CN116437938A - 肽制剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了合成肽。本发明涉及对来自于极性选型(Polar Assortant)(PA)肽的15个氨基酸的合成肽的修饰，所述PA肽是源自于人类星形病毒蛋白的乱序肽。在某些实施方式中，本发明涉及所述肽的药物制剂，包括基于脂质的制剂和适合于静脉内给药的制剂。
Description
与相关申请的交叉引用
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序列表
本申请含有以ASCII格式电子提交并整体通过参考并入本文的序列表。所述于2021年10月25日生成的ASCII副本名为251110_000157_SL.txt，大小为1,169字节。
技术领域
本发明的实施方式总的来说涉及合成肽及其用于治疗和诊断的用途，并且更具体来说涉及所述肽的药物制剂，包括基于脂质的制剂和适合于静脉内给药的制剂。
背景技术
补体系统
补体系统是先天免疫系统的必不可少的组分，作为对抗入侵病原体的防御机制发挥关键作用，引发适应性免疫应答，并帮助清除免疫复合物和凋亡细胞。三种不同途径构成了补体系统：经典途径、凝集素途径和替代途径。C1q和甘露糖结合性凝集素(MBL)分别是经典和凝集素途径的结构相关识别分子。IgM或聚集的IgG充当C1q的主要配体，而MBL识别多糖例如甘露聚糖。C1q和MBL的配体结合导致C4和C2的顺序激活，分别形成经典和凝集素途径C3转化酶。相反，替代途径激活不需要识别分子，但可以放大由经典或凝集素途径启动的C3激活。这三种途径中的任一者的激活都会导致炎症介质(C3a和C5a)和膜攻击复合物(MAC)的形成，从而导致细胞裂解。
尽管补体系统在许多保护性免疫功能中发挥关键作用，但补体激活在广泛的自身免疫和炎性疾病过程中是组织损伤的重要介导物。(Ricklin和Lambris，“补体靶向疗法”(Complement-targeted therapeutics)，Nat Biotechnol 2007；25(11):1265-75)。
天然存在的肽是至关重要的信号分子，以神经递质、激素、生长因子和抗微生物剂的形式在人类生物学中发挥关键的生理作用[1]。鉴于其固有的特异性和高效的性质，这类分子作为各种不同疾病适应症的人类治疗剂受到广泛关注，截至2018年3月，有60多种已在美国、欧洲和/或日本被批准用于治疗用途，155种目前正在临床开发[2]。与通常困于毒性和脱靶效应的小分子(<500Da)相比，肽的有利性质提供了显著优势。此外，与基于蛋白质的大分子例如人源化单克隆抗体相比，肽通常具有低的制造成本，并且在许多情况下可以化学合成，从而避免了昂贵和复杂的生产和纯化。通常，由于化学和物理稳定性不佳以及药代动力学(半衰期)差，天然存在的肽不能直接转入治疗用途。因此，经常使用多种技术方法将肽合理设计成适合人类给药的更加可药用的分子。
对补体调节物存在着需求。一方面，补体系统是抵抗病原生物体的重要宿主防御。另一方面，其未经检查的激活会导致毁灭性的宿主细胞损伤。目前，尽管已知在包括自身免疫疾病例如系统性红斑狼疮、重症肌无力和多发性硬化症在内的许多疾病过程中补体失调与发病和死亡相关，但最近只有两种抗补体疗法被批准用于人类：1)依库珠单抗(SolirisTM)和2)ultomiris(RavulizumabTM)，这是两种针对C5的人源化长效单克隆抗体，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)。PNH和aHUS是患病人数很少的孤儿病。目前，没有补体调节物被批准用于补体激活失调在其中发挥关键作用的更常见的疾病过程。补体激活失调可以在慢性疾病适应症和急性疾病适应症中发挥作用。
需要开发抑制补体系统的经典、凝集素和替代途径的肽，因为这三种途径中的每一者都已被证明对大量自身免疫和炎性疾病过程有影响。经典和凝集素途径的特异性阻断是特别需要的，因为在许多动物模型中这两种途径都与缺血再灌注诱导的损伤和其他疾病有关。具有替代途径缺陷的人类遭受严重细菌感染。因此，有功能的替代途径对于针对入侵病原体的免疫监督来说必不可少。
本发明人鉴定了一个被称为PIC1(也被称为EPICC肽)新的肽家族。PIC1肽具有多种抗炎性质，包括抑制补体经典途径、髓过氧化物酶(MPO)抑制、中性粒细胞胞外诱捕网(NET)抑制以及固有的抗氧化和抗微生物活性[3-8]。PIC1肽的前体最初是基于下述发现，即人类1型星形病毒的787个氨基酸的衣壳蛋白序列可以抑制补体经典途径的激活[10]，所述病毒是一种无包膜二十面体RNA病毒，是在人类婴儿中引起胃肠炎的地方性病原体[9]。
所述PIC1/EPICC分子家族包含一系列合理设计的肽，其具有几种抗炎功能性质，包括抑制补体经典途径、髓过氧化物酶抑制、中性粒细胞胞外诱捕网抑制和抗氧化活性。原始的PIC1肽是一种源自于乱序星形病毒外壳蛋白的15个氨基酸的肽序列IALILEPICCQERAA(SEQ ID NO：1)。所述原始PIC1肽已用C-端单分散性24-mer聚乙二醇化组成部分进行修饰(IALILEPICCQERAA-dPEG24；PA-dPEG24；SEQ ID NO：2)，提高了它的水溶性。SEQ ID NO：2的肌氨酸替换扫描揭示，将第8位处的异亮氨酸用肌氨酸代替产生了肽IALILEP(Sar)CCQERAA(PA-I8Sar；SEQ ID NO：3)，它在没有聚乙二醇化的情况下可水溶(如美国专利号10,005,818中所述)。溶解性研究显示所述PA-I8Sar肽是两亲性的。开发了所述PA-I8Sar肽的不同制剂，包括基于脂质的制剂和适合于静脉内给药的制剂。也开发了PA-dPEG24的不同制剂，包括适合于静脉内给药的制剂。
发明内容
正如在背景技术部分中所述，在本领域中对鉴定用于补体系统不同途径的基于肽的抑制剂的技术以及利用这种理解开发新的治疗肽，存在着极大需求。本发明满足了这个和其他需求。本发明的实施方式总的来说涉及合成肽，更具体来说涉及所述合成肽的可药用制剂，包括例如但不限于所述合成肽的基于脂质的制剂，特别是存在于脂质胶束中或与脂质胶束结合的肽，以及适合于静脉内给药的制剂。
一方面，本发明提供了一种组合物，其包含治疗有效量的SEQ ID NO：3和基于脂质的载体。在某些实施方式中，所述基于脂质的载体包含脂质胶束。在某些实施方式中，所述基于脂质的载体包含脂质乳液例如
载体。在某些实施方式中，所述/>
载体以约10％w/v至约20％w/v的量存在。
在一个相关方面，本发明提供了一种组合物，其包含治疗有效量的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3和至少一种赋形剂。在某些实施方式中，所述至少一种赋形剂适合于静脉内给药。在某些实施方式中，所述至少一种赋形剂选自柠檬酸盐、抗坏血酸盐、氨基酸及其组合。在某些实施方式中，所述柠檬酸盐包括柠檬酸钠。在某些实施方式中，所述柠檬酸盐以约1％w/v至约5％w/v的量存在。在某些实施方式中，所述抗坏血酸盐包括抗坏血酸钠。在某些实施方式中，所述抗坏血酸盐以约1％w/v至约5％w/v的量存在。在某些实施方式中，所述氨基酸包括L-甲硫氨酸。在某些实施方式中，所述氨基酸以约0.01％w/v至约5％w/v的量存在。
在任何本文中描述的组合物的某些实施方式中，SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约0.001至约200毫克/千克(mg/kg)体重的量存在。在任何本文中描述的组合物的某些实施方式中，SEQ ID NO：2和/或SEQ ID NO：3以约5至约160mg/kg的量存在。在任何本文中描述的组合物的某些实施方式中，SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约1mg/ml至约100mg/ml的量存在。在任何本文中描述的组合物的某些实施方式中，SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约10mg/ml至约80mg/ml的量存在。
在一个相关方面，本发明提供了一种改变细胞因子表达的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药任何本文中描述的组合物。在某些实施方式中，所述给药包括肠胃外给药。在某些实施方式中，所述给药包括静脉内给药。
在一个相关方面，本发明提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药任何本文中描述的组合物。在某些实施方式中，所述给药包括肠胃外给药。在某些实施方式中，所述给药包括静脉内给药。
在结合随附的描述、权利要求书和附图阅读下面的说明书后，本发明的这些和其他目的、特点和优点将变得更加显而易见。
附图说明
并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图说明了下面描述的几个方面。
图1示出了在
中配制的PA-I8Sar(在本文中也被称为RLS-0088)(在本文中也被称为lipo-RLS-0088)以与在组氨酸缓冲液中配制的RLS-0088相同的程度抑制补体激活。值被表示为阳性对照的百分数，所述阳性对照由GVBS++缓冲液中的人类O血清和AB红细胞组成。示出的数据是n＝4的平均值±平均值的标准误差。
图2A-2B示出了相对于RLS-0088，lipo-RLS-0088的静脉内(IV)给药随着时间的推移以更高的功能抑制补体激活。将具有留置颈静脉导管的雄性Wistar大鼠以200mg/kg化合物的剂量，通过单次IV丸注给药200mg/kg 
中的RLS-0088或组氨酸缓冲液中的RLS-0088。在输注后各个不同时间点(0.5、2、5、60、120和240分钟)抽取血液的等分试样，分离血浆并在-70℃下冷冻，等待分析。然后进行C1q结合测定。图2A示出了C1q结合测定的结果，其中Y-轴最大值为6mg/ml RLS-0088，而图2B示出了相同的结果，其中Y-轴最大值为0.8mg/ml RLS-0088。
图3A-3B示出了在ABO血型不相容性CH50类型的测定中不同赋形剂对RLS-0071(3A)和RLS-0088(3B)的溶血活性抑制的影响。数据是n＝3个独立实验的平均值+SEM。
图4示出了不同RLS-0088制剂的外观，其中F表示冻融制剂，L表示冻干制剂。
