CN116563249A - 一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法、系统及设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法、系统及设备。包括：获取眼内注射剂的图像序列；基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征；根据形态特征得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度；基于不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。本发明方法旨在通过形态特征得到不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度，然后统计分析得到不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，以发掘图像分析技术在质控眼内注射剂中的潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及注射剂质控及医学图像分析技术领域，具体涉及一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法、系统、设备、计算机可读存储介质及其应用。
背景技术
近年来，眼用给药系统在药学领域有着广阔的发展前景，眼内注射剂在临床上的应用也日益广泛。临床常用的药物包括：单克隆抗体类的抗新生血管内皮因子类药物，代表药物有雷珠单抗注射液和贝伐单抗注射液，以及受体融合蛋白类的抗新生血管内皮因子类药物，代表药物有康柏西普眼用注射液和阿柏西普眼内注射液。而在关注临床有效性的同时，药物安全性也备受关注。眼内注射剂中的亚可见颗粒可能对药物安全性产生影响。然而，美国药典中仅规定了大于10μm的颗粒浓度，小于10μm的颗粒也可能会限制药物疗效并诱发不良免疫反应。因此，眼用注射剂的质量标准也逐渐受到医药研究工作者的重视。
在中国，39％的眼内制剂是注射剂，市场上60.27％的注射剂是蛋白质类药物。蛋白质分子是由数千个氨基酸构成的，其丰富的三维结构变化导致蛋白质聚集形成亚可见颗粒。其中，大于10μm的亚可见颗粒可能会堵塞人体毛细血管(一般6μm-8μm，婴儿3μm-5μm)，引起血管阻塞、局部组织栓塞坏死、静脉炎或肉芽肿等不良反应。眼球循环体系小(仅5ml)，并且是封闭系统，从眼球中去除亚可见颗粒比较困难，加上眼球本身是病变部位，若有亚可见颗粒在眼内堆积会引起严重的局部炎症。因此，如何更科学有效的控制眼内注射剂中的亚可见颗粒水平，是避免对患者造成潜在风险的有效措施。
发明内容
本申请的目的在于，针对上述问题本申请实施例提供一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法、系统、设备、计算机可读存储介质及其应用，其旨在基于行业标准和存在的临床质控问题，通过图像处理技术获取眼内注射剂中的亚可见颗粒特征集，然后预测得到不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度，根据设定阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果，更具科学性和可靠性。
根据本申请的第一方面，本申请提供了一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，其包括：获取眼内注射剂的图像序列；
基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征；
根据所述形态特征得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度；
基于不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
进一步，所述形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度。
在一个具体实施方案中，所述形态特征包括密实度、边缘梯度和/或粗糙度。
再进一步，所述得到不同亚可见颗粒的粒径范围为2μm-100μm以内。
其中，所述不同亚可见颗粒还可以进一步包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
进一步，所述不同粒径区间的范围为2μm-100μm以内任意有限个分段区间。
再进一步，所述不同粒径区间包括下列区间中的任意一种或几种：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm。
在一个可选的实施例中，所述不同粒径区间包括下列区间：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm。
进一步，所述逐级判断基于亚可见颗粒粒径分别为50μm、25μm、10μm、5μm、2μm时亚可见颗粒数量和/或浓度的预设阈值依次判断，当亚可见颗粒数量和/或浓度超过预设阈值时中止判断程序，直接得到眼内注射剂的质控不合格结果；否则，得到眼内注射剂的质控合格结果。
在一个具体实施方案中，基于流式成像显微镜获取眼内注射剂的图像序列进行检测的眼药标准：所述预设阈值中的浓度阈值包括：粒径2-10μm的亚可见颗粒浓度为1171-121816粒/ml，粒径≥10μm的亚可见颗粒浓度为22-627粒/mL，粒径≥25μm的亚可见颗粒浓度为0-56粒/mL，粒径≥50μm的亚可见颗粒浓度为0-5粒/mL。
在一些可选的实施方案中，所述方法还包括：获取眼内注射剂的图像序列；将所述眼内注射剂的图像序列输入到亚可见颗粒质控模型得到眼内注射剂的质控结果。
进一步，所述亚可见颗粒质控模型基于眼内注射剂的质控标准构建得到。可选的，所述亚可见颗粒质控模型通过机器学习方法提取所述图像序列的亚可见颗粒特征集，对亚可见颗粒特征集进行分类识别得到不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度，计算不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
再进一步，所述亚可见颗粒特征集包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度、颜色特征。
更进一步，所述亚可见颗粒质控模型还包括根据所述眼内注射剂的功能对眼内注射剂进行分类建模，所述眼内注射剂主要包括以下几种，抗-VEGF类：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液，抗炎类：地塞米松注射液、曲安奈德注射液，抗生素类：抗细菌注射液、抗真菌注射液、抗病毒注射液，以及抗代谢类注射液。
再进一步，在一些实施例中，该方法还包括对不同亚可见颗粒类型的考量。其中，所述不同亚可见颗粒包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
在一个具体实施例中，所述方法还包括：获取眼内注射剂的图像序列；基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征；根据所述形态特征和颜色特征得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的粒径、数量和/或浓度；基于不同蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
进一步，所述形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度。
其中，所述颜色特征用于映射得到亚可见颗粒的pH值，根据亚可见颗粒的pH值判断得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体。
