CN116554109A - 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法。本申请通过醚键或酯键在母体化合物上引入增溶性基团，使得化合物的水溶性得到明显改善，其中，通过醚键引入增溶性基团得到的改性化合物具有良好的水溶性和口服生物利用度；通过酯键引入增溶性基团得到的前药化合物具有良好的水溶性，其在有机相和水相中表现出良好的化学稳定性，并且在体内可以被血浆中的代谢酶快速转化为母体化合物。
Description
技术领域
本申请涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂技术领域，特别是一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法。
背景技术
蛋白激酶(Kinase)可将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，催化多种底物蛋白质氨基酸残基磷酸化，进而影响细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化，故成为了抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，大部分的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，其在抑制肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡中起着非常重要的作用，是目前靶向药物研发中最为理想的靶点。
根据酪氨酸激酶是否存在于细胞膜受体中可将其分成受体型酪氨酸激酶(Receptor PTKs)和非受体型酪氨酸激酶(Non-receptor PTKs)两大类。非受体型酪氨酸激酶包含JAK、Tec和FAK家族激酶。Tec家族激酶主要在淋巴细胞和髓样细胞中表达，该家族成员中的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色，是B细胞增殖、存活、分化与凋亡的关键调节物。研究表明布鲁顿酪氨酸激酶过度表达可引起B细胞异常增殖，进而引起血液恶性肿瘤，如慢性淋巴白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)等。因此，开发抑制布鲁顿酪氨酸激酶异常表达的抑制剂可以有效地治疗B细胞过度增殖引起的血液恶性肿瘤。另外，有研究证明布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂也可以用于治疗如多发性硬化症(MS)等自身免疫性疾病。
目前市面上已经有6种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂——伊布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、泽布替尼(Zanubrutinib)、奥布替尼(Orelabrutinib)、替拉鲁替尼(Tirabrutinib)以及吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)。目前研究中的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂主要分为可逆型和不可逆型抑制剂。可逆型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂与激酶产生较弱、可逆的结合力，如氢键、范德华力和疏水作用，往往存在着选择性差、药效弱、易产生耐药性等缺点。不可逆型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂能与布鲁顿酪氨酸激酶的氨基酸残基(如半胱氨酸和苏氨酸)相互作用并形成共价键，导致蛋白质构象的改变，从而使该靶点永久性失活，有效解决了可逆型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的问题。
现有专利申请(PCT/CN2012/001432)中公开了一种针对布鲁顿酪氨酸激酶的(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类抑制剂，其属于不可逆共价抑制剂。但具有该骨架的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂水溶性很差，口服生物利用度极低，使该系列药物分子在临床前的研究极大受限。
发明内容
鉴于上述问题，提出了本申请以便提供克服所述问题或者至少部分地解决所述问题的一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法，包括：
一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，所述抑制剂的结构式为：
其中，X1为-N；R1为-H、-C(O)-L1或-S(O)2-L1，其中，L1为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；R2为-H、-C(O)-L2或-S(O)2-L2，其中，L2为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
X2为醚键或酯键；R3为增溶性基团；当X2为醚键时，R3独立存在或与X1相连接；当R3与X1相连接时，R1和R2不存在；
X3为-H、卤素或C1-6烷基；
X4为-H、C1-6烷基、-(NH-CO)nL-L3、-(CO-NH)n-L-L3或-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中，n为≥0的整数；L为键、C1-3亚烷基或C2-3亚烯基；L3为被1-3个取代基取代的C3-8环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基包括卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代CI-6烷基。
优选的，X2为醚键；R3独立存在，并且为-H、C1-6烷醇基、C1-6烷基氨基、N-甲基吡咯烷基、N-乙基吡咯烷基或杂环基烷基；所述杂环基烷基包括4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基；
或，R3与X1相连接，并且为C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基或杂环烷基；所述C1-6烷氧基C1-6烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基和1-乙氧基-2-甲氧基乙基；所述杂环烷基包括4-乙基吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基和四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
优选的，X2为醚键；R3独立存在，并且为-H、1-丙醇基、三乙胺基、N-乙基吡咯烷基或4-乙基-吗啉基；
或，R3与X1相连接，并且为乙胺基、1-乙氧基-2-甲氧基乙基或4-丙基吗啉基。
优选的，X2为酯键；R3为C1-6烷基氨基或C1-6烷基哌嗪基。
优选的，X2为酯键；R3为甲胺基、三甲胺基或1,4-二甲基哌嗪基。
优选的，R1为-H或-C(O)-L1，其中，L1为甲基或乙烯基；R2为-H或-C(O)-L2，其中，L2为甲基或乙烯基。
优选的，X3为甲基。
优选的，X4为-NH-CO-L3，其中，L3为被CF3取代的苯基。
优选的，所述抑制剂的结构式为如下任意一种：
一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂的制备方法，包括：
将第一化合物分散于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，并于室温下搅拌2h，得到第一反应液；其中，所述第一化合物的结构式为：将所述第一反应液减压浓缩并用碳酸钠溶液和乙酸乙酯分液，得到第一有机相；将所述第一有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第一纯化有机相；将所述第一纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第一抑制剂；其中，所述第一抑制剂的结构式为：/>
或，将所述第一抑制剂分散于乙腈和水的混合液中，加入氢氧化钠和第二化合物，于90℃下搅拌过夜，得到第二反应液；其中，所述第二化合物的结构式为：将所述第二反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第二有机相；将所述第二有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第二纯化有机相；将所述第二纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第二抑制剂；其中，所述第二抑制剂的结构式为：/>
或，将所述第一抑制剂分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和碘化钾和3-溴-1-丙醇，于90℃下搅拌过夜，得到第三反应液；将所述第三反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第三有机相；将所述第三有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第三纯化有机相；将所述第三纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第三抑制剂；其中，所述第三抑制剂的结构式为：
或，将所述第一抑制剂、碳酸铯和四丁基溴化铵分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐，于90℃下搅拌过夜，得到第四反应液；将所述第四反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第四有机相；将所述第四有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第四纯化有机相；将所述第四纯化有机相浓缩并用制备型TLC板分离，得到第四抑制剂；其中，所述第四抑制剂的结构式为：
或，将所述第一抑制剂分散于乙腈和水的混合液中，加入氢氧化钠和N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，于室温下搅拌过夜，得到第五反应液；将所述第五反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第五有机相；将所述第五有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第五纯化有机相；将所述第五纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第五抑制剂；其中，所述第五抑制剂的结构式为：
