4-基，其被一个或多个选自-(CH2)mNH2的基团取代；特别优选地R1是2-氨基嘧啶-4-基；
L是-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；
R2和R3在每次出现时独立地选自由以下成员组成的集合：
-H，
卤素，
-OH，
-(CH2)mNR4R5，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，
(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基，
(C3-C10)环烷基，
芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，
所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一个又任选地且独立地被一个或多个选自以下的基团取代：
卤素，
-OH，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，
-(CH2)mNR4R5，
-O-(CH2)mNR4R5，
-NR8-(CH2)mNR4R5，
R4R5N(CH2)m-(C1-C6)卤代烷氧基，
烷酰基，
芳基、杂芳基、环烷基，
芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C8)杂环烷基，优选(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，优选(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-，
(C3-C8)杂环烷基-(CH2)m-O-；
(C3-C8)杂环烷基-(CH2)m-NR8-
(C3-C8)杂环烷基-S(O)2NH-；
(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基-(CH2)m-O-；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素(优选F)、-OH、(C1-C8)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)-(CH2)mNR4R5、-杂环烷基-C(O)-，所述最后一个杂环烷基再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自(C1-C6)烷基；
m在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；
R4、R5和R8相同或不同，选自由以下成员组成的集合：
-H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)氨基烷基，
(C3-C6)杂环烷基，所述最后一个杂环烷基再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自(C1-C8)烷基；
R6和R7独立地选自由以下成员组成的集合：-H、(C1-C6)烷基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1、X3和X4都是CH基团，且X2是CH基团或氮原子；
R1是2-氨基嘧啶-4-基；
所有其它变量如上面所定义。
化合物的所述优选组由式(Ia)表示
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中X1、X2、X3和X4都是CH；
p是0或1-4的整数；
当存在时，每个R是卤素，其在每次出现时独立地选自F、Cl、Br和I，其中优选地R是F；
R1是被-NH2取代的嘧啶基；特别优选地，R1是2-氨基嘧啶-4-基；
L是-C(O)NH-；
n在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；
当存在时，R3是H，
并且
R2是杂芳基，其又任选地被一个或多个选自以下的基团取代：
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
-(CH2)mNR4R5，
-O-(CH2)mNR4R5，
-NR8-(CH2)mNR4R5，
(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-O-，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-NR8-，
(C3-C8)杂环烷基-S(O)2NH-；
所述杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素，优选F；(C1-C6)烷基，-(CH2)mNR4R5，-C(O)-(CH2)mNR4R5；
m在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；
R4、R5和R8相同或不同，选自由以下成员组成的集合：
-H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
所有其它变量如上面所定义。
在该最后一个实施方案中特别优选的是这样的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物，
其中R2是吡啶基，优选吡啶-2-基，其被一个选自以下的基团W取代：
(C1-C6)烷氧基，
-(CH2)mNR4R5，
-O-(CH2)mNR4R5，
-NR8-(CH2)mNR4R5，
(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-O-，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-NR8-，
(C3-C8)杂环烷基-S(O)2NH-；
所述杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素，优选F；(C1-C6)烷基，-(CH2)mNR4R5，-C(O)-(CH2)mNR4R5；
所有其它变量如上面所定义。
化合物的所述最后一个特别优选的组由式(Ic)表示
在该最后一个实施方案中特别优选的是这样的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物：其中W选自甲氧基、(二甲基氨基)乙氧基、哌嗪基、2-甲基哌嗪-1-基、(4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基、(二甲基氨基)丙酰基、哌啶-4-基氧基；
所有其它变量和取代如上定义。
因而，一组特别优选的化合物是
根据本发明的化合物的一个进一步优选组是这样的式(I)的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
X1、X2、X3和X4都是CH，或X2是N且其它是CH；
p是0或1；
当存在时，每个R是F；
R1是2-氨基嘧啶-4-基；
L是-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n是0；
R3不存在且R2是
杂芳基，其为吡啶基，优选吡啶-2-基，
其被一个或多个选自以下的基团取代：
卤素，其选自F、Cl、Br、I，
(C1-C6)烷基，其为甲基，
(C1-C6)烷氧基，其为甲氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其为甲氧基甲基，
-(CH2)mNR4R5，其为(甲基氨基)甲基，
-O-(CH2)mNR4R5，其为2-(二甲基氨基)乙氧基、(甲基氨基)乙氧基，意味着m是2且R4和R5独立地是H或甲基；
-NR8-(CH2)mNR4R5，其为(((二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)、((二甲基氨基)乙基)氨基、(甲基氨基)乙基)氨基)，这意味着，m是2且R4和R5是H或甲基且R8是H或甲基；
(C3-C8)杂环烷基，其为哌啶-4-基、哌嗪-1-基，任选地被一个或多个选自甲基、(二甲基氨基)丙酰基和1-甲基哌啶-4-羰基的基团取代；1,4-二氮杂环庚烷-1-基，任选地被一个或多个甲基取代；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基，任选地被一个或多个甲基取代；
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m，其为(哌嗪-1-基)甲基)，任选地被一个或多个甲基取代；
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-O-，其为哌啶-4-基氧基；吡咯烷-3-基)甲氧基，任选地被F取代；(吗啉-2-基)甲氧基，任选地被甲基取代；(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基，任选地被甲基取代；四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基，任选地被甲基氨基取代；(哌嗪-2-基)甲氧基，任选地被至少一个甲基取代；
R6和R7是-H。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的、单独的或与一种或多种下面详述的其它活性成分组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据优选的实施方案，本发明提供了在下表中列出的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物及其药学上可接受的盐。
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本发明的化合物，包括上文列出的所有化合物，可以使用下述一般方法和操作或通过使用本领域普通技术人员容易得到的轻微修改的方法从容易得到的起始材料制备。尽管本文显示或描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员会认识到，使用本文所述的方法或通过使用其它已知方法、试剂和起始材料可以制备本发明的所有实施方案或方面。当给出典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压强等)时，也可以使用其它工艺条件，除非另有说明。尽管最适反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂而改变，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化操作容易地确定。
因而，在下面描述的和在下述方案中报告的制备方法不应当视作限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
在某些情况下，需要一个步骤以便掩蔽或保护敏感的或反应性的部分，根据一般化学原理可以采用通常已知的保护基团(PG)(Protective group in organic syntheses，第3版T.W.Greene,P.G.M.Wuts)。用于需要羧酸保护的中间体的合适保护基团(本文报告为PG1)可以是C1-C4酯(PG1：甲基、异丙基、叔丁基或乙基)，优选甲基。用于需要氨基基团保护的中间体的合适保护基团(本文报告为PG2)可以是氨基甲酸酯诸如氨基甲酸叔丁酯(PG2:叔丁氧基羰基或Boc)、氨基甲酸苄酯(PG2:苄氧基羰基或Cbz)、氨基甲酸乙酯(PG2:乙氧基羰基)或氨基甲酸甲酯(PG2:甲氧基羰基)，优选PG2是Boc。
本文报告的式(I)的化合物，再次为了清楚起见，包括上文列出的所有化合物，通常可以根据在下面方案中所示的程序来制备。在具体细节或步骤不同于一般方案的情况下，它已经在具体实施例中和/或在额外方案中详述。
式(I)的化合物可以含有一个或多个立体中心。根据通常已知的反应，例如根据下面描述的反应，借助于对映异构纯的起始材料和中间体，可以制备对映异构纯的化合物。这些中间体可以是商购可得的，或由本领域普通技术人员容易地从商业来源生产。
在另一个方案中，借助于手性色谱法纯化，可以从对应的外消旋体制备对映异构纯的化合物。立体化学纯的化合物可以通过从立体异构体混合物中手性分离而获得，或者(每当在式(I)的化合物中存在两个或更多个立体中心-即手性中心-时)通过非对映异构体的色谱分离随后进一步手性分离成单一立体异构体而逐步获得。
式(I)的化合物可以从商购可得的中间体II开始根据方案1制备或可由本领域技术人员容易地得到。
借助于四个连续步骤，包括1)氯化、2)胺化、3)还原和4)溴化，可以将中间体II转化成中间体III。
例如，氯化步骤可以如下实现：将中间体II与适当的氯化剂(纯净的或在含有有机溶剂诸如DCM或二氧杂环己烷的溶液中)诸如POCl3或SOCl2一起回流。