根据本申请的第二方面，本申请提供了一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控系统，所述系统包括计算机程序，所述计算机程序被执行时，实现上述眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
在一些具体的实施方案中，从系统的模块组成来看，所述系统包括获取模块、特征提取模块、分析预测模块和输出模块，各个模块依次连接实现质控。
进一步，所述获取模块，用于获取眼内注射剂的图像序列。
进一步，获取的眼内注射剂的图像序列通过傅里叶红外光谱显微镜、流式成像显微镜、显微拉曼光谱和/或扫描电镜-能谱分析等光学显微镜获取得到。
再进一步，所述眼内注射剂包括下列注射液中的任意一种或几种：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液、地塞米松注射液、曲安奈德注射液、抗细菌注射液、抗真菌注射液、抗病毒注射液、抗代谢类注射液。
进一步，所述特征提取模块，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征。
再进一步，所述形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度。
在一个具体实施方案中，所述形态特征包括密实度、边缘梯度和/或粗糙度。
其中，进行分割和特征提取通过机器学习方法实现。在一些实施方案中，分割采用下列模型中的任意一种或几种实现：U-Net++、FCN、SegNet、PSPNet、DeepLab v1/v2/v3/v3+、YOLO、SSD、Faster R-CNN、Mask R-CNN。
再进一步，所述特征提取模块还包括基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征。
进一步，所述分析预测模块，用于根据所述形态特征得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度。
再进一步，所述得到不同亚可见颗粒的粒径范围为2μm-100μm以内。
其中，所述不同亚可见颗粒还可以进一步根据形态特征进行分类识别得到下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
更进一步，所述粒径基于对所述形态特征进行统计分析得到。
进一步，所述输出模块，基于不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
再进一步，所述不同粒径区间范围为2μm-100μm以内任意有限个分段区间。
再进一步，所述不同粒径区间包括下列区间中的任意一种或几种：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm。
在一个可选的实施例中，所述不同粒径区间包括下列区间：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm。
进一步，所述逐级判断基于亚可见颗粒粒径分别为50μm、25μm、10μm、5μm、2μm时亚可见颗粒数量和/或浓度的预设阈值依次判断，当亚可见颗粒数量和/或浓度超过预设阈值时中止判断程序，直接得到眼内注射剂的质控不合格结果；否则，得到眼内注射剂的质控合格结果。
在一些实施例中，所述系统包括获取模块、亚可见颗粒质控模块，各个模块依次连接实现眼内注射剂的亚可见颗粒质控。
进一步，所述亚可见颗粒质控模型基于眼内注射剂的质控标准构建得到。可选的，所述亚可见颗粒质控模型通过机器学习方法提取所述图像序列的亚可见颗粒特征集，对亚可见颗粒特征集进行分类识别得到不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度，计算不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
再进一步，所述亚可见颗粒特征集包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度、颜色特征。
更进一步，所述亚可见颗粒质控模型还包括根据所述眼内注射剂的功能对眼内注射剂进行分类建模，所述眼内注射剂主要包括以下几种，抗-VEGF类：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液，抗炎类：地塞米松注射液、曲安奈德注射液，抗生素类：抗细菌注射液、抗真菌注射液、抗病毒注射液，以及抗代谢类注射液。
再进一步，在一些实施例中，该系统还包括对不同亚可见颗粒类型的考量。其中，所述亚可见颗粒包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
在一个具体实施例中，所述系统还包括：获取眼内注射剂的图像序列；基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征；根据所述形态特征和颜色特征得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的粒径、数量和/或浓度；基于不同蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
进一步，所述形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度。
其中，所述颜色特征用于映射得到亚可见颗粒的pH值，根据亚可见颗粒的pH值判断得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体。
根据本申请的第三方面，本申请一实施例提供了一种计算机分析设备，其包括：存储器和/或处理器；所述存储器用于存储进行眼内注射剂的亚可见颗粒质控的程序指令；所述处理器用于调用程序指令，当处理器调用所述程序指令时，实现上述眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
根据本申请的第四方面，本申请一实施例提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有进行眼内注射剂的亚可见颗粒质控的计算机程序，当所述计算机程序被处理器执行时，实现上述眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
在一些实施例中，本申请提供的一种计算机可读存储介质，其上存储的计算机程序被处理器执行时，实现眼内注射剂图像序列的获取、对亚可见颗粒的分割、特征提取和统计分析得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度以及不同粒径区间的亚可见颗粒的数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
上述的设备或系统在眼内注射剂的智能质控预测中的应用；可选的，所述眼内注射剂包括抗-VEGF类：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液，抗炎类：地塞米松注射液、曲安奈德注射液，抗生素类：抗细菌、抗真菌、抗病毒，以及抗代谢类注射液。
上述的设备或系统在眼内注射剂中亚可见颗粒的智能分类和质控的应用，可选的，所述亚可见颗粒的类型包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体；
上述的设备或系统在对同批次眼内注射剂不同时期的质检结果进行效果和安全性分析中的应用，所述不同时期包括基于生命周期的药品生产工艺顺序。
上述的设备或系统在辅助进行眼内注射剂药效分析中的应用，通过对特定亚可见颗粒类型的识别和统计实现药效分析，推动其向临床应用的快速转化。
本发明基于计算机图像处理技术进行眼内注射剂的亚可见颗粒质控的预测，通过图像分析技术无创无损可重复地进行眼内注射剂的质控检查，提高亚可见颗粒品质评价质量的科学性和可靠性，同时降低质控成本，具有很强的创新性，其在眼内注射剂的质控方面以及制定个性化治疗策略方面意义重大。
