CN116390715A - 康赛珠单抗的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了一种制备包含防腐剂、表面活性剂和作为活性药物成分的抗TFPI抗体(康赛珠单抗)的药物制剂的方法。应用所公开的方法导致药物制剂具有改善的化学和物理纯度。本文还公开了使用所述方法获得的药物制剂及其医学用途。

Description

康赛珠单抗的药物制剂及其制备方法

技术领域

本文公开了一种制备包含抗体、防腐剂和表面活性剂的药物制剂的方法。本文还公开了使用所述方法获得的药物制剂及其医学用途。

序列表的援引并入

本申请与电子形式的序列表一起提交。该序列表的内容通过引用并入本文。

背景技术

多次使用的药物制剂对于需要频繁治疗的慢性病患者特别方便。

除了至少一种活性药物成分(API)外，药物制剂还包含多种辅料。各种成分、辅料及API都用于特定的目的。严格控制pH的目的是使组合物在其储存和使用期间保持稳定。表面活性剂的目的是稳定蛋白质API并防止其吸附到容器和生产材料上。在多次使用的药物制剂中，抗微生物防腐剂的目的是防止细菌和真菌生长。实际上，监管要求多次使用的药物制剂包含一种或多种抗微生物防腐剂，以在最初无菌的包含它的容器被刺穿(例如，被针头刺穿)时或其重复使用过程中防止微生物生长。

本领域公知，混合防腐剂、表面活性剂和抗体不是一件简单的事情，包含抗体的组合物的pH调节也不是。当混合在一起时，在防腐剂与表面活性剂之间以及防腐剂与抗体之间容易发生不希望的相互作用，从而导致化学和物理不稳定性。调节pH也可能使抗体不稳定。这样的相互作用可能会破坏制剂的质量，然后不得不将其丢弃。

例如，众所周知，生产包含蛋白质API如抗体和一种或多种抗微生物防腐剂的药物制剂是一项严峻的挑战(Gupta et Kaisheva(2003)AAPS PharmSci；5(2)Article 8；Meyer等人(2007)Jour Pharm Sci；96(12))。已发现，关键的生产步骤是将含有抗微生物防腐剂的溶液与包含API的原料药混合。已观察到API衍生的聚集体和颗粒的形成增加，甚至纯化的蛋白质API发生沉淀。蛋白质API的错折叠被认为是由于蛋白质分子暴露于抗微生物防腐剂的疏水表面而发生的。

减少聚集体和/或颗粒形成的常用策略是在药物产品制剂中添加表面活性剂(Randolph TW,Jones LS.2002.Surfactant-protein interaction in rational designof stable protein formulations:Theory and Practice；pp.159-175)。然而，添加表面活性剂会在药物制剂的大规模生产过程中带来进一步的挑战，因为当表面活性剂和抗微生物防腐剂以较高浓度存在时会发生相互作用。

因此，本领域需要不同的制备适合多次使用的药物制剂的方法。

发明内容

本发明涉及将包含康赛珠单抗(concizumab)的原料药配制成包含康赛珠单抗、至少一种抗微生物防腐剂和至少一种表面活性剂的药物产品(药物制剂)的方法。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分且pH为5.0-6.5，

如pH 5.5-6.5，优选pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含一种或两种选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚的抗微生物防腐剂，并且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入表面活性剂；

·任选地，加水。

任选加水的目的是达到所需的批体积，所有其他量均根据该批体积预先计算。添加的水通常为注射用水。

本文公开了通过本文公开的方法获得的药物制剂。

本文公开了通过本文公开的方法获得的药物制剂的医学用途，尤其是其在治疗凝血病中的用途。

序列表

SEQ ID NO:1代表康赛珠单抗的轻链。

SEQ ID NO:2代表康赛珠单抗的重链。

附图说明

图1是说明制备方法1的流程图。

图2是说明制备方法2的流程图。

图3是说明制备方法3的流程图。

图4是说明制备方法4的流程图。

图5是说明制备方法5的流程图。

图6是说明制备方法6的流程图。

图7是说明制备方法7的流程图。

具体实施方式

在本文公开的药物制剂的生产过程中，广泛研究了将“原料药”转化为“药物产品”(药物制剂)的手段，以开发一种允许将防腐剂、表面活性剂和抗体混合在一起，并允许调节pH，而这些成分不会发生不可接受程度的相互作用的方法。