或，将第三化合物分散于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，于室温下搅拌2h，得到第六反应液；其中，所述第三化合物的结构式为：将所述第六反应液用不饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯分液，得到第六有机相；将所述第六有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第六纯化有机相；将所述第六纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第六抑制剂；其中，所述第六抑制剂的结构式为：/>
或，将第四化合物和第五化合物分散于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，于室温下搅拌1h，得到第七反应液；其中，所述第四化合物的结构式为：所述第五化合物的结构式为：/>将所述第七反应液减压浓缩并用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯分液，得到第七有机相；将所述第七有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第七纯化有机相；将所述第七纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第七抑制剂和第八抑制剂；其中，所述第七抑制剂的结构式为：/>所述第八抑制剂的结构式为：/>
或，将第六化合物分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入哌啶，于室温下搅拌过夜，得到第八反应液；其中，所述第六化合物的结构式为：将所述第八反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第八有机相；将所述第八有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第八纯化有机相；将所述第八纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第九抑制剂；其中，所述第九抑制剂的结构式为：/>
或，将第七化合物分散于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，于室温下搅拌2h，得到第九反应液；其中，所述第七化合物的结构式为：将所述第九反应液减压浓缩并用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯分液，得到第九有机相；将所述第九有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第九纯化有机相；将所述第九纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第十抑制剂；其中，所述第十抑制剂的结构式为：/>
或，将第十抑制剂和R-COOH分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，于室温下搅拌过夜，得到第十反应液；将所述第十反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第十有机相；将所述第十有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第十纯化有机相；将所述第十纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第十一抑制剂和第十二抑制剂；其中，所述第十一抑制剂的结构式为：所述第十二抑制剂的结构式为：/>
或，将第八化合物分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入哌啶，于室温下搅拌过夜，得到第十一反应液；其中，所述第八化合物的结构式为：将所述第十一反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第十一有机相；将所述第十一有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第十一纯化有机相；将所述第十一纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第十三抑制剂；其中，所述第十三抑制剂的结构式为：/>
本申请具有以下优点：
在本申请的实施例中，相对于现有的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂水溶性差的问题，本申请提供了通过醚键或酯键引入增溶性基团，增加化合物的水溶性的解决方案，具体为：“一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，所述抑制剂的结构式为：其中，X1为-N；R1为-H、-C(O)-L1或-S(O)2-L1，其中，L1为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；R2为-H、-C(O)-L2或-S(O)2-L2，其中，L2为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；X2为醚键或酯键；R3为增溶性基团；当X2为醚键时，R3独立存在或与X1相连接；当R3与X1相连接时，R1和R2不存在；X3为-H、卤素或C1-6烷基；X4为-H、C1-6烷基、-(NH-CO)nL-L3、-(CO-NH)n-L-L3或-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中，n为≥0的整数；L为键、C1-3亚烷基或C2-3亚烯基；L3为被1-3个取代基取代的C3-8环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基包括卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代CI-6烷基”。通过所述醚键或所述酯键引入所述增溶性基团，使得化合物的水溶性得到明显改善，其中，通过所述醚键引入所述增溶性基团得到的改性化合物具有良好的水溶性和口服生物利用度；通过所述酯键引入所述增溶性基团得到的前药化合物具有良好的水溶性，其在有机相和水相中表现出良好的化学稳定性，并且在体内可以被血浆中的代谢酶快速(约1小时内)转化为母体化合物。
具体实施方式
为使本申请的所述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式对本申请做进一步详细的说明。显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的《ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY》第四版A卷(2000)和B卷(2001)，Plenum Press，New York。
“C1-6烷基”是指碳原子为1-6的烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，包括所有可能的异构形式，例如正丙基和异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，等等。“C1-6烷基”包括其中所含的全部子范围，例如C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-5烷基、C3-5烷基、C4-5烷基、C3-4烷基、C3-5烷基和C4-5烷基。
“C2-3烯基”包括乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CHCH3)和异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)。
“增溶性基团”是指相比不包括该基团的类似化合物，改善化合物在水或水溶液中溶解度的基团。“增溶性基团”的实例是在用于形成带电部分的条件下离子化的基团(例如羧酸、磺酸、磷酸、胺等)，包含永久电荷的基团(例如季铵基团)和/或杂原子或杂原子基团(例如O、S、N、NH、N-(CH2)zR、N-(CH2)z-C(O)R、N-(CH2)z-C(O)OR、N-(CH2)z-S(O)2R、N-(CH2)z-S(O)2OR、N-(CH2)z-C(O)NRR’，其中z是0至6的整数，R和R’各自独立地选自氢、包含1至10个碳原子并任选地被一种或更多种杂原子如卤素、氧和氮取代的烷基)以及包含1至10个碳原子的烷氧基，以及芳基和杂芳基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“C1-3亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚异丙基。
“C2-3亚烯基”包括亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)和亚异丙烯基(-C(CH3)＝CH-)。
“C3-8环烷基”是指非芳族基团的、仅含有碳和氢的并且环原子数为3-8个碳原子的单环或多环基团，并且其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。“C3-8环烷基”的实例包括以下部分：
等。
芳族基团是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中，n是0或正整数。芳族基团可以由五、六、七、八、九或多于九个环原子构成。芳族基团可以是任选取代的。芳族基团包括“芳基”(环原子仅仅由碳原子构成)和“杂芳基”(环原子由碳原子和选自例如氧、硫和氮的杂原子构成)。“芳基”和“杂芳基”包括单环或稠环多环(即共用相邻的环原子对的环)基团。
“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
“杂芳基”的实例包括：
等。
“Cl-6烷氧基”是指(Cl-6烷基)O-基团，其中，Cl-6烷基如本文中定义。
“卤代Cl-6烷基”是指卤素-(Cl-6烷基)-基团，其中，Cl-6烷基如本文中定义。“卤代Cl-6烷基”包括全卤代Cl-6烷基，其中Cl-6烷基中的全部氢原子被卤素代替，如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3等。
“任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基”是指C2-3烯基或者被C1-3烷基取代的C2-3烯基，其中通过C2-3烯基连接到化合物的主体结构上。
“C1-3-NHC(O)-C2-3烯基”是指被C1-3烷基-NHC(O)-取代的C2-3烯基，其中通过C2-3烯基连接到化合物的主体结构上。
术语“键”是指当通过键连接的原子被视作更大的子结构中的组成部分时，介于两个原子或两个部分之间的化学键。
本文使用的术语“药学上可接受的”，当涉及制剂、组合物或成分时，是指对被治疗的受治疗者的一般健康状况没有持久的不利影响或不损失化合物的生物活性或性质，并且相对无毒性。