本申请的优点：
1.本申请创新性的公开一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，通过提取包括密实度、边缘梯度、粗糙度等在内的形态特征实现亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度的智能计算和统计，对不同粒径区间的考量实现逐级质控，优化了处理过程，同时填补了小粒径颗粒管理上的质检空白，是一种无创无损可重复的数据分析方式，简化了特征，客观提高了数据分析的效率和深度；
2.本申请创造性的通过提取形态特征和颜色特征实现亚可见颗粒的特征学习和分类预测，具体基于亚可见颗粒类型(如蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体)和/或粒径实现质量控制，能够有效提高眼内注射剂安全性的评价效率；
3.本申请创造性的根据亚可见颗粒的强度、密实度、圆度、边缘梯度等特征参数建立亚可见颗粒质控模型，再通过该模型对眼内注射剂检测得到质控结果，更具科学性和可靠性，使得本申请在应用于与眼内注射剂的亚可见颗粒质控有关的辅助分析中更有利，特别是在个性化精准治疗方案选择中的广泛应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获取其他的附图。
图1是本发明实施例提供的一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法流程图；
图2是本发明实施例提供的一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控过程示意图；
图3是本发明实施例提供的一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控模块连接示意图；
图4是本发明实施例提供的一种计算机分析设备示意图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
在本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的描述的一些流程中，包含了按照特定顺序出现的多个操作，但是应该清楚了解，这些操作可以不按照其在本文中出现的顺序来执行或并行执行，操作的序号如S101、S102等，仅仅是用于区分开各个不同的操作，序号本身不代表任何的执行顺序。另外，这些流程可以包括更多或更少的操作，并且这些操作可以按顺序执行或并行执行。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获取的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本申请实施例提供了一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法、系统、设备、计算机可读存储介质及其应用。其中，进行实现眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法的相应训练装置可以集成在计算机设备中，该计算机设备可以为终端或者服务器等设备。该终端可以为智能手机、平板电脑、笔记本电脑、个人计算机等终端设备。服务器可以是独立的物理服务器，也可以是多个物理服务器构成的服务器集群或者分布式系统，还可以是提供云服务、云数据库、云计算、云存储、网络服务、云通信、中间件服务、域名服务、安全服务、内容发布网络(Content Delivery Network，简称CDN)、以及大数据和人工智能平台等基础云计算服务的云服务器。终端及服务器可以通过有线或无线通信方式进行直接或间接地连接，本申请在此不做限制。
请参阅图1，图1是本发明实施例提供的一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法流程示意图。具体地，如图1所示的包括以下操作：
S101：获取眼内注射剂的图像序列。
进一步，获取的图像序列包括由傅里叶红外光谱显微镜、流式成像显微镜、显微拉曼光谱和/或扫描电镜-能谱分析等光学显微镜获取的图像序列。其中，由光学显微镜获取的图像序列采用显微镜的景深合成功能得到。
进一步，眼内注射剂包括下列注射液中的任意一种或几种：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液、地塞米松注射液、曲安奈德注射液、抗细菌注射液、抗真菌注射液、抗病毒注射液，以及抗代谢类注射液。
在一个实施例中，获取眼内注射剂的图像序列还包括对获取的进行预处理。预处理包括但不限于图像增强和自适应均衡。其中，自适应均衡主要是为均衡图像序列的全局信息，对获取的图像序列中存在的局部过明、过暗区域进行调整，以增强图像细节，同时尽可能消除背景噪声，以解决全局性问题。
S102：基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征。
在一些实施方案中，进行图像中亚可见颗粒的分割采用下列模型中的任意一种或几种实现：U-Net++、SegNet、PSPNet、DeepLab v1/v2/v3/v3+、YOLO、SSD、Faster R-CNN、Mask R-CNN、ResNet。
U-Net++在U-Net基础上增加了重新设计的跳跃路径，通过在编码器和解码器之间加入Dense block和卷积层来提高分割精度。
SegNet的主干网络是2个VGG16，通过去掉全连接层形成对应的编码器-解码器架构，提出最大池化的索引方法进行上采样，在推理阶段节省了内存。
PSPNet提出了金字塔池化模块，该模型带有空洞卷积，其金字塔池化融合了四个比例的特征，同时结合了多尺寸信息。
DeepLab v1/v2/v3/v3+是DeepLab系列模型，DeepLab v1使用空洞卷积扩大感受野和条件随机场细化边界，DeepLab v2加了空洞卷积的并联结构，DeepLab v3加了多梯度的图像级特征，改进了级联网络性能，DeepLab v3+加了一个解码器模块，其主干网络用Aligned Xception(其中有深度可分解卷积)。
YOLO是一种实时目标检测算法，是第一个平衡所提供检测质量和速度的算法，对输入图像以特征编码形式检测，有一个或多个产生模型预测的输出层。
SSD是一种单次检测深度神经网络，同时结合了YOLO的回归思想和Faster R-CNN的anchors机制提取不同宽高比尺寸的多尺度目标特征。
Faster R-CNN由用于生成区域候选框的深度卷积神经网络和使用生成区域候选框的Fast R-CNN的检测头两部分组成。
Mask R-CNN综合了Faster R-CNN以及FCN算法的优点，也是双阶段实例分割算法中的后起之秀，该算法网络模型匠心独运，目标图像的分割精度高。
ResNet通过引入残差连接来解决深度神经网络中的梯度消失问题。
进一步，形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度。
在一个可选的实施方案中，形态特征包括强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度。
在一个具体实施方案中，形态特征包括密实度、边缘梯度和/或粗糙度。
在一个具体的实施例中，形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：亚可见颗粒的强度、密实度、圆度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度以及由这些特征进一步计算得到的最大、最小、平均值、中值等基本特征。
其中，强度是组成亚可见颗粒的像素的平均灰度值，等于灰度和与组成亚可见颗粒的像素数之比。当强度值越接近255时，像素越暗。
密实度描述的是亚可见颗粒的形状，等于周长2/(4*π*面积)。图像结构越复杂，价值越大，圆的密实度为1。
圆度描述的是颗粒的形状，当值越接近1，颗粒越圆。大多数亚可见颗粒的圆形度为0.90±0.03，这表明大多数亚可见颗粒为球形。