本发明人设计了一种方法，该方法允许将包含防腐剂、表面活性剂和抗体的组合物混合在一起，并允许调节pH，而这些成分不会发生不可接受的程度的相互作用。此外，该方法是有利的，因为它只需要在工厂车间使用单个罐，并且因为它特别容易实施，因为容易计算要添加到罐中的每种组合物的量。

在本申请的上下文中，活性药物成分(API)是重组产生的蛋白质，例如重组产生的抗体，如重组产生的抗TFPI抗体，优选康赛珠单抗。

本文公开的方法可被制药工业应用于中试生产(pilot production)(≥2L)和商业生产。该方法可以在活性药物成分(API)的上游和下游生产和纯化完成后，即所谓的“原料药”的生产之后应用。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分且pH为5.0-

6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含一种或两种选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚的抗微生物防腐剂，并且pH为

5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入表面活性剂；

·任选地，加水。

换言之，本文公开的方法包括将辅料和防腐剂溶解在水中，而不将表面活性剂溶解在水中，将溶液的pH调节至5.0-6.5，如5.5-6.5，优选约6.0；将辅料溶液与原料药混合，然后加入表面活性剂。最后，可加入注射用水(WFI)以达到所需的最终体积。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚的抗微生物防腐剂，并且pH为5.0-6.5，如

pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入表面活性剂；

·任选地，加水；

其中：

·所述防腐剂为苯甲醇，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于35

mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；或者

·当随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188时，所述防腐剂为苯甲醇，在所述DS-辅料混合物中的浓度不高于35mg/ml；或者

·当随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188时，所述防腐剂为氯丁醇，在所述DS-辅料混合物中的浓度不高于7.5mg/ml；或者

·当随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20时，所述防腐剂为间甲酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于3mg/ml；或者

·当随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯80时，所述防腐剂为间甲酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度不高于5mg/ml；或者

·当随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188时，所述防腐剂为间甲酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于10mg/ml；或者

·当随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20时，所述防腐剂为苯酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于6mg/ml；或者

·当随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯80时，所述防腐剂为苯酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于8mg/ml，优选约6

mg/ml；或者

·当随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188时，所述防腐剂为苯酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于10mg/ml。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯甲醇且pH为

5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯甲醇的浓度小于35mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯甲醇且pH为

5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯甲醇的浓度至多为35mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入泊洛沙姆188；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含氯丁醇且pH为

5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中氯丁醇的浓度至多为7.5mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含间甲酚且pH为

5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中间甲酚的浓度小于3mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯20；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含间甲酚且pH为

5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中间甲酚的浓度不大于5mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯80；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含间甲酚且pH为

5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中间甲酚的浓度小于10mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入泊洛沙姆188；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯酚且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯酚的浓度小于6mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯20；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯酚且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯酚的浓度小于8mg/ml，如5.5-6.5mg/ml，优选6mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯80；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含小于55mg/ml，如不高于45mg/ml的苯酚，且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯酚的浓度小于8mg/ml，如5.5-6.5mg/ml，优选6mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯80；

·任选地，加水。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH

为5.0-6.5，如5.5-6.5，优选约6.0的原料药(DS)；制备包含L-精氨酸HCl、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠、苯酚和水的不含表面活性剂的辅料水溶液，使得苯酚的浓度小于55mg/ml，如不大于45

mg/ml，并且调节pH至5.0-6.5，如5.5-6.5，优选约6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·向所述辅料溶液中加入DS，使得混合物中苯酚的浓度小于8

mg/ml，如约5.5-6.5mg/ml，优选约6mg/ml；

·向所述混合物中加入聚山梨醇酯80至终浓度为0.1-0.3mg/ml，优选约0.25mg/ml；

·任选地，向最终批体积中加入WFI。

本文公开了制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH

为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯酚且pH为5.0-

6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯酚的浓度小于10mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入泊洛沙姆188；

·任选地，加水。

除非另有明确提及，否则当制备药物制剂的方法在室温下进行时，适用本文规定的条件。

在本发明的上下文中，康赛珠单抗是活性药物成分(API)。康赛珠单抗描述于WO2010/072691中，其内容通过引用整体并入本文。在WO2010/072691中，康赛珠单抗被称为“HzTFPI4F36”和“mAbTFPI2021”，其轻链和重链的多肽序列分别在SEQ ID NO:21和SEQ IDNO:24中提供。为避免疑义，康赛珠单抗的轻链和重链的多肽序列在本文中也分别提供为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2。