图5示出了不同RLS-0071制剂的外观，其中F表示冻融的制剂，L表示冻干制剂。
具体实施方式
正如在背景技术部分中所述，在本领域中对鉴定用于补体系统不同途径的基于肽的抑制剂的技术以及利用这种理解开发新的治疗肽，存在着极大需求。本发明满足了这个和其他需求。本发明的实施方式总的来说涉及合成肽，更具体来说涉及所述合成肽的可药用制剂，包括例如但不限于所述合成肽的基于脂质的制剂，特别是存在于脂质胶束中的肽，以及适合于静脉内给药的制剂。
为便于理解本发明的各种不同实施方式的原理和特点，下面解释各种不同的说明性实施方式。尽管本发明的示例性实施方式被详细地解释，但应该理解也设想了其他实施方式。因此，不打算将本发明的范围局限于在下面的描述或实施例中所阐述的组分构建和排布的详情。本发明能够具有其他实施方式并且能够以各种不同方式实践或执行。此外，在描述示例性实施方式中，为清楚起见将借助特定术语。
还必须指出，当在本说明书和随附的权利要求书中使用时，没有具体数目的指称包括复数指称物，除非上下文另有明确说明。例如，对组分的指称也打算包括多种组分的组合物。对含有“组成成分”的组合物的指称打算包括除了所述提到的组成成分之外的其他组成成分。换句话说，具有具体数目的指称并不表示数量的限制，而是表示存在所提到的项目中的“至少一者”。
当在本文中使用时，术语“和/或”可以意味着“和”，可以意味着“或”，可以意味着“排他性或”，可以意味着“一者”，可以意味着“一些但不是所有”，可以意味着“两者都不”，和/或可以意味着“两者”。术语“或”打算意味着包含性“或”。
此外，在描述示例性实施方式中，为清楚起见将借助术语。意图是每个术语考虑到了本领域技术人员所理解的其最广泛的含义，并包括以类似方式操作以实现类似目的的所有技术等同物。应该理解，所公开的技术的实施方式可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下，公知的方法、结构和技术未被详细示出，以便不使该描述的理解变得晦涩难懂。对“一个实施方式”、“实施方式”、“示例性实施方式”、“一些实施方式”、“某些实施方式”、“各种实施方式”等的指称，指示如此描述的所公开技术的实施方式可能包括特定特点、结构或特征，但不是每个实施方式都必须包括所述特定特点、结构或特征。此外，短语“在一个实施方式中”的重复使用不一定指称同一个实施方式，尽管可能如此。
当在本文中使用时，术语“约”应该被解释为是指作为任何范围的端点指定的数字两者。对范围的任何指称应该被认为对该范围内的任何子集提供了支持。范围在本文中可能被表述为从“约”或“大约”或“基本上”一个特定值和/或到“约”或“大约”或“基本上”另一个特定值。当表述这种范围时，其他示例性实施方式包括从所述一个特定值到所述另一个特定值。此外，术语“约”意味着在本领域普通技术人员所确定的所述特定值的可接受的误差范围内，所述误差范围部分取决于所述值如何测量或确定，即测量系统的限制。例如，“约”可以意味着根据本领域的实践在可接受的标准偏差之内。或者，“约”可以意味着给定值的至多±20％、优选地至多±10％、更优选地至多±5％、更优选地至多±1％的范围。或者，特别是对于生物系统或过程来说，所述术语可以意味着在值的一个数量级以内，优选为2倍以内。在申请和权利要求书中描述了特定值的情况下，除非另有陈述，否则术语“约”是隐含的，并且在这种情况下意味着在所述特定值的可接受的误差范围内。
在整个本公开中，本发明的各种不同方面可以以范围的格式陈述。应该理解，采用范围格式的描述仅仅是为了方便和简便，并且不应被解释为对本发明范围的刚性限制。因此，范围的描述应该被认为具体地公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围例如1至6的描述应该被认为具体公开了子范围例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各个数值例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不论范围的宽度如何这均适用。
同样地，当在本文中使用时，“基本上不含”某物或“基本上纯的”等表征可以包括“至少基本上不含”某物或“至少基本上纯的”和“完全不含”某物或“完全纯的”两者。
“包含”或“含有”或“包括”意味着至少所提到的化合物、要素、粒子或方法步骤存在于所述组合物或制品或方法中，但不排除其他化合物、材料、粒子、方法步骤的存在，即使所述其他此类化合物、材料、粒子、方法步骤具有与所提到的物质相同的功能。
在整个本说明书中，各种不同的组分可以被鉴定为具有特定的值或参数，然而，这些条目作为示例性实施方式提供。事实上，示例性实施方式不限制本发明的各种不同方面和概念，因为可能实施许多可比的参数、尺寸、范围和/或值。术语“第一”、“第二”等不表示任何顺序、量或重要性，而是用于区分一种要素与另一种要素。
应该指出，诸如“特别地”、“优选地”、“典型地”、“一般地”和“通常”的术语在本文中不用于限制要求保护的发明的范围或暗示某些特点对于要求保护的发明的结构或功能是关键、必不可少或甚至重要的。相反，这些术语仅仅旨在强调可能或可能不用于本发明的特定实施方式的可选或附加特点。还应该指出，诸如“基本上”和“约”的术语在本文中用于表示可归因于任何定量比较、值、测量或其他表象的固有的不确定性程度。
本文公开的维度和值不应被理解为严格限于所叙述的准确数值。相反，除非另有规定，否则每个此类维度打算意味着所述叙述的值和该值附近的功能上等同的范围。例如，被公开为“50mm”的维度打算意味着“约50mm”。
还应该理解，提及一个或多个方法步骤并不排除存在额外的方法步骤或在那些明确鉴定的步骤之间的居间方法步骤。同样地，还应该理解提及组合物中的一种或多种组分并不排除存在那些明确鉴定的组分之外的额外组分。
下文描述的构成本发明的各种不同要素的材料旨在说明而不是限制。执行与本文中描述的材料相同或相似的功能的许多适合材料打算被包含在本发明的范围之内。此类在本文中未描述的其他材料可以包括但不限于例如在开发本发明的时间之后开发的材料。在各个不同图中列出的任何维度仅仅用于说明的目的而不打算是限制性的。设想了其他维度和比例，并打算将它们包括在本发明的范围之内。
当在本文中使用时，术语“受试者”或“患者”是指哺乳动物，并包括但不限于人类和兽医动物。在优选实施方式中，所述受试者是人类。
当在本文中使用时，术语根据要求保护的发明的合成肽与至少第二药物活性成分的“组合”意味着可以同时或顺序(例如在24小时时段内)递送的至少两种化合物的任何所需组合。设想了当用于治疗各种不同疾病时，本发明的组合物和方法可以与适用于相同或相似疾病的其他治疗方法/药剂一起使用。此类其他治疗方法/药剂可以共同给药(同时或顺序地)，以产生累加或协同效果。由于累加作用或协同作用，每种药剂的适合的治疗有效剂量可以被降低。
“疾病”是受试者的一种健康状态，其中所述受试者不能维持稳态，并且其中如果所述疾病没有得到改善，则受试者的健康继续恶化。相反，受试者中的“障碍”是一种健康状态，其中所述受试者能够维持稳态，但其中所述受试者的健康状态不如在没有所述障碍时的健康状态。如果不治疗，障碍不一定引起受试者健康状态的进一步下降。
术语状态、障碍或病症的“治疗”包括：(1)在可能患有所述状态、障碍或病症或对其易感但尚未经历或表现出所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状的受试者中阻止或延迟所述状态、障碍或病症的至少一种临床或亚临床症状的出现；或(2)抑制所述状态、障碍或病症，即停止、减轻或延迟所述疾病或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的发展；或(3)缓解所述疾病，即引起所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的减退。对待治疗受试者的益处是统计显著的或至少可以被患者或医生察觉。
当在本文中使用时，术语“治疗”意味着治疗和/或预防。治疗效果通过疾病状态的抑制、减小、缓解或根除来获得。
当在本文中使用时，应用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指化合物或药物组合物当给药到受试者以治疗(例如预防或改善)状态、障碍或病症时足以实现这种治疗的量。“治疗有效量”将随着所给药的化合物或细菌或类似物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体条件和响应性而变。
短语“可药用的”当与本发明的组合物相结合使用时，是指此类组合物的分子实体和其他成分当给药到哺乳动物(例如人类)时是生理上可耐受的，并且通常不产生不良反应。优选地，当在本文中使用时，术语“可药用的”意味着被美国联邦或州政府的监管机构批准或列于美国药典或其他公认药典中可用于哺乳动物、更具体来说是人类中。
术语“药物载体”或“可药用载体”是指与化合物一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水性溶液盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液被优选用作载体，特别是用于可注射溶液。或者，所述药物载体可以是固体剂型载体，包括但不限于黏合剂(用于压缩丸剂)、助流剂、包封剂、调味剂和着色剂中的一者或多者。适合的药物载体描述在E.W.Martin的《Remington制药学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)中。
术语“类似物”或“功能类似物”是指相关的修饰形式的多肽，其中做出了至少一个氨基酸替换、缺失或添加，使得所述类似物在体内和/或体外基本上保持与未修饰的形式相同的生物学功能。
术语“序列同一性”和“百分同一性”在本文中可互换使用。出于本发明的目的，本文中定义为了确定两个氨基酸序列或两个核酸序列的百分同一性，将所述序列出于最佳比较的目的对齐(例如可以在第一氨基酸或核酸的序列中引入空位，以获得与第二氨基酸或核酸序列的最佳对齐)。然后比较相应氨基酸或核苷酸位置处的氨基酸或核苷酸残基。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的氨基酸或核苷酸残基占据时，所述分子在该位置处相同。两个序列之间的百分同一性是所述序列共有的相同位置的数目的函数(即同一性％＝相同位置的数目/位置(即重叠位置)总数×100)。优选地，所述两个序列具有相同长度。