边缘梯度是构成亚可见颗粒外边界像素的平均强度。实验发现当边缘梯度值越高时，颗粒的外环越清晰。随着粒径的增大，边缘梯度先减小后增大。
粗糙度是衡量亚可见颗粒表面粗糙程度的指标，其值等于圆周与凸圆周之比，是形态特征中区分不同直径的亚可见颗粒较为明显的一个显著性特征。
透明度是评价亚可见颗粒透明程度的指标。
球形度定义为标称表面积(与亚可见颗粒体积相同的球体表面积)与亚可见颗粒实际表面积的比值，通过计算颗粒体积的等效球直径/颗粒直径得到。
具体的，进行衡量亚可见颗粒的球形度指标，还包括：
面积球形度：SA＝颗粒投影面积/最小外接圆面积
直径球形度：SD＝颗粒的等效圆面积直径/最小外接圆直径
圆比球形度：SC＝颗粒最大内切圆面积直径/最小外接圆直径
周长球形度：SP＝颗粒的等效圆面积周长/颗粒投影面积的周长
宽长比球形度：SWL＝颗粒宽度/颗粒长度。
进一步，进行形态特征提取的传统机器学习方法主要通过主成分分析、线性判别分析、支持向量机等方法实现边缘检测、纹理分析、角点检测。其中，边缘检测算法包括Sobel算子、Prewitt算子、Canny算子等，纹理分析包括灰度共生矩阵、局部二值模式等，角点检测包括Harris角点检测、Shi-Tomasi角点检测等。
进一步，进行形态特征提取还可以基于深度学习的方法实现，如卷积神经网络、循环神经网络、全连接神经网络、残差网络、注意力模型、长短期记忆网络、Hopfield网络等。
优选的，采用卷积神经网络和循环神经网络组合方式进行形态特征的提取。
卷积神经网络利用卷积和池化层来降低图像的维度，其卷积层是可训练的，但参数明显少于标准的隐藏层，能够突出图像的重要部分，并向前传播。
循环神经网络，最初在文本和语音等顺序数据的处理上较为普遍，后被广泛用于医学图像处理、疾病诊断与预后、药物研究和基因组信息挖掘等。
全连接神经网络包括输入层、隐藏层和输出层，通过非线性激活函数的多次复合，实现输入空间到输出空间的复杂映射。
残差网络的主要贡献是发现了“退化现象”，并针对退化现象进行了“快捷连接”，极大的消除了深度过大的神经网络训练困难问题。
注意力模型被广泛使用在各种不同类型的深度学习任务中，主要包括全局及局部注意力、硬注意力及软注意力和自我注意力模型。
长短期记忆网络是为解决循环神经网络在学习上下文信息出现的梯度消失、爆炸问题而设计，结构中加入内存块，每个模块包含循环连接的内存单元和门。
Hopfield网络是一种单层互相全连接的反馈型神经网络，网络中的每个神经元既是输入也是输出，能够同时接收所有其它神经元传递的信息。
进一步，步骤S102还包括基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征。
其中，颜色特征用于映射得到亚可见颗粒的pH值，根据亚可见颗粒的pH值判断得到包括蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的亚可见颗粒的分类和识别结果。具体的，颜色特征通过提取颜色直方图、颜色矩等得到。
S103：根据形态特征得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度。
进一步，通过对形态特征中的强度、密实度、圆度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度以及由这些特征进一步计算得到的最大、最小、平均值、中值等基本特征进行统计分析，得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度。
再进一步，得到的不同亚可见颗粒的粒径范围为2μm-100μm以内。
进一步，步骤S103还包括通过对形态特征进行再学习得到具体亚可见颗粒类型，再基于形态特征分别得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度。其中，具体亚可见颗粒类型包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
在一个具体实施例中，进行亚可见颗粒类型分类的目的是为了实现眼内注射剂亚可见颗粒中蛋白聚集体(包括自身蛋白)、抗体蛋白聚集体之间的区分。
在一些实施方案中，通过对形态特征进行再学习得到具体亚可见颗粒类型，可以采用下列方法中的任意一种或几种实现：逻辑回归、k-最近邻、决策树、支持向量机、朴素贝叶斯以及NanoDet、Simple Multi-dataset Detection等。
NanoDet是一个速度超快和轻量级的移动端Anchor-free目标检测模型，也是一个兼顾精度、速度和体积的检测模型。
Simple Multi-dataset Detection是一种通过构建统一标签空间来集成训练多个数据集的目标检测模型。
在一个实施例中，强度作为进行眼内注射剂质控的一个显著性特征，能够用来区分不同直径大小的亚可见颗粒。亚可见颗粒的粒径在2μm-10μm时，强度中值为173.95；亚可见颗粒的粒径在10μm-25μm时，强度中值为158.60；亚可见颗粒的粒径在25μm-100μm时，强度中值为131.46。所有亚可见颗粒的平均强度值为177.49±3.37。随着亚可见颗粒直径的增加，亚可见颗粒的的强度降低。其中，亚可见颗粒的粒径在2μm-10μm处强度平均值为174.96±3.82，粒径在10μm-25μm处强度平均值为158.17±9.76，粒径>25μm处强度平均值为122.41±33.49，亚可见颗粒的分散度随着直径的增大而变大。
在一个实施例中，密实度作为进行眼内注射剂质控的一个显著性特征，能够用来区分不同直径大小的亚可见颗粒。随着粒径的增大，如在亚可见颗粒在2μm-10μm、10μm-25μm、25μm-100μm这三个区间粒径的逐步增大，密实度的平均值分别为1.19±0.09、1.36±0.54、2.04±1.15，表明大直径的亚可见颗粒形状复杂。此外，其亚可见颗粒的粒径在2μm-10μm内，密实度的中值为1.19；粒径在10μm-25μm内，密实度的中值为1.36；粒径在25μm-100μm内，密实度的中值为2.04。
在一个实施例中，圆形度作为进行眼内注射剂质控的一个显著性特征，能够用来区分不同区间粒径的亚可见颗粒。随着亚可见颗粒在2μm-10μm、10μm-25μm、25μm-100μm这三个区间粒径的逐步增大，圆形度从0.87±0.04、0.75±0.13、0.62±0.18呈下降趋势，说明2-10μm的所有样品颗粒形状相同，但部分>25μm的样品颗粒变得不规则。
在一个实施例中，边缘梯度作为进行眼内注射剂质控的一个显著性特征，能够用来区分不同直径大小的亚可见颗粒。亚可见颗粒的粒径在2μm-10μm时，边缘梯度的中值为72.50；亚可见颗粒的粒径在10μm-25μm时，边缘梯度的中值为53.56；亚可见颗粒的粒径在25μm-100μm时，边缘梯度的中值为90.21。当粒径为2μm-10μm时，边缘梯度平均值为70.70±5.63。当粒径在10μm-25μm之间时，边缘梯度的平均值为55.83±7.79。当亚可见颗粒粒径大于25μm时，边缘梯度平均值为97.16±46.96。另外，随着粒径的增大，颗粒的分散度逐渐增加。
在一个实施例中，粗糙度作为进行眼内注射剂质控的一个显著性形态特征，能够用来区分不同直径大小的亚可见颗粒。当亚可见颗粒的粒径在2-10μm时，其粗糙度中值为1.37；当亚可见颗粒的粒径在10-25μm时，其粗糙度中值为1.17；当亚可见颗粒的粒径在25-100μm时，其粗糙度中值为1.20。当亚可见颗粒值接近1时，亚可见颗粒表面光滑。而当一个亚可见颗粒具有较大的值时，该亚可见颗粒可能有很多内部孔。当粒径为2μm-10μm的亚可见颗粒时，其粗糙度的平均值1.37±0.02。当粒径为10μm-25μm时，颗粒粗糙度的平均值为1.19±0.05。当粒径大于25μm时，粗糙度的平均值增加到1.21±0.10。随着粒径的增大，颗粒的粗糙度先减小后增大。