WO2010/072691中还描述了康赛珠单抗在合适的细胞系中的表达。

为了制备包含康赛珠单抗的原料药，进行上游和下游生产过程。

术语“上游生产过程”是指从能够表达康赛珠单抗的稳定细胞库制备康赛珠单抗的过程。能够重组表达蛋白质活性药物成分的细胞的实例是本领域公知的，并且包括哺乳动物HEK293、CHO、BHK、NSO和人视网膜细胞。

术语“未加工的粗品(bulk)”是指上游生产过程的产物。在本发明的上下文中，未加工的粗品含有重组表达的康赛珠单抗、细胞碎片和来自用于滋养表达康赛珠单抗的细胞的培养基的成分。

未加工的粗品通常要过滤或离心，然后经历下游纯化过程，该过程包括数种纯化方法或由数种纯化方法组成。单克隆抗体如康赛珠单抗的纯化方法是本领域公知的，并且描述于例如Pete Gagnon:Purification Tools for Monoclonal Antibodies(1996)ISBN-9653515-9-9中。此类方法包括亲和色谱法(如蛋白A色谱法)、离子交换色谱法(如阴离子交换色谱法和阳离子交换色谱法)、尺寸排阻色谱法、疏水相互作用色谱法、超滤和病毒过滤。可以在本发明的情况中应用的一种纯化过程是WO2009/138484中描述的纯化过程，其内容通过引用并入本文。

本文中的术语“原料药”是指下游纯化过程的最终输出物。“原料药”在本领域中公知是指“旨在用于制备药物(医药)产品的任何物质或物质混合物，并且当用于生产药物时，成为药物产品的活性成分”(参见，例如，EMA ICH Q7a：“活性药物成分的良好生产规范”)。本领域技术人员熟知，原料药必须基本上不含杂质，以达到监管机构要求的程度。在下游纯化过程中从未加工的粗品和半加工的粗品中去除的杂质包括：来自上游生产过程的培养基成分、细胞碎片(如宿主细胞蛋白质和DNA)、来自下游工艺步骤的任何杂质(如来自蛋白A色谱柱的蛋白A)、微生物(如病毒)和聚集体或不可逆损坏形式的康赛珠单抗，如高分子量蛋白质(HMWP)。

在本发明的上下文中，“康赛珠单抗原料药”含有作为活性药物成分的康赛珠单抗和辅料，例如在下游康赛珠单抗纯化过程中使用的缓冲剂。康赛珠单抗原料药不含或基本上不含以下物质以达到监管机构所要求的水平：来自上游生产过程的培养基成分、微生物(如病毒)、细胞碎片(如宿主细胞蛋白质和DNA)、来自任何下游工艺步骤的任何杂质(如来自蛋白A色谱柱的蛋白A)和聚集体或不可逆损坏形式的康赛珠单抗，如高分子量蛋白质(HMWP)。

可使用WO2009/138484中描述的下游纯化工艺制备康赛珠单抗原料药。

该原料药不含抗微生物防腐剂。

当原料药含有抗体如康赛珠单抗作为活性药物成分时，前者通常为液体组合物的形式。在这种情况下，原料药可包含80-300mg/ml的康赛珠单抗，优选100-140mg/ml的康赛珠单抗。

含有蛋白质的原料药也可以是冷冻干燥或喷雾干燥的固体。然而，通常没有必要对抗体进行冷冻干燥或喷雾干燥。

包含康赛珠单抗的原料药可进一步包含缓冲剂、张度剂和盐。

包含康赛珠单抗的原料药可进一步包含缓冲剂、张度剂、降粘剂和稳定剂。

包含康赛珠单抗的原料药可进一步包含作为缓冲剂的组氨酸、作为张度剂的蔗糖、作为降粘剂的氯化钠和作为稳定剂的精氨酸或精氨酸盐酸盐。

在一个优选实施方案中，原料药包含在含有33mmol/L组氨酸、25mmol/L精氨酸、25mmol/L NaCl、150mmol/L蔗糖和0.01mg/mL聚山梨醇酯80的渗滤缓冲液(pH 6.0)中的120mg/ml康赛珠单抗。

