CN116419766A - 作用于胰高血糖素、glp-1和gip受体全部的三重激动剂的长效缀合物对抗多发性硬化的治疗用途 - Google Patents

作用于胰高血糖素、glp-1和gip受体全部的三重激动剂的长效缀合物对抗多发性硬化的治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作用于胰高血糖素、GLP‑1和GIP受体全部的三重激动剂和/或其长效缀合物对抗多发性硬化的治疗用途。可通过扩大适用于多发性硬化的药物的类别来拓宽患者的选择，并且可通过显著增加血液半衰期来增大患者的便利性。

Description

作用于胰高血糖素、GLP-1和GIP受体全部的三重激动剂的长 效缀合物对抗多发性硬化的治疗用途
技术领域
本发明涉及对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体全部具有活性的三重激动剂和/或其缀合物用于多发性硬化的预防或治疗用途。
背景技术
多发性硬化是一种慢性神经免疫疾病，发生在中枢神经系统，包括大脑和脊髓，是脱髓鞘病的典型示例。在正常情况下，神经元轴突周围的髓鞘充当神经元信号的电绝缘体，使神经元信号能够快速传导。脱髓鞘导致的轴突暴露引起神经元信号的传导异常，导致神经元死亡。根据疾病的进展将多发性硬化分为四种类型：复发/缓解型多发性硬化(relapsing/remitting multiple sclerosis,RRMS)、继发进展型多发性硬化(secondaryprogressive multiple sclerosis,SPMS)、原发进展型多发性硬化(primary progressivemultiple sclerosis,PPMS)和进展复发型多发性硬化(progressive relapsing multiplesclerosis,PRMS)。此外，85％的早期多发性硬化患者被诊断为复发/缓解型多发性硬化。多发性硬化是由炎性细胞向中枢神经系统的浸润而发展的，已知这是由ab自身免疫反应引起的，并且已知遗传和环境因素影响对该疾病的易感性。具体地，有许多报道表明，体重指数影响多发性硬化的发病率，对于肥胖来说，其发病率大约为两倍(Neurology.2009；73(19):1543-50,The EnvIMS study.Mult Scler.2014,Obes Res Clin Pract.2014；8(5):e435-47)。
美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了几种多发性硬化的治疗，包括干扰素β、醋酸格拉替雷(glartiramer acetate)、富马酸二甲酯、芬戈莫德(fingolimod)、1-磷酸鞘氨醇受体调节剂、那他珠单抗(natalizumab)(α-4整联蛋白单克隆抗体)、奥克立珠单抗(ocrelizumab)(CD-20单克隆抗体)等。这些药物除奥克立珠单抗外仅用于治疗复发/缓解型多发性硬化或延缓疾病或缓解症状。奥克立珠单抗是第一种被批准用于原发进展型多发性硬化的药物，但需要进一步的临床试验来解决其对感染、长期施用期间的安全性以及癌症发病率的副作用。未来开发的药物需要解决目前使用的药物的副作用的缓解和进展型多发性硬化疾病进展的停止这两方面。
与此同时，最近的研究证明了机理不同于现有药物的物质在多发性硬化中的功效。其中，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，一种典型的肠促胰岛素激素，在临床前研究中显示出良好的效果。已证实利拉鲁肽(liraglutide)，一种GLP-1类似物，在实验诱导的多发性硬化大鼠模型中延迟了疾病的发作，并通过降低发作时出现的临床症状的评分而具有缓解症状的效果(Front Pharmacol.2016Nov 18；7:433)。还证实了毒蜥外泌肽-4(exendin-4)，一种GLP-1受体激动剂，在实验诱导的复发/缓解型多发性硬化小鼠模型中具有缓解症状的效果，并且该效果类似于芬戈莫德的效果。具体地，施用毒蜥外泌肽-4降低了此模型中脱髓鞘过程中增加的炎性细胞因子的水平(Mol Neurobiol.2018Apr；55(4):3007-3020)。
大约60-70％的糖尿病患者有某种程度的神经损伤，具体是导致手和/或脚感觉受损、胃动力减慢或腕管综合征的神经病。目前还没有疗法被证明逆转由长期高血糖症和相关代谢紊乱引起的神经损伤。已经在结状神经节中的神经元中鉴定了GLP-1的表达，表明GLP-1在周围神经传递中的作用。揭示了在非糖尿病啮齿类动物中吡哆醇诱导的周围神经病的啮齿类动物模型中，GLP-1和s.c.毒蜥外泌肽-4部分地抵御几种吡哆醇诱导的功能和形态缺陷，并促进轴突大小的正常化(Exp Neurol.2007Feb；203(2):293-301)。然而，仍然非常需要能够治疗神经病的实用药物。
发明内容
【技术问题】
迄今为止，用于作为神经病的多发性硬化——各种神经退行性疾病中的一种——和由糖尿病患者的糖尿病并发症引起的多发性硬化的实用且有效的药物尚不充足，因此需要不断开发药物。
【技术方案】
本发明的一个方面是提供用于预防或治疗多发性硬化的药物组合物，所述药物组合物包括对胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的肽或所述肽的长效缀合物。
本发明的另一个方面是提供预防或治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向有需要的对象施用含有所述肽或所述肽的长效缀合物的组合物。
本发明的又另一个方面是提供含有所述肽或所述肽的长效缀合物的组合物在制备用于预防或治疗多发性硬化的药物中的用途。
【有利效果】
根据本发明的三重激动剂或其长效缀合物对胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性，因此能够扩大迄今为止适用于多发性硬化的药物类别，从而拓宽患者的选择并显著增加血液半衰期，从而改善患者的便利性。
附图说明
图1显示了在由PLP/PTX诱导的多发性硬化小鼠模型中，出于预防目的，在引入该模型后一天施用三重激动剂的长效缀合物后的多发性硬化状评分(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,vs.多发性硬化模型媒剂(vehicle)对照，通过双因素ANOVA)。
图2显示了在由PLP/PTX诱导的多发性硬化小鼠模型中，出于治疗目的，在引入该模型后一天施用三重激动剂的长效缀合物后的多发性硬化状评分(*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,vs.多发性硬化模型媒剂对照，通过双因素ANOVA)。
具体实施方式
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗多发性硬化的药物组合物，所述药物组合物含有对胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的肽。
在一个实施方式中，用于预防或治疗多发性硬化的药物组合物包含：药学上可接受的媒剂；和药学有效量的含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽。
在根据前述实施方式中任一项的药物组合物中，所述肽是长效缀合物的形式，其中所述长效缀合物由下式1表示：
[式1]
X-L-F
其中X表示含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基序列的肽；
L表示含有乙二醇重复单元的连接体；
F表示免疫球蛋白Fc区；并且
“-”符号表示分别在X和L之间以及在L和F之间的共价键合。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述肽的C端是酰胺化的。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述肽的C端是酰胺化的或具有游离羧基(-COOH)。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97和100的氨基酸序列。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、66、67、77、96、97和100的氨基酸序列。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、77和96的氨基酸序列。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，自所述肽序列中的N端第16位和第20位的氨基酸形成环。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，L是聚乙二醇。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，乙二醇重复单元部分的式量在1至100kDa的范围内。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，F是IgG Fc区。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是非糖基化的(aglycosylated)。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区选自：(a)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域；(b)CH1结构域和CH2结构域；(c)CH1结构域和CH3结构域；(d)CH2结构域和CH3结构域；(e)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域中的一个或至少两个结构域与免疫球蛋白铰链区或所述铰链区的一部分之间的组合；和(f)重链恒定区和轻链恒定区的每个结构域之间的二聚体。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是缺失能够形成二硫键的区域的、缺失所述N端中的一些氨基酸的、向所述N端添加甲硫氨酸残基的、缺失补体结合位点的或缺失抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)位点的天然Fc衍生物。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区衍生自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是衍生自选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的免疫球蛋白的来源不同的结构域的杂合体。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区具有二聚体形式。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是由两条多肽链组成的二聚体，并且L的一端仅与所述两条多肽链中的一条连接。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是IgG4 Fc区。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是衍生自人IgG4的非糖基化Fc区。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区具有两条多肽链通过二硫键连接的结构，其中两条多肽链仅通过所述两条链中之一的氮原子连接。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区包括SEQ ID NO:123的氨基酸序列的单体。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区是SEQ ID NO:123的氨基酸序列的单体的同型二聚体。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述免疫球蛋白Fc区通过所述N端的脯氨酸的氮原子连接。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，作为免疫球蛋白Fc区的F以及X是非糖基化的。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述乙二醇重复单元对应于[OCH2CH2]n，其中n是自然数，其中n被确定使得所述肽缀合物中[OCH2CH2]n部分的平均分子量，例如数均分子量为1至100kDa。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，n的值被确定使得所述肽缀合物中[OCH2CH2]n部分的平均分子量，例如数均分子量为10kDa。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，在所述缀合物中，L的一端经由通过与F的胺基或硫醇基反应形成的共价键合与F连接，并且L的另一端经由通过与X的胺基或硫醇基反应形成的共价键合与X连接。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，L是聚乙二醇。
在根据前述实施方式中任一项的组合物中，所述多发性硬化是复发/缓解型多发性硬化(RRMS)、继发进展型多发性硬化(SPMS)、原发进展型多发性硬化(PPMS)或进展复发型多发性硬化(PRMS)。
根据本发明的另一个方面，提供了用于预防或治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向有需要的对象施用所述肽或含有所述肽的组合物。
根据本发明的另一个方面，提供了所述肽或含有所述肽的组合物在制备用于预防或治疗多发性硬化的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供了所述肽或含有其的组合物用于预防或治疗多发性硬化的用途。
实施本发明的方式
在下文中，将更详细地描述本发明。
本公开所公开的各个描述和实施方式都可适用于其它描述和实施方式。即，本公开所公开的各种要素的所有组合都落入本公开的范围内。此外，本发明的范围不受下文具体描述的限制。