胺化步骤可以如下实现：使用例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/BINAP催化系统通过Buchwald型钯催化的反应引入被掩蔽的氨诸如二苯甲酮亚胺，随后使用羟胺水解二苯甲酮亚胺以产生对应的呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺。可替换地，胺化步骤可以如下实现：借助于SNAr反应(亲核芳族取代)引入4-甲氧基苄胺，随后用强酸诸如三氟乙酸或甲磺酸去保护。可以实现呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺的还原以产生2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(步骤3)，例如，通过在有Pd/C催化剂存在下在高H2压强(例如10巴)下和在50℃或更高的温度氢化呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺在甲醇/乙酸中的溶液。最后，通过在低温(例如-10至0℃)在极性的非质子溶剂诸如乙腈或四氢呋喃中与溴化剂诸如N-溴琥珀酰亚胺反应数小时，借助于2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺的溴化(步骤4)，可以得到中间体III。
中间体III和羰基中间体IVa(或IVb)可以通过还原胺化反应进行化合以产生中间体Va(或Vb)，所述还原胺化反应可以在适当的溶剂诸如DCM或THF中在有路易斯酸诸如氯(三异丙氧基)钛(IV)或四异丙醇钛(IV)存在下进行，随后在有有机酸诸如乙酸或三氟乙酸存在下加入还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
通过经由金属/钯催化的交叉偶联反应诸如Stille偶联、Suzuki偶联或类似反应(Strategic application of named reactions in organic synthesis,L.Kurti,B.Czako,Ed.2005)直接引入基团R1，可以将中间体Va(或Vb)转化成中间体VIa(或VIb)。例如，当R1是2-氨基嘧啶-4-基时，用于引入R1的合适的钯催化的交叉偶联是Stille偶联。可以如下执行Stille偶联：在有Pd催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或PdCl2(dppf)2存在下，在有机溶剂诸如二氧杂环己烷或THF或DMF中，在有铜(I)盐诸如噻吩-2-甲酸铜(I)存在下，在加热(90-150℃)下，使中间体Va(或Vb)与基团R1的对应有机锡烷反应。有机锡烷通常是商购可得的，或可以由本领域技术人员从对应的商购可得的卤化物开始容易地制备。在实验部分中报告了用于制备不可商购得到的有机锡烷的实验程序。当R1是2-氨基嘧啶-4-基时，为了合成方便，在Stille偶联过程中需要掩蔽/保护氨基基团。所述氨基基团可以适当地被一个或甚至两个Boc基团保护，并且在合成顺序中方便时除去。
从中间体VIa除去PG1(当PG1是甲基或异丙基时)以产生中间体VIIa可以如下实现：在有机溶剂诸如THF和/或甲醇与水的混合物中，通常在室温，并且在从1h至过夜范围内的时间，使用无机碱诸如LiOH或NaOH进行水解。在上述的反应条件下，不论R1是否是N-二-Boc保护的2-氨基嘧啶-4-基，一个Boc基团可以经历切割；然后通过用强酸诸如三氟乙酸或浓盐酸处理，可以实现Boc完全除去。
从中间体VIb除去PG2(当PG2是Boc时)以产生中间体VIIb可以通过酸性去保护实现。例如，借助于浓盐酸或三氟乙酸可以实现酸性Boc切割。利用这些条件，还可以切割二-Boc保护的2-氨基嘧啶-4-基上的Boc基团。
在合适的酰胺偶联反应条件下可以实现酸中间体VIIa和氨基中间体VIIIa(或酸VIIIb和胺VIIb)之间的反应以产生式(I)的化合物。例如，在合适的有机溶剂诸如DCM或DMF中，和在通常在室温附近的温度，在有活化剂诸如TBTU、HATU或COMU存在下，酸中间体VIIa可以与有机碱诸如DIPEA或TEA反应数小时至过夜范围内的时间。酰胺偶联的替代性条件可以如下实现：在至多150℃的温度，在有1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑作为偶联剂存在下，使中间体VIIa和VIIIa与有机碱诸如TEA反应数小时(例如4h)。
在式(I)的化合物在R2或R3中含有伯胺或仲胺的情况下，该氨基部分在酰胺偶联步骤过程中需要使用适当地保护的(通常Boc)中间体VIIIa或VIIIb进行掩蔽。在酰胺偶联以后使用与上面关于中间体VIb所述的那些方法类似的方法可以除去Boc保护基团。
在某些情况下，其中式(I)的化合物在R2或R3中含有叔胺或叔酰胺，通过还原胺化反应或使用通常已知的方法将对应的仲胺酰胺化来进一步加工式(I)的化合物(其中R2或R3含有仲胺)，可以得到这样的化合物。
通过以与中间体Va转化成VIa(或Vb转化成VIb)所述的方式相同的方式(方案1)直接引入基团R1，可以从中间体X得到式(I)的化合物。当R1是2-氨基嘧啶-4-基时，为了合成方便，在Stille偶联过程中需要保护氨基基团。所述氨基基团可以通过一个或甚至两个Boc基团适当地保护，并且如已经关于中间体VIIa或VIIb所述通过酸性切割而除去。
使用与上面关于VIIa和中间体VIIIa(或VIIIb和VIIb)的反应所述类似的条件，通过酸中间体IXa和氨基中间体VIIIa(或酸VIIIb和胺IXb)的酰胺偶联可以得到中间体X。根据上面关于中间体VIa和VIb已经报告的条件，通过PG1和PG2的去保护可以分别从Va和Vb得到中间体IXa和IXb。
本发明还涉及式Va或Vb的化合物，并涉及其作为中间体在式(I)的化合物的制备中的用途，其中PG1和PG2是合适的保护基团，且所有其它变量如关于上面式(I)的化合物所定义。具体地，对于中间体化合物Va，通过酯形成实现羧酸保护，PG1是(C1-C4)烷基基团，优选地选自甲基、异丙基、叔丁基或乙基，甚至更优选地PG1是甲基。关于中间体化合物Vb的合适保护基团，通过氨基甲酸酯形成实现氨基保护，PG2优选地选自Boc(叔丁氧基羰基)、Cbz(苄氧基羰基)、乙氧基羰基或甲氧基羰基。
本发明还涉及化合物Va或Vb作为中间体在根据如上所述的方法制备式(I)的化合物中的用途。
如本文详细描述的，本发明的化合物是激酶活性，尤其Rho-激酶活性的抑制剂。
在一个方面，本发明提供了用于用作药物的式(I)的化合物，优选地用于预防和/或治疗肺疾病。
在另一个方面，本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与ROCK酶机制相关的障碍，包括免疫系统障碍，且特别用于治疗障碍诸如肺疾病。
具体地，本发明提供了用于预防和/或治疗免疫系统障碍(包括移植物抗宿主病(GVHD))和肺疾病的式(I)的化合物，所述肺疾病选自由以下成员组成的集合：哮喘、慢性阻塞性肺疾病COPD、特发性肺纤维化(IPF)、肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)。
此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗与ROCK酶机制相关的障碍的方法，所述方法包含给需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
具体地，本发明提供了用于预防和/或治疗障碍的方法，其中所述障碍是免疫系统障碍诸如移植物抗宿主病(GVHD)和/或选自以下的呼吸系统疾病：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)。
优选的是本发明的化合物用于预防前述障碍的用途。
同样优选的是本发明的化合物用于治疗前述障碍的用途。
一般而言，作为ROCK抑制剂的化合物可用于治疗许多与ROCK酶机制相关的障碍。
在一个实施方案中，可以用本发明的化合物治疗的障碍包括：青光眼，炎性肠病(IBD)，免疫系统障碍包括移植物抗宿主病(GVHD)，和选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺病诸如特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高血压(PAH)的肺疾病。
在另一个实施方案中，可以用本发明的化合物治疗的障碍选自由以下成员组成的集合：哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和间质性肺病诸如特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高血压(PAH)。
在另一个实施方案中，所述障碍选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本发明的治疗方法包括给有此需要的患者施用安全且有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。如本文中使用的，关于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其它药学活性剂的“安全且有效量”是指这样的化合物的量：其足以治疗患者的病症，但是足够低以避免严重的副作用，尽管如此它可以常规地由熟练的技术人员确定。可以一次性施用或根据给药方案施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，在所述给药方案中，在给定时期的变化的时间间隔施用若干剂量。典型日剂量可以根据所选择的具体施用途径而变化。
本发明还提供了与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物的药物组合物，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.中描述的那些。
本发明还涉及本发明的化合物和它们的药物组合物用于各种施用途径的用途。
可以根据患者需要完成本发明的化合物及其药物组合物的施用，例如，口服、经鼻、胃肠外(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和通过输注)、通过吸入、直肠、阴道、外用(topically)、局部(locally)、透皮和通过眼施用。
可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括如下固体形式：片剂、软胶囊(gelcaps)、胶囊剂、胶囊形片剂、颗粒剂、锭剂和整装散剂。可以将本发明的化合物单独施用，或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。限时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂也是有利的。
还可以将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的剂型还可以含有合适的已知的惰性稀释剂诸如水和合适的已知的赋形剂诸如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。本发明的化合物可以被配制为可注射的组合物，例如要静脉内地注射，以等渗无菌溶液的形式。其它制品也是可能的。
通过将化合物与合适的赋形剂诸如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合，可以制备用于本发明的化合物的直肠施用的栓剂。
用于阴道施用的制剂可以呈乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式，其除了活性成分之外还含有也已知的诸如合适的载体。
对于局部施用，所述药物组合物可以是适于施用至皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可以包括通过装置(诸如透皮贴剂)实现的透皮施用。
本发明的一些优选化合物表现出适用于吸入途径施用的特性。
为吸入递送而优化的药物需要某些特征，所述特征允许化合物在施用至肺部时保持足够的局部浓度(肺滞留)以发挥期望持续时间的药理学作用，并在不希望的隔室(即血浆)中保持不相关的水平。为了减弱肺吸收，需要优化化合物的一种或多种特征，诸如但不限于膜渗透性、溶解速率和碱度。在这方面，为了实现肺滞留，渗透性低，溶解速率足够慢，并且存在碱性基团以增强与富含磷脂的肺组织的结合或允许溶酶体捕获。在某些实施方案中，本发明的化合物表现出吸入化合物所需的一种或多种上述特征。
本发明的其它优选化合物表现出适用于口服施用途径的特性。为口服递送而优化的药物需要某些特征，所述特征允许口服施用的化合物被GI(胃肠)道吸收并且不易被清除，以产生良好的生物利用度(F％)，从而在血浆和靶组织中保持足够的浓度并持续足以维持药理学作用的时间。为了提高口服生物利用度，需要优化化合物的一种或多种特征，诸如但不限于膜渗透性和体内清除率。在这方面，为了获得高口服生物利用度，膜渗透性高，并且化合物已将代谢热点减少至(优化的体外清除率)。在某些实施方案中，本发明的化合物显示出口服化合物的一种或多种上述特征。
为了治疗呼吸道疾病，可以通过吸入施用如上所述的根据本发明的化合物。
可吸入的制剂包括可吸入的散剂、含有推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干粉施用，可以使用从现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，可以将粉末填充在明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包中或在储器中。
可以向本发明的粉状化合物中加入稀释剂或载体，其通常对本发明的化合物而言是无毒的且是化学惰性的，例如乳糖或适用于改善可吸入分数的任何其它添加剂。
含有推进剂气体(诸如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以含有溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以含有其它成分，诸如共溶剂、稳定剂和任选的其它赋形剂。
