CN116528865A - 用于细胞能量的使用橄榄苦苷和烟酰胺核糖核苷的组合的组合物和方法 - Google Patents

用于细胞能量的使用橄榄苦苷和烟酰胺核糖核苷的组合的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

提供了包含橄榄苦苷或其代谢物与其烟酰胺核糖核苷的组合的组合物。该组合物可以是口服营养组合物，例如营养补充剂、口服营养补充剂、食物产品、特殊医疗用途食品(FSMP)。可将该组合物施用于对其有需要的个体以用于(i)改善与一种或多种细胞中的NAD缺乏/限制相关的生理状态或障碍，(ii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)增加抗氧化能力、降低氧化应激和/或增强线粒体功能，(v)治疗或预防个体中的NAD缺乏/耗竭障碍，(vi)改善健康期。附加地或另选地，该方法可在对其有需要或处于其风险中的个体中治疗或预防线粒体相关疾病或与改变的线粒体功能相关的病症。

Description

用于细胞能量的使用橄榄苦苷和烟酰胺核糖核苷的组合的组 合物和方法
背景技术
本公开整体涉及使用橄榄苦苷或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合以在细胞水平上管理能量的组合物和方法。该组合物和方法可通过激活线粒体钙升高来增强线粒体功能并增加生物能学，从而促进细胞活化，在一些实施方案中，促进中老年或老年个体中的细胞活化。
人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于寿命增加，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，由于出生率降低，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。
已衰老或正在衰老中的个体常常患有某种程度的体质下降和/或认知损害，包括随年龄而进展的认知功能衰退，并且通常观察到与年龄相关的脑形态和脑血管功能变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆力、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与大脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，大脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老以及痴呆的病理学涉及这些相互作用因素的复杂性，这些相互作用因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。
线粒体是哺乳动物细胞中需氧能量产生的主要来源，并且还在其内膜上维持大Ca2+梯度，从而为该分子提供信号传导电势。此外，线粒体Ca2+在线粒体中起到ATP生成的调节方面的作用，并且潜在地有助于细胞代谢稳态的协调。(Glancy，B.等人(2012)，“Roleof mitochondrial Ca2+in the regulation of cellular energetics”，Biochemistry，第51期第14卷：第2959-2973页)。线粒体Ca2+稳态的改变已经与多种病理状况相关，并且在若干人类疾病的病原学中是关键的(Arduino等人，Journal Physiol.2018年7月；596(14):2717-2733)。
营养、教育、身体锻炼和认知训练最近被证明为预防随衰老发生的体质和认知下降的可能干预。大量临床、流行病学和个体证据支持降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的个体营养因素。然而，对营养干预的正式试验测试的结果参差不齐(Schmitt等人，Nutrition Reviews 68:S2–S5(2010))。此外，在NAD生物利用度受限条件下，存在增加线粒体钙摄取并由此通过天然生物活性物质和维生素调节生物能学的非常有限的解决方案。该病症已经在癌症和神经变性以及自然老化过程以及通常在基因毒性应激状态期间中有所报道，其伴随着越来越多的疾病。此外，NAD稳态的丧失导致骨骼肌的进行性和可逆性退行性变。
发明内容
鉴于本文稍后公开的实验数据，本发明人已示出橄榄苦苷苷元和烟酰胺核糖核苷(NR)的组合，在NAD生物利用度受限的条件下，该组合通过线粒体钙摄取来协同激活线粒体。本发明提供了一种通过橄榄苦苷苷元(橄榄苦苷的代谢物)和烟酰胺核糖核苷的组合来激活线粒体和细胞能学的方式，该组合协同作用以促进线粒体钙输入。该组合的益处与先前提及的NAD受限条件有关，并且通常与线粒体疾病(由功能失调的线粒体引起的一组障碍)背景下的保护有关。
因此，在一般实施方案中，本公开提供了组合物，该组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，所述组合物在改善与一种或多种细胞中的NAD缺乏/限制相关的生理状态或障碍，(ii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)增加抗氧化能力、降低氧化应激和/或增强线粒体功能，(v)治疗或预防个体中的NAD缺乏/耗竭障碍，(v)改善健康期中使用。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，该组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，该组合物用于在健康中老年人中延缓代谢衰退的发生、维持肌肉质量和/或肌肉功能、降低氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能。
在另一个实施方案中，本公开还提供了一种组合物，该组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合。
i)增强个体的精神表现或肌肉表现中的至少一种，或
ii)在个体中改善或维持认知功能。
在另一个实施方案中，本发明提供了单位剂型，该单位剂型包含有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物组合与烟酰胺核糖核苷的组合，所述单位剂型用于以下中的至少一者：i)治疗线粒体相关疾病或与改变的线粒体功能相关的病症、降低所述疾病或病症的发生率或降低所述疾病或病症的严重性，(ii)改善与一种或多种细胞中的NAD缺乏/限制相关的生理状态或障碍，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)治疗或预防NAD缺乏/耗竭障碍。(v)增加代谢速率，(vi)改善或维持认知功能，(vii)增加或维持线粒体功能。