在整个描述中，不仅对天然存在的氨基酸使用一般的单字母和三字母代码，而且使用通常允许用于其它氨基酸的三字母代码，如2-氨基异丁酸(Aib)、N-甲基甘氨酸(Sar)和α-甲基-谷氨酸。本文中以缩写方式提到的氨基酸按照IUPAC-IUB规则来描述：
在本文中，“Aib”可与“2-氨基异丁酸”或“氨基异丁酸”互换使用，并且2-氨基异丁酸和氨基异丁酸可彼此互换使用。
丙氨酸(Ala，A)，精氨酸(Arg，R)
天冬酰胺(Asn，N)，天冬氨酸(Asp，D)
半胱氨酸(Cys，C)，谷氨酸(Glu，E)
谷氨酰胺(Gln，Q)，甘氨酸(Gly，G)
组氨酸(His，H)，异亮氨酸(Ile，I)
亮氨酸(Leu，L)，赖氨酸(Lys，K)
甲硫氨酸(Met，M)，苯丙氨酸(Phe，F)
脯氨酸(Pro，P)，丝氨酸(Ser，S)
苏氨酸(Thr，T)，色氨酸(Trp，W)
酪氨酸(Tyr，Y)，缬氨酸(Val，V)
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗多发性硬化的药物组合物，所述药物组合物含有对胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的肽。
在一个实施方式中，所述肽可含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列。
在一个实施方式中，所述用于预防或治疗多发性硬化的药物组合物含有：药学上可接受的媒剂；和药学有效量的含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽。
本发明的组合物可含有药学有效量的对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽，并且具体地可含有药学有效量的肽(三重激动剂)，所述肽(三重激动剂)含有下列、主要由下列组成或由下列组成：SEQ ID NO:1至102的氨基酸序列的至少一个序列，但不限于此。
“对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽”可与术语“三重激动剂”或“三重激动剂肽”互换使用。
本发明的三重激动剂可包括含有SEQ ID NO:1至102的氨基酸序列中的至少一个的肽。可选地，主要由或由SEQ ID NO:1至102的氨基酸序列中的任一个组成的肽也可包括在本发明的三重激动剂中，但不限于此。含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽是对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽的示例，但不限于此。
此肽涵盖各种物质，如各种肽，其对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有显著活性水平。
对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有显著活性水平的三重激动剂可对一种或多种受体，具体是两种或更多种受体，以及更具体地胰高血糖素、GLP-1和GIP受体中的三种受体全部表现出下列体外活性：与相应受体的天然配体(天然胰高血糖素、天然GLP-1、天然GIP)相比，约0.001％或更高、约0.01％或更高、约0.1％或更高、约1％或更高、约2％或更高、约3％或更高、约4％或更高、约5％或更高、约6％或更高、约7％或更高、约8％或更高、约9％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高、约100％或更高、约150％或更高或者约200％或更高，但增加显著的范围非限制地包括在内。
对这些受体的活性可包括，例如，下列情况：与天然配体相比，对受体的体外活性为约0.001％或更高、约0.01％或更高、约0.1％或更高、约1％或更高、约2％或更高、约3％或更高、约4％或更高、约5％或更高、约6％或更高、约7％或更高、约8％或更高、约9％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高、约100％或更高或者约200％或更高。然而，对这些受体的活性不限于此。
如本文所用，术语“约”是指包括±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1等的范围，因此包括与此术语之后叙述的范围等同或近似的范围内的所有值，但不限于此。
用于测量三重激动剂的体外活性的方法可参考本文的测试实施例1，但不特别限于此。
与此同时，所述肽保留了下列活性i)至iii)中的一种或多种、两种或更多种，并且具体是三种，具体是其显著的活性：
i)活化GLP-1受体；ii)活化胰高血糖素受体；和iii)活化GIP受体。
具体地，这些受体的活化可包括，例如，下列情况：与天然配体相比，对这些受体的体外活性为约0.001％或更高、约0.01％或更高、约0.1％或更高、约1％或更高、约2％或更高、约3％或更高、约4％或更高、约5％或更高、约6％或更高、约7％或更高、约8％或更高、约9％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高、约100％或更高、约150％或更高或者约200％或更高。然而，本发明的免疫球蛋白Fc区不限于此。
与天然GLP-1、天然胰高血糖素和天然GIP中的任一种相比，所述肽可具有增加的体内半衰期，但不特别限于此。
虽然没有特别限制，但所述肽可以是非天然存在的肽。
尽管在本文中被描述为“由具体SEQ ID NO组成的肽”，但这种描述不排除在相应SEQ ID NO的氨基酸序列的上游或下游添加无意义序列而发生的突变或可能天然发生的突变或其沉默突变，只要所述肽具有与由所述相应SEQ ID NO的氨基酸序列组成的肽相同或相应的活性即可，并且显而易见即使是含有这种序列添加或突变的肽也是落入本发明的范围内的。换言之，如果某个肽显示出至少一定水平的同源性并且表现出对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体的活性，具有某些序列差异，这样的肽也可能落入本发明的范围内。
上面的描述可适用于本发明的其它实施方式或方面，但不限于此。
例如，关于本发明的肽，可参考WO 2017-116204和WO 2017-116205。
例如，本发明的肽可包括这样的肽：含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列、(主要)由SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列组成或者与SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％或95％的序列同一性，并且这样的氨基酸序列不限于具体序列，只要它们具有治疗和/或预防多发性硬化的效果即可。
三重激动剂的示例可包括含有选自SEQ ID NO:1至102的氨基酸序列的三重激动剂，含有选自SEQ ID NO:1至11和13至102的氨基序列的三重激动剂，以及含有选自(主要)由选自SEQ ID NO:1至11和13至102的氨基酸序列组成的组的氨基酸序列的三重激动剂，但不限于此。
作为一个具体的示例，三重激动剂肽可含有下列、主要由下列组成或由下列组成：SEQ ID NO:21至24、28、29、31、32、37、42、43、50、51至54、56、58、64至73、75至79、82、83、91以及96至102中任一个的氨基酸序列，但不限于此。作为一个示例，三重激动剂肽可含有下列、主要由下列组成或由下列组成：SEQ ID NO:21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97和100中任一个的氨基酸序列，但不限于此。
作为另一个示例，所述肽可含有下列、主要由下列组成或由下列组成：SEQ ID NO:21、22、42、43、50、66、67、77、96、97和100中任一个的氨基酸序列，但不限于此。
作为又一个示例，所述肽可含有下列、主要由下列组成或由下列组成：SEQ ID NO:21、22、42、43、50、77和96中任一个的氨基酸序列，但不限于此。
如本文所用，术语“同源性”或“同一性”是指两个给定的氨基酸序列或核苷酸序列之间的相关度，并且此术语可表示成百分比。
术语同源性和同一性常常可彼此互换使用。
任意两个肽序列之间的同源性、相似性或同一性都可通过例如已知的计算机算法如利用默认参数的“FASTA”程序确定，如Pearson et al(1988)[Proc.Natl.Acad.Sci.USA85]:2444中那样。可选地，这些可使用下列确定：Needleman-Wunsch算法(Needleman和Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48:443-453)——其在欧洲分子生物学开放软件(European Molecular Biology Open Software Suite,EMBOSS)包的Needleman程序中执行(Rice et al.,2000,Trends Genet.16:276-277)(5.0.0版本或更高版本)(GCG程序包(包括GCG程序包(Devereux,J.,et al,Nucleic Acids Research 12:387(1984))，BLASTP、BLASTN、FASTA(Atschul,[S.][F.,][ET AL,J MOLEC BIOL 215]:403(1990)；Guide to Huge Computers,Martin J.Bishop,[ED.,]Academic Press,SanDiego,1994,和[CARILLO ETA/.](1988)SIAM J Applied Math 48:1073)。例如，可利用美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)数据库的BLAST或ClustalW来确定同源性、相似性或同一性。
多肽之间的同源性、相似性或同一性可通过利用得知于Smith和Waterman,Adv.Appl.Math(1981)2:482的GAP计算机程序，例如Needleman et al.,(1970),J MolBiol.48:443)，比较序列信息来确定。简而言之，GAP程序将相似性定义为相似的经比对符号(即氨基酸)的数量除以两个序列中较短者的符号总数。GAP程序的默认参数可包括(1)二元比较矩阵(包含同一性值1和非同一性值0)和Schwartz与Dayhoff,eds.,Atlas ofProtein Sequence and Structure,National Biomedical Research Foundation,pp.353-358(1979)公开的Gribskov et al.(1986)Nucl.Acids Res.14:6745的加权比较矩阵(或EDNAFULL(NCBI NUC4.4的EMBOSS版)替换矩阵)；(2)每个空位3.0的罚分和每个空位中每个符号另外0.10的罚分(或10的空位开放罚分，0.5的空位扩展罚分)；和(3)末端空位无罚分。因此，本文使用的术语“同源性”或“同一性”表示序列之间的相关性。
所述对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽可包括分子内桥(例如，共价桥或非共价桥)，并且具体地可以是包括环的形式，例如，可以是包括在所述肽的第16位氨基酸和第20位氨基酸之间形成的环的形式，但是所述肽不特别限于此。
所述环的非限制性示例可包括内酰胺桥(或内酰胺环)。
另外，所述肽包括所有那些经修饰而包括环，或包括能够在目标位点处形成环的氨基酸的肽。
例如，所述肽中第16位和第20位的氨基酸对可被能够形成环的谷氨酸或赖氨酸取代，但所述肽不限于此。
这样的环可在所述肽内的氨基酸侧链之间形成，例如，以在赖氨酸侧链和谷氨酸侧链之间形成的内酰胺环的形式，但不特别限于此。
由这些方法的组合所制备的肽的示例包括这样的肽：其氨基酸序列与天然胰高血糖素的氨基酸序列在至少一个氨基酸上不同，N端氨基酸残基的α-碳被从中去除，并且保留对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体的活性，但不限于此。适用于本发明的肽可通过组合用于制备类似物的各种方法来制备。
此外，本发明的肽中的一些氨基酸可被其它氨基酸或非天然化合物取代以避免被激动剂蛋白酶识别来增加所述肽的体内半衰期，但所述肽不特别限于此。
具体地，本发明的肽可以是这样的肽：其体内半衰期通过取代所述肽的氨基酸序列中第二个氨基酸来避免被蛋白酶识别得以增加，但避免被体内蛋白酶识别的任何氨基酸取代或改变都被非限制地包括在内。
用于肽制备的这种修饰包括下列全部：利用L型或D型氨基酸和/或非天然氨基酸的修饰；和/或天然序列的修饰，例如，侧链官能团的变异、分子内共价键合(例如，侧链之间的成环)、甲基化、酰基化、泛素化、磷酸化、氨基己烷化(aminohexanation)、生物素化等。
另外，此类变异还包括将一个或多个氨基酸添加到天然胰高血糖素的氨基端和/或羧基端。
关于氨基酸的取代或添加，不仅可以使用常见于人类蛋白质中的20种氨基酸，也可以使用非典型氨基酸或非天然存在的氨基酸。非典型氨基酸的商业来源可包括Sigma-Aldrich、ChemPep和Genzyme Pharmaceuticals。包含这些氨基酸的肽以及典型肽序列可被合成以及从商业肽供应商(例如，美国的American Peptide Company和Bachem或韩国的Antigen)购买。
可以以类似的方式获得氨基酸衍生物，并且例如，可以使用4-咪唑乙酸等。
根据本发明的肽可以是变型(varied form)，其中所述肽的N端和/或C端被化学修饰或被有机基团保护，或氨基酸可被添加到其末端，以使其在体内免受蛋白酶影响，同时增加其稳定性。
具体地，化学合成肽的N端和C端是带电荷的，因此为了去除这些电荷，N端可被乙酰化和/或C端可被酰胺化，但所述肽不特别限于此。
具体地，本发明的肽的N端或C端可具有胺基(-NH2)或羧基(–COOH)，但不限于此。
根据本发明的肽可包括C端被酰胺化或具有游离羧基(–COOH)基团的肽，或C端未被修饰的肽，但不限于此。
在一个实施方式中，所述肽的C端可以是酰胺化的，但不限于此。
在一个实施方式中，所述肽可以是非糖基化的，但不限于此。