包含本发明的化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水、醇或水醇介质中的溶液或悬浮液的形式，并且它们可以通过从现有技术已知的喷射或超声喷雾器或通过软雾雾化器诸如递送。
进一步优选地，本发明提供了用于通过吸入施用途径使用的式(I)的化合物，特别是用于预防和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病COPD和/或特发性肺纤维化(IPF)、肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)；优选地用于预防和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病COPD。
进一步优选地，本发明提供了用于通过口服施用途径使用的式(I)的化合物，特别是用于预防和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病COPD、特发性肺纤维化(IPF)、肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)和/或特发性肺纤维化(IPF)；优选地用于预防和/或治疗肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)。
无论施用途径和要治疗的疾病如何，本发明的化合物可以作为单独的活性剂施用，或与其它药物活性成分联合施用(即作为共治疗剂在固定剂量组合中或在分开配制的活性成分的联合治疗中施用)，所述其它药物活性成分选自：有机硝酸盐和NO供体；吸入的NO；可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物；前列环素类似物PGI2和前列环素受体的激动剂；抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物，诸如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂；人嗜中性粒细胞性弹性蛋白酶抑制剂；抑制信号转导级联的化合物，诸如酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；抗血栓形成剂，例如血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解(profibrinolytic)物质；用于降低血压的活性物质，例如钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、醛固酮合酶抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂；中性内肽酶抑制剂；渗透剂；ENaC阻滞剂；抗炎药，包括皮质类固醇和趋化因子受体拮抗剂；抗组胺药；镇咳药；抗生素诸如大环内酯和DNA酶药物物质和选择性的切割剂诸如重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNA酶)；抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化的药剂；色氨酸羟化酶1(TPH1)抑制剂和多激酶抑制剂，β2-激动剂，皮质类固醇，抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，促分裂原活化蛋白激酶(P38 MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂，白三烯调节剂，非甾体类抗炎剂(NSAID)，粘液调节剂，粘液溶解药，祛痰药/粘液动力学调节剂，肽粘液溶解药，JAK的抑制剂，SYK抑制剂，PI3Kδ或PI3Kγ的抑制剂和它们的组合。
在一个优选的实施方案中，将本发明的化合物与以下药剂联合给药：磷酸二酯酶V诸如西地那非、伐地那非和他达拉非；有机硝酸盐和NO供体(例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入的NO)；合成的前列环素类似物PGI2诸如伊洛前列素、曲罗尼尔、依前列醇和贝前列素；前列环素受体激动剂诸如司来帕格和WO 2012/007539的化合物；可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物如利奥西呱和酪氨酸激酶如伊马替尼、索拉非尼和尼洛替尼和内皮缩血管肽拮抗剂(例如马昔腾坦、波生坦、西他生坦和安倍生坦)。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与以下药剂联合给药：β2-激动剂诸如沙丁胺醇、沙美特罗和维兰特罗、皮质类固醇诸如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德和环索奈德、地塞米松、抗胆碱能或抗毒蕈碱剂诸如异丙托溴铵、氧托溴铵(oxytropium bromide)、噻托溴铵、奥昔布宁和它们的组合。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物与以下药剂联合给药：促分裂原活化蛋白激酶(P38 MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂、白三烯调节剂、非甾体类抗炎剂(NSAID)、粘液调节剂、粘液溶解药、祛痰药/粘液动力学调节剂、肽粘液溶解药JAK的抑制剂、SYK抑制剂、PI3Kδ或PI3Kγ的抑制剂。
本发明也涉及试剂盒，其包含：单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的本发明化合物的药物组合物，和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、计量剂量吸入器或喷雾器。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的特定疾病、症状的严重性、施用途径、剂量间隔频率、利用的特定化合物、化合物的效能、毒理学特性和药代动力学特性。
有利地，可以例如以0.001至10000mg/天、优选0.1至500mg/天的剂量施用式(I)的化合物。
当通过吸入途径施用式(I)的化合物时，它们的施用剂量优选地被包含在0.001至500mg/天之间，优选0.1至100mg/天之间。
适合通过吸入施用的包含本发明的化合物的药物组合物呈各种可吸入形式，诸如可吸入粉剂(DPI)、含有推进剂的计量气雾剂(PMDI)或不含推进剂的可吸入制剂(例如UDV)。
本发明还涉及包含含有根据本发明的化合物的药物组合物的装置，其可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、计量剂量吸入器和喷雾器，特别是软雾雾化器。
尽管为了治疗呼吸道疾病，可以通过吸入来施用根据本发明的化合物；在某些情况下可以优选地通过口服途径来施用它们。
当通过口服途径施用式(I)的化合物时，它们的施用剂量优选地被包含在0.001mg至100mg/千克人体重、经常0.01mg至约50mg/千克、例如0.1至10mg/千克的范围内，每天单剂量或多剂量。
适合通过口服途径施用的包含本发明的化合物的药物组合物可以是各种固体或液体形式，诸如片剂、软胶囊、胶囊剂、胶囊形片剂、颗粒剂、锭剂和整装粉剂(bulk powder)或水性和非水性溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂制剂。
下述实施例更详细地例证了本发明。
中间体和实施例的制备
一般实验细节
用Structure To Name Enterprise 10.0Cambridge Software或最新版产生化合物的化学名称。
通过“色谱法”或“快速色谱法”纯化表示使用预填充的聚丙烯柱使用Biotage SPl纯化系统或等效MPLC系统的纯化，所述聚丙烯柱含有未结合的活化的硅胶，其具有平均大小为50μm和标称孔隙率的不规则颗粒。当指定“NH-硅胶”和“C18-硅胶”时，它们分别表示氨基丙基链键合的硅胶和十八烷基碳链(C18)-键合的硅胶。将含有所需产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析进行鉴定)合并并在真空中浓缩或冷冻干燥。
在用0.5mm硅胶(颗粒尺寸60μm)包被的20x20cm玻璃平板上进行PTLC(制备型薄层色谱法)。拆分以后，通过刮擦吸附剂(adsorbend)回收所需条带，并用强溶剂(诸如MeOH)洗脱。
在使用 SCX-2筒的情况下，“/> SCX-2筒”表示预填充的聚丙烯柱，其含有非封端丙基磺酸官能化的硅胶强阳离子交换吸附剂。
LCMS方法
方法1
方法2
方法3
方法4
方法5
方法6
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方法7
方法8
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方法9
方法10和方法11
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方法12
方法13
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方法14
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方法15
方法16
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NMR方法
在Bruker Avance 400MHz、5mm QNP探头H、C、F、P、单个Z梯度、双通道仪器(运行TopSpin 2.1)上，或在Bruker Avance III400MHz、5mm BBFO Plus探头、单个Z梯度、双通道仪器(运行TopSpin 3.0)上，或在Varian Unity Inova 400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振探头)上，获得NMR谱。将化学位移报告为δ值，以相对于四甲基硅烷的ppm为单位。以赫兹(Hz)为单位给出偶合常数(J值)，并使用下述缩写报告多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定。
SFC方法
在使用超临界流体色谱法(SFC)纯化化合物的情况下，使用Waters Thar Prep100制备型SFC系统(P200 CO2泵,2545改良泵,2998UV/VIS检测器，具有堆叠注射模块的2767液体操作器)或Waters Thar Investigator半制备系统(Waters流体递送模块,2998UV/VIS检测器,Waters级分收集模块)。使用指定的柱和条件纯化化合物，并将含有期望产物的级分通过真空离心进行浓缩。
在碱性条件下使用的调节剂是二乙胺(0.1％V/V)。将替代调节剂诸如甲酸(0.1％V/V)、乙酸(0.1％V/V)用作酸性调节剂。
MDAP方法
使用Waters Fractionlynx制备型HPLC系统(2525泵,2996/2998UV/VIS检测器,2767液体操作器)或Gilson制备型HPLC系统(322泵,155UV/VIS检测器,GX-281液体操作器)或等效系统，通过反相HPLC纯化化合物。由在260nm的阈值吸光度值和在ESI条件下观察到的目标分子离子的存在触发收集。将含有期望产物的级分低压冻干。为某些实施例提供了使用的条件(包括柱、溶剂、梯度和调节剂(酸性或碱性))的具体细节，并且仅仅为了辅助而提供。当没有提供具体条件时，它们可以由本领域技术人员容易地优化。
在下面的程序中，一些起始材料通过“中间体”或“实施例”编号进行标识，并在步骤名称上注明。当提及使用“类似的”或“相似的”程序时，本领域技术人员会明白，这样的程序可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
在指出的情况下，实施例中的化合物的立体化学在以下假设上指定：贯穿任何随后的反应条件，维持在起始材料的拆分立体中心处的绝对构型。
所有溶剂和市售试剂以接收状态使用。在没有描述起始材料的制备的情况下，这些是商购可得的、在文献中已知的或本领域技术人员使用标准程序可容易地得到。
缩写
ACN(乙腈),BINAP(2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘),COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐),DCM(二氯甲烷),DIPEA或DIEA(N-乙基二异丙胺),DMF(N,N-二甲基甲酰胺),DMSO(二甲基亚砜),dppf(1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)),EtOH(乙醇),EtOAc(乙酸乙酯),FA(甲酸),HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐,N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物),HPLC(高效液相色谱法),LCMS(液相色谱法-质谱法),MDAP(质量指导的自动纯化),MeOH(甲醇),Me-THF(2-甲基四氢呋喃),MTBE(甲基叔丁基醚),NMP(N-甲基吡咯烷酮),NMR(核磁共振),Rt(保留时间),RT(室温),SCX(强阳离子交换),STAB(三乙酰氧基硼氢化钠),TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐),TEA(三乙胺),TFA(三氟乙酸),THF(四氢呋喃)。