原料药如“包含康赛珠单抗的原料药”的生产先于本文公开的配制方法的实施，后者的目的是产生最终的“药物产品”或药物制剂。

在本发明的上下文中，术语“药物产品”与术语“药物制剂”同义。在本发明的上下文中，术语“包含康赛珠单抗的药物产品”与术语“包含康赛珠单抗的药物制剂”同义。

为了实施本发明，必须制备“包含至少一种抗微生物防腐剂的不含表面活性剂的辅料水溶液”。除非上下文另外指出，否则术语“包含至少一种抗微生物防腐剂的不含表面活性剂的辅料水溶液”、“不含表面活性剂的辅料水溶液”、“不含表面活性剂的辅料溶液”和“辅料溶液”在本文中同义使用。

辅料在药物组合物中的使用是技术人员公知的。为方便起见，参考Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第20版,2000。

辅料溶液可包含与原料药相同的缓冲剂、张度剂、降粘剂和稳定剂。辅料溶液可包含与原料药相同的缓冲剂、张度剂和一种或多种盐。然而，原料药和辅料溶液中辅料的浓度可以不同。

辅料溶液必须包含至少一种抗微生物防腐剂或“防腐剂”。辅料溶液可包含一种或两种防腐剂。防腐剂或防腐剂组合必须与给药途径兼容，对包括真菌和细菌在内的微生物有效，并且在对微生物有效所需的浓度下不得对人类有毒。

药物制剂中抗微生物防腐剂的浓度必须在相关药典规定的范围内，例如，如果在欧洲寻求监管审批，则必须在欧洲药典(Pharmacopoeia Europaea，Ph.Eur.)规定的范围内，或者如果在美国寻求监管审批，则必须在美国药典(USP)规定的范围内。此类药典定义了达到相应监管机构针对多剂量药物制剂规定的抑菌效果所需的抗微生物防腐剂的最低浓度。为限制所讨论的抗微生物防腐剂的任何毒性作用，如本领域技术人员所熟知的，这是药物产品中必须存在的最低浓度。

必须调整辅料溶液中抗微生物防腐剂的浓度，以在不引起任何其他成分变得不稳定的情况下实现这一点。

在一个实施方案中，辅料溶液包含一种或两种抗微生物防腐剂、组氨酸、蔗糖、精氨酸盐酸盐和氯化钠。

在本发明的上下文中，所述至少一种抗微生物防腐剂可选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚和对羟基苯甲酸丙酯，或它们的组合。

两种抗微生物防腐剂可选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚和对羟基苯甲酸丙酯。

两种抗微生物防腐剂可选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚。

单一抗微生物防腐剂可选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚和对羟基苯甲酸丙酯。

单一抗微生物防腐剂可选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚。

单一抗微生物防腐剂可以是苯甲醇。在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中苯甲醇的浓度为35mg/ml或更低。在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中苯甲醇的浓度不大于20mg/ml。药物制剂中苯甲醇的浓度可含有约9-11mg/ml的苯甲醇，如约10mg/ml的苯甲醇。

单一抗微生物防腐剂可以是氯丁醇。在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中氯丁醇的浓度为7.5mg/ml或更低。在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中氯丁醇的浓度为6.5mg/ml或更低。康赛珠单抗的药物制剂可含有约3.0至7.5mg/ml的氯丁醇，如约5mg/ml的氯丁醇。

单一抗微生物防腐剂可以是间甲酚。在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中间甲酚的浓度小于10mg/ml。在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中间甲酚的浓度不大于5mg/ml。在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中间甲酚的浓度为3mg/ml或更低。在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中间甲酚的浓度小于3mg/ml。康赛珠单抗的药物制剂可含有约2.7-3.2mg/ml的间甲酚，如约3mg/ml的间甲酚。

在优选实施方案中，单一抗微生物防腐剂是苯酚。在一个实施方案中，辅料溶液中苯酚的浓度小于55mg/ml，如不大于约45mg/ml。辅料溶液中苯酚的浓度可以是约4-45mg/ml，如6-45mg/ml，如约4-40mg/ml，如约4-10mg/ml，如约11-20mg/ml，如约11-15mg/ml，如约16-20mg/ml，如约21-30mg/ml，如约21-25mg/ml，如约26-30mg/ml，如约31-40mg/ml，如约31-35mg/ml，如约36-40mg/ml，如约41-45mg/ml。

在一个实施方案中，原料药与辅料溶液的混合物中苯酚的浓度至少为2.5mg/ml，如至少3.0mg/ml，并且低于10mg/ml，如低于约8mg/ml；如约2.5-5.0mg/ml；如约3.0-5.0mg/ml；如约3.0-4.0mg/ml；如约3.0mg/ml，如至少约3.2mg/ml，如约3.5mg/ml，如约4.0-7.5mg/ml，如约4.0-5.5mg/ml，如约4.0-5.0mg/ml，如约4.5-5.5mg/ml，如约5.5-7.5mg/ml，如约5.5-6.5mg/ml，如约6mg/ml；如不大于约6mg/ml。