在另一个实施方案中，本发明提供了套件，其包括在一个或多个容器中的橄榄苦苷和/或其代谢物组合与烟酰胺核糖核苷的组合。
从下面的附图和具体实施方式中，优点和附加特征将显而易见。
附图说明
图1是示出如下的图：在含有NAD+的肌管中，橄榄苦苷苷元(Oae)通过线粒体Ca2+升高激活线粒体，而烟酰胺核糖核苷(NR)在单独或与OeA组合的情况下不促进线粒体Ca2+升高。柱状图示出Oea(10μM，灰色)、NR(0.5mM，黑色)和10μM Oea+0.5mM NR组合对由5mM咖啡因诱发的整合线粒体钙上升的效应。结果表示为平均值+/-SEM，n＝6次实验。*指示线粒体钙中的测量值相对于理论差异的统计学显著差异，P<0.05(单因素方差分析检验)。
图2是示出如下的图：在NAD+-耗尽的肌管中(＝在NAD生物利用度受限条件下，通过以下获得：在实验前3天，用NAMPT抑制剂FK866以1μM处理肌管)，橄榄苦苷苷元(Oae)与烟酰胺核糖核苷(NR)协同作用以激活线粒体Ca2+升高。插图示出了Oea(10μM，灰色)、NR(0.5mM，黑色)以及10μM Oea+0.5mM NR的组合对由5mM咖啡因诱发的整合线粒体钙升高的效应。结果表示为平均值+/-SEM，n＝6次实验。*表示统计学显著差异，P<0.05(单因素方差分析检验)。插图中的数据用于在主图中确定预期的理论效应(Oea效应和NR效应之间的总和)和组合(Oea+NR)的实际测量效应，并推断协同作用。结果表示为平均值+/-SEM，n＝6次实验。*指示线粒体钙中的测得值相对于理论差异的统计意义上的显著差异，P<0.05(学生t检验)。
图3是示出如下的图：Oea在单独或与NR组合的情况下在NAD+-耗尽的肌管中不促进NAD+生产。柱状图示出NR(0.5mM，灰色)、Oea(10μM，灰色)和0.5mM NR+10μM Oea组合对NAD+生产的效应。结果表示为平均值+/-SEM，n＝6次实验。*表示统计学显著差异，P<0.05(单因素方差分析检验)。
图4是示出如下的图：橄榄苦苷苷元(Oae)与烟酰胺核糖核苷(NR)的组合对秀丽隐杆线虫(C.elegans)的平均寿命延长的体内效应大于2种化合物的效应的总和。从成年期第1天用100μM的烟酰胺核糖核苷(NR)，200μM的橄榄苦苷苷元(Oae)，和NR 100μM+Oae 200μM组合处理的线虫秀丽隐杆线虫的生存曲线。该组合导致29％的平均寿命延长，其优于2种单独化合物的平均寿命延长(单独NR的效应，5％；单独Oea的效应，10％)
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种代谢物”或“所述代谢物”包括一种代谢物，但也包括两种或更多种代谢物。
词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。
如本文所用，“基本上由橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者组成的组合物”和“基本上由橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者和钙组成的组合物”不包括影响除橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者以及任选的钙之外的线粒体钙输入的任何附加的化合物。在一个具体的非限制性实施方案中，组合物由赋形剂、橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者、以及任选的钙组成。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地，“X或Y中的至少一者”应解释为“X”或“Y”或“X和Y两者”。例如，“橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者”意指“橄榄苦苷”或“橄榄苦苷的代谢物”或“橄榄苦苷和其代谢物两者”。
在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性，而不应被视为排他性的或全面的。如本文所用，“与……相关联”和“与……有联系”是指同时发生，优选是指由相同的潜在病症引起，并且最优选是指所鉴定的病症之一由另一个所鉴定的病症引起。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
如本文所用，术语“治疗”是指将本文所公开的组合物施用于患有病症的个体以减轻、降低或改善至少一种与该病症相关的症状和/或减缓、降低或阻断该病症的进展。术语“治疗”(“treatment”和“treat”)既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展或进展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例，可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。
人类和兽医治疗均在本公开的范围之内。优选地，橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者以提供治疗有效量或预防有效量的份量或单位剂型施用。
术语“预防”是指将本文所公开的组合物施用于没有显示该病症的任何症状的个体以降低或预防与该病症相关的至少一种症状的发展。此外，“预防”包括减少病症或障碍的风险、发生率和/或严重程度。
如本文所用，“有效量”是在个体中治疗或预防缺陷、治疗或预防疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减少症状、管理疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。
相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指相对于在不含橄榄苦苷且不含橄榄苦苷代谢物但在其他方面相同的组合物的相同时间段内施用，本文所公开的组合物(即包含有效量的橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合物)的效应。
如本文所用，“施用”包括另一个体向个体提供所提及的组合物，使得该个体可食用该组合物，并且还仅包括个体自身食用所提及的组合物的行为。