在一个实施例中，透明度作为进行眼内注射剂质控的一个显著性形态特征，能够用来区分不同粒径区间的亚可见颗粒。随着粒径的增大，颗粒的透明度先降低后升高。当亚可见颗粒的粒径范围在2μm-10μm时，其透明度中值为0.15；当亚可见颗粒的粒径范围在10μm-25μm时，透明度中值为0.12；当亚可见颗粒的粒径范围在25μm-100μm时，透明度中值为0.17。另外，亚可见颗粒的粒径为2μm-10μm内的透明度的平均值为0.15±0.02。当粒径为10μm-25μm时，亚可见颗粒的透明度的平均值为0.14±0.08。当粒径>25μm时，亚可见颗粒的透明度的平均值增加到0.16±0.10。
S104：基于不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
进一步，不同粒径区间的范围为2μm-100μm以内任意有限个分段区间。
再进一步，不同粒径区间包括下列区间中的任意一种或几种：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm。
在一个可选的实施例中，不同粒径区间包括下列区间：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm。
在一个具体的实施方案中中，不同粒径区间包括下列区间：2μm-10μm、10μm-25μm、>25μm(即25μm-100μm)。
进一步，进行逐级判断的具体过程是基于亚可见颗粒粒径分别为50μm、25μm、10μm、5μm、和/或2μm时预设的亚可见颗粒数量和/或浓度阈值依次判断，当亚可见颗粒数量和/或浓度超过预设阈值时中止判断程序，直接得到眼内注射剂的质控不合格结果；否则，得到眼内注射剂的质控合格结果。
在一个具体实施方案中，大于10μm的亚可见颗粒会堵塞人体毛细血管，引起血管阻塞、局部组织栓塞坏死、静脉炎或肉芽肿等不良反应。在眼内注射剂质量控制方面，《美国药典》及《欧洲药典》规定使用光遮蔽法测量的≥10μm和25μm颗粒应分别保持在6000粒和600粒/容器以内。《美国药典》在眼内注射剂质控方面规定：≥10μm的亚可见颗粒控制在50粒以内/ml、≥25μm的亚可见颗粒控制在5粒以内/ml、≥50μm的亚可见颗粒控制在2粒以内/ml。基于流式成像显微镜获取眼内注射剂的图像序列进行检测的眼药标准：预设阈值中的浓度阈值包括：粒径≥10μm的亚可见颗粒浓度为50粒/ml，粒径≥25μm的亚可见颗粒浓度为≤5粒/ml，粒径≥50μm的亚可见颗粒浓度为≤2粒/ml。
在具体实施方案中，亚可见颗粒是不良反应的主要关注点。亚可见颗粒可能通过与受体结合来激活人类T细胞和B细胞的免疫反应。当粒径小于10μm时，亚可见颗粒引起的免疫原反应(C3a、C5a)与亚可见颗粒浓度呈线性相关。
进一步，具体进行不同直径的亚可见颗粒数量和/或浓度的计算主要是考虑到眼内注射剂需要质控的安全阈值(在2μm-100μm任意区间内选择)。对于人体血管而言，人体微血管最细的仅2μm，婴幼儿的毛细血管内径仅3μm-5μm，成人人体毛血细管约6μm-8μm，小粒径亚可见颗粒的质检处于管理上的空白，存在安全隐患。
在一些具体的实施例中，对不同眼内注射剂样品进行亚可见颗粒检测，得到大部分亚可见颗粒主要来自蛋白质和硅油，小部分亚可见颗粒来自气泡，样品中未发现玻璃碎片。从检测结果上来看，73.15±9.59％的亚可见颗粒来自蛋白质聚集体。随着粒径的增大，蛋白质聚集体所占比例逐渐降低。在粒径为2μm-10μm时，蛋白质聚集体占76.68±9.70％；在粒径为10μm-25μm时，蛋白质聚集体占52.55±28.43％；在粒径>25μm时，蛋白质聚集体占28.61±25.60％。另外，在检测到的所有亚可见颗粒中，蛋白质聚集体的占比情况：当粒径为2μm-10μm时，其占比为总亚可见颗粒数的76.45％；当粒径为10μm-25μm时，其占比为总亚可见颗粒数的55.75％，当粒径为25μm-100μm时，其占比为总亚可见颗粒数的22.92％。其中，硅油在所有亚可见颗粒中占25.66±10.23％。当亚可见颗粒粒径为2μm-10μm时，硅油占23.32±9.70％；当粒径为10μm-25μm时，硅油占46.54±28.43％；当粒径为25μm-100μm时，硅油占31.55±27.89％。另外，气泡在颗粒中所占比例相对较小，为1.31±1.77％。由于气泡的形状较大，粒径<25μm的气泡很少，当亚可见颗粒粒径>25μm时，气泡所占比例为23.82±22.44％。
在一个实施例中，基于流式成像显微镜测得的颗粒大部分为1μm-10μm，随着直径的增加，颗粒数量明显减少。通过特征提取得到的圆度这一形态特征表示颗粒更接近气泡和硅油，而不规则图像表示蛋白质形成更大的聚集体。颗粒参数分布在2μm-10μm，随着粒径的增大，亚可见颗粒逐渐分散。当粒径较小时，亚可见颗粒主要来自蛋白质聚集体；当粒径增大时，硅油和气泡的比例显著增加。当没有很多大的蛋白质颗粒而只有硅油时，颗粒的参数会发生变化。
在方案实施过程中，发现不同样品的配方和容器材料对亚可见颗粒的形式产生不同的影响。眼内注射剂中一般含有缓冲剂和表面活性剂。例如，蔗糖和海藻糖在冷冻过程中充当保护剂。聚山梨醇酯作为表面活性剂可以增强蛋白质的稳定性，减少蛋白质分子的聚集，增加蛋白质表面的润湿性，降低表面张力，促进冻干粉的再溶解，可以，易于制备硅油在插头关闭。但会产生更多的蛋白质聚集体，此外，眼内注射剂的的pH值可能会改变蛋白质与界面之间的相互作用。注射剂的主要容器包括西林瓶、注射器和安瓿瓶。研究中所有样品均采用中性硼硅酸盐玻璃瓶，瓶塞多为氯化丁基橡胶塞，外覆聚乙烯和四氟乙烯，小部分使用氯化丁基橡胶瓶塞，瓶塞上通常涂上一层硅油，以起到包裹、减少表面摩擦的作用。但在硅化过程中，硅油的量无法准确控制，并且运输中硅油下降。蛋白质是两亲性的并且倾向于结合到硅油的表面，为蛋白质构象变化和聚集提供了机会，玻璃颗粒可能作为增强免疫力的响应性佐剂。
在实施过程中，基于流式成像显微镜允许粒子计数，并为每个实验提供超过1000个具有大量形态特征的单粒子图像。但由于流式成像显微镜操作上的一个小误差都可能导致结果差异很大，而且测量结果会受到样品浓度的影响。因此，流式成像显微镜一直没有被用作标准应用于眼科药剂颗粒数的检测。当流式成像显微镜与机器学习系统协作时，检测效率将大大提高，在几分钟内识别和分类数百万个亚可见颗粒。
在实施过程中，为了提高药物安全性，使用流式成像显微镜是合理的，它对测量眼内注射剂中的亚可见颗粒水平更敏感。此外，除了颗粒浓度外，更应该关注眼内注射剂中亚可见颗粒类型的变化。公司或药品管理部门建立颗粒谱数据库以监测不同载药量之间的颗粒类型变化是合理的。当颗粒类型发生变化，粒径分布发生显着变化或颗粒形态发生变化时，应采取行动检查该特定负荷是否存在潜在的药品安全问题。如果样品不符合要求，则将其归类为风险样品，并检查免疫反应的临床数据。如果没有发生免疫学事件，样品将被归类为合格样品并添加到数据库中。此外，不同的实验室、行业和国家机构使用相同的测量方法来测量相同的样品，但数据集之间存在高变异性，变异系数从13％到189％。因此，在制定测试标准时将其标定为最高检测浓度的200％。
进一步，在一个实施例中，步骤S104还包括基于不同蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
在一个具体实施例中，上述方法还包括：获取眼内注射剂的图像序列；基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征；根据形态特征和颜色特征得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的粒径、数量和/或浓度；基于不同蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
具体的，如图2所示的步骤：
S201：获取眼内注射剂的图像序列。
进一步，获取眼内注射剂输入前后的图像序列包括由傅里叶红外光谱显微镜、流式成像显微镜、显微拉曼光谱和/或扫描电镜-能谱分析等光学显微镜获取的图像序列。其中，由光学显微镜获取的图像序列采用显微镜的景深合成功能，从在体外模拟开始直到输入眼内注射剂后稳定的进行拍摄及合成得到。