药物制剂中苯酚的浓度可以是3-6mg/ml，优选3-4mg/ml，甚至更优选约3.5mg/ml。

包含康赛珠单抗的原料药可包含缓冲剂。辅料溶液可包含缓冲剂。原料药与辅料溶液的混合物可包含缓冲剂。包含康赛珠单抗的药物制剂可包含缓冲剂。

蛋白质的正电荷与其负电荷平衡时的pH为其等电点(pI)。在高于其pI的pH值下，蛋白质逐渐变为负电性。在其pI以下，它们逐渐变为正电性。在本发明的上下文中，缓冲液的pH可以在康赛珠单抗的pI范围内(6.2-6.7)，使得康赛珠单抗具有中性净电荷。在一个实施方案中，缓冲剂的pKa值为组合物的目标pH±1个pH单位。

在一个实施方案中，缓冲剂是合适的药学上可接受的缓冲剂，其包含药学上可接受的碱和药学上可接受的酸。在一些实施方案中，缓冲剂可以是盐。在一个实施方案中，缓冲剂的pKa介于4和8之间，例如介于5和7之间。

药学上可接受的酸和碱可以是本领域公知的无机或有机的、无毒酸/碱。药学上可接受的酸和碱的实例是乙酸二钠、碳酸钠、柠檬酸盐、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、马来酸盐、琥珀酸盐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸钠，或其混合物。这些具体缓冲剂中的每一种均构成本发明的替代实施方案。在一个实施方案中，缓冲剂是组氨酸、马来酸盐、琥珀酸盐或磷酸盐。在一个实施方案中，缓冲剂是组氨酸，优选L-组氨酸。

在一个实施方案中，将组合物缓冲至5与7之间的pH，如pH 5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0，或缓冲至介于两者之间的任何范围所定义的pH。在一个实施方案中，将组合物缓冲至5.0与6.5之间的pH。在一个实施方案中，将组合物缓冲至5.5与6.5之间的pH。在优选实施方案中，将组合物缓冲至pH约6.0。

为了调节pH，可向辅料溶液中加入盐酸(HCl)或氢氧化钠(NaOH)。

包含康赛珠单抗的原料药可包含稳定剂。包含至少一种抗微生物防腐剂的不含表面活性剂的辅料水溶液可进一步包含稳定剂。原料药与辅料溶液的混合物可进一步包含稳定剂。包含康赛珠单抗的药物制剂可进一步包含稳定剂。

包含康赛珠单抗的原料药可进一步包含降粘剂。包含至少一种抗微生物防腐剂的不含表面活性剂的辅料水溶液可进一步包含降粘剂。原料药与辅料溶液的混合物可进一步包含降粘剂。包含康赛珠单抗的药物制剂可进一步包含降粘剂。在一个实施方案中，降粘剂选自HisHCl、LysHCl、ArgHCl、NaGlu、NaCl、NaAc、Na₂SO₄和NH₄Cl、咪唑、樟脑磺酸、吡啶二羧酸盐、东莨菪碱、1-(3-氨丙基)-2-甲基-1H-咪唑、普鲁卡因、利多卡因、氯喹、4-氨基吡啶、1-丁基-3-甲基咪唑鎓和4-(3-丁基-1-咪唑)-1-丁磺酸盐，或其组合。在优选实施方案中，降粘剂是精氨酸盐酸盐(ArgHCl)。在另一个优选实施方案中，降粘剂是氯化钠(NaCl)。在另一个优选实施方案中，降粘剂是精氨酸盐酸盐与氯化钠的组合。

包含康赛珠单抗的原料药可进一步包含张度调节剂。包含至少一种抗微生物防腐剂的不含表面活性剂的辅料水溶液可进一步包含张度调节剂。原料药与辅料溶液的混合物可进一步包含张度调节剂。包含康赛珠单抗的药物制剂可进一步包含张度调节剂。

合适的张度调节剂的实例包括盐(例如氯化钠)、多元醇(例如丙二醇、甘油、木糖醇、甘露醇或D-山梨糖醇)、单糖(葡萄糖或麦芽糖)、二糖(例如蔗糖)、氨基酸(例如L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)或其混合物。在一个实施方案中，张度调节剂是蔗糖、甘露醇或丙二醇。在优选实施方案中，张度调节剂是蔗糖。