“动物”包括但不限于哺乳动物，其包括但不限于啮齿动物；水生哺乳动物；家畜，诸如狗、猫和其他宠物；农场动物，诸如绵羊、猪、牛和马；和人。在使用“动物”、“哺乳动物”或它们的复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的效应的任何动物，例如受益于改善的线粒体钙输入的动物。虽然本文中常用术语“个体(individual)”或“个体(subject)”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体(individual)”或“个体(subject)”是指可受益于本文所公开的方法和组合物的任何动物、哺乳动物或人类。
术语“宠物”意指可得益于或享用本公开所提供组合物的任何动物。例如，宠物可以是鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马类动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物或猪类动物，但宠物也可以是任何合适的动物。术语“伴侣动物”意指狗或猫。
“受试者”或“个体”是哺乳动物，优选人。在人的背景中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上，并且包括老年个体。
如本文所用，“虚弱”被定义为脆弱性增加的临床可识别状态，该脆弱性增加是由于多个生理系统中与衰老相关联的储备和功能下降所致，使得应对日常或急性压力的能力受到损害。存在这些标准中的一个标准或两个标准的衰弱前期阶段鉴定出进展到衰弱的高风险。
本文所用的术语“份量”或“单位剂型”是可互换的，并且指适合作为用于人和动物个体的单位剂量的物理离散单位，每个单位优选与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联地含有预定量的本文所公开的包含橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者的组合物，其量足以产生所需的效应。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。在一个实施方案中，单位剂型可以是容纳在诸如瓶的容器内的预定量的液体。
“口服营养补充剂”或“ONS”是包含至少一种宏量营养素和/或至少一种微量营养素的组合物，例如无菌液体、半固体或粉末的形式，并且旨在补充其他营养摄入量，诸如来自食物的营养摄入量。可商购获得的ONS产品的非限制性示例包括和/>在一些实施方案中，ONS可以是可在不进一步添加液体的情况下食用的液体形式的饮料，例如为一份组合物的一定量液体。
如本文所用，“不完全营养”优选地是指不包含含量充足的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)或微量营养素的营养产品，对于施用该营养产品的动物而言不足以作为唯一营养源。术语“完全营养”是指能够成为个体营养的唯一来源的产品。从完全营养组合物中，个体可得到其营养需求的100％。
“套件”是指该套件的多个组件在一个或多个容器中物理上相关联，或与一个或多个容器物理上相关联，而且被视作制造、分装、销售或使用的单元。容器包括但不限于袋、盒、纸盒、瓶、任何类型或设计或材料的包装、外包装、收缩薄膜、附连组件(例如，装订组件、粘附组件等)、或它们的组合。
“代谢疲劳”意指一个或多个细胞(例如，肝脏、肾、脑、骨骼肌中的一个或多个)中的线粒体功能减少，这是由于一个或多个细胞内的底物不足和/或肌纤维内的代谢物积聚，代谢物积聚干扰钙的释放或钙刺激线粒体功能的能力。与代谢疲劳相关的生理状态可包括肌肉疲劳或虚弱、缺乏能量、特别是体能、缺乏活力或虚弱。
如本文所用，“神经退行性疾病”或“神经退行性障碍”是指涉及中枢神经系统中功能神经元的进行性丧失的任何病症。在一个实施方案中，神经退行性疾病与年龄相关的细胞死亡相关联。神经退行性疾病的非限制性示例包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(也称为ALS和卢伽雷氏病)、AIDS痴呆综合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病(Alper's disease)、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、皮质基底节变性、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、路易体痴呆、致死性家族性失眠症、额颞叶变性、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、多发性硬化症、多系统萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、皮克氏病、原发性侧索硬化、进行性核上性麻痹、雷夫叙姆病(Refsum disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、弥漫性脱髓鞘硬化症(diffuse myelinoclastic sclerosis)、脊髓小脑型共济失调、脊髓亚急性混合变性、脊髓痨、家族性黑蒙性痴呆(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病、传染性海绵状脑病和刺猬摇摆症候群(wobbly hedgehog syndrome)。
实施方案
本公开提供了组合物，该组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，所述组合物在(i)改善与一种或多种细胞中的NAD缺乏/限制相关的生理状态或障碍，(ii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)增加抗氧化能力、降低氧化应激和/或增强线粒体功能，(v)治疗或预防个体中的NAD缺乏/耗竭障碍，(vi)改善健康期中使用。
橄榄苦苷是存在于属于木犀科的植物、并且尤其是油橄榄的果实、根部、树干中并且更具体地叶片中的多酚。
在一个实施方案中，橄榄苦苷的至少一部分通过萃取获得，例如通过从植物诸如属于木犀科的植物中萃取，优选从属于木犀科的植物诸如油橄榄(橄榄树)、女贞属的植物、丁香属的植物、白蜡属的植物、茉莉属的植物和木犀属的植物的茎、叶、果实或核中的一者或多者中萃取。附加地或另选地，橄榄苦苷和/或其代谢物的至少一部分可通过化学合成获得。