几种不同计算机程序可用于确定两个序列之间的同一性程度。例如，序列的比较和两个序列之间百分同一性的确定可以使用数学算法来实现。在优选实施方式中，两个氨基酸或核酸序列之间的百分同一性使用已被并入到Accelrys GCG软件包中的GAP程序中(可以在www.accelrys.com/products/gcg处获得)的Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.(48):444-453(1970))算法，使用Blosum 62矩阵或PAM250矩阵，以及16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。这些不同参数将产生略微不同的结果，但在使用不同算法时两个序列的总百分同一性不显著改变。
序列比较可以在正比较的两个序列的整个长度内或所述两个序列的片段内进行。通常，所述比较将在正比较的两个序列的全长内进行。然而，序列同一性可以在例如20、50、100或更多个连续氨基酸残基的区域内进行。
正如本领域中已知的，“序列同一性”是指两个或更多个多肽序列或两个或更多个多核苷酸序列、即参比序列和将要与所述参比序列相比较的给定序列之间的关系。序列同一性通过在将序列最佳对齐以产生最高程度的序列相似性后将所述给定序列与参比序列进行比较来确定，所述序列相似性通过这些序列串之间的匹配来确定。在进行这种对齐后，序列同一性在逐个位置的基础上确定，例如，如果在特定位置处核苷酸或氨基酸残基相同，则序列在该位置处是“同一的”。然后用此类位置同一的总数除以参比序列中的核苷酸或残基总数，给出序列同一性的％。序列同一性可以通过已知方法容易地计算，包括但不限于在下述文献中描述的方法：《计算分子生物学》(Computational Molecular Biology)，Lesk,A.N.主编，Oxford University Press,New York(1988)；《生物计算：信息学和基因组计划》(Biocomputing:Informatics and Genome Projects)，Smith,D.W.主编，Academic Press,New York(1993)；《序列数据的计算机分析》(Computer Analysis of Sequence Data)，第I部分，Griffin,A.M.和Griffin,H.G.主编，Humana Press,New Jersey(1994)；《分子生物学中的序列分析》(Sequence Analysis in Molecular Biology)，von Heinge,G.,AcademicPress(1987)；《序列分析引物》(Sequence Analysis Primer)，Gribskov,M.和Devereux,J.主编，M.Stockton Press,New York(1991)；和Carillo,H.和Lipman,D.，SIAM J.AppliedMath.,48:1073(1988)，所述文献的教导通过参考并入本文。确定序列同一性的优选方法被设计成给出所测试的序列之间的最大匹配。确定序列同一性的方法被编码在确定给定序列之间的序列同一性的可公开获得的计算机程序中。此类程序的实例包括但不限于GCG程序包(Devereux,J.等，Nucleic Acids Research,12(1):387(1984))、BLASTP、BLASTN和FASTA(Altschul,S.F.等，J.Molec.Biol.,215:403-410(1990))。BLASTX程序可以从NCBI和其他来源公开获得(《BLAST手册》(BLAST Manual)，Altschul,S.等，NCBI NLM NIH Bethesda,Md.20894；Altschul,S.F.等，J.Molec.Biol.,215:403-410(1990)，其教导通过参考并入本文)。这些程序使用默认空位权重最佳排列序列，以便在给定序列与参比序列之间产生最高水平的序列同一性。以核苷酸序列与参比核苷酸序列具有例如至少95％、例如至少96％、97％、98％、99％或100％“序列同一性”的多核苷酸为例，它是指除了所述给定多核苷酸序列可能在参比核苷酸序列的每100个核苷酸中包括至多5、4、3、2、1或0个点突变之外，所述给定多核苷酸的核苷酸序列与参比序列相同。换句话说，在核苷酸序列相对于参比核苷酸序列具有例如至少95％、例如至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的多核苷酸中，所述参比序列中至多5％、4％、3％、2％、1％或0％的核苷酸可能被缺失或被另一个核苷酸替换，或者可以在所述参比序列中掺入数量为参比序列中总核苷酸的至多5％、4％、3％、2％、1％或0％的核苷酸。参比序列的这些突变可能发生在所述参比核苷酸序列的5′或3′端位置或那些末端位置之间的任何位置处，单独地散布在所述参比序列的核苷酸之间或散布在参比序列内的一个或多个连续的组中。类似地，多肽具有与参比氨基酸序列具有例如至少95％、例如至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的给定氨基酸序列，意指除了所述给定多肽序列可能在参比氨基酸序列的每100个氨基酸中包括至多5、4、3、2、1或0个氨基酸变化之外，所述多肽的给定氨基酸序列与所述参比序列相同。换句话说，为了获得与参比氨基酸序列具有至少95％例如至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的给定多肽序列，所述参比序列中至多5％、4％、3％、2％、1％或0％的氨基酸残基可以被缺失或用另一个氨基酸替换，或者可以在所述参比序列中插入数目为参比序列中氨基酸残基的总数的至多5％、4％、3％、2％、1％或0％的氨基酸。参比序列的这些改变可能发生在所述参比氨基酸序列的氨基或羧基端位置或那些末端位置之间的任何位置处，单独地散布在所述参比序列中的残基之间或散布在参比序列内的一个或多个连续的组中。优选地，不相同的残基位置因保守氨基酸替换而不同。然而，当确定序列同一性时，保守替换不被包括为匹配。
当在本文中使用时，术语“免疫应答”包括先天免疫应答、T-细胞介导的免疫应答和/或B-细胞介导的免疫应答。示例性的免疫应答包括T细胞应答例如细胞因子产生和细胞毒性，以及B细胞应答例如抗体产生。此外，术语“免疫应答”包括受到T细胞活化间接影响的免疫应答，例如抗体产生(体液应答)和细胞因子响应性细胞例如巨噬细胞的活化。参与免疫应答的免疫细胞包括淋巴细胞例如B细胞和T细胞(CD4+、CD8+、Th1和Th2细胞)，抗原呈递细胞(例如专职性抗原呈递细胞例如树突状细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、朗格汉斯细胞和非专职性抗原呈递细胞例如角质细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞、少突胶质细胞)，自然杀伤细胞，髓系细胞例如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和粒细胞(例如中性粒细胞)。
免疫原性组合物的“肠胃外”给药包括例如皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌肉内(i.m.)或真皮内(i.d.)注射或灌注技术。
在医学领域的背景中，术语“预防”涵盖了减少来自于疾病的死亡或发病负担的任何行动。预防可以在一级、二级和三级预防水平上进行。尽管一级预防避免疾病的发展，但二级和三级预防水平涵盖了旨在阻止疾病进展和症状出现以及通过恢复功能和减少与疾病相关的并发症来降低已建立疾病的负面影响的活动。
根据本发明的多肽的“变体”可以是：(i)其中一个或多个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基(优选为保守氨基酸残基)替换，并且这些被替换的氨基酸残基可以是或可以不是由遗传密码编码的残基的变体；(ii)其中存在一个或多个修饰的氨基酸残基、例如通过附连取代基团而被修饰的残基的变体；(iii)其中所述多肽是本发明的多肽的可选剪接变体的变体；(iv)所述多肽的片段；和/或(v)其中所述多肽与另一个多肽例如前导或分泌序列或用于纯化(例如His标签)或检测(例如Sv5表位标签)的序列融合的变体。所述片段包括通过原始序列的蛋白水解切割(包括多位点蛋白水解)产生的多肽。变体可以被翻译后或化学修饰。从本文中的教导，此类变体被视为在本领域技术的范围之内。
在本发明的含义内，术语“联合给药”被用于指称根据本发明的组合物和另一种治疗药剂在一个组合物中同时给药，或在不同组合物中同时给药，或顺序(优选地在24小时时段内)给药。
根据本发明，可以使用在本领域技术范围之内的常规分子生物学、微生物学和重组DNA技术。此类技术在文献中被充分解释。参见例如Sambrook,Fritsch&Maniatis，《分子克隆实验指南》(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)，第二版(1989)，Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York(本文中的“Sambrook等，1989”)；《DNA克隆实用方法》(DNA Cloning:A Practical Approach)，第I和II卷(D.N.Glover主编，1985)；《寡核苷酸合成》(Oligonucleotide Synthesis)(M.J.Gait主编，1984)；《核酸杂交》(Nucleic Acid Hybridization)(B.D.Hames&S.J.Higgins主编，1985)；《转录和翻译》(Transcription and Translation)(B.D.Hames&S.J.Higgins主编，1984)；《动物细胞培养》(Animal Cell Culture)(R.I.Freshney主编，1986)；《固定化细胞和酶》(Immobilized Cells and Enzymes)(IRL Press，1986)；B.Perbal，《分子克隆实用指南》(APractical Guide To Molecular Cloning)(1984)；F.M.Ausubel等主编，《分子生物学现代方法》(Current Protocols in Molecular Biology)，John Wiley&Sons,Inc.(1994)；等等。