本文使用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”，是指来自智人(Homo sapiens)的布鲁顿酪氨酸激酶，其已公开于例如第6326469号美国专利(GenBank登录号NP 000052)。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”，是指给予后足以在一定程度上减轻被治疗的疾病或病症的一种或多种症状的药物或化合物的量。结果可以是缩小和/或减轻征兆、症状或疾病原因或任意其它期望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供以使疾病的临床症状显著减轻、而不产生过度的毒副作用所需的量。对任意个体情况适合的“有效量”可以使用例如逐步增大剂量研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效达到所期望的药理效果或治疗改善而没有过度的毒副作用的量。可以理解的是，“有效量”或“治疗有效量”在受治疗者之间可以不同，原因在于化合物的新陈代谢、受治疗者年龄、体重、一般状况、被治疗的疾病、被治疗疾病的严重程度以及开处方医生的判断的不同。仅举例来说，治疗有效量可以是通过常规实验方法来确定，包括但不限于逐步增大剂量临床试验。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指布鲁顿酪氨酸激酶活性被抑制。
本文中所述的自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病和外阴痛。
本文中所述的异种免疫性疾病包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼的变态反应)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和特应性皮炎。
本文中所述的炎性疾病包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎和外阴炎。
本文中所述的癌症例如B细胞增生性疾病包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
本文中所述的血栓栓塞疾病包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞或再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺动脉栓塞和深静脉血栓形成。
对以上提及的疾病的每一种症状的诊断和对预后的评估是本领域已知的。参见例如《Harrison’s Principles of Internal》第16版，2004年，The McGraw-Hill Companies，Inc.Dey等(2006)，Cytojournal 3(24)和《Revised European American Lymphoma》(REAL)分类系统(参见例如国家癌症研究所(National Cancer Institute)的运营网站)。
许多动物模型对于建立用于治疗任一前述疾病的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物的治疗有效剂量的范围是有用的。
例如，用于治疗自身免疫性疾病的不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物的剂量可以在患类风湿关节炎的小鼠模型中评价。在此模型中，在Balb/c系小鼠中通过给予杭胶原蛋白抗体和脂多糖诱导关节炎。参见Nandakumar等(2003),Am.J.Pathol 163：1827-1837。
在其它实例中，用于治疗B细胞增生性疾病的不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的剂量可以在例如通过人与小鼠的异种移植模型中检测，其中人B细胞淋巴瘤细胞(例如Ramos细胞)被植入到免疫缺陷小鼠(例如“裸”鼠)体内，参见例如Pagel等(2005)，ClinCancer Res 11(13)：4857-48660。
用于治疗血检检塞疾病的动物模型也是已知的。
用于任一前述疾病的化合物的治疗效力可以在治疗过程期间被优化。例如，可对被治疗的受治疗者的情况进行诊断评估，以将对疾病症状或病理的缓解与通过给予给定剂量的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂获得的体内布鲁顿酪氨酸激酶活性的抑制关联起来。可使用本领域已知的细胞分析来确定在布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂存在或不存在时的布鲁顿酪氨酸激酶的体内活性。例如，由于活化的布鲁顿酪氨酸激酶在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)被磷酸化，因此P-Y223或P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色可以用于检测或定量测定细胞群中布鲁顿酪氨酸激酶的激活情况(例如通过FACS分析染色的相对于未染色细胞)。参见例如Nisitani等(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：2221-2226。因此，给予受治疗者的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂化合物的量可以根据需要增加或降低以维持针对治疗受治疗者的疾病状态而言最佳的布鲁顿酪氨酸激酶抑制水平。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得，例如但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin)、Bachem(Torrance，California)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文描述的化合物，和具有不同取代基的其它相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成，例如在March的《ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY》第四版，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg的《ADVANCED ORGANICCHEMISTRY》第四版，A卷和B卷(Plenum 2000，2001)；Green和Wuts的《PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS》第三版，(Wiley1999)；Fieser的《Reagents for OrganicSynthesis》第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；《Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds》第1-5卷和补充本(Elsevier Science Publishers，1989)；《OrganicReactions》第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；以及Larock的《ComprehensiveOrganic Transformations》(VCH Publishers Inc.，1989)(通过引用将其全部并入本文中)中所述的。用于合成本文描述的化合物的其它方法可以参见国际专利申请公布第WO01/01982901号；Arnold等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以经本领域技术人员所认为适当的试剂和条件而加以变更，以引入本文提供的分子中的各种部分。以下的合成方法可以作为指引利用。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
本文描述的化合物可以使用本文描述的合成方法制备为单一异构体或异构体混合物。
本文描述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每一个中心可以存在R或S构型。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体的形式，及其合适的混合物。如果需要，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。
利用已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，可以基于物理化学性质差异，将非对映异构体的混合物分离为它们的单独的非对映异构体。在一个实施方式中，对映异构体可以通过手性柱色谱分离。在其它实施方式中，可以通过与适当的光学活性化合物(例如醇)反应，将对映异构体的混合物转化为非对映异构体的混合物而分离对映异构体，分离出非对映异构体并转化(例如水解)单独的非对映异构体为相应的纯的对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体、对映异构体及其混合物被认为是本文描述的组合物的组成部分。
本文描述的方法和制剂包括使用N-氧化物、结晶形式(也可以认为是多晶型)或本文描述的化合物的药用可接受的盐，以及这些具有相同类型活性的化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文描述的化合物能以非溶剂化物的形式存在，也可以以溶剂化物的形式存在于药用可接受的溶剂如水、乙醇等中。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。
可以通过用还原剂例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等，在0℃至80℃下和合适的惰性有机溶剂中，例如但不限于乙腈、乙醇、二烷水溶液等中处理，从N-氧化物制备非氧化形式。