在一个实施例中，获取的眼内注射剂的图像序列还包括对获取的图像序列进行预处理。预处理包括但不限于图像增强和自适应均衡，其中，自适应均衡主要是为均衡图像序列的全局信息，对获取的图像中存在的局部过明、过暗区域进行调整，以增强图像细节，同时尽可能消除背景噪声，解决全局性问题。
S202：基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征。
其中，形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：亚可见颗粒的强度、圆度、密实度、边缘梯度、平均梯度、粗糙度、透明度、球形度。
其中，颜色特征用于映射得到亚可见颗粒的pH值，根据亚可见颗粒的pH值判断得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体。
S203：根据形态特征和颜色特征得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的粒径、数量和/或浓度。
其中，形态特征用于判断得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的粒径大小。
其中，颜色特征用于判断得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体。
进一步，根据眼内注射剂中蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度，来评价眼内注射剂药效的稳定性。
S204：基于不同蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
在一些可选的实施方案中，上述方法还包括：获取眼内注射剂的图像序列；将眼内注射剂的图像序列输入到亚可见颗粒质控模型得到眼内注射剂的质控结果。
进一步，亚可见颗粒质控模型基于眼内注射剂的质控标准构建得到。其中，亚可见颗粒质控模型通过机器学习方法提取图像序列的亚可见颗粒特征集，对亚可见颗粒特征集进行分类识别得到不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度，计算不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
再进一步，亚可见颗粒特征集包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度、颜色特征。
更进一步，亚可见颗粒质控模型还包括根据眼内注射剂的功能对眼内注射剂进行分类建模，眼内注射剂主要包括以下几种，抗-VEGF类：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液，抗炎类：地塞米松注射液、曲安奈德注射液，抗生素类：抗细菌注射液、抗真菌注射液、抗病毒注射液，以及抗代谢类注射液。
再进一步，在一些实施方案中，该亚可见颗粒质控模型还包括对不同亚可见颗粒类型的考量。其中，不同亚可见颗粒包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
将上述方法用于眼内注射剂的亚可见颗粒质控是可行性的，表明通过图像处理技术纵向动态分析预测眼内注射剂输入前后中聚集体的状态，综合考虑不同时间点生长状态的显著性效益特征，来实现眼内注射剂稳定性的深度预测，更有效地辅助分析眼内注射剂的安全性和时效性效果(如通过计算蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度变化对使用眼内注射剂后产生抗体和自身蛋白的效果来评价其稳定性)，以降低检测成本、提升研究效率，推动其向临床个性化治疗的快速转化，使得本申请在应用于眼内注射剂的亚可见颗粒质控辅助分析方面更有利。
本发明实施例提供的一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控系统，其包括计算机程序，当计算机程序被执行时，实现上述眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
在一些具体的实施方案中，如图3所示的是本发明一实施例提供的眼内注射剂的亚可见颗粒质控系统模块连接示意图，其包括获取模块、特征提取模块、分析预测模块和输出模块，各个模块依次连接实现质控任务。
S301：获取模块，用于获取眼内注射剂的图像序列。
进一步，获取的眼内注射剂的图像序列通过傅里叶红外光谱显微镜、流式成像显微镜、显微拉曼光谱和/或扫描电镜-能谱分析等光学显微镜获取得到。
再进一步，眼内注射剂包括下列注射液中的任意一种或几种：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液、地塞米松注射液、曲安奈德注射液、抗细菌注射液、抗真菌注射液、抗病毒注射液、抗代谢类注射液。
S302：特征提取模块，基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征。
进一步，形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度。
在一个具体实施方案中，形态特征包括密实度、边缘梯度和/或粗糙度。其中，密实度、边缘梯度、粗糙度中的任意一个或几个都可以作为一个显著性形态特征用来区分不同直径大小的亚可见颗粒，进一步进行眼内注射剂中亚可见颗粒的数量和/或浓度的计算，最终实现眼内注射剂的亚可见颗粒质控评价。
其中，进行分割和特征提取通过机器学习方法实现。
在一些实施方案中，分割采用下列模型中的任意一种或几种实现：U-Net++、FCN、SegNet、PSPNet、DeepLab v1/v2/v3/v3+、YOLO、SSD、Faster R-CNN、Mask R-CNN、ResNet。
进一步，进行形态特征提取的传统机器学习方法主要通过主成分分析、线性判别分析、支持向量机等方法实现边缘检测、纹理分析、颜色特征、角点检测。其中，边缘检测算法包括Sobel算子、Prewitt算子、Canny算子等，纹理分析包括灰度共生矩阵、局部二值模式等，颜色特征包括颜色直方图、颜色矩等，角点检测包括Harris角点检测、Shi-Tomasi角点检测等。
进一步，进行形态特征提取还可以基于深度学习的方法实现，如卷积神经网络、循环神经网络、全连接神经网络、残差网络、注意力模型、长短期记忆网络、Hopfield网络等。
再进一步，特征提取模块还包括基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征。
S303：分析预测模块，用于根据形态特征得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度。
进一步，不同亚可见颗粒的粒径基于对形态特征进行统计分析得到，得到的不同亚可见颗粒的粒径范围为2μm-100μm以内。其中，不同亚可见颗粒还可以根据形态特征进行分类识别得到下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
S304：输出模块，基于不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
进一步，不同粒径区间范围为2μm-100μm以内任意有限个分段区间。
进一步，不同粒径区间包括下列区间中的任意一种或几种：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm。
在一个可选的实施例中，不同粒径区间包括下列区间：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm。
进一步，逐级判断基于亚可见颗粒粒径分别为50μm、25μm、10μm、5μm、2μm时亚可见颗粒数量和/或浓度的预设阈值依次判断，当亚可见颗粒数量和/或浓度超过预设阈值时中止判断程序，直接得到眼内注射剂的质控不合格结果；否则，得到眼内注射剂的质控合格结果。