本发明的肽可通过固相合成来合成、通过重组方法生产或按商业要求来制备，但不限于此。
此外，本发明的肽可根据长度通过本领域公知的方法(例如，自动肽合成仪)合成，并且可通过基因工程技术生产。
具体地，本发明的肽可通过标准合成方法、重组表达系统或本领域已知的任何其它方法来制备。因此，根据本发明的肽可通过多种方法合成，包括例如下列方法：
(a)通过固相或液相方法，逐步地或通过片段组装合成肽，并分离和纯化最终肽产物的方法；
(b)在宿主细胞中表达编码肽的核酸构建体并从宿主细胞培养物收集表达产物的方法；
(c)进行编码肽的核酸构建体的体外无细胞表达并从中收集表达产物的方法；或者
通过(a)、(b)和(c)的任意组合获得肽片段，连接这些片段获得肽，然后收集相应肽的方法。
此外，所述对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽可以是长效缀合物的形式，其中用于增加肽的体内半衰期的生物相容性物质与对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽结合。在本文中，生物相容性物质可与载体(carrier)互换使用。本发明的药物组合物中含有的肽可以是长效缀合物的形式。
在本发明中，与未与载体结合的肽相比，肽的缀合物可表现出功效持续时间的增加，而在本发明中，这种缀合物被称为“长效缀合物”。
这种缀合物可以是非天然存在的缀合物。
在本发明的一个具体实施方式中，长效缀合物是指免疫球蛋白Fc区与对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽连接的形式。具体地，缀合物可以是其中免疫球蛋白Fc区经由连接体共价连接到对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽的缀合物，但不特别限于此。
在本发明的一个实施方式中，长效缀合物可由下式1表示，但不限于此：
[式1]
X-L-F
其中X表示含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基序列的肽；
L表示含有乙二醇重复单元的连接体；
F表示免疫球蛋白Fc区；并且
“-”符号表示分别在X和L之间以及在L和F之间的共价键合。
在本文中，术语“式1的长效缀合物”是指这样的形式：包含SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽经由连接体连接至免疫球蛋白Fc区，并且与包含SEQ ID NO:1至102的氨基酸序列中任一个的氨基酸序列的肽——未结合免疫球蛋白Fc区——相比，缀合物可表现出功效持续时间的增加。
本发明的缀合物，即使是缀合物的形式，也可对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体表现出显著的活性，因此也可发挥预防和/或治疗多发性硬化的效果。
具体地，本发明的缀合物可表现出下列对胰高血糖素、GLP-1和/或GIP受体的体外活性：与天然形式相比，约0.01％或更高、约0.1％或更高、约0.2％或更高、约0.5％或更高、约0.7％或更高、约1％或更高、约2％或更高、约3％或更高、约4％或更高、约5％或更高、约6％或更高、约7％或更高、约8％或更高、约9％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高或者约100％或更高，但不限于此。
出于本发明的目的，所述肽或其缀合物可表现出下列对胰高血糖素、GLP-1和/或GIP受体的活性：与天然形式相比，约0.01％或更高、约0.1％或更高、约1％或更高、约2％或更高、约3％或更高、约4％或更高、约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高或者约100％或更高，但不限于此。
本发明的组合物可含有(i)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽，或(ii)所述对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽的长效缀合物，并且所述长效缀合物可基于增加体内功效持续时间而显示出优异的预防和/或治疗多发性硬化的效果。
在所述长效缀合物中，F是能够增加X的半衰期的物质，即，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽，具体是含有SEQ ID NO:1至102的氨基酸序列的任一个序列的肽，并且对应于构成本发明缀合物的部分的一个元件。
F可通过共价化学键合或非共价化学键合与X结合，并且F和X可通过共价化学键合、非共价化学键合或其组合经由连接体彼此连接。
作为一个示例，在所述缀合物中，X和L以及L和F分别可通过共价键合彼此连接，其中所述缀合物可以是其中X、L和F以式1的形式通过共价键合彼此连接的缀合物。
具体地，将式1的长效缀合物中含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽X与免疫球蛋白Fc区连接的方法没有特别限制，但SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列可经由连接体与免疫球蛋白Fc区彼此连接。
具体地，L可以是非肽连接体，例如，含有乙二醇重复单元的连接体。
在本发明中，“非肽连接体”包括具有两个或更多个彼此连接的重复单元的生物相容性聚合物。重复单元通过任何共价键合而不是肽键合彼此连接。非肽连接体可以是构成本发明缀合物的部分的一个元件，并且对应于式1中的L。
作为可用于本发明的非肽连接体，可以非限制地使用对体内蛋白酶具有抗性的任何聚合物。在本发明中，非肽连接体可与非肽聚合物交换使用。
在本发明中，肽连接体在其末端包括反应性基团，因此可通过与构成所述缀合物的其它元件反应形成缀合物。当在其两端具有反应性官能团的非肽连接体通过各自的反应性基团与式1中的X和F结合形成缀合物时，非肽连接体或非肽聚合物可被称为非肽聚合物连接体部分或非肽连接体部分。
尽管没有特别限制，但非肽连接体可以是含有乙二醇重复单元的连接体，并且例如可以是聚乙二醇，并且本领域已知的其衍生物和在本领域技术水平内可以容易制备的衍生物也落入本发明的范围内。
在本发明中，“聚乙二醇连接体”包括具有两个或更多个彼此连接的重复单元的生物相容性聚合物。重复单元通过任何共价键合而不是肽键合彼此连接。聚乙二醇连接体可以是构成本发明缀合物的部分的一个元件，并且对应于式1中的L。
具体地，L(聚乙二醇连接体)可以是含有乙二醇重复单元——例如聚乙二醇——的连接体，但不限于此。在本文中，聚乙二醇是一个涵盖所有形式的乙二醇均聚物、PEG共聚物和单甲基取代的PEG聚合物(mPEG)的术语，但不特别限于此。另外，本领域已知的其衍生物和在本领域技术水平内可以容易制备的衍生物也落入本发明的范围内。
聚乙二醇连接体可包括在所述缀合物的制备中使用的官能团，然后被配置成所述缀合物，同时包括乙二醇重复单元。根据本发明的长效缀合物可以是X和F通过官能团连接的形式，但不限于此。在本发明中，非肽连接体可包括两个或三个或更多个官能团，并且各官能团可以彼此相同或不同，但不限于此。
具体地，所述连接体可以是由下式2表示的聚乙二醇(PEG)，但不限于此：
[式2]
Figure BDA0004197565480000121
其中n是10至2,400，n是10至480，或n是50至250，但不限于此。
在所述长效缀合物中，PEG部分可以不仅包括(CH2CH2O)n结构，还包括插入在连接元件和(CH2CH2O)n结构之间的氧原子，但不限于此。
在一个实施方式中，所述乙二醇重复单元可由例如[OCH2CH2]n表示，其中n的值是自然数，并且所述肽缀合物中[OCH2CH2]n部分的平均分子量，例如数均分子量可被设定为大于0kDa至约100kDa，但不限于此。作为另一个示例，n的值是自然数，并且所述肽缀合物中[OCH2CH2]n部分的平均分子量，例如数均分子量可为约1至约100kDa、约1至约80kDa、约1至约50kDa、约1至约30kDa、约1至约25kDa、约1至约20kDa、约1至约15kDa、约1至约13kDa、约1至约11kDa、约1至约10kDa、约1至约8kDa、约1至约5kDa、约1至约3.4kDa、约3至约30kDa、约3至约27kDa、约3至约25kDa、约3至约22kDa、约3至约20kDa、约3至约18kDa、约3至约16kDa、约3至约15kDa、约3至约13kDa、约3至约11kDa、约3至约10kDa、约3至约8kDa、约3至约5kDa、约3至约3.4kDa、约8至约30kDa、约8至约27kDa、约8至约25kDa、约8至约22kDa、约8至约20kDa、约8至约18kDa、约8至约16kDa、约8至约15kDa、约8至约13kDa、约8至约11kDa、约8至约10kDa、约9至约15kDa、约9至约14kDa、约9至约13kDa、约9至约12kDa、约9至约11kDa、约9.5至约10.5kDa或约10kDa，但不限于此。
在一个具体实施方式中，所述缀合物可具有所述肽(X)和所述免疫球蛋白Fc区(F)经由含有乙二醇重复单元的连接体共价连接的结构，但不限于此。
在一个具体实施方式中，所述长效缀合物可具有本发明的肽(X)和免疫球蛋白Fc区(F)经由含有乙二醇重复单元的连接体共价连接的结构，但不限于此。
作为可用于本发明的非肽连接体，可以非限制地使用在体内对蛋白酶具有抗性且含有乙二醇单元的任何聚合物。非肽聚合物的分子量可以在大于0kDa至约100kDa，或约1kDa至约100kDa，并且具体地约1kDa至约20kDa，或约1kDa至约10kDa的范围内，但不限于此。另外，作为与对应于F的多肽结合的本发明非肽连接体，不仅可以使用单一类型的聚合物，而且可以使用不同类型的聚合物的组合。在一个具体实施方式中，所述非肽连接体的两端可分别连接至所述免疫球蛋白Fc区的硫醇基、氨基或羟基和所述肽(X)的硫醇基、氨基、叠氮基或羟基，但不限于此。
具体地，所述连接体可在其两端包括能够分别与F(例如，所述免疫球蛋白Fc区)和X结合的反应性基团，并且具体是能够与所述免疫球蛋白Fc区中半胱氨酸的硫醇基，位于N端赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和/或组氨酸的氨基，和/或位于C端的羟基；以及所述肽(X)中半胱氨酸的硫醇基；赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺和/或组氨酸的氨基；叠氮赖氨酸(azidolysine)的叠氮基；和/或羟基结合的反应性基团，但不限于此。
可选地，所述连接体的能够与F(例如，免疫球蛋白Fc区)和X连接的反应性基团可选自醛基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺衍生物，但不限于此。
在上面的描述中，所述醛基的示例可包括丙醛基或丁醛基，但不限于此。
在上面的描述中，所述琥珀酰亚胺衍生物的示例可包括琥珀酰亚胺戊酸酯、琥珀酰亚胺甲基丁酸酯、琥珀酰亚胺甲基丙酸酯、琥珀酰亚胺丁酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺基、琥珀酰亚胺基羧基甲基和琥珀酰亚胺基碳酸酯，但不限于此。
所述连接体可经由反应性基团与所述免疫球蛋白Fc区F和所述肽(三重激动剂)X连接而转化为连接体部分。
另外，经由醛键合通过还原胺化产生的最终产物比经由酰胺键合获得的产物还要更稳定。醛反应性基团选择性地在低pH下与N端反应，同时在高pH(例如，在pH 9.0)下与赖氨酸残基形成共价键合。
所述非肽连接体两端的反应性基团可以彼此相同或不同，并且例如，一端可以有马来酰亚胺基团，而另一端可以有醛基、丙醛基或丁醛基。然而，这些反应性基团并不特别限于此，只要F——具体是免疫球蛋白Fc区，以及X可与所述非肽连接体的两端连接即可。
例如，所述非肽连接体可在一端以马来酰亚胺基团作为反应性基团，而在另一端以醛基、丙醛基、丁醛基等作为反应性基团。
当两端均具有羟基反应性基团的聚乙二醇用作非肽聚合物时，可通过已知的化学反应将羟基活化成各种反应性基团，或者通过利用具有修饰的反应性基团的商业可获得的聚乙二醇来制备本发明的长效蛋白缀合物。
在一个具体实施方式中，所述非肽聚合物可连接至X的半胱氨酸残基，更具体地是半胱氨酸的-SH基团，但不限于此。
例如，所述非肽聚合物可连接至对应于X的肽中第10位半胱氨酸残基、第13位半胱氨酸残基、第15位半胱氨酸残基、第17位半胱氨酸残基、第19位半胱氨酸残基、第21位半胱氨酸残基、第24位半胱氨酸残基、第28位半胱氨酸残基、第29位半胱氨酸残基、第30位半胱氨酸残基、第31位半胱氨酸残基、第40位半胱氨酸残基或第41位半胱氨酸残基，但不受特别限制。
具体地，所述非肽聚合物的反应性基团可连接至所述半胱氨酸残基的-SH基团，并且上述所有的那些反应性基团都适用于反应性基团。在采用马来酰亚胺-PEG-醛时，马来酰亚胺基团可通过硫醚键合与X的-SH基团连接，而醛基可通过还原胺化与F——具体是所述免疫球蛋白Fc区——的-NH2基团连接，但不限于此。
在所述缀合物中，所述非肽聚合物的反应性基团可连接至位于所述免疫球蛋白Fc区的N端的-NH2，而此种情况对应的是一个示例。
当采用马来酰亚胺-PEG-醛时，马来酰亚胺基团可通过硫醚键合与所述肽的-SH基团连接，而醛基可通过还原烷基化与所述免疫球蛋白Fc区的-NH2基团连接，但不限于此，而此种情况对应的是一个示例。
通过这种还原烷基化，所述免疫球蛋白Fc区的N端氨基通过具有-CH2CH2CH2-结构的连接体官能团与位于PEG一端的氧原子连接形成-PEG-O-CH2CH2CH2NH-免疫球蛋白Fc结构，而通过硫醚键合，形成PEG的一端与位于所述肽的半胱氨酸处的硫原子连接的结构。上述硫醚键合可含有下列结构：
Figure BDA0004197565480000141
然而，所述非肽聚合物不特别限于上述示例，而此种情况对应的是一个示例。
在所述缀合物中，所述连接体的反应性基团可连接至位于所述免疫球蛋白Fc区的N端的-NH2，而这只是一个实施方式。
在所述缀合物中，根据本发明的肽可通过其N端与具有反应性基团的连接体连接，而这只是一个实施方式。
如本文所用，术语“C端”是指所述肽的羧基端，而出于本发明的目的，该术语是指可与连接体连接的位置。例如，尽管不受限制，但C端不仅可包括C端最外端的氨基酸残基，还可包括C端附近的氨基酸残基，并且具体是从最外端起第1至第20位氨基酸残基。