中间体和实施例的制备
中间体1J
步骤A
4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(中间体1A)
将呋喃并[3,2-c]吡啶-4-醇(70.4g,0.52mol)在磷酰三氯(430mL)中的混合物回流加热1h。将磷酰三氯蒸馏出，将残余物倒入冰/水中并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH～6。将水相用DCM萃取2次，然后将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤并蒸发至干燥。将粗制物质通过硅胶上的柱色谱法纯化，用EtOAc-己烷洗脱以产生标题化合物(72.8g)。
LCMS(方法10):Rt＝2.71min,m/z 153.9[M+H]+
步骤B
呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体1B)
将中间体1A(72.8g,0.47mol)在干燥甲苯(730mL)中的溶液用氩气净化20min，然后加入外消旋的BINAP(17.72g,0.028mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.69g,0.0095mol)和叔丁醇钾(74.50g,0.66mol)。加入二苯甲酮亚胺(95.5mL,0.57mol)以后，将混合物在90℃加热1.5h。将反应混合物冷却至室温，用THF稀释并穿过硅藻土垫过滤，随后用THF和乙醚洗涤。将合并的滤液蒸发并将残余物放入MeOH(260mL)中，并逐滴加入到盐酸羟胺(98.87g,1.42mol)在MeOH(1200mL)中的溶液中，该溶液预先已经在冰浴中用NaOH(56.91g,1.42mol)中和。将反应混合物在室温搅拌1h并蒸发至干燥。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化，用10-100％EtOAc在己烷中的溶液洗脱以产生固体，将其通过研磨以及在MTBE和DCM的混合物中过滤进一步纯化。通过硅胶上的色谱法进行第二次纯化，用0-10％的MeOH在DCM中的溶液洗脱，提供纯的标题化合物(45.1g)。
LCMS(方法11):Rt＝0.83min,m/z 135.0[M+H]+
步骤C
2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体1C)
将中间体1B(44.1g,0.33mol)溶解在MeOH(530mL)和乙酸(56.4mL)中，然后加入10％Pd/C(50％湿的,17.74g)，并将反应混合物用氩气净化，然后在50℃在剧烈搅拌下在10巴的H2压强下氢化。20h以后，需要另外半当量的10％Pd/C(50％湿的)和另外3h氢化，以便达到完全转化。将反应混合物过滤，并用MeOH洗涤。将合并的滤液蒸发并将残余物在EtOAc(500mL)和水(500mL)之间分配。将水层用另外的EtOAc(300mL)洗涤，用固体NaHCO3中和并用NaCl饱和。将该水性混合物用DCM(8x 300mL)萃取，并将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(800mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以提供标题化合物(24.57g)。
LCMS(方法12):Rt＝0.81min,m/z 137.1[M+H]+
步骤D
7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体1D)
将中间体1C(24.57g,0.180mol)溶解在ACN(1230mL)中，并然后在-10℃在黑暗中历时3h逐滴加入N-溴琥珀酰亚胺(35.33g,0.198mol)在ACN(490mL)中的溶液。将反应用饱和NaHCO3水溶液(500mL)、水(500mL)、EtOAc(1000mL)和5％NaCl水溶液(500mL)淬灭。将得到的有机相和水相分离，并将水层进一步用EtOAc(1000mL)洗涤。将合并的有机层用5％NaCl水溶液(7x 2000mL)洗涤并浓缩至干燥。将残余的固体用EtOAc(500mL)和水(200mL)的混合物处理，放在声波浴中几分钟并用10％KHSO4水溶液(300mL)酸化。将出现的固体通过过滤进行收集。将两相滤液分配，并将有机层用10％KHSO4水溶液(每次200mL)洗涤2次。将合并的水层用EtOAc(3x500mL)洗涤，并与先前收集的固体混合。将得到的水性混合物用NaHCO3中和至pH7，并用EtOAc(3x 1000mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并浓缩以产生标题化合物(27.1g)。
LCMS(方法13):Rt＝1.69min,m/z 215.0/217.0[M+H]+
步骤E
3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯(中间体 1E)
将中间体1D(15.6g,0.074mol)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(18.1g,0.11mol)溶解在含有分子筛的无水DCM(470mL)中并保持在惰性气氛下。10min以后，逐滴加入氯(三异丙氧基)钛(IV)(35.4mL,0.148mol)并将得到的混合物在室温搅拌2.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.4g,0.148mol)，随后加入乙酸(8.5mL,0.148mol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用甲醇淬灭并蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中。搅拌15min以后，将混合物穿过薄硅藻土垫过滤，并用EtOAc洗涤。将合并的滤液收集并分离有机相-水相。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将粗制物质通过硅胶上的色谱法纯化，用20％-40％的EtOAc在己烷中的溶液洗脱以产生标题化合物(19.3g)。
LCMS(方法9):Rt＝0.85min,m/z 362.9/364.9[M+H]+
步骤F
(4-溴嘧啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1F)
将4-溴嘧啶-2-胺(0.5g,2.87mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.63g,2.87mmol)、碳酸钾(0.79g,5.75mmol)和催化量的DMAP在二氧杂环己烷(4mL)中的溶液在环境温度搅拌18h。加入二碳酸二叔丁酯(0.94g,4.3mmol)和碳酸钾(1.58g,11.5mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌4h。将用EtOAc稀释的反应混合物用饱和NaCl水溶液洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，用0-40％EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，将有关的级分合并并浓缩以产生标题产物(416mg)。
LCMS(方法8):Rt＝3.69min,m/z 396.0/398.0[M+Na]+
步骤G
(叔丁氧基羰基)(4-(三甲基甲锡烷基)嘧啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体1G)
将中间体1F(310mg,0.828mmol)、六甲基二锡(0.19mL,0.911mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(48mg,0.042mmol)在THF(4mL)中的脱气混合物在80℃搅拌6h。将用EtOAc稀释的反应混合物用饱和NaCl水溶液洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将溶液在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，用0-50％EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，将有关的级分合并并浓缩以产生期望产物(240mg)。
LCMS(方法3):Rt＝3.30min,m/z 458.3-460.3[M+H]+
步骤H
3-(((7-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶- 4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体1H)
将中间体1E(1g,2.75mmol)、中间体1G(1.39g,3.03mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(160mg,0.138mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(53mg,0.275mmol)在二氧杂环己烷(15mL)中的脱气混合物在微波辐射下在130℃加热1.5h。将用乙酸乙酯稀释的反应混合物穿过硅藻土垫过滤。将溶液在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶柱上的色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱以产生标题产物(929mg)。
LCMS(方法3):Rt＝3.21min,m/z 578.5[M+H]+
步骤I
3-(((7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4- 基)氨基)甲基)苯甲酸(中间体1I)
将中间体1H(929mg,1.62mmol)、氢氧化锂一水合物(0.075g,1.78mmol)在THF(3mL)、甲醇(3mL)和水(6mL)中的混合物在环境温度搅拌18h。加入另外的氢氧化锂一水合物(0.15g,3.56mmol)，并将反应混合物搅拌另外5h。将得到的混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用1M HCl水溶液将水相的pH调至pH～6-7。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中蒸发以产生标题产物(750mg)。
LCMS(方法3):Rt＝1.49min,m/z 464.3[M+H]+
步骤J
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯 甲酸(中间体1J)
将中间体1I(2g,4.32mmol)在TFA(10mL)和二氯甲烷(40mL)中的混合物在环境温度搅拌2h。将用MeOH稀释的反应混合物通过SCX-2筒纯化，用MeOH洗脱，并然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将氨溶液在真空中浓缩以产生标题产物(1.5g)。
LCMS(方法4):Rt＝2.15min,m/z 364.0[M+H]+
实施例51
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N- (5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例51)
向中间体1J(94mg,0.259mmol)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑(204mg,1.03mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.22mL)和2-氨基-5-甲氧基吡啶(64mg,0.517mmol)，并将反应混合物用氩气冲刷。将反应物在微波辐射下加热至150℃保持3小时。加入另外的三乙胺(0.11mL)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并三唑(105mg,0.570mmol)，并将反应物加热至150℃保持另外4小时。将反应物在微波辐射下在175℃搅拌另外2小时。将反应混合物使用SCX-2柱纯化，用甲醇、随后用2N氨的甲醇溶液洗脱。将有关的级分合并并在真空中浓缩。将得到的残余物溶解在DCM中并使用硅胶上的快速色谱法纯化，用0-100％DCM在乙酸乙酯中的溶液洗脱，随后用20％的甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脱。将有关的级分合并并在真空中浓缩。将得到的残余物溶解在1:1乙腈:水中并冷冻干燥。将得到的固体通过MDAP(Sunfire C18 19x150mm,10um 5-60％乙腈/H2O(0.1％FA),20mL/minRT)纯化以产生期望产物(12.7mg)。