再进一步，步骤S304中的输出模块还包括对亚可见颗粒中的蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体进行质控。具体的，基于不同蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
在一些实施例中，该系统包括获取模块、亚可见颗粒质控模块，各个模块依次连接实现眼内注射剂的亚可见颗粒质控。
进一步，亚可见颗粒质控模型基于眼内注射剂的质控标准构建得到。具体的，根据亚可见颗粒的强度、密实度、圆度、边缘梯度等特征参数建立亚可见颗粒质控模型，然后通过亚可见颗粒质控模型对眼内注射剂进行检测，实现自动亚可见颗粒的识别和分类，得到眼内注射剂中的颗粒类型、浓度和/或数量等数据，将数据输入数据库并进行检查，若该数据符合样品正态分布，则该眼内注射剂合格，直接入库，否则，该眼内注射剂质控不合格。
其中，亚可见颗粒质控模型通过机器学习方法提取图像序列的亚可见颗粒特征集，对亚可见颗粒特征集进行分类识别得到不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度，计算不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
进一步，分类识别通过逻辑回归、k-最近邻、决策树、支持向量机、朴素贝叶斯、以及NanoDet、Simple Multi-dataset Detection等人工神经网络模型中的任意一种或几种算法实现。其中，亚可见颗粒包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
再进一步，亚可见颗粒特征集包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度、颜色特征。
更进一步，亚可见颗粒质控模型还包括根据眼内注射剂的功能对眼内注射剂进行分类建模，眼内注射剂主要包括以下几种，抗-VEGF类：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液，抗炎类：地塞米松注射液、曲安奈德注射液，抗生素类：抗细菌注射液、抗真菌注射液、抗病毒注射液，以及抗代谢类注射液。
再进一步，在一些实施例中，该系统还包括对不同亚可见颗粒类型的考量。基于亚可见颗粒类型构建亚可见颗粒质控模型。
其中，亚可见颗粒包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体。
在一个具体实施例中，系统还包括：获取眼内注射剂的图像序列；基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征；根据形态特征和颜色特征得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的粒径、数量和/或浓度；基于不同蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
其中，形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度。
其中，颜色特征用于映射得到亚可见颗粒的pH值，根据亚可见颗粒的pH值判断得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体。
在实施过程中，流式成像显微镜可以在短时间内检测到大量亚可见颗粒，当流式成像显微镜与机器学习系统协作时，检测效率将大大提高，可以在几分钟内识别和分类数百万个亚可见颗粒。
在一个具体实施例中，基于上述方法和/或系统检测眼内注射剂中的亚可见颗粒，在所有进行检测的眼内注射剂样品中，亚可见颗粒粒径≥2μm的浓度的中位数为662个/mL，所有眼内注射剂样品中亚可见颗粒粒径≥5μm的浓度的中位数为198个/mL，这意味着大多数亚可见颗粒在2μm-5μm范围内。其中，粒径≥2μm的亚可见颗粒在所有眼内注射剂样品的平均浓度为2466±3459个/mL，粒径≥5μm的亚可见颗粒在所有眼内注射剂样品的平均浓度为552±718个/mL。然而，检测的这些眼内注射剂样品中的大部分亚可见颗粒粒径分布在1μm-10μm，亚可见颗粒粒径大于10μm的颗粒浓度仅占测量总计数的0.7％。在检测的眼内注射剂中属于临床Ⅰ期的样品的亚可见颗粒粒径≥2μm的浓度的中值为662.7个/mL，粒径≥5μm的亚可见颗粒浓度的中值为145.7个/mL，粒径≥10μm的亚可见颗粒浓度的中值为22.3个/mL。临床Ⅰ期统计的样品均值为：在亚可见颗粒粒径≥2μm的亚可见颗粒浓度为4436±5527个/mL，粒径≥5μm的亚可见颗粒浓度为953±1159个/mL，粒径≥10μm的亚可见颗粒浓度为17.67±8.3个/mL。在检测的眼内注射剂中属于临床ⅠⅠ期的样品的中值浓度情况：粒径≥2μm的亚可见颗粒浓度929.3个/mL，粒径≥5μm的亚可见颗粒浓度361.7个/mL，粒径≥10μm的亚可见颗粒浓度21.65个/mL。测到的属于临床ⅠⅠ期的眼内注射剂，其粒径≥2μm的平均浓度为1034±715个/mL、粒径≥5μm的平均浓度为328±205个/mL、粒径≥10μm的平均浓度为24.93个/mL、粒径≥25μm的平均浓度为1.325±0.46个/mL。此外，眼内注射剂样品在粒径≥2μm的亚可见颗粒时浓度为594.3个/mL，在粒径≥10μm的亚可见颗粒时浓度为10.7个/mL。与临床ⅠⅠ期的眼内注射剂质控结果相比，临床Ⅰ期的亚可见颗粒浓度不稳定。
图4是本发明实施例提供的一种计算机分析设备示意图，其包括：存储器和/或处理器，主要用于进行眼内注射剂的亚可见颗粒质控分析。具体的，该计算机分析设备还包括输入装置和输出装置。其中，设备中的存储器、处理器、输入装置和输出装置可以通过总线或者其他方式连接。如图4所示的以总线连接方式为例；其中，存储器存储有程序指令；处理器用于调用程序指令，当程序指令被执行时，实现上述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
在一些实施例中，存储器可以理解为程序的任何保存设备，处理器可以理解为程序的使用设备。
进一步，在一个具体实施例中，当设备中的程序指令被执行时，用于执行实现上述眼内注射剂输入前后的图像序列的获取、形态特征的提取、聚集体的类型数量浓度的预测和计算，进而眼内注射剂存在的品质安全性风险评价。
本发明提供的一种计算机可读存储介质，其上存储有进行眼内注射剂的亚可见颗粒质控的计算机程序，当计算机程序被处理器执行时，实现上述眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
所属领域的技术人员可以清楚地了解到，为描述的方便和简洁，上述描述的系统、装置和模块的具体工作过程，可以参考前述方法实施例中的对应过程，在此不再赘述。
在本申请所提供的几个实施例中，应该理解到，所揭露的系统装置和方法可以通过其它的方式实现。例如，以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的；再例如，模块的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式；又例如，多个模块或组件可以结合或者集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。另一点，所显示或讨论的相互之间的耦合或直接耦合或通信连接可以是通过一些接口、装置或模块的间接耦合或通信连接，也可以是电性、机械或其它形式。
作为分离部件说明的模块可以是或者也可以不是物理上分开的，作为模块显示的部件可以是或者也可以不是物理模块，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络模块上。具体根据实际的需要选择其中的部分或者全部模块来实现本实施例方案的目的。
另外，在本发明各个实施例中各功能模块可以集成在一个处理模块中，也可以是各个模块单独物理存在，也可以两个或两个以上模块集成在一个模块中。上述集成模块既可以采用硬件形式实现，也可以采用软件功能模块形式实现。