在一个实施方案中，缓冲剂和/或盐(如上所述)也充当张度调节剂，或者张度调节剂也充当缓冲剂和/或盐；在这种情况下，将相应地计算张度调节剂的浓度。

在一个实施方案中，康赛珠单抗的药物组合物中张度调节剂的量介于50和250mM之间，例如介于100和200mM之间，例如100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mM中的任一个，或介于两者之间的任何范围。

在一个优选实施方案中，康赛珠单抗的药物组合物包含约150mM蔗糖。

在一个优选实施方案中，康赛珠单抗的药物组合物是等渗的。

包含康赛珠单抗的原料药可进一步包含一种或多种盐。辅料溶液可包含一种或多种盐。原料药与辅料溶液的混合物可进一步包含一种或多种盐。包含康赛珠单抗的药物制剂可进一步包含一种或多种盐。正如本领域技术人员所熟知的，所述一种或多种盐可具有超过一种功能。例如：该盐在相关pH下可具有缓冲能力；该盐可降低粘度；该盐可以是稳定剂。

在一个实施方案中，该盐是无机盐。在一个实施方案中，该无机盐是氯化钠或氯化镁。

在一个实施方案中，该盐是有机盐。在一个实施方案中，该盐是氨基酸的盐。在一个实施方案中，该盐是氨基酸的L-立体异构体的盐。在一个实施方案中，该盐是精氨酸、甘氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或谷氨酸的盐，或其组合。在一个实施方案中，该氨基酸是精氨酸或甘氨酸。在一个实施方案中，该氨基酸是精氨酸，如L-精氨酸。该氨基酸可以以其盐形式或其游离形式添加到组合物中。

在一个优选实施方案中，所述有机盐是精氨酸盐酸盐。

在一个实施方案中，所述盐是无机盐和有机盐的组合。

在一个实施方案中，所述盐是氯化钠、氯化镁、硫氰酸钠、硫氰酸铵、硫酸铵、氯化铵、氯化钙、精氨酸盐酸盐、氯化锌、乙酸钠、一种或多种氨基酸，或其中两种或更多种的组合。

在优选实施方案中，所述盐是氯化钠和精氨酸盐酸盐。

表面活性剂在药物组合物中的使用是技术人员公知的。为方便起见，参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2000。

在本文公开的方法中，向原料药与辅料溶液的混合物中加入表面活性剂。因此，包含康赛珠单抗的药物制剂包含表面活性剂。

在一个实施方案中，表面活性剂选自聚山梨醇酯或聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段聚合物(例如泊洛沙姆，如

F68、泊洛沙姆188和407、Triton X-100)或聚氧乙烯或聚乙烯衍生物，如烷基化或烷氧基化衍生物(聚山梨醇酯，例如吐温-20、吐温-40、吐温-80和Brij-35)。

优选地，表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188。表面活性剂可以是聚山梨醇酯20。表面活性剂可以是聚山梨醇酯80。表面活性剂可以是泊洛沙姆188。

辅料溶液中不含表面活性剂。然而，康赛珠单抗原料药中可含有一些表面活性剂。例如，原料药可含有0.0-0.1mg/ml的聚山梨醇酯80，如0.0-0.02mg/ml的聚山梨醇酯80，优选约0.01mg/ml的聚山梨醇酯80。

药物制剂可包含0.1-2.0mg/ml，如0.1-0.3mg/ml，如0.1-0.2mg/ml，如0.2-0.3mg/ml，如约0.25mg/ml的聚山梨醇酯20。

药物制剂可包含0.1-2.0mg/ml，如0.1-0.3mg/ml，如0.1-0.2mg/ml，如0.2-0.3mg/ml，如约0.25mg/ml的聚山梨醇酯80。

药物制剂可包含0.1-10mg/ml，如0.1-2.0mg/ml，如0.9-1.1mg/ml的泊洛沙姆188，如约1.0mg/ml的泊洛沙姆188。

添加到原料药、辅料溶液、原料药与辅料溶液的混合物或原料药、辅料溶液和表面活性剂的混合物中的任何水通常是注射用水(WFI)。

通过本文公开的方法获得的药物制剂在化学和物理上是稳定的，基本上不含杂质。该药物制剂是一种透明至微乳白色、无色至微黄色的液体，基本上不含可见颗粒。

本文公开的药物制剂可包含5-110mg/ml，如5-15mg/ml，如约10mg/ml，如15-25mg/ml，如约20mg/ml，如25-35mg/ml，如约30mg/ml，如35-45mg/ml，如约40mg/ml，如45-55mg/ml，如约50mg/ml，如55-65mg/ml，如约60mg/ml，如65-75mg/ml，如约70mg/ml，如75-85mg/ml，如约80mg/ml，如85-95mg/ml，如约90mg/ml，如95-105mg/ml，如约100mg/ml的康赛珠单抗。