与具有未经F修饰的X的缀合物相比，上述缀合物可具有功效持续时间上的增加，并且这种缀合物不仅包括上述形式，而且包括包封在可生物降解的纳米颗粒中的形式。
同时，F可以是免疫球蛋白Fc区，更具体地，免疫球蛋白Fc区可衍生自IgG，但不特别限于此。
在本发明的一个具体实施方式中，F(所述免疫球蛋白Fc区)是由两条多肽链组成的二聚体，并且具有其中L的一端仅连接到这两条多肽链中的一条多肽链的结构，但不限于此。
在本发明中，术语“免疫球蛋白Fc区”是指包括重链恒定区2(CH2)和/或重链恒定区3(CH3)，不包括免疫球蛋白中的重链和轻链可变区的区域。所述免疫球蛋白Fc区可以是构成本发明缀合物的部分的一个元件。免疫球蛋白Fc区可与术语“免疫球蛋白Fc片段”互换使用。
在本文中，Fc区不仅包括通过木瓜蛋白酶消化免疫球蛋白获得的天然序列，还包括其衍生物，例如，变体，诸如天然序列中的一个或多个氨基酸残基通过缺失、插入、非保守或保守取代或这些的组合而被改变并因此不同于天然形式的序列。这些衍生物、修饰和变体基于这样一种假设：这些衍生物、修饰和变体保留结合FcRn的能力。在本发明中，F可以是人免疫球蛋白区，但不限于此。在本文中，“生物相容性物质”或“载体”可指Fc区。
F(免疫球蛋白Fc区)具有这样的结构：两条多肽链通过二硫键合连接，其中这两条链仅通过这些链中之一的氮原子连接。通过氮原子的连接可通过还原胺化在赖氨酸的ε氨基原子或N端氨基上进行。
术语还原胺化是指这样的反应：其中一个反应物的胺基或氨基与另一反应物的醛基(即能够还原胺化的官能团)反应形成胺，然后通过还原形成胺键合，而这是本领域公知的有机合成反应。
在一个实施方式中，F可通过其N端脯氨酸的氮原子连接，但不限于此。
所述免疫球蛋白Fc区可以是构成本发明式1缀合物的部分的一个元件，并且可对应于式1中的F。
所述免疫球蛋白Fc区可包括重链恒定区中的铰链区，但不限于此。
在本发明中，所述免疫球蛋白Fc区可在N端包括具体的铰链序列。
如本文所用，术语“铰链序列”是指位于重链且通过间二硫键(inter-disulfidebond)形成所述免疫球蛋白Fc区的二聚体的位点。
在本发明中，所述铰链序列可通过缺失铰链序列的具有下列氨基酸序列的部分而突变为仅具有一个半胱氨酸残基，但不限于此：
Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:103)。
所述铰链序列可通过使SEQ ID NO:103的铰链序列中第8位或第11位半胱氨酸残基缺失而仅包含一个半胱氨酸残基。本发明的铰链序列可由3至12个氨基酸组成，仅包含一个半胱氨酸残基，但不限于此。更具体地，本发明的铰链序列可具有下列序列：Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:104)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Pro(SEQ ID NO:105)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser(SEQ ID NO:106)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Pro(SEQ ID NO:107)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser(SEQ ID NO:108)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(SEQ ID NO:109)、Glu-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(SEQ ID NO:110)、Glu-Ser-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:111)、Glu-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:112)、Pro-Ser-Cys-Pro(SEQID NO:113)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:114)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:115)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:116)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(SEQ ID NO:117)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro(SEQ ID NO:118)、Glu-Ser-Lys-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:119)、Glu-Ser-Pro-Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:120)、Glu-Pro-Ser-Cys(SEQ ID NO:121)、Ser-Cys-Pro(SEQ ID NO:122)。
更具体地，所述铰链序列可包括SEQ ID NO:113(Pro-Ser-Cys-Pro)或SEQ ID NO:122(Ser-Cys-Pro)的氨基酸序列，但不限于此。
本发明的免疫球蛋白Fc区可以是因铰链序列的存在，两分子免疫球蛋白Fc链形成二聚体的形式，并且本发明的式1缀合物可以是连接体一端连接至二聚体免疫球蛋白Fc区的一条链的形式，但不限于此。
如本文所用，术语“N端”是指蛋白质或多肽的氨基端，并且可包括氨基端的最外端，或从该最外端起1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氨基酸。在本发明的免疫球蛋白Fc区中，铰链序列可被包括在其N端中，但不限于此。
本发明的免疫球蛋白Fc区可以是延伸的Fc区，其包括重链恒定区1(CH1)和/或轻链恒定区1(CL1)的部分或全部，不包括的只是免疫球蛋白的重链和轻链可变区，只要所述免疫球蛋白Fc区具有与天然形式基本上等同或改善的效果即可。可选地，本发明的免疫球蛋白Fc区可以是对应于CH2和/或CH3的相当长的部分氨基酸序列缺失的区域。
例如，本发明的免疫球蛋白Fc区可以是1)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域；2)CH1结构域和CH2结构域；3)CH1结构域和CH3结构域；4)CH2结构域和CH3结构域；5)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域中的一个或多个结构域与免疫球蛋白铰链区(或部分铰链区)的组合；和6)重链恒定区中的各结构域与轻链恒定区的二聚体，但不限于此。然而，本发明的免疫球蛋白Fc区不限于此。
在本发明中，所述免疫球蛋白Fc区可以是由来源相同的结构域组成的单链免疫球蛋白组成的二聚体或多聚体，但不限于此。
在一个实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区可以是二聚体形式，并且一分子X可与二聚体形式的Fc区共价连接，其中免疫球蛋白Fc和X可通过非肽聚合物彼此连接。在本发明的长效缀合物的一个实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区F是由两条多肽链组成的二聚体，其中二聚体Fc区F和X可经由一个相同的含有乙二醇重复单元的连接体L彼此共价连接。在一个具体实施方式中，X经由连接体L共价连接至二聚体Fc区F的两条多肽链中仅一条多肽链。在一个更具体的实施方式中，只有一分子X经由L共价连接至二聚体Fc区F的两条多肽链中连接了X的一条多肽链。在一个最具体的实施方式中，F是同型二聚体。
在另一个实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区F是由两条多肽链组成的二聚体，并且L的一端仅与这两条多肽链中的一条多肽链连接，但不限于此。
在本发明的长效缀合物的另一个实施方式中，两分子X可以以二聚体形式对称地结合至一个Fc区。所述免疫球蛋白Fc和X可经由非肽连接体彼此连接。然而，本发明不限于上述实施方式。
本发明的免疫球蛋白Fc区不仅包括天然氨基酸序列，还包括其衍生物。天然氨基酸序列的衍生物是指因天然氨基酸序列中一个或多个氨基酸残基的缺失、插入、非保守或保守取代或其组合而使其不同于天然氨基酸序列的氨基酸序列。
例如，在IgG Fc中已知对于键合重要的第214至238位、第297至299位、第318至322位或第327至331位的氨基酸残基可用作适于变异的位点。
另外，各种类型的衍生物也是可能的，例如，通过去除能够形成二硫键的区域，使天然Fc的N端的某些氨基酸残基缺失，或者将甲硫氨酸残基添加在天然Fc的N端。另外，为了去除效应物功能，可去除补体结合位点(例如，C1q结合位点)，并且可去除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)位点。用于制备此类免疫球蛋白Fc区的序列衍生物的技术被公开在WO 97/34631和WO 96/32478等中。
蛋白质或肽中不改变分子整体活性的氨基酸交换在本领域是公知的(H.Neurath,R.L.Hill,The Proteins,Academic Press,New York,1979)。最常发生的交换是氨基酸残基Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu和Asp/Gly之间的交换。在某些情况下，可通过磷酸化、硫酸化、丙烯酸化(acrylation)、糖基化、甲基化、法尼基化、乙酰化、酰胺化等修饰氨基酸。
上述Fc衍生物表现出的生物学活性与本发明的Fc区等同，并且可通过改善Fc区对热、pH等的结构稳定性来获得。
这种Fc区可从分离自人类或动物如牛、山羊、猪、小鼠、兔子、仓鼠、大鼠和豚鼠的活体的天然形式获得，或者可以是从转化的动物细胞或微生物获得的重组体形式或其衍生物。具体地，可通过将整个免疫球蛋白从人类或动物活体分离，然后用蛋白酶处理经分离的免疫球蛋白，从天然免疫球蛋白获得Fc区。通过用木瓜蛋白酶处理，所分离的免疫球蛋白被切割成Fab和Fc，而用胃蛋白酶处理，其被切割成pF′c和F(ab)2。这些可经过尺寸排阻色谱法等从中分离出Fc和pF′c。在更具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区是获自微生物的重组免疫球蛋白Fc区。
此外，所述免疫球蛋白Fc区可具有天然聚糖，与天然形式相比增加或减少的聚糖，或是去糖基化的形式。免疫球蛋白Fc聚糖的增加、减少或去除可通过使用常规方法如化学法、酶促法和使用微生物的基因工程法实现。通过从Fc中去除聚糖所获得的免疫球蛋白Fc区显示出补体c1q结合亲和力显著降低以及抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性降低或去除，并因此不会在体内引起不必要的免疫反应。在这方面，作为药物载体，去糖基化的或非糖基化的免疫球蛋白Fc区可能是更适合满足本发明初始目的的形式。
如本文所用，术语“去糖基化”是指从Fc区中酶促去除糖，而术语“非糖基化”是指在原核生物，更具体地在大肠杆菌(E.coli.)中产生的非糖基化的Fc区。
同时，所述免疫球蛋白Fc区可源自人类，或其它动物包括牛、山羊、猪、小鼠、兔子、仓鼠、大鼠和豚鼠，而在更具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区可源自人类。
另外，所述免疫球蛋白Fc区可以是衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM或其组合或杂合体的Fc区。在又更具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区衍生自IgG或IgM——在人类血液中最丰富，而在再更具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区衍生自IgG——已知增加配体结合蛋白的半衰期。在再更具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区是IgG4 Fc区，而在最具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区是衍生自人IgG4的非糖基化的Fc区，但不限于此。
在一个具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc片段是人IgG4 Fc的片段，可以是同型二聚体形式，其中两个单体通过在半胱氨酸——分别是这些单体的第三个氨基酸——之间的二硫键(链间形式)连接。具体地，同型二聚体的各单体独立地具有/可以具有在第35和95位半胱氨酸之间的间二硫键以及在第141和199位半胱氨酸之间的间二硫键，即两个间二硫键(链内形式)。关于氨基酸的数目，各单体可由221个氨基酸组成，并且形成同型二聚体的氨基酸的数目可以是总共442，但氨基酸的数目不限于此。具体地，在所述免疫球蛋白Fc片段中，具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列(由221个氨基酸组成)的两个单体通过在半胱氨酸——各单体的第3位氨基酸——之间的间二硫键形成同型二聚体，其中同型二聚体的单体独立地形成分别在第35和95位半胱氨酸之间的间二硫键以及在第141和199位半胱氨酸之间的间二硫键，但所述免疫球蛋白Fc片段不限于此。
式1中的F可包括具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的单体，其中F可以是具有SEQID NO:123的氨基酸序列的单体的同型二聚体，但不限于此。
作为一个示例，所述免疫球蛋白Fc区可以是包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列(由442个氨基酸组成)的同型二聚体，但不限于此。
在一个实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区和X可以不是糖基化的，但不限于此。