本领域普通技术人员可以理解上述实施例的各种方法中的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件来完成，该程序可以存储于一计算机可读存储介质中，存储介质可以包括：只读存储器(ROM，Read Only Memory)、随机存取存储器(RAM，RandomAccess Memory)、磁盘或光盘等。上述计算机程序或者方法的执行主体应为一台计算机装置，具体也可以为手机、服务器、工控机、单片机和智能家电处理器等。
本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例方法中的全部或部分步骤是可以通过程序来完成相关的硬件指令，其程序可以存储于一种计算机可读存储介质中，上述提到的存储介质可以是只读存储器、磁盘或光盘等。
以上对本发明所提供的一种计算机分析设备进行了详细介绍，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，其特征在于，所述方法包括：
获取眼内注射剂的图像序列；
基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征；
根据所述形态特征得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度；
基于不同亚可见颗粒粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的亚可见颗粒数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
2.根据权利要求1所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，其特征在于，所述形态特征包括下列特征中的任意一种或几种：强度、圆度、密实度、边缘梯度、粗糙度、透明度、球形度；可选的，所述眼内注射剂主要包括以下一种或几种：抗-VEGF类、抗炎类、抗生素类以及抗代谢类注射液；优选的，所述抗-VEGF类包括：阿瓦斯汀注射液、雷珠单抗注射液、康柏西普注射液、阿柏西普注射液、贝伐单抗注射液，所述抗炎类包括：地塞米松注射液、曲安奈德注射液，所述抗生素类包括：抗细菌注射液、抗真菌注射液、抗病毒注射液。
3.根据权利要求1所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，其特征在于，所述不同粒径区间的范围为2μm-100μm以内的任意有限个分段区间；可选的，所述不同粒径区间包括下列区间中的任意一种或几种：≥2μm、≥5μm、≥10μm、≥25μm、≥50μm；可选的，所述根据所述形态特征得到不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度为：根据所述形态特征进行分类得到具体的亚可见颗粒类型，再基于所述形态特征分别得到具体的不同亚可见颗粒的粒径、数量和/或浓度；优选的，所述分类采用下列方法中的任意一种或几种实现：逻辑回归、k-最近邻、决策树、支持向量机、朴素贝叶斯以及NanoDet、SimpleMulti-dataset Detection。
4.根据权利要求1所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，其特征在于，所述不同亚可见颗粒包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、气泡、纤维、蛋白聚集体、抗体蛋白聚集体；可选的，所述分割采用下列模型中的任意一种或几种实现：U-Net++、FCN、SegNet、PSPNet、DeepLabv1/v2/v3/v3+、YOLO、SSD、Faster R-CNN、Mask R-CNN。
5.根据权利要求1所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，其特征在于，所述方法还包括：基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒，对亚可见颗粒进行特征提取得到形态特征和颜色特征；
根据所述形态特征和颜色特征得到蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的粒径、数量和/或浓度；
基于不同蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体粒径的数量和/或浓度统计得到不同粒径区间的蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的数量和/或浓度，根据预设阈值逐级判断得到眼内注射剂的质控结果。
6.根据权利要求5所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，其特征在于，所述颜色特征用于映射得到亚可见颗粒的PH值，根据亚可见颗粒的PH值判断得到包括蛋白聚集体和/或抗体蛋白聚集体的亚可见颗粒的分类识别结果。
7.根据权利要求1所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法，其特征在于，所述逐级判断基于亚可见颗粒粒径分别≥50μm、≥25μm、≥10μm、≥5μm、≥2μm时亚可见颗粒数量和/或浓度的预设阈值依次判断，当亚可见颗粒数量和/或浓度超过预设阈值时中止判断程序，直接得到眼内注射剂的质控不合格结果；
否则，得到眼内注射剂的质控合格结果。
8.一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控系统，其特征在于，所述系统包括计算机程序，当所述计算机程序被执行时，实现权利要求1-7任意一项所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
9.一种计算机分析设备，其特征在于，所述设备包括：存储器和/或处理器；
所述存储器用于存储进行体外识别生物制品药效评价的程序指令；所述处理器用于调用程序指令，当所述程序指令被执行时，实现权利要求1-7任意一项所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
10.一种计算机可读存储介质，其特征在于，其上存储有进行体外评价生物制品稳定性的计算机程序，当所述计算机程序被处理器执行时，实现权利要求1-7任意一项所述的眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法。
Priority Applications (1)
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| CN202310530677.5A CN116563249A (zh) | 2023-05-11 | 2023-05-11 | 一种眼内注射剂的亚可见颗粒质控方法、系统及设备 |
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Citations (4)
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| CN114078210A (zh) * | 2021-11-08 | 2022-02-22 | 中国科学院深海科学与工程研究所 | 流固混合物中粗颗粒速度和浓度测量方法及系统 |
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2023
- 2023-05-11 CN CN202310530677.5A patent/CN116563249A/zh active Pending
Patent Citations (4)
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