在一些实施方式中，将本文描述的化合物制成前体药物。“前体药物”是指剂，其在体内转化为母体药物。前体药物经常是有用的，因为，在一些情况下，它们可以是比母体药物更容易给予。它们可以例如通过口服给药而被生物利用，而母体药物则不可以。所述前体药物在药用组合物中也可以具有比母体药物改善的溶解度。前体药物的实例是(不限于)将本文描述的化合物，其作为酯给予所述“前体药物”以促进被传送穿过细胞膜，其中水溶解性不利于此转移，但是其然后被代谢水解为发酸、活性实体，一旦进入到细胞内，水溶解性是有益的。前体药物的进一步的实例可以是连接于酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。在某些实施方式中，在体内给药时，前体药物被化学转化为化合物的生物、药物或治疗活性形式。在某些实施方式中，前体药物通过一个或多个步骤或方法被酶代谢为化合物的生物、药物或治疗活性形式。为生产前体药物，药物活性化合物被修饰，以使该活性化合物在体内给药时再生。所述前体药物可以被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特性，以掩盖副作用或毒性，从而改善药物的作用或改变药物的其它特性或性质。基于对药效方法和药物体内代谢的知识，一旦药物活性化合物是已知的，本领域技术人员就能设计出化合物的前体药物(参见例如《Nogrady(1985)Medicinal Chemistry ABiochemicalApproach》Oxford University Press，New York，第388-392页；Silverman(1992)《TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action》Academic Press，Inc.，SanDiego，第352-401页，Saulnier等(1994)，《Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters》第4卷，第1985页)。
本文描述的化合物的前体药物形式，其中所述前体药物在体内代谢，产生如前所述的、包括在权利要求的范围内的衍生物。在一些情况下，本文所述的一些化合物可以是其它衍生物或活性的化合物的前体药物。
前体药物经常是有用的，因为在一些情况下，与母体药物相比它们可以被更容易地给药。它们可以例如通过口服给药而被生物利用，而其母体药物则不可以。在药用组合物中，相对于母体药物该前体药物也可以具有改善的溶解度。前体药物可以被设计为可逆的药物衍生物，作为改性剂使用以增强药物转运至特定位点组织。在一些实施方式中，前体药物的设计增加了有效的水溶解性。参见例如Fedorak等，Am.J.Physiol，269：G210-218(1995)；McLoed等，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等，J.Pharm.Sd.，64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella的《Pro-drugs as Novel Delivery Systems》theA.C.S.Symposium Series的第14卷；和Edward B.Roche的《Carriers in Drug Design》American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，在此通过引用将其全部并入本文中。本文描述的化合物的前体药物形式，其中所述前体药物在体内代谢，产生如前所述的、包括在权利要求的范围内的衍生物。在一些情况下，本文所述的一些化合物可以是活性化合物的前体药物或其它衍生物。
本文描述的化合物涵盖其中包括同位素的化合物，所述包括同位素的化合物与本文所述的化合物在分子式和结构式上相同，但有一个或多个原子被同一元素但具有与自然界中最通常发现的原子量或质量数不同的核素代替。例如，本文描述的化合物中的任何位置上显示为氢时，也包括该位置上为氢的同位素(例如氕、氘和氚等)的情况。可以被引入至本文描述的化合物中的同位素的实例包括但不限于，氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。包括某些同位素(例如放射性同位素，如3H和14C)的本文描述的化合物可以用于测定药物和/或底物组织分布。
在另外的或进一步的实施方式中，本文描述的化合物将在被给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药用可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、己二酸、癸二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、马尿酸、龙胆酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、烟酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或(3)与有机碱或无机碱配位形成的盐，可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等；可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠，等等。
药学上可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
可以使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
应该理解，提及的药学上可接受的盐包括溶剂加入形式或其晶体形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量，并且可以在与药用可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的方法中，本文描述的化合物的溶剂化物可以被方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物能以非溶剂化物及溶剂化物形式存在。对于本文提供的化合物和方法而言，通常，溶剂化物形式认为与非溶剂化物形式在活性上等价。
应该理解，提及的盐包括溶剂加入形式或其晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量，并且可以在与药用可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同的x射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。各种因素如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以导致单一的单晶体形式为主。
本文描述的化合物可以是各种形式，包括但不限于无定形、球形和纳米颗粒形式。另外，本文描述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。各种因素如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以导致单一的结晶形式为主。
对药用可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、蒸汽吸着和显微镜方法。热分析方法着重于热化学降解或热物理过程，其包括但不限于多晶型变换，可通过热分析方法来分析多晶型之间的关系，测定失重，以发现玻璃化转变温度，或者用于赋形剂相容性研究。这些方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重量分析法(TGA)以及热重量和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶体和粉末衍射计和同步加速器源。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜技术、扫描电子显微镜技术(SEM)与能量分散X射线分析(EDX)、环境扫描电子显微镜技术与EDX(在气体或水蒸汽气氛下)、IR显微镜技术和拉曼(Raman)显微镜技术。
在整个此说明书之中，基团及其取代基可以由本领域技术人员进行选择，以提供稳定的化合物。
在本申请一实施例中，提供一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，或其药用可接受的盐；所述抑制剂的结构式为：
其中，X1为-N；R1为-H、-C(O)-L1或-S(O)2-L1，其中，L1为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；R2为-H、-C(O)-L2或-S(O)2-L2，其中，L2为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
X2为醚键或酯键；R3为增溶性基团；当X2为醚键时，R3独立存在或与X1相连接；当R3与X1相连接时，R1和R2不存在；
X3为-H、卤素(如F和Cl)或C1-6烷基(如甲基)；
X4为-H、C1-6烷基、-(NH-CO)nL-L3、-(CO-NH)n-L-L3或-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中，n为≥0的整数；L为键、C1-3亚烷基或C2-3亚烯基；L3为被1-3个取代基取代的C3-8环烷基、芳基(如苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基)或杂芳基，所述取代基包括卤素(如F和Cl)、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代CI-6烷基(如全卤代CI-6烷基，如CF3)。
在本申请的实施例中，相对于现有的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂水溶性差的问题，本申请提供了通过醚键或酯键引入增溶性基团，增加化合物的水溶性的解决方案，具体为：“一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，所述抑制剂的结构式为：其中，X1为-N；R1为-H、-C(O)-L1或-S(O)2-L1，其中，L1为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；R2为-H、-C(O)-L2或-S(O)2-L2，其中，L2为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；X2为醚键或酯键；R3为增溶性基团；当X2为醚键时，R3独立存在或与X1相连接；当R3与X1相连接时，R1和R2不存在；X3为-H、卤素或C1-6烷基；X4为-H、C1-6烷基、-(NH-CO)nL-L3、-(CO-NH)n-L-L3或-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中，n为≥0的整数；L为键、C1-3亚烷基或C2-3亚烯基；L3为被1-3个取代基取代的C3-8环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基包括卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代CI-6烷基”。通过所述醚键或所述酯键引入所述增溶性基团，使得化合物的水溶性得到明显改善，其中，通过所述醚键引入所述增溶性基团得到的改性化合物具有良好的水溶性和口服生物利用度；通过所述酯键引入所述增溶性基团得到的前药化合物具有良好的水溶性，其在有机相和水相中表现出良好的化学稳定性，并且在体内可以被血浆中的代谢酶快速(约1小时内)转化为母体化合物。
下面，将对本示例性实施例中一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂做进一步地说明。
本实施例中，X2为醚键；R3独立存在，并且为-H、C1-6烷醇基、C1-6烷基氨基、N-甲基吡咯烷基、N-乙基吡咯烷基或杂环基烷基；所述杂环基烷基包括4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基；