在另一个实施方案中，橄榄苦苷和/或衍生物可以通过由WO 2019/092068和WO2019/092066(各自名称为“橄榄苦苷的生物转化(Bioconversion of oleuropein)”和“选择益生菌的方法(Method of selecting a probiotic)”)以及WO 2019/092069(名称为“高香草醇(HVA)、HVA异构体、制备包含此类化合物的组合物的方法以及使用此类化合物的方法(Homovanillyl alcohol(HVA),HVA isomer,methods of making compositionscomprising such compounds,and methods of using such compounds)”)所公开的任何组合物和方法来提供，上述专利各自通过引用整体并入本文。
橄榄苦苷的合适代谢物的非限制性示例包括橄榄苦苷苷元、羟基酪醇、橄榄酸、高香草醇、异高香草醇、它们的葡糖醛酸化形式、它们的硫酸化形式、它们的衍生物、以及它们的混合物。
烟酰胺核糖核苷可由以下专利所公开的组合物中的任一种提供：美国专利8,383,086和8,197,807(各自名称为“Nicotinamide riboside kinase compositions andmethods for using the same”)以及美国专利8,106,184(名称为“Nicotinyl ribosidecompositions and methods of use”)，这些专利各自全文以引用的方式并入本文中。
该组合物还可包含一种或多种另外的生物活性化合物，例如一种或多种选自抗氧化剂、抗炎化合物、糖胺聚糖、益生元、纤维、益生菌、脂肪酸、矿物质、痕量元素和维生素的化合物。“生物活性化合物”是任何有助于个体健康或对人体有超过满足基本营养需求的效果的化合物。所述一种或多种另外的生物活性化合物可来自于天然来源。因此，化合物可来自于植物、动物、鱼类、真菌、藻类或微生物发酵的提取物。矿物质被认为来自于天然来源。
橄榄苦苷和/或其代谢物和其烟酰胺核糖核苷中的每一者的有效量随特定组合物、接受者的年龄和病症以及所治疗的特定障碍或疾病而变化。然而，在一般实施方案中，可以每天向个体施用0.001mg至1.0g的橄榄苦苷和/或代谢物，优选每天0.01mg至0.9g，更优选每天0.1mg至750mg，更优选每天0.5mg至500mg，并且最优选每天1.0mg至200mg。
烟酰胺核糖核苷可以下列量施用：约0.001mg/天至约2000mg/天，优选约0.001mg/天至约1000mg/天，更优选约0.001mg/天至约750mg/天，甚至更优选约0.001mg/天至约500mg/天，最优选约0.001mg/天至约250mg/天，例如约0.001mg/天至约100mg/天、约0.001mg/天至约75mg/天、约0.001mg/天至约50mg/天、约0.001mg/天至约25mg/天、约0.001mg/天至约10mg/天、或约0.001mg/天至约1mg/天。当然，日剂量可在一天的各个小时处分批施用。然而，在任何给定情况下，所施用的化合物的量将取决于诸如活性组分的溶解度、所用的制剂、受试者状况(诸如体重)和/或施用途径之类的因素。例如，上文公开的烟酰胺核糖核苷的日剂量是非限制性的，并且在一些实施方案中，可以是不同的；尤其是，本文所公开的组合物可用作用于特殊医疗用途的急性护理食物(FSMP)，并且含有至多约2.0mg烟酰胺核糖核苷/天。
在一些实施方案中，橄榄苦苷或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合在还包含钙的组合物中施用。钙的至少一部分可为一种或多种钙盐，诸如乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙或它们的混合物。在一般实施方案中，每天向个体施用0.1g至1.0g的钙，优选每天125mg至950g的钙，更优选每天150mg至900mg的钙，更优选每天175mg至850mg的钙，并且最优选每天200mg至800mg的钙。
在另选的实施方案中，橄榄苦苷和烟酰胺核糖核苷的组合可与钙在单独的组合物中依次施用。术语“依次”是指橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者和钙以相继的方式施用，使得橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者在第一时间施用而不含钙，并且在第二时间(在第一时间之前或之后)施用钙而不含橄榄苦苷和烟酰胺核糖核苷的组合。在顺序施用之间的时间可以是例如在同一天中的一秒或几秒、一分钟或几分钟或一小时或几小时；同一个月中的一天或几天或一周或几周；或同一年中的一个或几个月。
在一些实施方案中，橄榄苦苷或其代谢物是施用给个体的组合物中的唯一多酚和/或施用给个体的唯一多酚。
该组合物可包含有效量的橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者以及烟酰胺核糖核苷。例如，组合物的单份或剂量可包含有效量，而包装可包含一份或多份，或一个或多个剂量。任选地，组合物还可包含钙。
组合物可包含选自以下的食品添加剂：酸化剂、增稠剂、用于pH调节的缓冲剂或试剂、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂、维生素、矿物质以及它们的组合。
橄榄苦苷或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合可以在适于人类和/或动物食用的任何组合物中施用。在一个优选的实施方案中，其以口服方式或经胃肠内(例如管饲)施用。例如，其可以饮料、食物产品、胶囊、片剂、粉末或混悬剂形式施用于个体。
合适的组合物的非限制性示例包括食物组合物、膳食补充剂、膳食补充剂(例如，液体ONS)、完全营养组合物、饮料、药品、口服营养补充剂、医疗食品、营养品、特殊医疗用途食品(FSMP)、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食物添加剂、药物、饮品、宠物食品以及它们的组合。
根据本发明的食物产品可包括乳制品，诸如发酵乳产品，例如酸奶、酪乳等；冰淇淋；浓缩乳；乳；乳制奶油；风味乳饮品；基于乳清的饮品；浇头；咖啡奶精；巧克力；基于干酪的产品；汤；沙司；菜泥；调味品；布丁；奶油冻；婴孩食物；营养配方食品，诸如用于完全营养的那些，例如用于婴儿、儿童、青少年、成人、老年人或病危；例如谷物和谷物棒。
饮品可包括例如基于乳或酸奶的饮品、发酵乳、蛋白质饮品、咖啡、茶、能量饮品、大豆饮品、水果和/或蔬菜饮品、水果和/或蔬菜汁。