本发明的肽组合物
CP1的氨基酸结构的修饰导致发现了能够调节补体激活例如C1q活性的其他的肽。以前已证实，与母体分子(IALILEPICCQERAA；SEQ ID NO：1)相比，诸如聚乙二醇化的修饰增强了所述肽的溶解性，并且在经典补体途径激活/抑制、髓过氧化物酶(MPO)抑制、抗氧化活性和NET活性的抑制的体外测定中有效抑制生物活性。发现具有C-端单分散性24-mer聚乙二醇化组成部分的肽是高度可溶的，并对补体系统具有强烈抑制(IALILEPICCQERAA-dPEG24；SEQ ID NO：2；PA-dPEG24)。发现所述非聚乙二醇化的肽的肌氨酸替换与所述聚乙二醇化的肽具有相似的溶解性(IALILEP(Sar)CCQERAA；SEQ ID NO：3；PA-I8Sar)。探索了PA-I8Sar的不同制剂以便开发适合于静脉内给药的制剂，包括基于脂质的制剂和具有包括柠檬酸盐(例如二水合柠檬酸三钠)、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)和/或氨基酸(例如L-甲硫氨酸)在内的赋形剂的制剂。也开发了具有包括柠檬酸盐(例如二水合柠檬酸三钠)、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)和/或氨基酸(例如L-甲硫氨酸)在内的赋形剂的PA-dPEG24的制剂。
当在本文中使用时，术语“肽”是指基于SEQ ID NO：2的约15个氨基酸的氨基酸序列，其可以是天然存在的，或者是肽模拟物、肽类似物和/或合成衍生物(包括例如但不限于聚乙二醇化肽)。此外，所述肽可以具有少于约15个氨基酸残基，例如约10至约15个氨基酸残基，例如约5至约10个氨基酸残基的肽。例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15个氨基酸的肽残基同样可能是本发明的上下文中的肽。肽也可以具有超过15个氨基酸，例如16、17、18、19和20个或更多个氨基酸。
所公开的肽可以在基于脂质的载体中配制，或者用适合于静脉内给药的赋形剂配制。所述基于脂质的载体可以是
可用于人类中的肠胃外营养增补以提高静脉内热量摄入，并且由脂质胶束的乳液构成。所述肽可以与脂质胶束结合，例如整合在脂质胶束的层中。所述适合于静脉内给药的赋形剂可以包括柠檬酸盐(例如柠檬酸钠或二水合柠檬酸钠)、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)或氨基酸(例如L-甲硫氨酸)。
肽序列内氨基酸的替换可以选自所述氨基酸所属类别的其他成员。例如，非极性(疏水)氨基酸包括丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。含有芳香环结构的氨基酸包括苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸。极性中性氨基酸包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。带正电荷(碱性)氨基酸包括精氨酸和赖氨酸。带负电荷(酸性)氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。例如，序列内的一个或多个氨基酸残基可以被具有相似极性的另一种氨基酸替换，其充当功能等同物，产生沉默变化。
保守变化通常导致得到的蛋白质的结构和功能改变更少。非保守变化更可能改变得到的蛋白质的结构、活性或功能。例如，本公开的肽包含一个或多个下述保守氨基酸替换：将脂族氨基酸例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸用另一个脂族氨基酸代替；将丝氨酸用苏氨酸代替；将苏氨酸用丝氨酸代替；将酸性残基例如天冬氨酸和谷氨酸用另一个酸性残基代替；将带有酰胺基的残基例如天冬酰胺和谷氨酰胺用另一个带有酰胺基的残基代替；将碱性残基例如赖氨酸和精氨酸与另一个碱性残基交换；以及将芳香族残基例如苯丙氨酸和酪氨酸用另一个芳香族残基代替。
特别优选的氨基酸替换包括：
a)Ala替换Glu或与其相反，以便可以减少负电荷；
b)Lys替换Arg或与其相反，以便可以维持正电荷；
c)Ala替换Arg或与其相反，以便可以减少正电荷；
d)Glu替换Asp或与其相反，以便可以维持负电荷；
e)Ser替换Thr或与其相反，以便可以维持游离-OH；
f)Gln替换Asn或与其相反，以便可以维持游离NH2；
g)Ile替换Leu或替换Val或与其相反，作为近似等同的疏水氨基酸；
h)Phe替换Tyr或与其相反，作为近似等同的芳香族氨基酸；和
i)Ala替换Cys或与其相反，以便影响二硫键形成。
肽序列内氨基酸的替换可以选自任何氨基酸，包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、焦赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、N-甲酰基-L-甲硫氨酸、肌氨酸或其他N-甲基化氨基酸。在某些实施方式中，用肌氨酸替换所述肽序列内的氨基酸。
一方面，本发明提供了调节补体系统的合成肽的基于脂质的制剂和使用这些肽的方法。具体来说，在某些实施方式中，所述合成肽的基于脂质的制剂可以结合、调节和失活C1和MBL，并因此可以在最早的时间点高效抑制经典和凝集素途径激活，同时保持替代途径完整。这些肽的基于脂质的制剂由于选择性调节和抑制C1和MBL激活并且不影响替代途径而具有治疗价值，并且可用于治疗由经典和凝集素途径的失调激活所介导的疾病。在其他实施方式中，所述肽的基于脂质的制剂调节经典途径激活但不调节凝集素途径激活。所述肽的基于脂质的制剂可用于各种不同的治疗适应症，包括例如且不限于具有高脂质含量的器官例如脑和胰腺的疾病(例如缺氧缺血性脑病(HIE)、中风、创伤性脑损伤、胰腺炎)。本发明的基于脂质的制剂也可用于慢性炎性病症的皮下贮库给药，所述慢性炎性病症例如且不限于狼疮、抗中性粒细胞细胞质抗体相关血管炎(ANCA血管炎)、白塞氏病、自身免疫性肾炎和肾病。
一方面，本发明提供了调节补体系统的合成肽的静脉内制剂和使用这些肽的方法。具体来说，在某些实施方式中，所述合成肽的静脉内制剂可以结合、调节和失活C1和MBL，并因此可以在最早的时间点高效抑制经典和凝集素途径激活，同时保持替代途径完整。这些肽的静脉内制剂由于选择性调节和抑制C1和MBL激活并且不影响替代途径而具有治疗价值，并且可用于治疗由经典和凝集素途径的失调激活所介导的疾病。在其他实施方式中，所述肽的静脉内制剂调节经典途径激活但不调节凝集素途径激活。所述肽的静脉内制剂可用于各种不同的治疗适应症。
在一个实施方式中，本发明提供了源自于人类星形病毒外壳蛋白的合成肽，所述肽包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列和修饰，例如且不限于SEQ ID NO：2的肌氨酸替换。在一个实施方式中，本发明提供了本文中讨论的任何肽、包括例如但不限于SEQ ID NO：3的基于脂质的制剂。在某些实施方式中，所述基于脂质的制剂包含脂质胶束。在某些实施方式中，所述基于脂质的制剂包含
在一个实施方式中，本发明提供了本文中讨论的任何肽、包括例如但不限于SEQID NO：3的适合于静脉内给药的制剂。在一个实施方式中，本发明提供了本文中讨论的任何肽、包括例如但不限于SEQ ID NO：2和/或SEQ ID NO：3的静脉内药物制剂，其还包含适合于静脉内给药的其他赋形剂，例如且不限于柠檬酸盐(例如二水合柠檬酸三钠)、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)和/或氨基酸(例如L-甲硫氨酸)。
表1.本发明的肽的列表
| SEQ ID NO. | 序列 | 描述 |
| 1 | IALILEPICCQERAA | PA(PIC1) |
| 2 | IALILEPICCQERAA-PEG24 | PA-dPEG24 |
| 3 | IALILEP(Sar)CCQERAA | PA-I8Sar |
在其他实施方式中，所述合成肽能够改变细胞因子表达。在某些实施方式中，本发明提供了一种改变细胞因子表达的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药包含治疗有效量的包含SEQ ID NO：3的合成肽的基于脂质的制剂的组合物。在某些实施方式中，所述基于脂质的制剂包含脂质胶束。在某些实施方式中，SEQ ID NO：3存在于所述脂质胶束内。在某些实施方式中，所述基于脂质的制剂包含
和SEQ ID NO：3。
在某些实施方式中，本发明提供了一种改变细胞因子表达的方法，所述方法包括向有需要的受试者静脉内给药包含治疗有效量的包含SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的合成肽的药物制剂。在某些实施方式中，所述药物制剂可以包含适合于静脉内给药的赋形剂、载体和其他成分。在某些实施方式中，所述药物制剂包含治疗有效量的SEQ ID NO：2或SEQ IDNO：3和柠檬酸盐(例如且不限于柠檬酸钠或二水合柠檬酸钠)。在一个实施方式中，所述赋形剂是适合在成年受试者中使用的抗氧化剂(例如柠檬酸盐、柠檬酸三钠、三水合柠檬酸三钠)。在一个实施方式中，所述赋形剂是适合于在儿科或婴儿受试者中使用的抗氧化剂(例如抗坏血酸盐如抗坏血酸钠和/或氨基酸如L-甲硫氨酸)。在某些实施方式中，所述柠檬酸盐可以以约1％w/v至约5％w/v、包括约1％w/v至约2.5％w/v的量存在。在某些实施方式中，所述药物制剂包含治疗有效量的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3和抗坏血酸盐(例如且不限于抗坏血酸钠)。在某些实施方式中，所述抗坏血酸盐可以以约1％w/v至约5％w/v、包括约2.5％w/v至约4.5％w/v的量存在。在某些实施方式中，所述药物制剂包含治疗有效量的SEQID NO：2或SEQ ID NO：3和氨基酸(例如且不限于L-甲硫氨酸)。在某些实施方式中，所述氨基酸可以以0.01％w/v至约5％w/v、包括约0.1％w/v至约1％w/v的量存在。