如本文所用，术语“组合”意为当形成二聚体或多聚体时，编码相同来源的单链免疫球蛋白恒定区(具体是Fc区)的多肽与不同来源的单链多肽形成结合。也就是说，可由选自IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc和IgE Fc片段的两个或更多个片段制备二聚体或多聚体。
如本文所用，术语“杂合体”意为对应于不同来源的两个或更多个免疫球蛋白Fc片段的序列存在于单链免疫球蛋白恒定区中。在本发明中，数种类型的杂合体是可能的。也就是说，由选自IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc和IgD Fc的CH1、CH2、CH3和CH4的一至四个结构域组成的杂合体结构域可以是杂交的，并且可包括铰链区。
同时，IgG也可分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚类，并且本发明也可包括其组合或其杂交。具体地，IgG可以是IgG2和IgG4亚类，并且更具体地是IgG4的Fc片段，其几乎没有效应物功能如补体依赖性细胞毒性(CDC)。
上述缀合物可具有与天然GLP-1、GIP或胰高血糖素或未经F修饰的X相比增加的功效持续时间，并且这种缀合物不仅包括上述形式，而且包括包封在可生物降解纳米颗粒中的形式，但不限于此。
上述缀合物可具有与天然GLP-1、GIP或胰高血糖素或未经F修饰的X相比增加的功效持续时间，并且这种缀合物不仅包括上述形式，而且包括包封在可生物降解纳米颗粒中的形式，但不限于此。
关于上述三重激动剂及其长效缀合物，国际专利公开号WO 2017/116204和WO2017/1160205的全部内容通过引用并入本文。
除非本文另有指定，否则详细描述和权利要求中关于根据本发明的“肽”或其中此肽通过共价键合与生物相容性物质共价连接的“缀合物”的内容，适用的范围包括下列全部：不仅相应的肽或缀合物，还有所述相应的肽或缀合物的盐(例如，所述肽的药学上可接受的盐)或其溶剂化物。因此，尽管在本文中被描述为“肽”或“缀合物”，但相应的描述内容同等适用于其特定盐、其特定溶剂化物及其特定盐的特定溶剂化物。这些盐可以是例如使用任何药学上可接受的盐的形式。盐的类型没有特别限制。然而，盐优选是对对象(例如，哺乳动物)安全且有效的形式，但不特别限于此。
盐的类型没有特别限制。然而，盐优选是对对象(例如，哺乳动物)安全且有效的形式，但不特别限于此。
术语“药学上可接受的”是指在医学和药学决策的范围内可有效用于所需目的而不引起过度毒性、刺激、过敏反应等的物质。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指衍生自药学上可接受的无机酸、有机酸或碱的盐。合适的酸的示例可包括盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。衍生自合适的碱的盐的可包括碱金属如钠和钾；碱土金属如镁；铵等。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指根据本发明的肽或其盐与溶剂分子之间形成的复合物。
含有所述肽(例如，所述肽本身或生物相容性物质与所述肽结合的长效缀合物形式)的组合物可用于预防或治疗多发性硬化。
根据本发明的组合物可含有肽(例如，所述肽本身或生物相容性物质与所述肽结合的长效缀合物形式)，并且具体地可含有药学有效量的所述肽或其长效缀合物。本发明的组合物可进一步含有药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用上述肽(例如，所述肽本身或生物相容性物质与所述肽结合的长效缀合物形式)或含有所述肽的组合物来抑制或延迟多发性硬化发生的任何作用，而术语“治疗”是指通过施用上述肽(例如，所述肽本身或生物相容性物质与所述肽结合的长效缀合物形式)或含有所述肽的组合物来减轻或有利地改变多发性硬化状的任何作用。
如本文所用，术语“施用”是指通过任何适当的方法将预定物质引入患者中，而所述组合物的施用途径可包括但不特别限于所述组合物能够在体内到达目标的任何一般途径，并且例如，施用途径可以是腹膜内施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、皮内施用、口服施用、局部施用、鼻内施用、肺内施用、直肠内施用等。
对长效胰高血糖素、GLP-1和GIP受体全部具有活性的三重激动剂及其长效缀合物的使用可显示出血液半衰期和体内功效持续时间的显著增加，从而降低对遭受每日注射的慢性(长期，chronic)患者的施用频率，导致患者生活质量的提高，因此本发明的三重激动剂及其长效缀合物有助于治疗多发性硬化。此外，所述三重激动剂或其长效缀合物通过延迟多发性硬化的复发，大大有助于预防和/或治疗多发性硬化，诸如预防多发性硬化和/或显著减少多发性硬化的症状。
如本文所用，术语“多发性硬化(MS)”是中枢神经系统中最常见的一类脱髓鞘病(包围神经元的轴突的绝缘物质髓鞘经脱髓鞘的一种疾病)，并且是主要发生在年轻群体中的慢性炎性疾病。髓鞘是包围神经元轴突的绝缘物质，而髓鞘的剥离和脱髓引起神经元信号的传导异常，导致神经元死亡。多发性硬化的临床特征是反复性的复发和缓解，而在初期，复发后症状减轻而不会失能，但久而久之复发反复，症状不被完全缓解且失能仍在。在该疾病的早期开始治疗可导致比自然治愈更好的结局。多发性硬化可发生在所有年龄的人当中，但大多数病例发生在20至40岁之间，极少数病例发生在10岁之前或60岁之后。女性多发性硬化的发病率是男性的两倍。
多发性硬化的特征是反复性复发和分散在中枢神经系统几个部位的病理变化。换句话说，多发性硬化所特有的特定症状是没有的，并且根据病理症状的发生部位显示该疾病的各种症状和体征。
经常地，多发性硬化表现出急性或亚急性症状，然后逐渐缓解。最常见的症状是感觉症状(初始症状)和运动障碍。感觉症状表现为异常感觉，如麻木、刺痛和烧灼感。根据病理症状的发生部位，运动障碍可表现为各种形式，如偏瘫、截瘫或肢体瘫痪，但不限于此。多发性硬化的症状可分为原发性、继发性和三发性(tertiary)症状。具体地，原发性症状直接由脱髓鞘引起。这削弱了电信号向肌肉(其允许正常运动)和身体器官(其允许正常功能)的传递。这会导致虚弱、震颤、刺痛、麻木、失去平衡、视力受损、瘫痪以及膀胱和肠道问题。继发性症状源于原发性症状。例如，瘫痪(原发性症状)之后可能会出现褥疮(压疮)和尿失禁问题，这些问题可能会导致膀胱或尿道感染。三发性症状是指与原发性和继发性症状相关的社会、心理和职业并发症。例如，抑郁症可发生在多发性硬化患者中。
“多发性硬化”的示例可以是复发/缓解型多发性硬化(RRMS)、继发进展型多发性硬化(SPMS)、原发进展型多发性硬化(PPMS)或进展复发型多发性硬化(PRMS)，但不限于此。
多发性硬化的进展可能非常不同，并且多发性硬化的类型可根据其进展进行分类。具体地，复发/缓解型多发性硬化(RRMS)的特征在于症状的反复恶化和缓解。RRMS是最常见的一类多发性硬化且发生在多发性硬化进展的早期。
继发进展型多发性硬化(SPMS)最初作为复发/缓解型多发性硬化开始，但后来进展成进展型疾病。大约50％的复发/缓解型多发性硬化患者在10年内进展成继发进展型多发性硬化，而高达90％的患者在25年或更长时间后转变为继发进展型多发性硬化。
原发进展型多发性硬化(PPMS)的特征是稳定进展而无明显复发或恢复。原发进展型多发性硬化发生在15％的多发性硬化患者中，但在40岁以后发展出多发性硬化的人中更常见。
进展复发型多发性硬化(PRMS)发生在6％至10％的多发性硬化患者中并且稳步进展。该疾病的患者在突然复发后可能经历完全或部分康复，并且与复发/缓解型多发性硬化(RRMS)不同，该疾病在复发期之间进展。
根据本发明的对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体全部具有活性的三重激动剂或其长效缀合物提供了缓解和/或延迟作为多发性硬化的瘫痪的效果，和/或缓解和/或延迟由于多发性硬化而不能进行正常翻正反射(righting reflex)的症状的效果，但不限于此。所述对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体全部具有活性的三重激动剂或其长效缀合物可在多发性硬化中提供改变疾病的效果。具体地，施用所述对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体全部具有活性的三重激动剂或其长效缀合物可通过减缓和/或延迟多发性硬化的进展来改善生活质量，因此适用于多发性硬化初期的治疗，但不限于此。此外，施用所述三重激动剂或其长效缀合物可显著减少多发性硬化的症状，即使在发病已经进展到一定程度的多发性硬化阶段，因此适用于治疗多发性硬化的中期/晚期。
本发明的药物组合物可进一步包括药学上可接受的载体、媒剂或稀释剂。药学上可接受的载体、媒剂或稀释剂可以是非天然存在的。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指足以显示出治疗效果而不会引起副作用的量，并且这样的量可以由本领域技术人员根据医学领域公知的因素如疾病的种类、患者的年龄、体重、健康和性别、患者对药物的敏感性、施用途径、施用方法、施用频率、治疗持续时间、组合使用或同时使用的药物容易地确定。
含有本发明的肽的药物组合物可进一步含有药学上可接受的媒剂。关于媒剂，尽管不受特别限制，但可以使用粘合剂、润滑剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂、调味剂等供口服施用；可以混合缓冲剂、防腐剂、镇痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等供注射用；以及可以使用碱、媒剂、润滑剂、防腐剂等供局部施用。
可通过与上述药学上可接受的媒剂组合来制备本发明组合物的制剂。例如，对于口服施用而言，本发明的组合物可配制成片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、晶片(wafer)等形式；对于注射而言，所述组合物可配制成单剂量安瓿或多剂量形式。所述组合物也可配制成溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、长效制剂等。
同时，适用于制备的载体、媒剂和稀释剂的示例可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。另外，所述组合物可进一步含有填料、抗凝剂、润滑剂、保湿剂、调味剂、防腐剂等。
另外，本发明的药物组合物可具有选自片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊、悬浮液、内用液体药物、乳剂、糖浆剂、无菌水溶液、非水溶剂、冻干制剂和栓剂的任一种制剂。
所述组合物可配制成适用于患者身体的单剂量形式，并且具体地可配制成用于施用蛋白质药物的制剂，并通过本领域常用的施用方法经由口服或肠胃外途径，如经由皮肤、静脉内、肌内、动脉内、髓内、囊内、脑室内、肺部、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、胃内、局部、舌下、阴道或直肠途径施用，但不限于此。
另外，所述缀合物可通过与各种批准成为药物的载体如生理盐水或有机溶剂混合来使用，而为了提高稳定性或吸收性，碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或右旋糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂可用作药剂。
本发明的药物组合物的施用剂量和频率根据作为活性成分的药物的类型连同各种因素如待治疗的疾病、施用途径、患者的年龄、性别和体重以及疾病的严重程度等决定。具体地，本发明的组合物可含有药学有效量的所述肽或含有所述肽的长效缀合物，但不限于此。
含有药学有效量的所述肽或所述长效缀合物意为通过所述肽或其长效缀合物可获得所需药物活性(例如，预防、减轻或治疗多发性硬化)的水平，以及还可意为在待施用的对象中不发生毒性或副作用，或者以作为药学上可接受的水平的轻微水平发生毒性或副作用的水平，但水平不限于此。这样的药学有效量可通过综合考虑施用频率、患者、制剂等来确定。
虽然不受特别限制，但本发明的药物组合物可含有量为0.01至99％(w/v)的成分(活性成分)。
本发明组合物的总有效量可以以单剂量向患者施用，或者可根据分级治疗方案以多剂量长时期施用。本发明的药物组合物可以活性成分，其量可根据疾病严重程度而改变。具体地，本发明的三重激动剂或其长效缀合物的优选总剂量可以是每1kg患者体重每天约0.0001至约500mg。然而，至于所述三重激动剂或其长效缀合物的剂量，即其患者有效量是考虑了除药物组合物的施用途径和治疗频率以外的各种因素包括患者的年龄、体重、健康状况和性别、疾病严重程度、饮食和排泄率确定的，因此，考虑到这些，本领域技术人员可容易地根据本发明组合物的具体用途来确定适当的有效剂量。根据本发明的药物组合物不特别限于配制、施用途径和施用方法，只要药物组合物表现出本发明的效果即可。
本发明的药物组合物具有优异的体内功效和效力持续时间，从而显著减少本发明药物制剂的施用次数和频率。
根据本发明的另一个方面，提供了用于预防或治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向有需要的对象施用所述三重激动剂(肽)或所述三重激动剂的长效缀合物或含有所述肽或所述长效缀合物的组合物。
所述三重激动剂和/或所述三重激动剂的长效缀合物，或含有其的组合物、所述多发性硬化及其预防和治疗如上所述。
所述对象是指疑似患有多发性硬化的对象，并且所述疑似患有多发性硬化的对象指示的是具有或出于发展相应疾病的风险的哺乳动物，包括人、大鼠、家畜等，但是可用所述肽和/或缀合物或含有其的组合物治疗的任何对象都非限制地包括在内。
如本文所用，术语“施用”是指通过任何适当的方法将预定物质引入患者中，而所述组合物的施用途径可包括但不特别限于所述组合物能够在体内到达目标的任何一般途径，并且例如，所述施用途径可以是腹膜内施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、皮内施用、口服施用、局部施用、鼻内施用、肺内施用、直肠内施用等。