或，R3与X1相连接，并且为C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基或杂环烷基；所述C1-6烷氧基C1-6烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基和1-乙氧基-2-甲氧基乙基；所述杂环烷基包括4-乙基吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基和四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
本实施例中，X2为醚键；R3独立存在，并且为-H、1-丙醇基、三乙胺基、N-乙基吡咯烷基或4-乙基-吗啉基；
或，R3与X1相连接，并且为乙胺基、1-乙氧基-2-甲氧基乙基或4-丙基吗啉基。
本实施例中，X2为酯键；R3为C1-6烷基氨基或C1-6烷基哌嗪基。
本实施例中，X2为酯键；R3为甲胺基、三甲胺基或1,4-二甲基哌嗪基。
本实施例中，R1为-H、-C(O)-L1或-S(O)2-L1，其中，L1为甲基、C2-3烯基或甲基-NHC(O)-乙烯基；R2为-H、-C(O)-L1或-S(O)2-L1，其中，L2为甲基、C2-3烯基或甲基-NHC(O)-乙烯基；
本实施例中，R1为-H或-C(O)-L1，其中，L1为甲基或乙烯基；R2为-H或-C(O)-L2，其中，L2为甲基或乙烯基。
本实施例中，X3为H、F、Cl或甲基。
本实施例中，X3为甲基。
本实施例中，X4为-H、乙基、-(NH-CO)nL-L3、-(CO-NH)n-L-L3或-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中，n为≥0的整数；L为键或亚烯基；L3为被1-2个取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异恶唑基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，所述取代基包括F、Cl、氨基、甲氧基和CF3。
本实施例中，X4为-NH-CO-L3，其中，L3为被CF3取代的苯基。
本实施例中，所述抑制剂的结构式为如下任意一种：
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在本申请一实施例中，还提供一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的如上述所述的抑制剂和药用可接受的赋形剂。
在本申请一实施例中，还提供一种如上所述的抑制剂或药用组合物在制备用于治疗以下疾病或状况的药物中的用途：自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、癌症或血栓检塞疾病。
在本申请一实施例中，还提供一种用于治疗以下疾病或状况的方法中的如上所述的抑制剂或药用组合物：自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、癌症或血检栓塞疾病。
在本申请一实施例中，还提供一种治疗以下疾病或状况的方法：自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、癌症或血检检塞疾病，其包括将如上所述的抑制剂或药用组合物给予需要其的受试者，例如哺乳动物如人。
化合物的合成：
在以下的合成方案中，使用如下缩写：
Boc：叔丁氧基羰基；Fmoc：9-芴基甲氧基羰基；Et3N/TEA：三乙胺；Dioxane：1,4-二氧六环；CH3CN：乙腈；K2CO3：碳酸钾；SOCl2：二氯亚砜；DCM：二氯甲烷；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；HATU：2-(7-偶氮苯丙三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；TFA：三氟乙酸；TBDMSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；TBAF：四丁基氟化铵；RT：室温。
合成方案I
步骤1：
将2-氨基-4硝基苯酚(0.500g，3.25mmol)和(Boc)2O(1.64g，7.50mmol)置于30mL乙醇溶液中，在室温条件下搅拌12小时。反应液被减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩最终有机相并用柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝5：1)得化合物2(0.550g，产率68％)，为黄色固体。
步骤2：
将TBDMSCl(0.445g，2.95mmol)，咪唑(0.268g，3.93mmol)和化合物2(0.500g，1.97mmol)混合于20mL DMF中，在室温条件下搅拌2小时。反应液被减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩最终有机相并用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得化合物3(0.910g，产率为83％)，为黄色油状物。
步骤3：
将化合物3(0.500g，1.36mmol)和5％ Pd/C(0.530g，2.72mmol)置于15mL甲醇中，将体系排净空气后，在氢气氛围下室温搅拌12小时，过滤，滤液浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到化合物4(0.410g，产率：90％)，为红棕色油状物。
步骤4：
将嘧啶化合物5(0.260g，1.63mmol)和化合物4(0.500g，1.48mmol)混合于30mL乙腈中，随后加入碳酸钾(0.614g，4.44mmol)。反应液在室温下搅拌3小时后，减压浓缩，并在水和乙酸乙酯中分液。有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，浓缩最终有机相并用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得化合物6(0.660g，产率：87％)，为黄色固体。
步骤5：
将化合物6(0.500g，1.08mmol)和5％ Pd/C(0.210g，1.08mmol)置于10mL甲醇中，将体系排净空气后，在氢气氛围下室温搅拌12小时，过滤，滤液浓缩后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物7(0.261g，产率：56％)，为灰黄色固体。
步骤6：
将3-(三氟甲基)苯甲酰氯(4.00g，19.2mmol)，5-氨基-2-甲基苯甲酸(2.90g，19.2mmol)和氢氧化钠(0.77g，19.2mmol)在0℃下混合于THF和水的混合溶液中(125mL，体积比：THF：水＝1：4)，反应液搅拌冷却至室温，继续搅拌3小时。得到反应后溶液减压浓缩，并在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中分液。分液后得到的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物8(3.30g，产率：53％)，为白色固体。
步骤7：
将化合物8(3.10g，9.60mmol)，化合物7(3.60g，8.34mmol)和HATU(4.76g，12.5mmol)溶于75mL的DMF中，随后加入DIEA(3.23g，25.0mmol)。该反应体系在室温下搅拌4小时。反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯分液，分液后得到的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到化合物9(5.80g，产率：94％)，为黄色固体。
步骤8：
将化合物9(0.470g，0.640mmol)溶于TFA和DCM的混合液中(11.5mL，体积比：TFA：DCM＝10：13)，在室温下搅拌2小时。反应完成后用饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯分液，分液后得到的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到化合物10(0.250g，产率：61％)，为灰色固体。
步骤9：
将化合物10(0.500g，0.782mmol)，DIEA(0.158mL，1.56mmol)分散于THF和水的混合溶液中(8mL，体积比＝1：1)，在冰浴条件下缓慢加入丙烯酰氯11(0.140mL，1.56mmol)，加完后将反应体系移至室温搅拌。0.5小时后减压浓缩反应液，用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，最终有机相减压浓缩后，经抽滤，石油醚多次洗涤，得到化合物12(0.453g，产率：84％)，为淡黄色粉末状固体。
步骤10：
将化合物12(0.935g，1.38mmol)分散于5mL THF中，随后加入TBAF(2.16g，8.27mmol)，将反应液置于室温下搅拌2小时。减压浓缩后用碳酸钠溶液和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)分离得到产物LLS-1(0.477g，产率：60％)，为浅棕色固体(LLS-1的结构数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),10.36(s,1H),9.66(s,1H),9.47(s,1H),9.37(s,1H),8.73(s,2H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.27(dd,J＝16.9,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),2.39(s,3H).HRMS(ESI)m/z针对C29H23F3N6NaO4 +计算的[M+Na]+：599.1631,实际值：599.1623.)。
步骤11：
将化合物LLS-1(0.100g，0.174mmol)，分散于乙腈和水的混合液中(3mL，体积比＝1:1)，随后加入氢氧化钠(0.014g，0.350mmol)和化合物13(0.068g，0.261mmol)。该反应置于封管中并在90℃下搅拌过夜。随后减压浓缩反应液，用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离得到产物LLS-2(0.05g，产率：43％)，为棕黄色固体(LLS-2的结构数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),10.40(s,1H),9.80(s,1H),9.47(s,1H),8.76(s,2H),8.35(d,J＝2.5Hz,2H),8.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.26(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.73(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),4.25(s,2H),3.04(q,J＝7.3Hz,6H),2.39(s,3H),1.22–1.16(m,6H).HRMS(ESI)m/z针对C35H36F3N7O4 +计算的[M+H]+：676.2859,实际值：676.2853.)。