橄榄苦苷或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合可以在食物产品中施用，该食物产品还包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的混合物的组分。
在一个实施方案中，蛋白质源优选为纯化的蛋白质(即，从其中产生该蛋白质的天然食物成分中分离)。该组合物的蛋白质含量优选为该组合物的20重量％至99重量％，例如该组合物的20重量％至90重量％，例如该组合物的30重量％至80重量％，例如该组合物的40重量％至80重量％，例如该组合物的50重量％至80重量％，例如该组合物的40重量％至70重量％。
在该组合物中使用的合适的蛋白质或其来源的非限制性示例包括水解的、部分水解的或未水解的蛋白质或蛋白质源。它们可源自任何已知的或其他合适的来源，诸如乳(例如酪蛋白、乳清)、动物(例如肉、鱼)、谷类(例如稻米、玉米)或蔬菜(例如大豆、豌豆)来源。可使用蛋白质的来源或类型的组合。蛋白质或其源的非限制性示例包括完整豌豆蛋白质、完整豌豆蛋白质分离物、完整豌豆蛋白质浓缩物、乳蛋白质分离物、乳蛋白质浓缩物、酪蛋白蛋白质分离物、酪蛋白蛋白质浓缩物、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、酪蛋白酸钠或酪蛋白酸钙、全脂牛乳、部分或完全脱脂乳、酸奶、大豆蛋白质分离物和大豆蛋白质浓缩物以及它们的组合。可使用蛋白质的来源或类型的组合。优选的蛋白质包括豌豆蛋白质、乳清蛋白、大豆蛋白质和酪蛋白。酪蛋白蛋白质可例如包含酪蛋白酸钠和酪蛋白酸钙。
蛋白质源可由单独的氨基酸、包含氨基酸的多肽或它们的混合物提供。对于许多肌肉生长、肌肉维持和/或肌肉增强治疗，特定氨基酸是有益的，例如L-精氨酸、L-谷氨酰胺、赖氨酸和支链氨基酸(即亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸；特别是亮氨酸和异亮氨酸)。这些特定氨基酸可作为蛋白质源提供，或者它们可以是蛋白质的主要来源的补充。因此，该组合物中的蛋白质源可包括：一种或多种支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)；L-精氨酸和L-谷氨酰胺中的一者或两者；以及赖氨酸。在一个优选的实施方案中，该组合物包含乳清蛋白和/或酪蛋白蛋白质以及一种或多种单独的氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸和L-精氨酸中的一者或多者(或全部)。
在一个实施方案中，该组合物还包含中链甘油三酯，例如己酸、辛酸、癸酸和月桂酸中的一者或多者。在一个实施方案中，该组合物还包含磷脂，例如磷脂酰胆碱。
所述组合物还可包含碳水化合物和/或脂肪源。合适的脂肪的非限制性示例包括低芥酸菜子油、玉米油和高油酸葵花油。合适碳水化合物的非限制性示例包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精以及它们的混合物。除此之外或另选地，可添加膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化，并且起到天然填充剂和轻泻剂的功能。膳食纤维可为可溶的或不溶的，并且一般来说两种类型的混合物是优选的。合适膳食纤维的非限制性示例包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、部分水解的瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、酸性低聚糖、低聚半乳糖、唾液酸乳糖和来自动物乳汁的低聚糖。优选的纤维混合物是菊粉与较短链低聚果糖的混合物。在一个实施方案中，纤维含量介于2g/L和40g/L组合物之间，例如介于4g/L和10g/L之间。
可在组合物中使用除任何钙之外的一种或多种其它矿物质。合适的矿物质的非限制性示例包括硼、铬、铜、碘、铁、镁、锰、钼、镍、磷、钾、硒、硅、锡、钒、锌以及它们的组合。
还可在组合物中使用一种或多种其它维生素。合适的维生素的非限制性示例包括维生素A、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛、吡多胺或盐酸吡哆醇)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)和维生素B12(各种钴胺素；在维生素补充剂中通常是氰钴胺)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸、生物素)，以及它们的组合。“维生素”包括以天然方式获自植物和动物食物或以合成方式制备的此类化合物、前维生素、其衍生物以及它们的类似物。
一种或多种食品级乳化剂诸如单甘油酯和二甘油酯的二乙酰酒石酸酯、卵磷脂和/或单甘油酯和二甘油酯可掺入组合物中。还可包含合适的盐和稳定剂。
本文所公开的组合物可使用多种制剂中的任一种制剂来进行治疗性施用。更具体地，药物组合物可包含合适的药学上可接受的载体或稀释剂，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶剂。因此，组合物的施用可以多种方式实现，包括口服、经颊、经直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、透皮和气管内施用。活性剂可在施用后为全身性的，或者可通过使用局部施用、壁内施用或使用植入物而局部化，该植入物作用以将活性剂量保持在植入部位处。
在药物剂型中，化合物可作为其药学上可接受的盐施用。它们也可与其他药物活性化合物适当地联合使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，而决不是限制性的。
就口服制剂而言，化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如与常规添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉结合使用；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素官能衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶组合使用；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠组合使用；与润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合使用；并且如果需要的话，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂组合使用。