所公开的肽可以选择性调节C1q和MBL激活而不影响替代途径活性，并因此对于预防和治疗由经典和凝集素途径的失调激活介导的疾病来说是理想的。经典和凝集素途径的特异性阻断是特别需要的，因为在许多动物模型中这两种途径都与缺血再灌注诱导的损伤有关[Castellano等，“补体经典和凝集素途径的治疗性靶向保护免受缺血再灌注诱导的肾损伤”(Therapeutic targeting of classical and lectin pathways of complementprotects from ischemia-reperfusion-induced renal damage)，Am J Pathol.2010；176(4):1648-59；Lee等，“肠缺血/再灌注损伤期间产生的局部组织免疫复合物中的早期补体因子”(Early complement factors in the local tissue immunocomplex generatedduring intestinal ischemia/reperfusion injury)，Mol.Immunol.2010February；47(5):972-81；Tjernberg等，“急性抗体介导的补体激活介导胰岛细胞的裂解并可能导致临床胰岛移植中的组织损失”(Acute antibody-mediated complement activationmediates lysis of pancreatic islets cells and may cause tissue loss inclinical islet transplantation)，Transplantation.2008Apr.27；85(8):1193-9；Zhang等，“天然IgM在心肌缺血再灌注损伤中的作用”(The role of natural IgM inmyocardial ischemia-reperfusion injury)，J Mol Cell Cardiol.2006July；41(1):62-7)。替代途径对于针对入侵病原体的免疫监督来说是必不可少的，并且具有替代途径缺陷的人类遭受严重细菌感染。通过结合和失活C1q和MBL，所述肽可以高效调节经典和凝集素途径的激活，同时保持替代途径完整。
当在本文中使用时，术语“调节”是指：i)单独地或在复合物中控制、减少、抑制或调节酶、蛋白质、肽、因子、副产物或其衍生物的生物学功能；ii)在体内或体外减少生物蛋白质、肽或其衍生物的量；或iii)中断已知包含相关的一系列生物或化学反应的事件、级联或途径的生物链。因此，例如，术语“调节”可用于例如描述与对照样品相比减少补体级联的单个组分的量，减少组分或组分复合物的形成速率或总量，或降低复杂过程或一系列生物反应的总体活性，从而导致诸如细胞裂解、转化酶的形成、补体衍生的膜攻击复合物的形成、炎症或炎性疾病的结果。在体外测定中，术语“调节”可以是指某些生物或化学事件的可测量的变化或减少，但本领域普通技术人员将会认识到所述可测量的改变或减少不一定全部是“调节性”的。
在某些实施方式中，本发明涉及具有调节补体系统的效应的治疗活性肽。
本发明的药物组合物
本发明提供了能够调节补体系统的药物组合物，其包含至少一种如上所讨论的肽和至少一种可药用载体、稀释剂、稳定剂或赋形剂。可药用载体、赋形剂或稳定剂在所使用的剂量和浓度下对接受者来说是无毒的。它们可以是固体、半固体或液体。本发明的药物组合物可以采取片剂、丸剂、粉剂、含片、袋剂、扁囊剂、酏剂、悬液、乳液、溶液或糖浆的形式。
本发明的药物组合物通过将具有适合纯度的肽与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。制剂和用于制备此类制剂的方法的实例在本领域中是公知的。本发明的药物组合物可作为预防性和治疗性药剂用于如上所阐述的各种不同障碍和疾病。在一个实施方式中，所述组合物包含治疗有效量的所述肽。在另一个实施方式中，所述组合物包含至少一种有效调节补体系统的其他活性成分。在另一个实施方式中，所述组合物包含至少一种有效地治疗与补体系统相关的至少一种疾病的其他活性成分。在另一个实施方式中，所述组合物包含至少一种有效地治疗不与补体系统相关的至少一种疾病的其他活性成分。当在本文中使用时，术语“治疗有效量”是指足以对受试者显示出益处的每种活性成分的总量。
所述肽的治疗有效量随着几种因素而变，例如正治疗的病症、所述病症的严重程度、给药时间、给药途径、所使用的肽的排泄率、治疗的持续时间、涉及的共同疗法以及受试者的年龄、性别、体重和状况等。本领域普通技术人员可以确定所述治疗有效量。因此，本领域普通技术人员可能需要滴定剂量并修改给药途径以获得最大治疗效果。
有效的每日剂量通常在约0.001至约200毫克/千克(mg/kg)体重的范围内，包括约5至约160mg/kg、约10至约160mg/kg、约40mg/kg至约160mg/kg和约40mg/kg至约100mg/kg。这种剂量可以通过每日1-6次给药方案来实现。有效剂量通常在约1mg/ml至约100mg/ml的范围内，包括约10mg/ml至约80mg/ml。有效剂量可能取决于所述药物组合物中包含的其他成分。或者，最佳治疗可以通过使用频率较低的给药方案的持续释放制剂来实现。有效剂量可能取决于受试者的年龄。例如且不限于，与成年受试者相比，儿科或婴儿受试者可能需要更低剂量的所述药物组合物。用于儿科或婴儿受试者的有效剂量可以是约10mg/ml。用于成年受试者的有效剂量可以是约80mg/ml。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的SEQ ID NO：3的基于脂质的制剂以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明提供了一种静脉内药物制剂，其包含治疗有效量的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以及至少一种适合于静脉内给药的可药用载体、稀释剂或赋形剂。在一个实施方式中，所述赋形剂可以包括柠檬酸盐(例如二水合柠檬酸三钠)、抗坏血酸盐(例如抗坏血酸钠)和/或氨基酸(例如L-甲硫氨酸)。在一个实施方式中，所述赋形剂是适合于在成年受试者中使用的抗氧化剂(例如柠檬酸盐、柠檬酸三钠、三水合柠檬酸三钠)。在一个实施方式中，所述赋形剂是适合于在儿科或婴儿受试者中使用的抗氧化剂(例如抗坏血酸盐如抗坏血酸钠和/或氨基酸如L-甲硫氨酸)。
本发明的组合物可以包含载体和/或赋形剂。尽管本发明的化合物可以原样用于治疗，但将它在药物制剂中、例如在与根据所打算的给药途径和标准的制药实践而选择的适合的药物赋形剂和/或载体的混合物中给药，可能是优选的。所述赋形剂和/或载体在与所述制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。用于治疗用途的可接受的赋形剂和载体在制药领域中是公知的，并描述在例如《Remington药物学科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，Lippincott Williams&Wilkins(A.R.Gennaro主编，2005)中。药物赋形剂和载体的选择可以根据所打算的给药途径和标准的制药实践来选择。口服制剂很容易适应其他混合物。也可以使用用于口服给药的固体剂型，其可以包括例如胶囊、片剂、囊片、丸剂、锭剂、含片、粉剂和颗粒剂。适合的赋形剂的非限制性实例包括例如稀释剂、缓冲剂(例如碳酸氢钠)、防腐剂、稳定剂、黏合剂、压实剂、润滑剂、分散增强剂、崩解剂、抗氧化剂、调味剂、甜味剂和着色剂。本领域的相关技术人员能够很好地制备合适的溶液。
在本发明的任何组合物的一个实施方式中，所述组合物被配制成通过诸如口服、局部、直肠、黏膜、舌下、鼻腔、鼻/口胃饲管、肠胃外、腹膜内、真皮内、透皮、鞘内、鼻腔和气管内给药的途径递送。在本发明的任何组合物的一个实施方式中，所述组合物采取液体、泡沫、霜剂、喷剂、粉剂或凝胶的形式。在本发明的任何组合物的一个实施方式中，所述组合物包含缓冲剂(例如碳酸氢钠)。
在本发明方法中，化合物和组合物的给药可以通过本领域已知的任何方法来完成。有用的递送途径的非限制性实例包括口服、直肠、粪便(通过灌肠)和经鼻/口胃饲管，以及肠胃外、腹膜内、真皮内、透皮、鞘内、鼻腔和气管内给药。所述活性药剂在给药后可以是全身性的，或者可以通过使用局部给药、壁内(intramural)给药或使用用于将活性药剂保留在植入部位处的植入物而是局域性的。
本发明的化合物和制剂的有用剂量可以随着疾病的本质、患者的病史、给药频率、给药方式、药剂从宿主的清除等而广泛变化。初始剂量可以较大，然后使用较小的维持剂量。药剂可以低频至每周或每两周给药，或者可以分成较小的剂量并每天、每半周等给药，以维持有效的剂量水平。设想了各种不同的药剂可能对实现治疗效果有效。尽管本发明的化合物可以原样用于治疗，但将它在药物制剂中、例如在与根据所打算的给药途径和标准的制药实践而选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物中给药，可能是优选的。所述赋形剂稀释剂和/或载体在与所述制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。用于治疗用途的可接受的赋形剂、稀释剂和载体在制药领域中是公知的，并描述在例如《Remington药物学科学与实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)，Lippincott Williams&Wilkins(A.R.Gennaro主编，2005)中。药物赋形剂、稀释剂和载体的选择可以根据所打算的给药途径和标准的制药实践来选择。尽管对本发明的制剂的递送没有物理限制，但口服递送优选地用于递送到消化道，因为它容易且方便，并且因为口服制剂容易适应其他混合物例如牛奶、酸奶和婴儿配方奶粉。