步骤12：
将化合物LLS-1(0.120g，0.208mmol)分散于3mL的DMF中，随后加入碳酸钾(0.057g，0.416mmol)和碘化钾(0.035g，0.208mmol)，3-溴-1-丙醇14(0.072g，0.520mmol)，该反应置于封管中并在90℃下搅拌过夜。随后减压浓缩反应液，用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)分离得到LLS-3(0.132g，产率：98％)，为白色固体(LLS-3的结构数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),10.37(s,1H),9.44(s,1H),9.22(s,1H),8.75(s,2H),8.33(s,2H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),6.64(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),4.63(t,J＝5.1Hz,1H),4.08(t,J＝6.3Hz,2H),3.60(q,J＝5.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.90(p,J＝6.2Hz,2H).HRMS(ESI)m/z针对C32H29F3N6NaO5 +计算的[M+Na]+：657.2049,实际值：657.2041.)。
步骤13：
将化合物LLS-1(0.100g，0.174mmol)，碳酸铯(0.142g，0.435mmol)，四丁基溴化铵(0.056g，0.174mmol)分散于2mL DMF中，随后加入N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐15(0.035g，0.208mmol)，该反应液置于封管中并在90℃下搅拌过夜。随后减压浓缩反应液，用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。经制备型TLC板分离得到LLS-4(0.047g，产率：40％)，为黄棕色固体(LLS-4的结构数据为：HRMS(ESI)m/z针对C35H35F3N7O4 +计算的[M+H]+：674.2703,实际值：674.2674.)。
步骤14：
将化合物LLS-1(0.150g，0.260mmol)分散于乙腈和水的混合液中(3mL，体积比：乙腈：水＝1：1)，随后加入氢氧化钠(0.021g，0.520mmol)，N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐16(0.058g，0.312mmol)，将反应体系置于室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得到产物LLS-5(0.072g，产率：40％)，为棕黄色固体(LLS-5的结构数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),10.38(s,1H),9.47(s,1H),9.23(s,1H),8.75(s,2H),8.31(dd,J＝12.6,7.4Hz,3H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.62(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.25(d,J＝17.0Hz,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.50–2.44(m,4H),2.39(s,3H).HRMS(ESI)m/z针对C35H35F3N7O5 +计算的[M+H]+：690.2652,实际值：690.2643.)。
合成方案II
步骤1：
将化合物9(0.500g，0.680mmol)和TBAF(1.07g，4.08mmol)的THF溶液分散于10mLDCM中，在室温下搅拌2小时。反应后，将反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩最终有机相并用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得化合物17(0.410g，产率：96％)，为黄白色固体。
步骤2：
将化合物17(0.500g，0.780mmol)溶于TFA和DCM的混合液中(8mL，体积比：TFA/DCM＝10/13)，在室温下搅拌2小时。反应完成后用不饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯分液，分液后得到的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到化合物LLS-6(0.260g，产率：61％)(LLS-6的结构数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),10.29(s,1H),9.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,2H),8.59(s,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(d,J＝2.5Hz,1H),6.70(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),6.54(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.48(s,2H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.92,164.43,157.67,150.54,139.65,137.09,136.96,136.79,135.94,133.24,132.33,131.45,131.34,130.31,129.67(q,J＝32.32Hz),128.77(q,J＝3.45Hz),125.64,124.64(q,J＝3.75Hz),124.45(q,J＝273.71),122.17,119.71,114.56,108.37,107.14,19.31.HRMS(ESI)m/z针对C26H22F3N6O3 +计算的[M+H]+：523.1705,实际值：523.1701.)。
步骤3：
将化合物17(0.050g，0.090mmol)，R-COOH(0.110mmol)，EDCI(0.027g，0.140mmol)，DMAP(0.001g，0.009mmol)混合于1mL的DMF中，放置室温下搅拌过夜。反应后，将反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩最终有机相并用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得化合物18a-b(产率：50％～70％)。
将化合物18a-b(0.368mmol)分散于2mL DCM中，随后加入2mL TFA，将反应液置于室温下搅拌1小时。减压浓缩后用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)分离得到产物19，LLS-7，LLS-8(产率：75％～98％)(LLS-7的结构数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),10.44(s,1H),9.80(s,1H),8.83(s,2H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.32–8.25(m,2H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,2H),3.74–3.66(m,2H),3.54–3.46(m,2H),3.25(s,3H),2.40(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.03,164.43,163.74,157.05,150.45,145.76,141.12,138.26,136.99,136.96,135.94,132.33,131.48,131.38,130.31,129.67(q,J＝32.32),128.77(q,J＝3.77),126.81,125.80,124.64(q,J＝3.76),124.45(q,J＝273.71),123.09,122.25,119.73,117.68,110.93,109.25,71.52,70.28,65.25,58.53,19.32.HRMS(ESI)m/z针对C31H28F3N6O5 +计算的[M+H]+：621.2073,实际值：621.2069.)(LLS-8的结构数据为：1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.76(s,2H),8.26(d,J＝6.2Hz,2H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.51(d,J＝3.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),3.85(t,J＝4.9Hz,4H),3.47(d,J＝6.9Hz,2H),3.39(d,J＝6.8Hz,2H),3.14(s,4H),2.46(s,3H).13CNMR(101MHz,Methanol-d4)δ169.43,165.71,157.32,150.58,146.33,140.77,137.66,136.14,135.65,132.20,130.96,130.2995(q,J＝20.15),130.11,129.33,128.07(q,J＝8.5),124.16(q,J＝4.45),124.29(q,J＝328.22),122.66,119.70,117.55,109.85,109.29,64.57,53.89,52.44,23.73,17.89.HRMS(ESI)m/z针对C33H31F3N7O4 +计算的[M+H]+：646.2390,实际值：646.2382.)。
步骤5：