本发明的方法可包括施用药学有效量的含有所述肽或其缀合物的所述药物组合物。所述药物组合物适当的总日剂量可在从业者正确的医学判断的范围内确定，并且可分剂量一次或几次施用所述药物组合物。出于本发明的目的，根据医学领域公知的各种因素，包括所要达到的响应的种类和程度、特定的组合物是否包含偶尔与其一起使用的其它剂、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、组合物的排泄速率、治疗持续时间、与本发明组合物组合或同时使用的其它药物以及医学领域公知的类似因素，特定患者的特定治疗有效剂量可以优选地有差异地施加。
根据本发明的另一个方面，提供了含有所述三重激动剂肽或所述肽的长效缀合物的组合物在制备用于预防或治疗多发性硬化的药物中的用途。
所述肽和/或缀合物、所述含有其的组合物、所述多发性硬化及其预防和治疗如上所述。
根据本发明的另一个方面，提供了所述肽和/或缀合物，或含有其的组合物用于预防或治疗多发性硬化的用途。
所述肽或所述含有其的组合物、所述多发性硬化及其预防和治疗如上所述。
在下文中，将参考下列实施例详细描述本发明。然而，下列实施例仅用于说明本发明，而不旨在限制本发明的范围。
实施例1：三重激动剂的制备
制备了对GLP-1、GIP和胰高血糖素受体全部显示出活性的三重激动剂，并且其氨基酸序列显示在下表1中。
表1
Figure BDA0004197565480000231
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Figure BDA0004197565480000241
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Figure BDA0004197565480000251
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Figure BDA0004197565480000271
在表1所示的序列中，用X标记的氨基酸表示2-氨基异丁酸(Aib)——一种非天然氨基酸，而下划线的氨基酸表示一起成环的氨基酸。在表1中，CA表示4-咪唑乙酰基。根据需要，三重激动剂肽被用作具有酰胺化C端的三重激动剂。
实施例2：三重激动剂的长效缀合物的制备
为了使实施例1的三重激动剂(SEQ ID NO:21、22、42、43、50、77和96)的半胱氨酸残基聚乙二醇化——利用在两端分别具有马来酰亚胺基和醛基的PEG(10kDa)，即，马来酰亚胺-PEG-醛(10kDa,NOF,日本)，使三重激动剂和马来酰亚胺-PEG-醛以1:1-3的摩尔比，1至5mg/mL的蛋白质浓度，且低温下反应0.5至3小时。反应在其中向50mM Tris缓冲液(pH7.5)添加了20-60％异丙醇的环境下进行。反应完成后，将反应溶液施加至SP琼脂糖凝胶HP(GE Healthcare,USA)以纯化具有单聚乙二醇化半胱氨酸的三重激动剂。纯化的长效缀合物具有这样的结构：其中三重激动剂肽、聚乙二醇(PEG)连接体和Fc二聚体以1:1:1的摩尔比共价连接，其中PEG连接体与Fc二聚体的两条多肽链中的仅一条链连接。
在免疫球蛋白Fc中，具有SEQ ID NO:123(由221个氨基酸组成)的氨基酸序列的两个单体通过半胱氨酸——作为各单体的第3位氨基酸——之间的间二硫键形成同型二聚体，其中同型二聚体的单体独立地形成分别在第35和95位半胱氨酸之间的间二硫键以及在第141和199位半胱氨酸之间的间二硫键。
然后，使纯化的单聚乙二醇化三重激动剂与免疫球蛋白Fc以1:1-5的摩尔比，10-50mg/ml的蛋白质浓度，且在4至8℃下反应12至18小时。反应在其中向100mM磷酸钾缓冲液(pH 6.0)添加了10-50mM还原剂氰基硼氢化钠和10-30％异丙醇的环境中进行。反应完成后，将反应溶液施加至丁基琼脂糖凝胶FF纯化柱(GE Healthcare,USA)和Source ISO纯化柱(GE Healthcare,USA)，以纯化包括三重激动剂和免疫球蛋白Fc的缀合物。
在制备后，通过反相色谱法、尺寸排阻色谱法和离子交换色谱法分析的缀合物纯度为95％或更高。
具体地，通过使SEQ ID NO:21的三重激动剂的C端酰胺化获得的三重激动剂经由PEG与免疫球蛋白Fc结合的缀合物被命名为“包括SEQ ID NO:21和免疫球蛋白Fc的缀合物”或“SEQ ID NO:21的长效缀合物”，并且这些可在本文中互换使用。
具体地，通过使SEQ ID NO:22的三重激动剂的C端酰胺化获得的三重激动剂经由PEG与免疫球蛋白Fc结合的缀合物被命名为“包括SEQ ID NO:22和免疫球蛋白Fc的缀合物”或“SEQ ID NO:22的长效缀合物”，并且这些可在本文中互换使用。
具体地，通过使SEQ ID NO:42的三重激动剂的C端酰胺化获得的三重激动剂经由PEG与免疫球蛋白Fc结合的缀合物被命名为“包括SEQ ID NO:42和免疫球蛋白Fc的缀合物”或“SEQ ID NO:42的长效缀合物”，并且这些可在本文中互换使用。
具体地，通过使SEQ ID NO:43的三重激动剂的C端酰胺化获得的三重激动剂经由PEG与免疫球蛋白Fc结合的缀合物被命名为“包括SEQ ID NO:43和免疫球蛋白Fc的缀合物”或“SEQ ID NO:43的长效缀合物”，并且这些可在本文中互换使用。
具体地，通过使SEQ ID NO:50的三重激动剂的C端酰胺化获得的三重激动剂经由PEG与免疫球蛋白Fc结合的缀合物被命名为“包括SEQ ID NO:50和免疫球蛋白Fc的缀合物”或“SEQ ID NO:50的长效缀合物”，并且这些可在本文中互换使用。
具体地，通过使SEQ ID NO:77的三重激动剂的C端酰胺化获得的三重激动剂经由PEG与免疫球蛋白Fc结合的缀合物被命名为“包括SEQ ID NO:77和免疫球蛋白Fc的缀合物”或“SEQ ID NO:77的长效缀合物”，并且这些可在本文中互换使用。
具体地，通过使SEQ ID NO:96的三重激动剂的C端酰胺化获得的三重激动剂经由PEG与免疫球蛋白Fc结合的缀合物被命名为“包括SEQ ID NO:96和免疫球蛋白Fc的缀合物”或“SEQ ID NO:96的长效缀合物”，并且这些可在本文中互换使用。
实验实施例1：三重激动剂及其长效缀合物的体外活性
为了测量实施例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物的活性，采用了通过利用其中分别转化了GLP-1受体、胰高血糖素(GCG)受体和GIP受体的细胞系体外测量细胞活性的方法。
这些细胞系是通过转化中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以分别表达人GLP-1受体、人GCG受体和人GIP受体获得的，并且这些细胞适于测量GLP-1、GCG和GIP的活性。因此，分别使用转化后的细胞系来测量这些受体的活性。
为了测量实施例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物的GLP-1活性，将人GLP-1进行从50nM到0.000048nM的4倍连续稀释，以及将实施例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物进行从400nM到0.00038nM的4倍连续稀释。从培养的表达人GLP-1受体的CHO细胞去除培养物，并将5μL的各连续稀释的材料添加至细胞中，然后加入5μL含有cAMP抗体的缓冲液，之后在室温下温育15分钟。然后，加入10μL含有细胞裂解缓冲液的检测混合物以裂解细胞，之后在室温下温育90分钟。反应完成后，将细胞裂解物施加至LANCE cAMP试剂盒(PerkinElmer,USA)，以通过累积的cAMP计算EC50值，然后将这些值相互比较。与人GLP-1相比的相对效力比示于下表2和表3中。
为了测量实施例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物的GCG活性，将人GCG进行从50nM到0.000048nM的4倍连续稀释，以及将实施例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物进行从400nM到0.00038nM的4倍连续稀释。从培养的表达人GCG受体的CHO细胞去除培养物，并将5μL的各连续稀释的材料添加至细胞中，然后加入5μL含有cAMP抗体的缓冲液，之后在室温下温育15分钟。然后，加入10μL含有细胞裂解缓冲夜的检测混合物以裂解细胞，之后在室温下温育90分钟。反应完成后，将细胞裂解物施加至LANCE cAMP试剂盒(PerkinElmer,USA)，以通过累积的cAMP计算EC50值，然后将这些值相互比较。与人GCG相比的相对效力比示于下表2和表3中。
为了测量实施例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物的GIP活性，将人GIP进行从50nM到0.000048nM的4倍连续稀释，以及将实施例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物进行从400nM到0.00038nM的4倍连续稀释。从培养的表达人GIP受体的CHO细胞去除培养物，并将5μL的各连续稀释的材料添加至细胞中，然后加入5μL含有cAMP抗体的缓冲液，之后在室温下温育15分钟。然后，加入10μL含有细胞裂解缓冲液的检测混合物以裂解细胞，之后在室温下温育90分钟。反应完成后，将细胞裂解物施加至LANCE cAMP试剂盒(PerkinElmer,USA)，以通过累积的cAMP计算EC50值，然后将这些值相互比较。与人GIP相比的相对效力比示于下表2和表3中。
表2
三重激动剂的相对效力比
Figure BDA0004197565480000291
/>
Figure BDA0004197565480000301
/>
Figure BDA0004197565480000311
表3
三重激动剂的长效缀合物的相对效力比
Figure BDA0004197565480000312
/>
Figure BDA0004197565480000321
以上制备的三重激动剂的长效缀合物具有三重激动剂的功能，其能够活化GLP-1、GIP和胰高血糖素受体全部，因此可用作多发性硬化的药物。
实验实施例2：三重激动剂的长效缀合物对多发性硬化的治疗效果
在经实验诱导的多发性硬化动物模型中检查本发明的三重激动剂的治疗效果。选择SEQ ID NO:42的三重激动剂的长效缀合物(SEQ ID NO:42的长效缀合物)作为三重激动剂的长效缀合物的代表性示例，然后进行实验。
通过向SJL雌性小鼠施用蛋白脂质蛋白(PLP)和百日咳毒素(PTX)来构建多发性硬化动物模型。基于该动物模型中多发性硬化进展的程度，将症状评分归类为0至5分。评分基于：没有多发性硬化状为0分；尾巴无力为1分；翻正反射受损为2分；后肢部分瘫痪为3分；后肢瘫痪为4分；以及垂死为5分。在施用PLP/PTX后约7至10天开始出现多发性硬化的症状，并且在约第14天出现最严重的症状，平均评分为3分，并且症状持续约10天。此后，症状减轻约10天，然后再次复发。
在实验过程中，小鼠按组饲养并且可以自由饮水。将测试组分为第1组(正常动物-媒剂对照组)、第2组(多发性硬化-媒剂对照组)、第3组(多发性硬化-从第1天开始施用的SEQ ID NO:42的长效缀合物(1.4nmol/kg))和第4组(多发性硬化-从第17天开始施用的SEQID NO:42的长效缀合物(1.4nmol/kg))。每两天皮下施用一次媒剂和SEQ ID NO:42的长效缀合物。在第37天终止实验。通过双因素ANOVA进行统计分析。
(1-1)出于预防目的施用的效果
出于预防多发性硬化的目的，从模型构建后的第1天开始施用SEQ ID NO:42的长效缀合物。
结果，从图1中可以看出，由于施用PLP/PTX，多发性硬化模型中症状评分增加，并且在施用SEQ ID NO:42的长效缀合物的组中，症状首次出现的部分和后续的复发部分中症状评分显著降低。施用媒剂的多发性硬化模型中症状复发发生在施用的第24天，而施用SEQID NO:42的长效缀合物的组中症状复发始于第28天，表明长效缀合物延迟了复发时间。
(1-2)出于治疗目的施用的效果
出于治疗多发性硬化的目的，从模型构建后第17天开始施用SEQ ID NO:42的长效缀合物。
结果，从图2中可以看出，由于施用PLP/PTX，多发性硬化模型中症状评分在症状首次出现的部分中类似地增加，而开始施用SEQ ID NO:42的长效缀合物的第17天之后的复发部分中症状评分显著降低。
因此，可以看出SEQ ID NO:42的长效缀合物，作为本发明的三重激动剂的代表性缀合物，具有预防和治疗多发性硬化的效果。
上述结果支持本发明的三重激动剂的缀合物能够有效地治疗多发性硬化，并且能够作为用于多发性硬化的新型药物提供。上述结果尤其表明，在出于预防目的使用时，三重激动剂缀合物能够延迟多发性硬化的发作，而在出于治疗目的使用时，其能够显著治疗多发性硬化使其接近正常。
虽然已经参考具体的说明性实施方式描述了本发明，但是本发明所属领域技术人员能够理解，在不脱离技术精神或基本特征的情况下，本发明可以以其它具体形式体现。在这方面，上述实施方式应该被理解为在各方面都是说明性而非限制性的。本发明的范围应被解释为所附权利要求而非详细描述的含义和范围，并且从等同概念中衍生出的所有变化或变型都落入本发明的范围内。
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 29
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1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Cys
20 25 30
<210> 30
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
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His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Cys
20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 31
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 32
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1 5 10 15
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<220>