适合于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与目标接受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬液，其可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。
溶液或悬液可以包括下述任何组分的任何组合：无菌稀释剂，包括例如但不限于注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗微生物剂，例如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节渗涨度的试剂，例如氯化钠或右旋糖。
在所述药剂表现出溶解度不足的情况下，可以使用增溶药剂的方法。此类方法对于本领域技术人员来说是已知的，并且包括但不限于使用共溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂例如
80，或溶解在碳酸氢钠水溶液中。所述药剂的可药用衍生物也可用于配制有效的药物组合物。
与所述活性药剂一起，所述组合物还可以含有例如但不限于：稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及黏合剂，例如淀粉、天然树胶如阿拉伯胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、聚维酮、交聚维酮和本领域技术人员已知的其他此类黏合剂。液体可药用组合物可以例如通过将如上所定义的活性药剂和任选的药物佐剂在载体中溶解、分散或以其他方式混合，从而形成溶液或悬液来制备，所述载体例如但不限于水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等。如果需要，所述待给药的药物组合物还可以含有少量的无毒辅助性物质，例如润湿剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂等，例如但不限于乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯和其他此类试剂。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或者将是显而易见的(例如，《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company,Easton,Pa.，第15版，1975)。在任何情况下，所述待给药的组合物或制剂将含有一定量的活性药剂，其量足以减轻被治疗的受试者的症状。
所述活性药剂或可药用衍生物可以用保护所述药剂免于从体内快速消除的载体例如时间释放制剂或包衣来制备。所述组合物可以包含其他活性药剂以获得所需的性质组合。
本文还设想了通常以皮下、肌肉内或静脉内注射为特征的肠胃外给药。注射剂可以以常规形式制备成液体溶液或悬液、适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳液。适合的赋形剂包括例如但不限于水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，所述待给药的药物组合物还可以含有少量无毒性辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解增强剂和其他此类试剂，例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。
冻干粉剂可以被重构以作为溶液、乳液和其他混合物给药，或配制成固体或凝胶。无菌冻干粉剂通过将本文提供的药剂或其可药用衍生物溶解在适合的溶剂中来制备。所述溶剂可以含有改善所述粉剂或从所述粉剂制备的重构溶液的稳定性或其他药理学组分的赋形剂。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂。所述溶剂还可以含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的其他此类缓冲剂，通常pH约为中性。随后对所述溶液进行无菌过滤，然后在本领域技术技术人员已知标准条件下冻干，从而提供所需制剂。通常，可以将得到的溶液分配到小瓶中进行冻干。每个小瓶可以含有例如但不限于单剂量(10-1000mg，例如100-500mg)或多剂量的所述药剂。所述冻干粉剂可以在适合条件下例如在约4℃至室温下储存。用注射用水重构该冻干粉剂提供了用于肠胃外给药的制剂。
组合疗法
本发明的另一个实施方式提供了一种调节补体系统的方法，所述方法包括向受试者给药本发明的药物制剂。尽管本发明的药物制剂可以作为唯一活性药剂给药，但它们也可以与一种或多种有效调节补体系统的治疗性或预防性药剂组合使用。在这一方面，本发明的方法包括在一种或多种有效调节补体系统的其他治疗性或预防性药剂之前、同时和/或之后给药本发明的药物制剂。
本发明的药物制剂可以在组合疗法中与其他药剂一起或单独地给药，或通过将所述药物制剂与所述其他药剂合并成一种组合物来给药。剂量被给药和调整以实现补体系统的最大调节。例如，所述药物制剂和其他药剂两者通常以在单一治疗方案中通常给药的剂量的约10％至约150％之间、更优选地约10％至约80％之间的剂量水平存在。
实施例
本发明还通过下述实施例进行描述和证明。然而，在本说明书中的任何地方使用这些和其他实施例仅仅是说明性的，并且绝不限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样地，本发明不限于本文描述的任何特定优选实施方式。事实上，对于本领域技术人员来说，在阅读本说明书后本发明的许多修改和变化可能是显而易见的，并且此类变化可以在不背离本发明的精神或范围的情况下做出。因此，本发明仅受随附的权利要求以及这些权利要求所享有的等同物的全部范围的限制。
实施例1：PA-I8Sar的基于脂质的制剂
将PA(IALILEPICCQERAA；SEQ ID NO：1)溶解在20％
中，这产生均匀溶液。在离心后，PA分离成脂质和水性层。有趣的是，在2mg/ml的浓度下，60％的PA与脂质层结合，而只有40％的PA保留在水性相中。如果允许这种混合物在4℃静置48小时，则所述混合物变成糊状，并且它具有足够的黏度使其可以局部施用。
当将PA-dPEG24(RLS-0071；SEQ ID NO：2)或PA-I8Sar(RLS-0088；SEQ ID NO：3)溶解在20％
中时，或者如果将它们以可溶形式与20％/>
1:1混合(产生10％/>
)，它们都产生均匀溶液，所述溶液在离心后不能良好地分离。在体外测定中测试了lipo-RLS-0088抑制补体激活的能力，并且令人吃惊地发现所述抑制补体激活的能力得以保留，并且与溶液中的RLS-0088相近(图1)。这是出人意料的，因为在lipo-RLS-0088中活性药剂与胶束结合，但仍然能够与溶液中的亲水性补体组分相互作用并抑制其激活。鉴于体外活性得以保留，通过IV注射到成年大鼠中在体内测试了lipo-RLS-0088的抑制作用。对照是注射到一组不同成年大鼠中的相同剂量的溶液中的RLS-0088。药效学显示，与接受相同剂量的IV RLS-0088的大鼠相比，接受IV lipo-RLS-0088的大鼠随着时间的推移功能提高4倍(通过C1q结合测定测量)(图2A-2B)。
方法
ABO溶血测定
对于溶血补体测定来说，将来自于AB血型供体的人类红细胞(RBC)纯化、清洗并标准化至1.0×109个细胞/ml。将来自于O血型供体的人血清以10％的终浓度与1.0mM的肽合并，并用GVBS++和5.0×107个RBC将体积提高到0.250ml。将样品在37℃下温育1小时，然后以3,000rpm离心5分钟，收集上清液并在412nm下读取。
体内测试
将具有留置颈静脉导管的雄性Wistar大鼠以200mg/kg化合物的剂量，通过单次IV丸注给药200mg/kg 
中的RLS-0088或组氨酸缓冲液中的RLS-0088。在输注后各个不同时间点(0.5、2、5、60、120和240分钟)抽取血液的等分试样，分离血浆并在-70℃下冷冻，等待分析。在最终抽血后将动物处死并进行大体尸检。然后进行C1q结合测定。
C1q结合测定
将Immunlon-2HB ELISA板用碳酸氢盐缓冲液中的1μg/ml C1q在4℃下包被过夜。将板用PBS-T(磷酸盐缓冲盐水+0.1％吐温)清洗，然后用1％明胶/PBS在室温下阻断2小时。在清洗后，将板与在1％明胶/PBS中稀释的血浆样品在室温下温育1小时，然后清洗。然后将板用在1％明胶/PBS中1:1000稀释的针对缺少聚乙二醇化的肽IALILEPICCQERAA(SEQ IDNO：1)(PA)产生的兔抗体在室温下探测1小时，然后用在1％明胶/PBS中1:1,000稀释的山羊抗兔抗体HRP(Sigma Aldrich,St Louis,MO)在室温下探测1小时，在其间进行清洗步骤。在向孔添加TMB底物溶液后，使用1N H2SO4终止反应，并在BioTek Synergy HT读板器上在450nm处读板。
实施例2：PA-I8Sar的静脉内制剂
已将PA-dPEG24(RLS-0071)和PA-I8Sar(RLS-0088)成功配制在含有组氨酸缓冲剂的液体中。为了开发这两种分子的可用于静脉内给药到儿科和成年患者的制剂，使用了下述赋形剂来配制PA-dPEG24和PA-I8Sar：
2.5％w/v的柠檬酸盐(二水合柠檬酸三钠)，用于成人制剂
2.88％w/v的抗坏血酸盐(抗坏血酸钠)，用于婴儿制剂
0.16％w/v的L-甲硫氨酸缓冲液，用于婴儿制剂
对于柠檬酸盐缓冲液条件来说，将PA-dPEG24和PA-I8Sar以80mg/ml的浓度在pH6.8下配制。对于PA-dPEG24来说，应该指出如果不保持在冰上，制备物将开始胶凝。对于PA-I8Sar没有观察到这种胶凝行为。
对于抗坏血酸盐和L-甲硫氨酸条件来说，将PA-dPEG24和PA-I8Sar以10mg/ml的浓度在pH 6.8下配制。