将化合物19(0.399g，0.500mmol)分散于5mL的DMF中，随后加入1mL的哌啶，将反应液置于封管中并在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩后用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到产物LLS-9(0.144g，产率：50％)，为黄色粉末状固体(LLS-9的结构数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),10.45(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,2H),8.34(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,2H),2.51(d,J＝2.4Hz,2H),2.40(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.64,168.03,164.44,157.11,150.48,145.75,141.46,137.96,136.98,136.96,135.93,132.34,131.48,131.37,130.31,129.83,129.64(q,J＝32.32),128.77(q,J＝3.37),126.71,124.65(q,J＝4.04),124.45,(q,J＝273.71),122.25,119.74,116.88,110.57,109.10,19.32.HRMS(ESI)m/z针对C28H23F3N7O3 +计算的[M+H]+：562.1814,实际值：562.1810.)。
合成方案III
步骤1：
将化合物10(0.300g，1.12mmol)，DIEA(0.290mL，2.24mmol)分散于THF和水(10mL，体积比：THF/水＝4/1)的混合液中，在冰浴条件下缓慢加入乙酰氯11(0.130mL，1.68mmol)，加完后将反应体系移至室温搅拌。0.5小时后减压浓缩反应液，用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，最终有机相减压浓缩后，抽滤，滤饼用石油醚多次洗涤，得到化合物21(0.525g，产率：98％)，为白色粉末状固体。
步骤2：
将化合物21(1.05g，1.55mmol)分散于5mL THF中，随后加入TBAF(2.43g，9.30mmol)，将反应液置于室温下搅拌2小时。减压浓缩后用碳酸钠溶液和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相。经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)分离得到产物LLS-10(0.788g，产率：90％)，为黄白色固体(LLS-10的结构数据为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),10.34(s,1H),9.47(s,1H),9.34(s,1H),9.30(s,1H),8.72(s,2H),8.33(s,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝7.7,2.5Hz,2H),7.85(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),2.39(s,3H),2.11(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.95,164.42,157.48,150.52,143.60,137.09,136.98,135.97,132.83,132.33,131.45,131.33,130.30,129.69(q,J＝32.45Hz),128.76(q,J＝3.47Hz),126.38,126.11,124.64(q,J＝4.01Hz),124.45(q,J＝273.52Hz),122.19,119.72,117.07,116.52,114.78,23.02,19.30.HRMS(ESI)m/z针对C28H23F3N6NaO4 +计算的[M+Na]+：587.1631,实际值：587.1622.)。
步骤3：
将化合物LLS-10(0.100g，0.177mmol)，R-COOH(0.213mmol)分散于DMF中，随后加入EDCI(0.051g，0.265mmol)，DMAP(0.002g，0.018mmol)，该反应在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩后用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得到产物22，LLS-11，LLS-12(产率：51％～80％)(LLS-11的结构数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),10.43(s,1H),9.71(s,1H),9.37(s,1H),8.80(s,2H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),3.07(s,2H),2.39(s,3H),2.36–2.26(m,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.49,168.57,168.01,164.43,156.95,150.32,139.00,137.00,135.96,135.37,132.33,131.47,131.36,130.30,130.11,129.69(q,J＝31.94),128.76(q,J＝2.93),126.92,124.64(q,J＝3.84),124.45(q,J＝272.68),123.09,122.26,119.74,114.96,112.64,63.40,45.83,20.98,19.29.HRMS(ESI)m/z针对C32H30F3N7NaO5 +计算的[M+Na]+：672.2158,实际值：672.2149.)(LLS-12的结构数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),10.44(s,1H),9.72(s,1H),9.35(s,1H),8.80(s,2H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),3.17(s,2H),2.57(d,J＝27.3Hz,7H),2.39(s,3H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.37,168.32,168.03,164.43,156.95,150.32,138.97,137.00,135.95,135.07,132.34,131.46,131.35,130.30,130.11,129.68(q,J＝32.32Hz),128.77(q,J＝3.83Hz),126.93,124.66(q,J＝3.94Hz),124.45(q,J＝273.52),123.10,122.83,122.27,119.75,114.91,112.31,61.56,54.91,52.55,45.98,21.61,19.30.HRMS(ESI)m/z针对C35H35F3N8NaO5 +计算的[M+Na]+：727.2580,实际值：727.2567.)。
步骤4：
将化合物22(0.429g，0.500mmol)分散于5mL的DMF中，随后加入1mL的哌啶，将反应液置于封管中并在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩后用水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到产物LLS-13(0.159g，产率：50％)，为灰黄色固体(LLS-13的结构数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),10.34(s,1H),9.33(s,1H),9.18(s,1H),8.72(s,2H),8.33(s,2H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),3.91(d,J＝5.9Hz,2H),2.39(s,3H),1.91(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.35,168.47,167.95,164.42,157.50,150.52,142.96,137.09,136.99,135.96,132.78,132.34,131.44,131.33,130.30,129.68(q,J＝28.50),128.75(q,J＝3.62),126.09,126.06,124.65(q,J＝3.78),124.46(q,J＝273.31),122.19,119.73,116.62,115.68,114.12,46.12,22.89,19.30.HRMS(ESI)m/z针对C30H26F3N7NaO5 +计算的[M+Na]+：644.1845,实际值：644.1834.)。
布鲁顿酪氨酸激酶的体外抑制活性分析：
在无细胞激酶活性实验中，可以用以下的方法或类似方法测定本申请中化合物的IC50值。
使用均相时间分辨荧光(HTRF)KinEASE-TK试剂盒(Cisbio Bioassays)按照生产商的说明进行激酶活性测试。将化合物用激酶缓冲液稀释，并与激酶在384孔板中预孵化30分钟。在384孔板中加入底物，然后加入ATP以启动反应。60分钟后加入TK-Antibody-Cryptate/Sa-XL665溶液停止反应。在多功能酶标仪上读取665nm和620nm波长的发光比值。每个点都是平行两次实验测得，使用GraphPad Prism 6.0软件根据剂量反应曲线确定IC50值。
按照上述合成方案I、II和III，合成本申请的实施例化合物LLS-1至LLS-13。具体合成步骤和实施例化合物的表征如下表所示。在Btk的体外抑制活性分析中，测定了本申请中的实施例化合物LLS-1至LLS-13的IC50值，并在下表中按照IC50值所处区间给出IC50值，其中“+++”代表IC50值小于100nM；“++”代表100nM<IC50<1000nM；“+”代
表1000nM<IC50<10000nM。
表1化合物LLS-1至LLS-13的合成方法和Btk IC50值
尽管已描述了本申请实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本申请实施例范围的所有变更和修改。
最后，还需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。
以上对本申请所提供的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂及其制备方法，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。
Claims (10)
1.一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的结构式为：
其中，X1为-N；R1为-H、-C(O)-L1或-S(O)2-L1，其中，L1为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；R2为-H、-C(O)-L2或-S(O)2-L2，其中，L2为Cl-3烷基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3烯基或Cl-3烷基-NHC(O)-C2-3烯基；