本文公开的药物制剂优选地包含约10mg/ml、约40mg/ml或约100mg/ml的康赛珠单抗。

本文公开的药物制剂优选地包含康赛珠单抗、组氨酸、蔗糖、氯化钠、精氨酸盐酸盐、聚山梨醇酯80，并且pH为5.5-6.5，优选约6.0。

在一个优选实施方案中，所述药物制剂由以下成分组成：

康赛珠单抗：约100mg/ml

苯酚：约0.35％(3.5mg/ml)

L-组氨酸：约33mM(5.12mg/ml)

氯化钠：约25mM(1.46mg/ml)

L-精氨酸HCl：约25mM(5.27mg/ml)

蔗糖：约150mM(51.3mg/ml)

聚山梨醇酯80：约0.25mg/ml

水

pH 6.0

在另一个优选实施方案中，所述药物制剂由以下成分组成：

康赛珠单抗：约40mg/ml

苯酚：约0.35％(3.5mg/ml)

L-组氨酸：约33mM(5.12mg/ml)

氯化钠：约25mM(1.46mg/ml)

L-精氨酸HCl：约25mM(5.27mg/ml)

蔗糖：约150mM(51.3mg/ml)

聚山梨醇酯80：约0.25mg/ml

水

pH 6.0

在第三优选实施方案中，所述药物制剂由以下成分组成：

康赛珠单抗：约10mg/ml

苯酚：约0.35％(3.5mg/ml)

L-组氨酸：约33mM(5.12mg/ml)

氯化钠：约25mM(1.46mg/ml)

L-精氨酸HCl：约25mM(5.27mg/ml)

蔗糖：约150mM(51.3mg/ml)

聚山梨醇酯80：约0.25mg/ml

水

pH 6.0

治疗应用

借助于本文公开并请求保护的方法(继而由制备方法1体现)获得的本文公开的药物制剂可用于治疗有需要的受试者。此类受试者通常患有至少一种凝血病。

如本文所用的，术语“受试者”包括任何人类或非人类动物；优选人类受试者。

人类受试者可以是成人。人类受试者可以是儿童。人类受试者可以是婴儿。人类受试者可以是0至12岁的儿童。人类受试者可以是12至18岁的儿童。

术语“非人类动物”包括所有其他脊椎动物，包括哺乳动物，如非人类灵长类动物、家养动物和实验室动物如兔、大鼠和小鼠。

如本文所用的，术语“凝血病”是指出血倾向增加，这可能是由正常凝血级联的任何促凝血组分的任何定性或定量缺乏或纤维蛋白溶解的任何上调引起的。凝血病可以是先天性的和/或获得性的和/或医源性的，并且由本领域技术人员确定。

本文公开的药物制剂可用于治疗先天性凝血病。先天性凝血病具有遗传病因。

本文公开的药物制剂可用于治疗先天性凝血病，该先天性凝血病选自因子V缺乏症、东德克萨斯出血性病症、因子VII缺乏症、A型血友病(因子VIII缺乏症)、B型血友病(因子IX缺乏症)、因子XI缺乏症、冯维勒布兰德病；某些血小板病症，如格兰兹曼血小板机能不全和Bernard-Soulier综合征；以及某些结缔组织病症，如Ehlers-Danlos综合征。

本文公开的药物制剂可用于治疗选自A型血友病(因子VIII缺乏症)和B型血友病(因子IX缺乏症)的先天性凝血病。

本文公开的药物制剂可用于治疗获得性凝血病。获得性凝血病通常由其他疾病或疾病状态引起或者是其他疾病或疾病状态的表现，所述其他疾病或疾病状态包括：感染，如HIV；某些类型的癌症，如白血病；肾脏疾病，如溶血性尿毒症综合征；肝脏疾病，如肝炎；自身免疫病，如系统性红斑狼疮或获得性血栓性血小板减少性紫癜；急性创伤性凝血病和/或弥散性血管内凝血病(DIC)。