LCMS(方法4):Rt＝2.61min,m/z 470.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)d 10.62(br s,1H),8.69(br s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.10(d,J＝6.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.89(s,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(dd,J＝3.2,9.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝6.1Hz,1H),7.07(d,J＝5.3,1H),6.43(br s,2H),4.70-4.79(m,4H),3.85(s,3H),3.06(t,J＝8.8Hz,2H)。
实施例52-53
使用与实施例51所用方法类似的方法，从中间体1J和给定的胺制备下述实施例。对于使用含有Boc保护的氨基部分的氨基杂环的那些实施例，使用与关于中间体1J的制备在步骤J中描述的条件类似的反应条件在酰胺偶联以后除去Boc基团。
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实施例65
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N- (5-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例65)
将三乙胺(0.048mL,0.344mmol)溶解在DMF(1mL)中并加入1-甲基哌啶-4-甲酸(16mg,0.115mmol)。将得到的混合物放在冰浴中5min，然后加入实施例53(60mg,0.115mmol)，并将得到的混合物搅拌15min。然后加入HATU(65mg,0.172mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌5天。将混合物加载到Isolute SCX-2筒上，随后将其用DCM和MeOH洗涤，然后用2N氨的甲醇溶液洗脱。蒸发产生残余物，将其通过MDAP(Xbridge Phenyl 19x150mm,10um 20-80％MeOH/10mM NH4CO3水溶液,20ml/min,RT)纯化以产生期望产物(45mg)。
LCMS(方法4):Rt＝2.1min,m/z 649.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.69(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(dd,J＝3.0,9.2Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),6.42(s,2H),4.79-4.70(m,4H),3.65(dd,J＝3.8,9.3Hz,4H),3.17(d,J＝19.1Hz,4H),3.05(t,J＝8.9Hz,2H),2.81-2.75(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.16(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.64-1.57(m,4H)。
实施例66
以与实施例65类似的方式从实施例53和3-(二甲基氨基)丙酸制备下述实施例。
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中间体67A
(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体67A)
向5-氟-2-硝基吡啶(150mg,1.06mmol)和(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(226mg,1.06mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.28mL,1.58mmol)。将反应混合物在80℃加热并搅拌2h。浓缩混合物产生残余物，将其通过硅胶上的色谱法纯化，用0-50％EtOAc在环己烷中的溶液洗脱以产生期望产物(254mg)。
LCMS(方法2):Rt＝1.46min
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝3.0Hz,1H),8.16(d,J＝9.3Hz,1H),7.44(dd,J＝3.0,9.3Hz,1H),4.30-4.19(m,2H),3.73-3.66(m,2H),3.45-3.38(m,2H),1.44-1.38(m,9H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体68A至77A
以与中间体67A类似的方式从5-氟-2-硝基吡啶和指定的胺制备以下中间体。
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中间体67B
(2S,5R)-4-(6-氨基吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体67B)
将中间体67A(250mg,0.743mmol)在乙酸乙酯(8mL)和甲醇(2mL)中的溶液用氩气净化并加入10％Pd/C(24mg,0.223mmol)。将反应混合物在氢气气氛下(气球)在室温搅拌2h。将混合物穿过硅藻土垫过滤并浓缩以产生期望产物(217mg)。
LCMS(方法3):Rt＝2.28min,m/z 307.0[M+H]+
中间体68B至77B
使用与中间体67B类似的程序以类似的方式从指示的中间体制备以下中间体。
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中间体67C
(2S,5R)-4-(6-(3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]-吡啶-4- 基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)吡啶-3-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体67C)
将中间体1J(100mg,0.275mmol)溶解在DMF(2mL)中并加入三乙胺(0.12mL,0.826mmol)。将得到的混合物放在冰浴中5min，然后加入HATU(157mg,0.413mmol)，并将得到的混合物搅拌15分钟。然后加入中间体67B(84mg,0.275mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌20h。将混合物用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩以产生期望的产物(160mg)。
LCMS(方法2):Rt＝1.49min,m/z 652.2[M+H]+
中间体68C至73C
以与中间体67C类似的方式从指示的中间体制备中间体68C至73C。
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实施例67
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N- (5-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例67)
将中间体67C(160mg,0.221mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃并加入TFA(0.42mL,5.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，在真空中浓缩，并将残余物使用(第1次纯化:Xbridge Phenyl19x150mm,10μm 20-80％MeOH/H2O(10mM NH4CO3),20ml/min,RT；第2次纯化:Luna Phenyl-Hexyl 21.2x150mm,10um 5-60％MeOH/H2O(0.1％FA),20ml/min,RT)通过MDAP纯化2次。在蒸发有关的级分以后得到期望产物(50mg)。
LCMS(方法4):Rt＝2.13min,m/z 552.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.69-8.69(m,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.14-8.09(m,2H),8.01(s,1H),7.91-7.87(m,1H),7.61(q,J＝3.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝6.1Hz,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),6.44-6.41(m,2H),4.78-4.70(m,4H),3.09-3.01(m,6H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H),0.88-0.85(m,3H)。
实施例68-73
以与实施例67类似的方式从指示的起始中间体制备实施例68-73。
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实施例74
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N- (5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例 74)
使用与用于合成中间体67C的程序类似的程序，但使用TBTU作为偶联剂替代HATU，从中间体1J和制备中间体74B实施例74。
LCMS(方法4):Rt＝1.98min,m/z 550.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),8.69(s,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(t,J＝6.0Hz,1H),7.11(dd,J＝3.1,9.0Hz,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),6.43(s,2H),4.79-4.70(m,4H),4.38(s,1H),3.19(d,J＝9.4Hz,3H),3.06(t,J＝8.8Hz,2H),2.81(dd,J＝1.9,9.6Hz,1H),2.56(s,1H),2.29(s,3H),1.91(d,J＝8.7Hz,1H),1.80(d,J＝9.7Hz,1H)。
实施例75-78
也以与中间体67C类似的方式从中间体1J和指示的胺中间体制备实施例75-78。
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中间体79A
(S)-3-氟-3-(((6-硝基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体 79A)
将5-氟-2-硝基吡啶(70mg,0.49mmol)溶解在DMF(0.9mll)中，随后加入(R)-3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(107mg,0.49mmol)和Cs2CO3(241mg,0.74mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜，并然后在冷水(3ml)和DCM(1ml)中淬灭。将有机相分离，并将水相用DCM反萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以产生期望产物(127mg)，将其不经进一步纯化用于下一步中。
LCMS(方法10):Rt＝3.5min,m/z 286.0[(M+H)-异丁烯]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42-8.32(m,2H),7.78(dd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),4.58(d,J＝20.6Hz,2H),3.69-3.46(m,3H),3.39(t,J＝8.7Hz,1H),2.32-2.04(m,2H),1.42(s,9H)。
中间体80A、81A-1和82A
以与中间体79A类似的方式从5-氟-2-硝基吡啶和指定的胺制备以下中间体。
中间体81A
(R)-5-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-2-硝基吡啶(中间体81A)