X2为醚键或酯键；R3为增溶性基团；当X2为醚键时，R3独立存在或与X1相连接；当R3与X1相连接时，R1和R2不存在；
X3为-H、卤素或C1-6烷基；
X4为-H、C1-6烷基、-(NH-CO)nL-L3、-(CO-NH)n-L-L3或-(NH-CO)n-NH-L-L3，其中，n为≥0的整数；L为键、C1-3亚烷基或C2-3亚烯基；L3为被1-3个取代基取代的C3-8环烷基、芳基或杂芳基，所述取代基包括卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代CI-6烷基。
2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X2为醚键；R3独立存在，并且为-H、C1-6烷醇基、C1-6烷基氨基、N-甲基吡咯烷基、N-乙基吡咯烷基或杂环基烷基；所述杂环基烷基包括4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基；
或，R3与X1相连接，并且为C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基或杂环烷基；所述C1-6烷氧基C1-6烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基和1-乙氧基-2-甲氧基乙基；所述杂环烷基包括4-乙基吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基和四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
3.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X2为醚键；R3独立存在，并且为-H、1-丙醇基、三乙胺基、N-乙基吡咯烷基或4-乙基-吗啉基；
或，R3与X1相连接，并且为乙胺基、1-乙氧基-2-甲氧基乙基或4-丙基吗啉基。
4.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X2为酯键；R3为C1-6烷基氨基或C1-6烷基哌嗪基。
5.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X2为酯键；R3为甲胺基、三甲胺基或1,4-二甲基哌嗪基。
6.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，R1为-H或-C(O)-L1，其中，L1为甲基或乙烯基；R2为-H或-C(O)-L2，其中，L2为甲基或乙烯基。
7.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X3为甲基。
8.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，X4为-NH-CO-L3，其中，L3为被CF3取代的苯基。
9.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的结构式为如下任意一种：
10.一种布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂的制备方法，其特征在于，包括：
将第一化合物分散于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，并于室温下搅拌2h，得到第一反应液；其中，所述第一化合物的结构式为：
将所述第一反应液减压浓缩并用碳酸钠溶液和乙酸乙酯分液，得到第一有机相；
将所述第一有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第一纯化有机相；
将所述第一纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第一抑制剂；其中，所述第一抑制剂的结构式为：
或，将所述第一抑制剂分散于乙腈和水的混合液中，加入氢氧化钠和第二化合物，于90℃下搅拌过夜，得到第二反应液；其中，所述第二化合物的结构式为：
将所述第二反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第二有机相；
将所述第二有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第二纯化有机相；
将所述第二纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第二抑制剂；其中，所述第二抑制剂的结构式为：
或，将所述第一抑制剂分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和碘化钾和3-溴-1-丙醇，于90℃下搅拌过夜，得到第三反应液；
将所述第三反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第三有机相；
将所述第三有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第三纯化有机相；
将所述第三纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第三抑制剂；其中，所述第三抑制剂的结构式为：
或，将所述第一抑制剂、碳酸铯和四丁基溴化铵分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐，于90℃下搅拌过夜，得到第四反应液；
将所述第四反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第四有机相；
将所述第四有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第四纯化有机相；
将所述第四纯化有机相浓缩并用制备型TLC板分离，得到第四抑制剂；其中，所述第四抑制剂的结构式为：
或，将所述第一抑制剂分散于乙腈和水的混合液中，加入氢氧化钠和N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，于室温下搅拌过夜，得到第五反应液；
将所述第五反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第五有机相；
将所述第五有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第五纯化有机相；
将所述第五纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第五抑制剂；其中，所述第五抑制剂的结构式为：
或，将第三化合物分散于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，于室温下搅拌2h，得到第六反应液；其中，所述第三化合物的结构式为：
将所述第六反应液用不饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯分液，得到第六有机相；
将所述第六有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第六纯化有机相；
将所述第六纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第六抑制剂；其中，所述第六抑制剂的结构式为：
或，将第四化合物和第五化合物分散于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，于室温下搅拌1h，得到第七反应液；其中，所述第四化合物的结构式为：
所述第五化合物的结构式为：
将所述第七反应液减压浓缩并用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯分液，得到第七有机相；
将所述第七有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第七纯化有机相；
将所述第七纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第七抑制剂和第八抑制剂；其中，所述第七抑制剂的结构式为：
所述第八抑制剂的结构式为：
或，将第六化合物分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入哌啶，于室温下搅拌过夜，得到第八反应液；其中，所述第六化合物的结构式为：
将所述第八反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第八有机相；
将所述第八有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第八纯化有机相；
将所述第八纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第九抑制剂；其中，所述第九抑制剂的结构式为：
或，将第七化合物分散于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵，于室温下搅拌2h，得到第九反应液；其中，所述第七化合物的结构式为：
将所述第九反应液减压浓缩并用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯分液，得到第九有机相；
将所述第九有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第九纯化有机相；
将所述第九纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第十抑制剂；其中，所述第十抑制剂的结构式为：
或，将第十抑制剂和R-COOH分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，于室温下搅拌过夜，得到第十反应液；
将所述第十反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第十有机相；
将所述第十有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第十纯化有机相；
将所述第十纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第十一抑制剂和第十二抑制剂；其中，所述第十一抑制剂的结构式为：
所述第十二抑制剂的结构式为：
或，将第八化合物分散于N,N-二甲基甲酰胺中，加入哌啶，于室温下搅拌过夜，得到第十一反应液；其中，所述第八化合物的结构式为：
将所述第十一反应液减压浓缩并用水和乙酸乙酯分液，得到第十一有机相；
将所述第十一有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到第十一纯化有机相；
将所述第十一纯化有机相浓缩并用柱层析分离，得到第十三抑制剂；其中，所述第十三抑制剂的结构式为：
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