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<220>
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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<220>
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<220>
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<222> (16)..(20)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 53
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<221> MISC_FEATURE
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<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 55
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<222> (2)
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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<212> PRT
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 60
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 61
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa是4-咪唑乙酰基 (CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<400> 62
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<400> 63
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
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<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 64
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 65
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
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<400> 66
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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1 5 10 15
Cys Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
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35
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<220>
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 68
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
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<220>
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<220>
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Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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Lys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
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Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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1 5 10 15
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35
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Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa是4-咪唑乙酰基 (CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 74
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 75
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 75
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 76
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
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<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 77
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<400> 78
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1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Lys Cys
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<220>
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<220>
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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1 5 10 15
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<223> 三角激动剂
<220>
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<222> (2)
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<221> MISC_FEATURE
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1 5 10 15
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1 5 10 15
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<221> MISC_FEATURE
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<400> 82
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Cys
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 83
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa是4-咪唑乙酰基 (CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 84
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Cys
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 85
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa是4-咪唑乙酰基 (CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 86
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
20 25 30
<210> 87
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 87
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Cys
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<211> 31
<212> PRT
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 88
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 89
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
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<221> MISC_FEATURE
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<220>
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<223> 第16和20位的氨基酸成环
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 92
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa是4-咪唑乙酰基 (CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 93
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa是4-咪唑乙酰基 (CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 94
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 95
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Cys His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 96
<211> 39
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<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 96
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His Cys Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 97
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 97
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Cys His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
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<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 98
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 99
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 99
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 100
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 100
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 101
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 101
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 102