该组合物可每周施用至少一天，优选地每周至少两天，更优选地每周至少三天或四天(例如，每隔一天)，最优选地至少每周五天、每周六天或每周七天。施用时间段可为至少一周，优选地至少一个月，更优选地至少两个月，最优选地至少三个月，例如至少四个月。在一个实施方案中，投配是至少每天进行的；例如，受试者可每天接受一次或多次剂量。在一些实施方案中，施用持续达个体的剩余寿命。在其他实施方案中，施用发生直到没有医学病症的可检测症状保留。在具体的实施方案中，施用发生直到至少一种症状的可检测的改善发生，并且在另外的情况下继续保持改善。
治疗方法
本文公开的组合物可有效用于(i)改善与一种或多种细胞中的NAD缺乏/限制相关的生理状态，(ii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)增加抗氧化能力、降低氧化应激和/或增强线粒体功能，(v)治疗或预防个体中的NAD缺乏/耗竭障碍，(vi)改善健康期。
在一个实施方案中，一个或多个细胞的至少一部分为选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一种身体部分的一部分。
在另一个实施方案中，代谢疲劳包括缺乏能量、特别是体能、缺乏活力或虚弱。
在一些实施方案中，方法包括在施用之前将个体鉴定为患有该病症或存在该病症风险。
在另一个实施方案中，本公开提供了橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，该组合用于在对其有需要或处于其风险中的个体中治疗或预防(例如，降低发生率和/或严重性)线粒体相关疾病或与改变的线粒体功能相关的病症。该方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体口服施用有效量的橄榄苦苷或其代谢物中的至少一者。
不受理论的约束，据信各种类型的应激导致对线粒体的应激损伤，从而降低它们执行总体细胞功能所必需的多种功能的能力。本文所公开的方法可用于治疗涉及线粒体应激损伤的病症，该损伤可以多种方式中的任一种方式显现，包括但不限于线粒体疾病。
线粒体疾病是线粒体DNA或核DNA中的遗传性或自发突变的结果，其导致通常驻留在线粒体中的蛋白质或RNA分子的功能改变。然而，线粒体功能的问题可能由于发育和生长期间出现尚未被完全理解的因素而仅影响某些组织。即使当考虑线粒体蛋白质的组织特异性同种型时，也难以解释临床上可见的线粒体疾病综合征中受影响的器官系统的多变模式。
线粒体疾病起因于线粒体的缺陷，线粒体是身体的每个细胞中存在的特定区室，红血细胞除外。线粒体负责产生身体维持生命和支持生长所需的能量中的90％以上。当它们出现问题时，在细胞内产生的能量越来越少。细胞损伤甚至细胞死亡随之出现。如果该过程在全身重复发生，则整个系统开始出现问题，并且发生该情况的人的寿命受到严重危害。线粒体疾病主要影响儿童，但成人发病正变得越来越普遍。
线粒体疾病似乎对大脑、心脏、肝脏、骨骼肌、肾脏以及内分泌和呼吸系统的细胞造成最严重的损伤。
线粒体障碍中的许多症状是非特异性的。这些症状也可表现出间歇性进程，并伴随周期性恶化。在关于线粒体医学的综述论文中已提到线粒体障碍的各种表现，包括阵发性偏头痛，以及肌痛、胃肠道症状、耳鸣、抑郁、慢性疲劳和糖尿病。在患有线粒体障碍的患者中，临床症状通常发生在与生理应激源(诸如疾病、空腹、运动过度和极端环境温度)相关联的能量需求较高的时候。此外，心理应激源也经常触发症状，很可能是由于患者不能与足够的ATP产生匹配的较高脑能量需求。
取决于哪些细胞受影响，症状可包括运动控制丧失、肌无力和疼痛、胃肠障碍和吞咽困难、生长缓慢、心脏疾病、肝脏疾病、糖尿病、呼吸并发症、癫痫、视觉/听觉问题、乳酸性酸中毒、发育延缓和易感染。
线粒体疾病包括但不限于：阿尔珀斯病；Barth综合征；β-氧化缺陷；肉碱缺乏症；肉碱-酰基-肉碱缺乏症；慢性进行性眼外肌麻痹综合征；辅酶Q10缺乏症；复合物I缺乏症；复合物II缺乏症；复合物III缺乏症；复合物IV缺乏症；复合物V缺乏症；CPT I缺乏症；CPTII缺乏症；肌酸缺乏综合征；细胞色素c氧化酶缺乏症；II型戊二酸尿症；Kearns-Sayre综合征；乳酸性酸中毒；LCHAD(长链酰基-CoA脱氢酶缺乏症)；Leber遗传性视神经病变；利氏病；致死性婴儿心肌病；勒夫特病；MAD(中链酰基-CoA脱氢酶缺乏症)；线粒体细胞病；线粒体DNA耗竭；线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样症状；线粒体脑病；线粒体肌病；线粒体隐性共济失调综合征；肌营养不良、肌阵挛性癫痫和破碎样红纤维疾病；肌神经源性胃肠脑病(myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy)；神经病变、共济失调、色素性视网膜炎和上睑下垂症；皮尔逊综合征；POLG突变；丙酮酸羧化酶缺乏症；丙酮酸脱氢酶缺乏症；SCHAD(短链酰基-CoA脱氢酶缺乏症)；以及极长链酰基-CoA脱氢酶缺乏症。
此外，本发明的成分的组合在NAD生物利用度受限条件下特别有效。该病症已经在癌症和神经变性以及自然老化过程以及通常在基因毒性应激状态期间中有所报道，其伴随着越来越多的疾病。此外，NAD稳态的丧失导致骨骼肌的进行性和可逆性退行性变。
本发明的成分的组合还有效改善健康期。此外，增加平均寿命是改善的健康期的指示，如Martineau CN，Brown AEX，Laurent P(2020)PLoS Comput Biol 16(7)中所示。
因此，本公开的一个方面是单位剂型的组合物，该组合物包含有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，该组合物用于治疗或预防选自以下的至少一种病症：应激(例如，早期应激和/或其效应)、肥胖、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、高脂血症、神经退行性疾病、认知障碍、应激诱导的或应激相关的认知功能障碍、心境障碍(例如，应激诱导的或应激相关的心境障碍)、焦虑障碍(例如，应激诱导的或应激相关的焦虑障碍)以及年龄相关的神经元死亡或功能障碍(例如，不可归因于特定神经退行性疾病的年龄相关的神经元死亡或功能障碍)、创伤、感染(例如，发生在ICU中的感染)或癌症。