为了确定这些各种不同的赋形剂是否对PA-dPEG24和PA-I8Sar的功能活性具有任何影响，在溶血测定中测试了所配制的肽，以确定这些分子抑制补体活性的能力。对于溶血补体测定来说，如以前所述将来自于AB血型供体的人类红细胞(RBC)纯化、清洗并标准化至1×109个细胞/ml。将来自于O血型供体的人血清以20％的终浓度与浓度逐渐提高的所配制的肽合并，并用GVBS++缓冲液和0.5ml RBC将体积提高到0.15ml。将样品以3,000rpm离心5分钟，收集上清液并在412nm下读取。值被表示为阳性对照的百分数，所述阳性对照由不添加肽的GVBS++缓冲液中的人类O血清和AB红细胞组成。与原始组氨酸配制的分子相比，在柠檬酸盐、抗坏血酸盐和甲硫氨酸赋形剂中配制的PA-dPEG24和PA-I8Sar在溶血测定中能够维持补体激活的剂量依赖性抑制(图3A-3B)。在这些实验条件下，在抗坏血酸盐、柠檬酸盐或组氨酸中配制的PA-dPEG24与在甲硫氨酸中配制的肽相比具有略微提高的补体抑制活性(图3A)。在PA-I8Sar的情况下，包含所述四种赋形剂中的每一者的制剂表现出相近的活性水平(图3B)。这些发现证实了PA-dPEG24和PA-I8Sar可以高效溶解在维持这些肽的功能活性的四种不同赋形剂中。
实施例4：RLS-0088的稳定液体制剂的制备
材料
表2.组成表
*量需要根据RLS-0088的纯度和水含量进行校正。
表3.混合表
*RLS-0088量＝纯RLS-0088/(纯度％)/(100％-水含量％)＝0.2g/(95.5％)/(100％-2.9％)＝0.216g。
流程
用于制剂的媒介物(F32V)的制备
所述F32V媒介物按照如下所述的表4在50mL Falcon管中制备。将管涡旋振荡以溶解所有固体。
表4.F32V媒介物
制剂(F32)的制备
称出RLS-0088并转移到用于F32的15mL Falcon管中。按照下面的表5使用相应的媒介物补足到批量大小。
表5.
将每个管涡旋振荡以溶解固体。使用NaOH或HCl溶液将每个样品调节到目标pH值。将所述溶液通过0.2μm尼龙滤器过滤。将滤液转移到2个HPLC小瓶中，一个保持在25℃仓室中，另一个保持在2-8℃仓室中。在T0和24h时对滤液进行测定。在24h时，通过Accusizer检查滤液的粒度。对于剩余的制剂来说，将0.8mL/小瓶的制剂转移到四个2mL解脂玻璃小瓶。将所述小瓶在-20℃下冷冻。在冷冻后，将两个小瓶冻干。将冷冻和冻干的小瓶解冻，重构，并保持在2-8℃或25℃下。按照表6对样品进行测试。
表6.测试流程
*通过Accusizer测试。
通过将100mg每种样品转移到10mL容量瓶中，制备HPLC样品。用稀释剂补足到5mL。
结果
图4示出了在不同储存条件下的含有RLS-0088的制剂的小瓶。下面的表7示出了Accusizer结果。
表7.Accusizer结果
*基于1400mg/70kg人类；1400mg/(40mg/mL)＝35mL。注：F：冻融；L：冻干的
所有F32样品，不论是冻融的还是冻干-重构的，在25℃下储存24h和2-8℃下储存48h后均满足或接近USP 26<788>中的颗粒物验收标准。
HPLC结果
样品制备按照表8进行。
表8.HPLC样品
目标浓度是当所有固体溶解时的理论测定值＝API重量*纯度*(100％-水含量)/(媒介物重量+API重量)
稳定性结果呈现在下面的表9中。
表9.稳定性结果
注：F：冻融；L：冻干
F32制剂在25℃下稳定至少24h，并且在2-8℃下稳定至少48h。所述冻干-重构的和冻融的制剂F32都在25℃下稳定24h并在2-8℃下稳定48h。
渗透压重量摩尔浓度
表10.渗透压重量摩尔浓度.
渗透压计不能在没有稀释的情况下测量F32制剂的渗透压重量摩尔浓度。因此，将样品用DI水1:1v/v稀释，用于测量。F32的渗透压重量摩尔浓度为411mOsm，这对于IV注射/输注来说是可接受的。
结论
F32制剂在25℃下稳定至少24h，并且在2-8℃下稳定至少48h。所述冻干-重构的和冻融的制剂F32都在25℃下稳定24h并在2-8℃下稳定48h。所有F32样品，不论它们是冻融的还是冻干-重构的，在25℃下储存24h和2-8℃下储存48h后均满足USP 26<788>中的颗粒物验收标准。F32的渗透压重量摩尔浓度为411mOsm，这对于IV注射/输注来说是可接受的。
实施例5：RLS-0071的稳定液体和冻干儿科制剂的制备
本实施例的目的是制备用于儿科用途的RLS-0071的稳定的液体和冻干制剂，其包括：(i)制备F7、F8、F9、F10制剂，(ii)使用现有的冻干循环将所述制剂在小瓶中冻干，和(iii)重构所述冻干物并解冻冷冻的小瓶，测试化验、杂质和颗粒物。
材料
表11和12示出了不同制剂的组成。
表11.组成表
表12.混合表
流程
制剂(F7–F10)如下所述来制备。称出400mg RLS-0071并转移到用于F7–F10的falcon管中。称出甲硫氨酸、EDTA.Na2、海藻糖和蔗糖并转移到相应的falcon管中。使用WFI或缓冲液将制剂增加到40g。将每个小瓶涡旋振荡以溶解固体。使用NaOH或HCl溶液将每个样品调节到目标pH值。
然后如下所述将制剂冻干：将F7-F10通过0.2μm滤器过滤。将4mL每种滤液等分到10mL透明解脂玻璃小瓶中。使用现有的冻干循环将玻璃小瓶冻干。然后将冻干的小瓶重构，并将重构和解冻的溶液在2-8℃下储存12-24h和在25℃下储存2h。然后测定所述溶液的颗粒物和杂质。
结果
图5示出了在不同储存条件下的含有RLS-0071的制剂的小瓶。下面的表13和14示出了HPLC和颗粒物结果。
表13.HPLC结果
表14.颗粒物
*注：制剂用DI水稀释20倍(1:20，v/v)
结论
在制剂制备期间，F9具有云雾状沉淀。过滤后，化验测试显示所述沉淀是活性物质(API)。F7、F8和F10的颗粒物测试结果表明，用水配制溶液优于缓冲液。从冻干结果来看，含有EDTA-Na2和甲硫氨酸的F8相对于F7似乎没有显著变化。如果制剂被冻干，则F7被证明是更好的先导制剂。如果制剂是水性的，则F8被证明是更好的先导制剂。
实施例6：药物制剂的给药
将包含治疗有效量的SEQ ID NO：3的基于脂质的制剂的药物制剂给药到有需要的受试者，以治疗或预防疾病或病症。所述给药可以通过任何适合的途径(例如注射、输注、植入)。
将包含治疗有效量的SEQ ID NO：3的基于脂质的制剂的药物制剂给药到有需要的受试者，以在所述受试者中调节补体系统。所述给药可以通过任何适合的途径(例如注射、输注、植入)。
将包含治疗有效量的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3与适合于静脉内给药的赋形剂的组合的药物制剂静脉内给药到有需要的受试者，以治疗或预防疾病或病症。所述赋形剂可以根据所述受试者的年龄来选择。
将包含治疗有效量的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3与适合于静脉内给药的赋形剂的组合的药物制剂静脉内给药到有需要的受试者，以在所述受试者中调节补体系统。所述赋形剂可以根据所述受试者的年龄来选择。
实施方式的列表
下面是由本描述提供的实施方式的非穷举性列表：
1.一种组合物，其包含治疗有效量的SEQ ID NO：3和基于脂质的载体。
2.实施方式1所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含脂质胶束。
3.实施方式1或2所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含脂质乳液。
4.实施方式3所述的组合物，其中所述基于脂质的载体以约10％w/v至约20％w/v的量存在。
5.一种组合物，其包含治疗有效量的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3和至少一种赋形剂。
6.实施方式5所述的组合物，其中所述至少一种赋形剂适合于静脉内给药。
7.实施方式5或6所述的组合物，其中所述至少一种赋形剂选自柠檬酸盐、抗坏血酸盐、氨基酸及其组合。
8.实施方式7所述的组合物，其中所述柠檬酸盐包括柠檬酸钠。
9.实施方式8所述的组合物，其中所述柠檬酸盐以约1％w/v至约5％w/v的量存在。
10.实施方式7所述的组合物，其中所述抗坏血酸盐包括抗坏血酸钠。
11.实施方式10所述的组合物，其中所述抗坏血酸盐以约1％w/v至约5％w/v的量存在。
12.实施方式7所述的组合物，其中所述氨基酸包括L-甲硫氨酸。
13.实施方式12所述的组合物，其中所述氨基酸以约0.01％w/v至约5％w/v的量存在。
14.实施方式1-13中的任一项所述的组合物，其中SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约0.001至约200毫克/千克(mg/kg)体重的量存在。
15.实施方式1-14中的任一项所述的组合物，其中SEQ ID NO：2和/或SEQ ID NO：3以约5至约160mg/kg的量存在。
16.实施方式1-13中的任一项所述的组合物，其中SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约1mg/ml至约100mg/ml的量存在。
17.实施方式1-13中的任一项所述的组合物，其中SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约10mg/ml至约80mg/ml的量存在。
18.一种改变细胞因子表达的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药根据实施方式1-17中的任一项所述的组合物。
19.实施方式18所述的方法，其中所述给药包括肠胃外给药。
20.实施方式18或19所述的方法，其中所述给药包括静脉内给药。
21.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药根据实施方式1-17中的任一项所述的组合物。
22.实施方式21所述的方法，其中所述给药包括肠胃外给药。
23.实施方式21或22所述的方法，其中所述给药包括静脉内给药。
序列表
| SEQ ID NO. | 序列 | 描述 |
| 1 | IALILEPICCQERAA | PA(PIC1) |
| 2 | IALILEPICCQERAA-PEG24 | PA-dPEG24 |
| 3 | IALILEP(Sar)CCQERAA | PA-I8Sar |
尽管上文公开了几个可能的实施方式，但本发明的实施方式不限于此。这些示例性实施方式不打算是穷举性的或不必要地限制本发明的范围，而是为了解释本发明的原理而选择和描述，以便本领域技术人员可以实践本发明。事实上，对于本领域技术人员来说，除了本文中描述的之外的本发明的各种不同修改将从上述描述变得显而易见。此类修改打算落于随附的权利要求书的范围之内。