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三角激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa是2-氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第16和20位的氨基酸成环
<400> 102
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 103
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 104
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 105
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 105
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Pro
1 5 10
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 106
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser
1 5 10
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 107
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
1 5 10
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 108
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser
1 5
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 109
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
1 5
<210> 110
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 110
Glu Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
1 5
<210> 111
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 111
Glu Ser Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 112
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 112
Glu Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 113
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 113
Pro Ser Cys Pro
1
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 114
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 115
Lys Tyr Gly Pro Pro Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 116
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 117
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 117
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
1 5
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 118
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 119
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 119
Glu Ser Lys Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 120
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 120
Glu Ser Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 121
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 121
Glu Pro Ser Cys
1
<210> 122
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 122
Ser Cys Pro
1
<210> 123
<211> 221
<212> PRT
<213> 智人
<400> 123
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
1 5 10 15
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
20 25 30
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
35 40 45
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
50 55 60
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
65 70 75 80
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
85 90 95
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
100 105 110
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
115 120 125
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
130 135 140
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
145 150 155 160
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
165 170 175
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
195 200 205
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215 220
<210> 124
<211> 442
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(442)
<223> 第1至442位的氨基酸形成人免疫球蛋白G4 Fc片段 (同型二聚体)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(221)
<223> 第1至221位的氨基酸形成一个单体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (222)..(442)
<223> 第222至442位的氨基酸形成一个单体
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(224)
<223> 第3位和第224位的氨基酸形成间二硫键
<220>
<221> DISULFID
<222> (35)..(95)
<223> 第35位和第95位的氨基酸形成链内二硫键
<220>
<221> DISULFID
<222> (141)..(199)
<223> 第141位和第199位的氨基酸形成链内二硫键
<220>
<221> DISULFID
<222> (256)..(316)
<223> 第256位和第316位的氨基酸形成链内二硫键
<220>
<221> DISULFID
<222> (362)..(420)
<223> 第362位和第420位的氨基酸形成链内二硫键
<400> 124
Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
1 5 10 15
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
20 25 30
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
35 40 45
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
50 55 60
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
65 70 75 80
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
85 90 95
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
100 105 110
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
115 120 125
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
130 135 140
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
145 150 155 160
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
165 170 175
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
195 200 205
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ser Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
385 390 395 400
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440

Claims (14)

1.用于预防或治疗多发性硬化的药物组合物，所述药物组合物包含：
药学上可接受的媒剂；和
药学有效量的含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基酸序列的肽。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽是长效缀合物的形式并且所述长效缀合物由下式1表示：
[式1]
X-L-F
其中X表示含有SEQ ID NO:1至102中任一个的氨基序列的肽；
L表示含有乙二醇重复单元的连接体；
F表示免疫球蛋白Fc区；并且
“-”符号表示分别在X和L之间以及在L和F之间的共价键合。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽的C端是酰胺化的。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97和100的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、66、67、77、96、97和100的氨基酸序列。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述肽含有选自SEQ ID NO:21、22、42、43、50、77和96的氨基酸序列。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中自所述肽的序列中的N端第16位和第20位的氨基酸形成环。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中L是聚乙二醇。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中L中乙二醇重复单元部分的式量在1至100kDa的范围内。
10.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是非糖基化的。
11.根据权利要求2所述的药物组合物，其中F是IgG Fc区。
12.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是由两条多肽链组成的二聚体，并且L的一端仅与所述两条多肽链中的一条连接。
13.根据权利要求2所述的药物组合物，其中在所述缀合物中，L的一端经由通过与F的胺基或硫醇基反应形成的共价键合与F连接，并且L的另一端经由通过与X的胺基或硫醇基反应形成的共价键合与X连接。
14.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述多发性硬化是复发/缓解型多发性硬化(RRMS)、继发进展型多发性硬化(SPMS)、原发进展型多发性硬化(PPMS)或进展复发型多发性硬化(PRMS)。
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DK3398961T3 (da) 2015-12-31 2022-08-22 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Tredobbelt aktivator, der aktiverer glukagon, glp 1 og gip-receptor

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