本公开的另一个方面是治疗选自以下的至少一种病症的方法：应激、肥胖、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经退行性疾病、认知障碍、应激诱导的或应激相关的认知功能障碍、心境障碍(例如，应激诱导的或应激相关的心境障碍)、焦虑障碍(例如，应激诱导的或应激相关的焦虑障碍)以及年龄相关的神经元死亡或功能障碍(例如，不可归因于特定神经退行性疾病的年龄相关的神经元死亡或功能障碍)、创伤、感染(例如，发生在ICU中的感染)或患有所述至少一种病症的个体的癌症。
在这些方法的一个实施方案中，所治疗或预防的高脂血症包括高甘油三酯血症。在这些方法的一个实施方案中，所治疗或预防的高脂血症包括游离脂肪酸升高。在这些方法的一个实施方案中，所治疗或预防的年龄相关的神经元死亡或功能障碍是通过将组合物施用于中老年人诸如老年个体来进行的。
所治疗或预防的应激可以是早期应激，即，自出生起至5岁以下时经历的应激。据报道，早期应激对认知表现具有显著的有害影响，包括心理参数，诸如抑郁、焦虑和异常冒险行为的程度增加或易受抑郁、焦虑和异常冒险行为的影响。在已经历早期应激的个体中，已报道了注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、创伤后应激障碍(PTSD)和重度抑郁的程度增加。
本公开的另一个方面是在健康的中老年人中延缓发生代谢下降、维持肌肉量、减少氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能的方法。
本文所公开的组合物还可用于治疗多种另外的疾病和病症中的任一种，其中有缺陷的或降低的线粒体活性与疾病或病症的病理生理学有关，或者其中增加的线粒体功能将产生期望的有益效果。此类病症的非限制性示例包括与精子活力减弱相关联的雄性不育、黄斑变性以及其他与年龄相关的和遗传的眼部障碍和听力损失(例如，与年龄相关的听力损失)。
本公开的又一方面是单位剂型，该单位剂型包含有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，该单位剂型用于以下中的至少一者：(i)治疗线粒体相关疾病或与改变的线粒体功能相关的病症、降低所述疾病或病症的发生率或降低所述疾病或病症的严重性，(ii)改善与一种或多种细胞中的NAD缺乏/限制相关的生理状态或障碍，(iii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)治疗或预防NAD缺乏/耗竭障碍。(v)增加代谢速率，(vi)改善或维持认知功能，(vii)增加或维持线粒体功能。
在一个实施方案中，与代谢疲劳相关的生理状态包括肌肉疲劳或虚弱、缺乏能量、体能、缺乏活力或虚弱。
在另一个实施方案中，单位剂型基本上由橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合组成。在一些实施方案中，这些化合物中的一种或多种化合物可以是分离的化合物。
本公开还提供了套件，该套件在一个或多个容器中包括橄榄苦苷和/或其代谢物组合与烟酰胺核糖核苷的组合。在套件的一个实施方案中，一个或多个容器包括至少一个第一容器，该至少一个第一容器储存与烟酰胺核糖核苷分开的橄榄苦苷和/或代谢物，该烟酰胺核糖核苷储存在至少一个第二容器中，并且套件还包括有关将橄榄苦苷与烟酰胺核糖核苷混合成单位剂型的说明书。
在套件的一个实施方案中，组合可以以一种或多种预包装的单位剂型一起提供，例如在各自容纳干燥粉末的单独容器中提供，使得每个容器容纳一种预包装的单位剂型。
在另一个实施方案中，套件可包括多种用于混合在一起以形成一种或多种本文所公开的组合物的组合物。例如，套件可在相对于彼此的单独容器中包括两种或更多种干燥粉末，单独的粉末各自包含最终单位剂型的一部分。作为此类实施方案的非限制性示例，套件可包括容纳橄榄苦苷的一个或多个第一容器，并且还可包括容纳烟酰胺核糖核苷的一个或多个第二容器。可将第一容器中的一个第一容器的内容物与第二容器中的一个第二容器的内容物混合以形成组合物的单位剂型的至少一部分。
上述施用示例不需要无中断的连续每日施用。相反，在施用中可以存在一些短暂的中断，例如在施用期间中断两至四天。施用组合物的理想持续时间可以由本领域的技术人员确定。
实施例
以下非限制性实施例提供了支持本文所公开的组合物和方法的实验数据。
实施例1
为了测试橄榄苦苷苷元(Oea)、烟酰胺核糖核苷(NR)以及它们的组合在活细胞中的效应，本发明人测量了从C2C12细胞分化的肌管中的线粒体钙升高和NAD+生产。此外，他们测量了秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans，C.elegans)的寿命。
C2C12细胞购自ATCC。将C2C12细胞以15 000细胞/孔的密度接种于96孔板的DMEM高葡萄糖(Gibco)+10％胎牛血清中。通过使细胞在含有2％马血清的DMEM中生长6天，使肌管由C2C12细胞分化。
线粒体钙测量使用感染有表达线粒体靶向钙传感器线粒体突变的水母发光蛋白的腺病毒(来自Sirion biotech)的肌管进行(Montero等人，2004)。对于水母发光蛋白重构，在感染后48小时，将细胞或肌管在室温(22±℃)下在具有1μM野生型腔肠素的标准培养基(145mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM MgCl2、10mM葡萄糖和10mM Hepes，pH7.4)中温育2小时。肌管用5mM咖啡因刺激，并且在刺激期间的总钙转变计算为曲线下面积。对于处理，将0.5mM的NR在培养基中温育24小时，而将10μM的橄榄苦苷苷元在测量前直接加入肌管中。
为了获得NAD生物利用度受限条件，在实验前3天用1μM的FK866，NAMPT抑制剂处理C2C12衍生的肌管。在Cytation 3细胞成像阅读器(Biotek)处测量发光。使用如前所述的算法将发光数据校准为钙浓度(Alvarez&Montero,2002)。基于Excel(Microsoft)和GhaphPadPrism 7.02(GraphPad)软件的定制模块分析用于定量。
使用如前所述处理的肌管进行NAD+测量，并用NAD/NADH定量套件(Sigma-Aldrich)定量。
在每种条件下使用约100只动物进行秀丽隐杆线虫寿命试验，并且每隔一天手动评分。烟酰胺核糖核苷、橄榄苦苷苷元和组合NR+Oae处理的效应的实验测量在野生型N2蠕虫成年期的第1天开始，在慢性暴露的方案中直至实验终止。