将中间体81A-1(752mg,2.43mmol)溶解在DCM(7.5ml,1)中，然后加入TFA(1.49ml,19.5mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发并将残余物溶解在MeOH(11.0ml)中，并加入甲醛(0.25mL w/w 37％水溶液,3.65mmol)和乙酸(0.73g,12.2mmol)。将反应混合物在0℃冷却，然后逐份加入Na(CN)BH3(0.18g,2.92mmol)。允许反应混合物达到室温并搅拌过夜。需要第二当量的甲醛和Na(CN)BH3才能达到完全转化。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，并用DCM(2x50ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。将粗制物通过硅胶上的色谱法纯化，用10％的MeOH在DCM中的溶液洗脱，以产生标题化合物(230mg)。
LCMS(方法10):Rt＝1.3min,m/z 224.0[M+H]+
中间体79B至80B
以与中间体67B类似的方式从指示的起始材料制备以下中间体。
中间体79C
(S)-3-(((6-(3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基) 氨基)甲基)苯甲酰氨基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体79C)
将中间体1J(80.0mg,0.20mmol)悬浮于DMF(1.0mL)中，并加入三乙胺(84μl,0.60mmol)。将混合物搅拌5min，然后在0℃冷却并逐份加入HATU(107mg,0.28mmol,1.4当量)。使反应混合物在5℃老化20分钟，然后加入中间体79B(93mg,0.30mmol)，然后允许温热至室温并搅拌过夜。将反应在饱和NaHCO3水溶液(3ml)和DCM(3mL)中淬灭，将各层分离，并将水相用DCM反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶上的色谱法纯化，用0-5％的MeOH在DCM中的溶液洗脱。通过用DCM:MeOH 9:1等度洗脱在PTLC(制备型薄层色谱法)上进一步纯化，提供标题化合物(88.5mg)。
LC-MS(方法12):Rt＝4.9min,m/z 657.3[M+H]+
中间体80C
以与中间体79C类似的方式从指示的起始材料制备中间体80C。
实施例79
(S)-3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲 基)-N-(5-((3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例79)
将中间体79C(88.0mg,0.13mmol)悬浮于水(1.06mL)和37％w/w浓HCl水溶液(0.33ml)中，并在室温搅拌2天。过滤以除去未溶解的物质以后，将滤液用浓氨水(30％w/w)中和，将形成的沉淀物通过过滤进行收集，用水洗涤并通过用DCM:MeOH 4:1等度洗脱通过PTLC纯化，以产生标题化合物(38mg)。
LCMS(方法14):Rt＝1.56min,m/z 557.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO)d 10.66(s,1H),8.68(s,1H),8.24-8.04(m,3H),7.98(d,J＝13.3Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,3.3Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝6.1Hz,1H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.42(s,2H),4.83-4.61(m,5H),4.50-4.25(m,2H),3.30-2.95(m,9H),2.07(ddq,J＝30.9,14.3,8.4,7.4Hz,3H)。
实施例80
以与实施例79类似的方式从指示的起始材料制备实施例80。
实施例81
以与中间体79C类似的方式从指示的起始材料制备实施例81。
实施例82和实施例83
从中间体1J和中间体82B开始，以与中间体79C类似的方式将实施例82/实施例83制备为外消旋混合物，并然后使用手性SFC方法(YMC Cellulose-C 20x250mm,5um 55/45MeOH(0.1％DEA)/CO2,100ml/min,120巴，40C,DAD 260nm)分离成其两种对映异构体。
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中间体84A
3-(((7-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶- 4-基)氨基)甲基)苯甲酸(中间体84A)
将中间体1H(1.9g,3.29mmol)、氢氧化锂一水合物(414mg,9.87mmol)、THF(36mL)、甲醇(12mL)和水(12mL)在20℃搅拌3天。将混合物在真空中浓缩以除去THF，并将水溶液用HCl中和。将得到的沉淀物过滤并干燥以提供中间体84A和中间体1I的混合物，将其通过C18硅胶上的反相柱色谱法分离，用0-100％MeCN(+0.1％NH4OH)在水(+0.1％NH4OH))中的溶液洗脱，以产生期望的产物(476mg)
LCMS(方法2):Rt＝1.10min,m/z 564.3[M+H]+
中间体84B
((6-氨基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体84B)
向5-(甲基氨基甲基)吡啶-2-胺(145mg,1.06mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.24mL,1.06mmol)，并将得到的溶液在室温搅拌18h。将反应混合物浓缩，并将粗产物通过硅胶筒上的色谱法纯化，用0-10％的MeOH在DCM中的溶液洗脱。在蒸发有关的级分以后得到纯产物(117mg)。
LCMS(方法2):Rt＝1.13min,m/z 238.3[M+H]+
中间体84C
(叔丁氧基羰基)(4-(4-((3-((5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)-氨基)甲基)吡啶-2- 基)氨甲酰基)苄基)氨基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁 酯(中间体84C)
在0℃向中间体84A(150mg,0.266mmol)和中间体84B(69mg,0.293mmol)在吡啶(7mL)中的溶液中加入三氯氧磷(V)(0.055mL,0.586mmol)，并将反应混合物搅拌2h。将反应混合物通过缓慢地加入水中进行淬灭，并然后在真空中蒸发。将粗产物通过硅胶筒上的色谱法纯化，用0-100％EtOAc在DCM中的溶液洗脱。在蒸发有关的级分后得到期望产物(42mg)。
LCMS(方法1):Rt＝1.76min,m/z 783.5[M+H]+
实施例84
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N- (5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(实施例84)
向中间体84C(84mg,0.107mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.33mL,4.29mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩并将粗产物加载到SCX-2筒上，将其用甲醇洗涤，并使用2N氨在甲醇中的溶液释放化合物。将洗脱液浓缩以提供期望的产物(42mg)。
LCMS(方法6):Rt＝1.91min,m/z 483.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.68-8.67(m,1H),8.30(d,J＝1.8Hz,1H),8.16-8.10(m,2H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝6.0Hz,1H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.41(s,2H),4.78-4.68(m,4H),3.63(s,2H),3.08-3.00(m,2H),2.26(s,3H)。
实施例A(对比)
方案
步骤A
3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(中间体AA)
将中间体1E(100mg,0.27mmol)、氢氧化锂一水合物(0.035g,0.83mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(2mL)中的溶液在环境温度搅拌1.5h。将得到的混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用1M HCl水溶液将水相的pH调至pH～2-3。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中蒸发以产生标题产物(89mg)。
LCMS(方法1):Rt＝0.81min,m/z 348.9/350.9[M+H]+
步骤B
3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(中 间体AB)
将中间体AA(40mg,0.12mmol)、盐酸甲胺(23mg,0.35mmol)、TBTU(150mg,0.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.69mmol)在DCM(4mL)中的混合物在环境温度搅拌18h。将得到的混合物用水稀释，并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将用甲醇稀释的残余物穿过SCX-2筒，用甲醇、并然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将有关的级分合并并浓缩至干燥以产生标题产物(29mg)。
LCMS(方法1):Rt＝0.73min,m/z 362.0/364.0[M+H]+
步骤C
N-甲基-3-(((7-(嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯 甲酰胺(实施例A)
将中间体AB(100mg,0.28mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(110mg,0.304mmol)、四(三苯基膦)-钯(0)(16mg,0.014mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(5.3mg,0.028mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的脱气混合物在微波辐射下在150℃加热1h。将用MeOH稀释的反应混合物穿过SCX-2筒，用MeOH、并然后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将溶液在真空中浓缩，并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，用0-10％MeOH在EtOAc中的溶液洗脱。将有关的级分合并并浓缩。将残余物通过MDAP(Luna Phenyl-Hexyl MeOH酸性5-60,Luna Phenyl-Hexyl21.2x150mm,10μm 5-60％MeOH/H2O(0.1％FA),20mL/min,RT)纯化以产生产物(21mg)。
LCMS(方法4):Rt＝2.18min,m/z 362.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δd 9.08(d,J＝1.1Hz,1H),8.80(s,1H),8.69(d,J＝5.5Hz,1H),8.46-8.37(m,1H),7.90(dd,J＝1.4,5.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.42-7.33(m,2H),4.81(t,J＝9.0Hz,2H),4.72(d,J＝6.0Hz,2H),3.09(t,J＝9.0Hz,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H)。
实施例B
方案
步骤A
2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺(中间体BA)
使用与步骤C关于中间体1C所述的程序类似的程序，通过用呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺替换中间体1B，制备中间体BA。
LCMS(方法10):Rt＝0.75min,m/z 137.1[M+H]+
步骤B
4-溴-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-胺(中间体BB)
通过用中间体BA替换步骤C的中间体1C，与中间体1D类似地制备中间体BB。
LCMS(方法12):Rt＝1.72min,m/z 214.8和216.8[M+H]+
步骤C
3-(((4-溴-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)甲基)-苯甲酸甲酯(中间体 BC)