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4.Hair PS,Sass LA,Krishna NK,Cunnion KM，(2017)，补体C1的肽抑制剂(PIC1)对囊性纤维化患者痰中髓过氧化物酶活性的抑制(Inhibition of MyeloperoxidaseActivity in Cystic Fibrosis Sputum by Peptide Inhibitor of Complement C1(PIC1))，PLoS ONE 12:e0170203.
5.Hair PS,Cunnion KM,Krishna NK，(2017)，补体C1的肽抑制剂抑制血红蛋白和肌红蛋白的过氧化物酶活性(Peptide Inhibitor of Complement C1 Inhibits thePeroxidase Activity of Hemoglobin and Myoglobin)，Int J Pept 2017:9454583.
6.Gregory Rivera M,Hair PS,Cunnion KM,Krishna NK，(2018)，补体C1的肽抑制剂(PIC1)通过单电子传输(SET)和氢原子转移(HAT)表现出抗氧化活性(PeptideInhibitor of Complement C1(PIC1)demonstrates antioxidant activity via singleelectron transport(SET)and hydrogen atom transfer(HAT))，PLoS ONE 13:e0193931.
7.Hair PS,Enos AI,Krishna NK,Cunnion KM，(2018)，补体C1的肽抑制剂对免疫复合物补体激活和中性粒细胞胞外诱捕网形成的抑制(Inhibition of Immune ComplexComplement Activation and Neutrophil Extracellular Trap Formation by PeptideInhibitor of Complement C1)，Front Immunol 9:558.
8.Hair PS,Rivera MG,Enos AI,Pearsall SE,Sharp JA等，(2017)，补体C1的肽抑制剂(PIC1)抑制病原细菌生长(Peptide Inhibitor of Complement C1(PIC1)InhibitsGrowth of Pathogenic Bacteria)，International Journal of Peptide Research andTherapeutics DOI 101007/s10989-017-9651-z.
9.Matsui SM,Kiang D,Ginzton N,Chew T,Geigenmuller-Gnirke U，(2001)，星形病毒分子生物学：精选亮点(Molecular biology of astroviruses:selectedhighlights)，Novartis Found Symp 238:219-233；讨论233-216.
10.Bonaparte RS,Hair PS,Banthia D,Marshall DM,Cunnion KM等，(2008)，人类星形病毒外壳蛋白通过经典途径的第一个组分C1抑制血清补体激活(Human astroviruscoat protein inhibits serumcomplement activation via C1,the first componentof the classical pathway)，J Virol 82:817-827.
11.Hair PS,Enos AI,Krishna NK,Cunnion KM，(2019)，PIC1肽变体对补体激活、髓过氧化物酶、NET形成和氧化活性的抑制(Inhibition of complement activation,myeloperoxidase,NET formation and oxidant activity by PIC1 peptide variants)，PLoS ONE 14:e0226875.
12.Cunnion KM,Lee JC,Frank MM，(2001)，荚膜产生和生长阶段影响补体与金黄色葡萄球菌的结合(Capsule production and growth phase influence binding ofcomplement to Staphylococcus aureus)，Infect Immun 69:6796-6803.
序列表
<110> 瑞尔塔生命科学公司（REALTA LIFE SCIENCES, INC.）
<120> 肽制剂及其使用方法
<130> 251110.000157
<140>
<141>
<150> 63/111,367
<151> 2020-11-09
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 1
Ile Ala Leu Ile Leu Glu Pro Ile Cys Cys Gln Glu Arg Ala Ala
1 5 10 15
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> C-端PEG24
<400> 2
Ile Ala Leu Ile Leu Glu Pro Ile Cys Cys Gln Glu Arg Ala Ala
1 5 10 15
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> 肌氨酸
<400> 3
Ile Ala Leu Ile Leu Glu Pro Xaa Cys Cys Gln Glu Arg Ala Ala
1 5 10 15
Claims (23)
1.一种组合物，其包含治疗有效量的SEQ ID NO：3和基于脂质的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含脂质胶束。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含脂质乳液。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述基于脂质的载体以约10％w/v至约20％w/v的量存在。
5.一种组合物，其包含治疗有效量的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3和至少一种赋形剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述至少一种赋形剂适合于静脉内给药。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中所述至少一种赋形剂选自柠檬酸盐、抗坏血酸盐、氨基酸及其组合。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述柠檬酸盐包括柠檬酸钠。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述柠檬酸盐以约1％w/v至约5％w/v的量存在。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述抗坏血酸盐包括抗坏血酸钠。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述抗坏血酸盐以约1％w/v至约5％w/v的量存在。
12.根据权利要求7所述的组合物，其中所述氨基酸包括L-甲硫氨酸。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述氨基酸以约0.01％w/v至约5％w/v的量存在。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的组合物，其中SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约0.001至约200毫克/千克(mg/kg)体重的量存在。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的组合物，其中SEQ ID NO：2和/或SEQ ID NO：3以约5至约160mg/kg的量存在。
16.根据权利要求1-13中的任一项所述的组合物，其中SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约1mg/ml至约100mg/ml的量存在。
17.根据权利要求1-13中的任一项所述的组合物，其中SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3以约10mg/ml至约80mg/ml的量存在。
18.一种改变细胞因子表达的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药根据权利要求1-17中的任一项所述的组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述给药包括肠胃外给药。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述给药包括静脉内给药。
21.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给药根据权利要求1-17中的任一项所述的组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述给药包括肠胃外给药。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述给药包括静脉内给药。
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