如图1所示，在含有NAD+的肌管中，Oae经由线粒体Ca2+升高激活线粒体，而NR在单独或与OeA组合的情况下不促进线粒体Ca2+升高。如图2所示，在NAD+-耗尽的肌管中，Oae与NR协同作用以激活线粒体Ca2+升高。如图3所示，在NAD+-耗尽的肌管中，Oea在单独或与NR组合的情况下不促进NAD+生产。如图4中所示，Oae与NR的组合对秀丽隐杆线虫的平均寿命延长的体内效应大于2种化合物的效应的总和。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (22)

1.组合物，所述组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，所述组合物在(i)改善与一种或多种细胞中的NAD缺乏/限制相关的生理状态或障碍，(ii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iii)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(iv)增加抗氧化能力、降低氧化应激和/或增强线粒体功能，(v)治疗或预防个体中的NAD缺乏/耗竭障碍，(vi)改善健康期中使用。
2.根据权利要求1用于所述用途的组合物，其中所述一种或多种细胞的至少一部分是选自肝脏、肾、脑和骨骼肌的至少一个身体部分的一部分。
3.根据权利要求1或2用于所述用途的组合物，其中所述与代谢疲劳相关的生理状态包括肌肉疲劳或虚弱、缺乏能量、体能、缺乏活力或虚弱。
4.根据权利要求1至3中任一项用于所述用途的组合物，其中所述有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合每日口服施用持续至少一周。
5.根据权利要求1至4中任一项用于所述用途的组合物，其中所述橄榄苦苷的代谢物选自：橄榄苦苷苷元、羟基酪醇、橄榄酸、高香草醇、异高香草醇、它们的葡糖醛酸化形式、它们的硫酸化形式、它们的衍生物、以及它们的混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物选自食物组合物、膳食补充剂、营养组合物、口服营养补充剂、医疗食品、营养品、饮料、在食用前用水或乳重构的粉末状营养产品、食物添加剂、特殊医疗用途食品(FSMP)、药物、饮品、宠物食品以及它们的组合。
7.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的组合物，其中所述组合物呈固体粉末、粉末状棒、胶囊或溶液的形式。
8.根据权利要求1至7中任一项用于所述用途的组合物，其中所述有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合在食物产品中施用，所述食物产品还包含选自以下的组分：蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的混合物。
9.组合物，所述组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，所述组合物用于在对其有需要或处于其风险中的个体中治疗线粒体相关疾病或与改变的线粒体功能相关的病症、降低所述疾病或病症的发病率和/或降低所述疾病或病症的严重性，所述方法包括向对其有需要或处于其风险中的个体口服施用有效量的。
10.根据权利要求9用于所述用途的组合物，其中所述线粒体相关疾病或病症选自：应激、生理性衰老、肥胖、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、糖尿病并发症、高脂血症、神经退行性疾病、认知障碍、应激诱导的或应激相关的认知功能障碍、心境障碍、焦虑障碍、年龄相关的神经元死亡或功能障碍、肌肉骨骼障碍、衰弱、衰弱前期、慢性肾病、肾衰竭、创伤、感染、癌症、听力损失、黄斑变性、肌病和营养不良以及它们的组合。
11.组合物，所述组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，所述组合物用于在健康中老年人中延缓代谢衰退的发生、维持肌肉质量和/或肌肉功能、降低氧化应激、维持免疫功能和/或维持认知功能。
12.组合物，所述组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，所述组合物用于增强个体的精神表现或肌肉表现中的至少一种。
13.组合物，所述组合物包含治疗有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，所述组合物用于改善或维持个体的认知功能。
14.根据权利要求13用于所述用途的组合物，其中所述认知功能选自感知、记忆力、注意力、言语理解、言语生成、阅读理解、图像创建、学习、推理以及它们的组合。
15.根据任一前述权利要求用于所述用途的组合物，其中所述有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合在还包含钙的组合物中施用。
16.根据任一前述权利要求用于所述用途的组合物，其中所述个体是中老年人、老年人或ICU患者。
17.单位剂型，所述单位剂型包含有效量的橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合，所述单位剂型用于以下中的至少一者：(i)治疗线粒体相关疾病或与改变的线粒体功能相关的病症、降低所述疾病或病症的发生率或降低所述疾病或病症的严重性，(ii)改善与一种或多种细胞中的NAD缺乏/限制相关的生理状态或障碍，(iii)改善与一种或多种细胞中的代谢疲劳相关的生理状态，(iv)增加一种或多种细胞中的线粒体能量和线粒体钙摄取，以及(v)治疗或预防NAD缺乏/耗竭障碍，(vi)增加代谢速率，(vii)改善或维持认知功能，(vii)增加或维持线粒体功能。
18.根据权利要求17所述的单位剂型，其中所述与代谢疲劳相关的生理状态包括肌肉疲劳或虚弱、缺乏能量、体能、缺乏活力或虚弱。
19.根据权利要求17或18所述的单位剂型，所述单位剂型基本上由橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合组成。
20.套件，所述套件在一个或多个容器中包括橄榄苦苷和/或其代谢物组合与烟酰胺核糖核苷的组合。
21.根据权利要求20所述的套件，其中所述一个或多个容器包括至少一个第一容器，所述至少一个第一容器储存与所述烟酰胺核糖核苷分开的橄榄苦苷和/或代谢物，所述烟酰胺核糖核苷储存在至少一个第二容器中，并且所述套件还包括有关将所述橄榄苦苷与所述烟酰胺核糖核苷混合成单位剂型的说明书。
22.根据权利要求20所述的套件，其中所述一个或多个容器各自包括所述橄榄苦苷和/或其代谢物与烟酰胺核糖核苷的组合的单位剂型。
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