将中间体BB(500mg,2.33mmol)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(573mg,3.49mmol)和氯三异丙氧基钛(IV)(1212mg,4.65mmol)溶解在DCM(15mL)中的溶液与分子筛一起在室温搅拌18h。向该溶液中加入乙酸(0.27mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1478mg,6.98mmol)，并将反应物在室温搅拌48h。将反应混合物用1N NaOH(120mL)淬灭，穿过硅藻土垫过滤，并用DCM洗涤。将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，用0-75％乙酸乙酯在环己烷中的溶液洗脱。将有关的级分合并并在真空中浓缩以产生期望的产物(718mg)。
LCMS(方法3):Rt＝2.90min,m/z 363.2/365.2[M+H]+
步骤D
3-(((4-溴-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)甲基)苯甲酸(中间体BD)
将中间体BC(720mg,1.98mmol)和氢氧化锂一水合物(250mg,5.95mmol)溶解在MeOH(3mL)、THF(3mL)和水(6mL)中的溶液在室温搅拌6h。将有机相蒸发并将水相使用1MHCl酸化至pH 2～3。将得到的混合物用水稀释，并用Me-THF萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解在水(8mL)、THF(7mL)和MeOH(3mL)中。加入更多的氢氧化锂一水合物(125g,2.98mmol)，并将反应物在室温搅拌另外3h。将有机相蒸发并将水相使用1MHCl酸化至pH 2～3。将得到的混合物用水稀释，并用Me-THF萃取。将有机层干燥(用Na2SO4)并在真空中浓缩以产生期望的产物(697mg)。
LCMS(方法2):Rt＝0.92min,m/z 349.2/351.2[M+H]+
步骤E
3-(((4-溴-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(中 间体BE)
向中间体BD(250mg,0.716mmol)和TBTU(300mg,0.931mmol)溶解在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(075mL)和盐酸甲胺(150mg,2.15mmol)，并将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物溶解在MeOH中并穿过SCX柱，用MeOH、随后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将有关的级分合并并在真空中浓缩以产生期望的产物。
LCMS(方法2):Rt＝1.32min,m/z 362.3/364.2[M+H]+
步骤F
(叔丁氧基羰基)(4-(7-((3-(甲基氨甲酰基)苄基)氨基)-2,3-二氢呋喃并[2,3- c]吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体BF)
向中间体BE(122mg,0.338mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.0169mmol)、噻吩-2-甲酸铜(I)(6.4mg,0.0338mmol)溶解在二氧杂环己烷(3mL)中的脱气溶液中加入中间体1G(170mg,0.371mmol)，并将反应物在微波辐射下在130℃搅拌1.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并穿过硅藻土垫过滤。将溶液用水和盐水洗涤，并将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的粗制物溶解在DCM和甲醇中，并使用硅胶上的快速色谱法纯化，用0-5％甲醇在DCM中的溶液洗脱。将残余物在真空中浓缩，溶解在DCM中，并使用硅胶上的快速色谱法纯化，用0-5％甲醇在DCM中的溶液洗脱。将来自两次纯化的有关级分合并并在真空中浓缩以产生产物(79mg)。
LCMS(方法1):Rt＝1.45min,m/z 577.1[M+H]+
步骤G
3-(((4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)甲基)-N- 甲基苯甲酰胺(实施例B)
向中间体BF(79mg,0.137mmol)溶解在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，并将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物穿过SCX-2柱，用甲醇、随后用2M氨的甲醇溶液洗脱。将有关的级分合并，在真空中浓缩，并将残余物通过MDAP(Luna Phenyl-Hexyl21.2x150mm,10μm 5-60％MeOH/H2O(0.1％FA),20mL/min,RT)纯化以产生期望的产物(33.8mg)。
LCMS(方法4):Rt＝3.21min,m/z 377.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.40(m,1H),8.16-8.20(m,2H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝6.4Hz,1H),6.92(d,J＝5.3Hz,1H),6.48(br s,2H),4.61-4.68(m,4H),3.68(t,J＝8.8Hz,2H),2.78(d,J＝4.6Hz,3H)。
实施例C
方案
步骤A
N-苄基-7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体CA)
通过用苯甲醛替换3-甲酰基苯甲酸甲酯，与中间体BC类似地制备中间体CA。
LCMS(方法2):Rt＝1.57min,303.0-305.0m/z[M+H]+
步骤B
(4-(4-(苄基氨基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)(叔丁氧基羰 基)氨基甲酸叔丁酯(中间体CB)
通过用中间体CA替换中间体BE，与中间体BF类似地制备中间体CB。
LCMS(方法2):Rt＝1.73min,m/z 520.4[M+H]+
步骤C
7-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-苄基-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺
通过用中间体CB替换步骤G的中间体BF，与实施例B类似地制备实施例C。
LCMS(方法4):Rt＝2.5min,m/z 320[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.68(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.36-7.28(m,4H),7.25-7.20(m,1H),7.13(t,J＝5.5Hz,1H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),6.41(s,2H),4.75(t,J＝9.0Hz,2H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),3.04(t,J＝8.9Hz,2H)。
本发明化合物的药理学活性
ROCK1和ROCK2的体外抑制活性测定描述
可以使用ADP-Glo试剂盒(Promega)在含有40mM Tris pH7.5、20mM MgCl2 0.1mg/mL BSA、50μM DTT和2.5μM肽底物(髓鞘碱性蛋白)的10μl测定中确定本发明的化合物抑制Rho激酶活性的有效性。将化合物溶解在DMSO中，使得DMSO在测定中的最终浓度为1％。在25℃进行所有反应/温育。将化合物(2ul)和Rho激酶1或2(4μl)混合并温育30分钟。通过加入ATP(4μl)启动反应，使得测定中ATP的最终浓度为200μM。温育1小时以后，加入10μl的ADP-Glo试剂，并在温育另外1小时以后，加入20ul的激酶检测缓冲液，并将混合物温育另外45分钟。在光度计上测量发光信号。对照由不含有化合物的测定孔组成，使用未添加酶的测定孔确定背景。将化合物以剂量-应答形式进行试验，并且在每个化合物浓度计算激酶活性的抑制。为了确定IC50(抑制50％的酶活性所需的化合物浓度)，使用具有可变斜率的S形拟合，并将最大值固定为100％和将最小值固定为0％，将数据拟合至抑制百分比相对于Log10化合物浓度的图。为了确定Ki值，利用了Cheng-Prusoff方程式(Ki＝IC50/(1+[S]/Km)。
根据本发明的化合物在两种异形体上显示出低于500nM的Ki值。
下表提供了各个化合物的结果，并表示为活性范围。
PKA的体外抑制活性测定描述
可以使用ADP-Glo试剂盒(Promega)在含有40mM Tris pH7.5、20mM MgCl2 0.1mg/ml BSA、50μM DTT和260μM肽底物(肯普肽)的10μl测定中确定本发明的化合物抑制PKA活性的有效性。将化合物溶解在DMSO中，使得DMSO在测定中的最终浓度为1％。在25℃进行所有反应/温育。将化合物和PKA酶(6μl)混合并温育30分钟。通过加入ATP(4μl)启动反应，使得测定中ATP的最终浓度为10μM。温育30分钟以后，加入10μl的ADP-Glo试剂，并在温育另外1小时以后，加入20μl的激酶检测缓冲液，并将混合物温育另外45分钟。在光度计上测量发光信号。对照由不含有化合物的测定孔组成，使用未添加酶的测定孔确定背景。将化合物以剂量-应答形式进行试验，并且在每个化合物浓度计算激酶活性的抑制。为了确定IC50(抑制50％的酶活性所需的化合物浓度)，使用具有可变斜率的S形拟合，并将最大值固定为100％和将最小值固定为0％，将数据拟合至抑制百分比相对于Log10化合物浓度的图。为了确定Ki值，利用了Cheng-Prusoff方程式(Ki＝IC50/(1+[S]/Km)。
将PKA的体外抑制活性报告为相对于ROCK-2的选择性比。通过将PKA的Ki值除以ROCK2的Ki值来计算选择性比PKA/ROCK2，并报告在下表中。
表1
其中将化合物根据以下分类标准根据其对ROCK1和ROCK2异形体的抑制活性的效力进行分类：
+++：Ki≤3nM
++：3<Ki≤30nM
+：Ki>30nM
根据本发明的化合物有利地显示出以下Ki值：至少对ROCK2，等于或低于30nM，优选地甚至等于或低于3nM；进一步优选地对两种异形体，等于或低于30nM，优选地甚至等于或低于3nM。根据本发明的化合物比对比实施例A和B更有效。
此外，根据本发明的优选化合物表现出相对于PKA的显著选择性。根据本发明的化合物在相对于PKA的ROCK2选择性方面具有至少5倍、优选等于或大于10倍的选择性。总的来说，本发明的化合物比对比实施例C更具选择性。
在表中，将化合物根据以下分类标准以其关于PKA的抑制活性(Ki)相对于ROCK2异形体的抑制活性(Ki)的比率的选择性的方式进行分类：
***：比率≥10
**：5≤比率<10
*：比率<5
实验性支气管痉挛
动物
雄性CD Sprague Dawley大鼠(220-250g)购自Charles River LaboratoriesItaly(Calco,Lecco)。在使用前，使动物适应当地动物饲养所条件(室温：20-24℃；相对湿度：40-70％)至少5天，自由获取标准大鼠食物和软化的自来水。根据进行动物研究的伦理指南(D.L.vo116/92)在动物操作室中进行所有程序。
将大鼠使用麻醉剂组合(舒泰20mg/kg+赛拉嗪5mg/kg，腹膜内)进行麻醉用于气管内(i.t.)施用。将喉镜向前移入口腔以观察气管，并引导将定做的小直径插管的尖端直接插入气管，并定位于分叉处上方1-2mm。
方案
为了在其施用后1小时评估试验化合物的残余抑制活性，对大鼠进行外科手术准备。通过加热毯将体温保持恒定在37℃。
对气管进行插管，并使用恒容呼吸机(啮齿动物呼吸机mod.7025,Ugo Basile,Comerio,Varese,Italy)以80次/分钟的频率和10ml/kg的潮气量对肺进行人工换气。为避免自主呼吸，给动物静脉内地(i.v.)注射泮库溴铵(2mg/kg)。
通过静脉注射80μg/kg卡巴胆碱(cch)诱导支气管收缩。在对照实验中，该剂量的重复注射会产生可再现的短持续时间的(持续1-2分钟)支气管痉挛。根据Konzett&Roessler(1)描述的方法评价支气管收缩，量化为潮气量的减少。使用数字压力传感器监测全身血压和气道阻力的变化。
在人工呼吸和血压稳定以后，每3分钟给动物注射(静脉内)一次卡巴胆碱，直到获得3个稳定的且可再现的基础应答。挑战次数从未超过10次。将试验化合物的作用表示为在时间匹配的、媒介物处理的动物(对照)中卡巴胆碱诱发的支气管收缩的抑制百分比。
将试验的化合物溶解在dH2O和1％吐温-80或0.001％HCl中，并进一步稀释至目标浓度。将试验的化合物以125μl的体积局部滴注到气管中。
将所有数据表示为平均值±平均值标准误差。对比药物治疗的动物和媒介物治疗的对照动物，计算实验性支气管痉挛的抑制百分比。使用GraphPad Prism软件进行数据分析。
(1)Konzett H和Roessler R(1940).Versuchanornungzu untersuchungen ander bronchialmuskulatur.Arch.Exp.Path.Pharmak.；195:71-74.
从上述数据显而易见，根据本发明的化合物，除了对ROCK1和ROCK2的高抑制活性和相对于PKA的显著选择性外，还可以表现出额外的改进性能，所述性能是优选的并使它们特别适合用于通过吸入途径的开发和施用。具体而言，至少它们被测量为有效的支气管扩张剂，在上述报道的支气管痉挛体内试验中表现出抗支气管痉挛活性。事实上，试验的化合物显示出可测量的抗支气管痉挛活性，特别优选的化合物在10(ug/Kg)的剂量显示出高于50％的CCH支气管收缩抑制，一些化合物甚至高于80％，一些甚至更有效的化合物在3(ug/Kg)的剂量水平表现出高于40％的CCH支气管收缩抑制，一些化合物甚至高于70％。
当对比由庞大部分W表征的本发明的化合物引起的支气管收缩抑制时，上述情况尤其明显，至少与在测定中用作内部比较物的化合物51相比，所述化合物51作为支气管扩张剂表现出显著更低的活性。因此，至少化合物52至53和65至84优选用于开发为通过吸入途径的支气管扩张剂。

Claims (15)

1.式(I)的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物
其中
X1、X2、X3和X4都是CH或X1、X2、X3和X4之一是N且其它是CH；
p是0或1-4的整数；
当存在时，每个R在每次出现时独立地选自(C1-C6)烷基以及选自F、Cl、Br和I的卤素；其中优选地R是F、Cl或甲基；
R1是嘧啶基；
L是-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；
R2和R3在每次出现时独立地选自由以下成员组成的集合：
-H，
卤素，
-OH，
-(CH2)mNR4R5，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，
(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基，
(C3-C10)环烷基，
芳基、杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，
所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一个
又任选地且独立地被一个或多个选自以下的基团取代：
卤素，
-OH，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，
-(CH2)mNR4R5，
-O-(CH2)mNR4R5，
-NR8-(CH2)mNR4R5，
R4R5N(CH2)m-(C1-C6)卤代烷氧基，
烷酰基，
芳基、杂芳基、环烷基，
芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C8)杂环烷基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，
(C3-C8)杂环烷基-(CH2)m-O-，
(C3-C8)杂环烷基-(CH2)m-NR8，
(C3-C8)杂环烷基-S(O)2NH-；
(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，
(C3-C8)环烷基-(CH2)m-O-；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素、-OH、(C1-C8)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、-(CH2)mNR4R5、-C(O)-(CH2)mNR4R5、-杂环烷基-C(O)-，所述最后一个杂环烷基再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自(C1-C6)烷基；
m在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；
R4、R5和R8相同或不同，选自由以下成员组成的集合：
-H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)氨基烷基，
(C3-C6)杂环烷基，所述最后一个杂环烷基再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自(C1-C8)烷基；
R6和R7独立地选自由以下成员组成的集合：-H、(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中X1、X3和X4都是CH基团且X2是CH基团或氮原子；
R1是2-氨基嘧啶-4-基；
所有其它变量如在权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物，
其中
X1、X2、X3和X4都是CH；
p是0或1-4的整数；
当存在时，每个R是卤素，其在每次出现时独立地选自F、Cl、Br和I；
R1是被-NH2取代的嘧啶基；
L是-C(O)NH-；
n在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；
当存在时，R3是H，
且
R2是
杂芳基，其又任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
-(CH2)mNR4R5，
-O-(CH2)mNR4R5，
-NR8-(CH2)mNR4R5，
(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-O-，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-NR8-，
(C3-C8)杂环烷基-S(O)2NH-；
所述杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素；(C1-C6)烷基，-(CH2)mNR4R5，-C(O)-(CH2)mNR4R5；
m在每次出现时独立地是0或选自1、2或3的整数；
R4、R5和R8相同或不同，选自由以下成员组成的集合：
-H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
所有其它变量如在权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂化物，
其中R2是被一个基团W取代的吡啶基，所述基团W选自
(C1-C6)烷氧基，
-(CH2)mNR4R5，
-O-(CH2)mNR4R5，
-NR8-(CH2)mNR4R5，
(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-O-，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-NR8-，
(C3-C8)杂环烷基-S(O)2NH-；
所述杂环烷基中的每一个再进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自：选自F、Cl、Br和I的卤素，优选F；(C1-C6)烷基，-(CH2)mNR4R5，-C(O)-(CH2)mNR4R5。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中W选自甲氧基、(二甲基氨基)乙氧基、哌嗪基、2-甲基哌嗪-1-基、(4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基、(二甲基氨基)丙酰基、哌啶-4-基氧基。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中
X1、X2、X3和X4都是CH或X2是N且其它是CH；
p是0或1；
当存在时，每个R是F；
R1是2-氨基嘧啶-4-基；
L是-C(O)NH-；
n是0；
R3不存在且R2选自由以下成员组成的集合：
杂芳基，其为吡啶基，其被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自
卤素，其选自F、Cl、Br、I，
(C1-C6)烷基，其为甲基，
(C1-C6)烷氧基，其为甲氧基，
-(CH2)mNR4R5，其为(甲基氨基)甲基，
-O-(CH2)mNR4R5，其为2-(二甲基氨基)乙氧基、(甲基氨基)乙氧基；
-NR8-(CH2)mNR4R5，其为(((二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)、((二甲基氨基)乙基)氨基、(甲基氨基)乙基)氨基)；
(C3-C8)杂环烷基，其为哌啶-4-基、哌嗪-1-基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：甲基；(二甲基氨基)丙酰基和1-甲基哌啶-4-羰基；1,4-二氮杂环庚烷-1-基，任选地被一个或多个甲基取代；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基，任选地被一个或多个甲基取代，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m，其为(哌嗪-1-基)甲基)，任选地被一个或多个甲基取代，
(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-O-，其为哌啶-4-基氧基；吡咯烷-3-基)甲氧基，任选地被F取代；(吗啉-2-基)甲氧基，任选地被甲基取代；(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基，任选地被甲基取代；四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基，任选地被甲基氨基取代；(哌嗪-2-基)甲氧基，任选地被至少一个甲基取代，
R6和R7是-H。
7.选自以下的根据权利要求1所述的化合物、其单一对映异构体、非对映异构体及其任何比例的混合物、或其药学上可接受的盐和溶剂化物：
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(4-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)-3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(2-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基)-3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(S)-3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((4-(甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(R)-3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((1-甲基氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(第一洗脱的对映异构体)
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
(第二洗脱的对映异构体)
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺。
8.一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的如在权利要求1-7中的任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其适合通过吸入施用，其选自可吸入的粉剂、含有推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入的制剂。
10.包含根据权利要求9所述的药物组合物的装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、计量剂量吸入器或软雾雾化器。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其适合通过口服途径施用，其选自软胶囊、胶囊剂、胶囊形片剂、颗粒剂、锭剂和整装粉剂或水性溶液和非水性溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂制剂。
12.根据权利要求1-7或8中的任一项所述的化合物或药物组合物，用于用作药物。
13.根据权利要求12的用于所述用途的化合物或药物组合物，用于预防和/或治疗包括移植物抗宿主病(GVHD)在内的免疫系统障碍，和选自由以下成员组成的集合的肺疾病：哮喘、慢性阻塞性肺疾病COPD、特发性肺纤维化(IPF)、肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)。
14.根据权利要求13所述的化合物或药物组合物，用于通过吸入施用途径使用，用于预防和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病COPD、特发性肺纤维化(IPF)、肺性高血压(PH)和特别是肺动脉高血压(PAH)。
15.如在权利要求1-7中的任一项中所定义的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自由以下成员组成的类别：有机硝酸盐和NO供体；吸入的NO；可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物；前列环素类似物PGI2和前列环素受体的激动剂；抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物；人嗜中性粒细胞性弹性蛋白酶抑制剂；抑制信号转导级联的化合物；用于降低血压的活性物质；中性内肽酶抑制剂；渗透剂；ENaC阻滞剂；抗炎药，包括皮质类固醇和趋化因子受体拮抗剂；抗组胺药；镇咳药；抗生素和DNA酶药物物质和选择性切割剂；抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化的药剂；色氨酸羟化酶1(TPH1)抑制剂和多激酶抑制剂，β2-激动剂，皮质类固醇，抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，促分裂原活化蛋白激酶(P38 MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂，白三烯调节剂，非甾体类抗炎剂(NSAID)，粘液调节剂，粘液溶解药，祛痰药/粘液动力学调节剂，肽粘液溶解药，JAK的抑制剂，SYK抑制剂，PI3Kδ或PI3Kγ的抑制剂和它们的组合。
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