本文公开的药物制剂可用于治疗一种或多种凝血因子的获得性缺乏。本文公开的药物制剂可用于治疗一种或多种丝氨酸蛋白酶的获得性缺乏。本文公开的药物制剂可用于治疗获得性血小板减少症。本文公开的药物制剂可用于治疗选自获得性A型血友病(FVIII缺乏症)和获得性B型血友病(FIX缺乏症)的获得性凝血病。

本文公开的药物制剂可用于治疗部分先天性且部分获得性的凝血病。具有“抑制物”(即，抗因子VIII的同种抗体)的A型血友病和具有“抑制物”(即，抗因子IX的同种抗体)的B型血友病是部分先天性且部分获得性的凝血病的非限制性实例。

本文公开的药物制剂可用于治疗医源性凝血病。医源性凝血病是由处方药或其他药物疗法的毒性作用引起的。医源性凝血病的一个非限制性实例是由维生素K缺乏引起的丝氨酸蛋白酶缺乏症，而维生素K缺乏又是由维生素K拮抗剂或血小板聚集抑制剂如肝素、阿司匹林或华法林的给药引起的，这些药物最初可能开具用来治疗血栓栓塞性疾病。医源性凝血病的第二个非限制性实例是由过度和/或不当的液体治疗引起的凝血因子和血小板的稀释。本文公开的药物制剂可用于治疗医源性丝氨酸蛋白酶缺乏症和/或血小板减少症。

在一个优选实施方案中，凝血病是A型血友病。在另一个优选实施方案中，凝血病是B型血友病。在另一个优选实施方案中，凝血病是具有抑制物的A型血友病。在另一个优选实施方案中，凝血病是具有抑制物的B型血友病。在另一个优选实施方案中，凝血病是由血小板减少引起的。在另一个优选实施方案中，凝血病是冯维勒布兰德病。在另一个实施方案中，凝血病是血小板病症，如格兰兹曼血小板机能不全。在另一个实施方案中，凝血病是血小板病症，如Bernard-Soulier综合征。在另一个实施方案中，凝血病是结缔组织病症，如Ehlers-Danlos综合征。在另一个实施方案中，凝血病是凝血因子缺乏症。在另一个实施方案中，凝血病是丝氨酸蛋白酶缺乏症。

本文公开的药物制剂可用于预防或治疗出血(出血事件)。在一个实施方案中，出血与凝血因子缺乏如丝氨酸蛋白酶缺乏有关。在一个实施方案中，出血与FII、FV、FVII、FVIII、FIX、FX、FXI和/或FXIII缺乏有关。在一个实施方案中，出血与创伤有关。在另一个实施方案中，出血与手术有关。在另一个实施方案中，出血与出血性胃炎和/或肠炎有关。在另一个实施方案中，出血与胃肠道中的溃疡如胃溃疡有关。在另一个实施方案中，出血是血崩(profuse uterine bleeding)，例如与流产、胎盘早剥、产后出血(PPH)或月经过多有关。在另一个实施方案中，出血发生在机械性止血可能性受限的器官中，例如颅内(ICH)、耳内、眼内或子宫内。在另一个实施方案中，出血与抗凝治疗有关。

本文公开的药物制剂可用于治疗可因先天性和/或获得性和/或医源性凝血病而发生但尚未做出如此诊断的疾病。例如，本文公开的药物制剂可用于治疗月经过多，其中根本原因可能是出血性病症，如vWF缺乏症和/或子宫内膜异位症和/或癌症。

在罹患任何一种或多种上述疾病或疾病表现的受试者中，使用本文公开的药物制剂可以显著减少失血和/或显著降低年出血率。

使用本文公开的药物组合物可以缩短凝血时间，而不引起一过性血小板减少。

如本文所用的，术语“治疗”是指对任何有需要的人类或其他动物受试者的医药治疗。所述受试者预期已经经历了由执业医师或兽医执业医师进行的体格检查，该执业医师已经给出了初步或明确的诊断，该诊断指明所述特定治疗的使用对所述人类或其他受试者的健康是有益的。根据受试者健康的现状，所述治疗的时间安排和目的可随个体而异。因此，所述治疗可以是预防性的、姑息性的和/或对症的。就本发明而言，预防性的、姑息性的和/或对症的治疗可代表本发明的单独的方面。

本文公开的药物制剂优选地预防性施用。本文公开的药物制剂可以治疗性(按需)施用。

将药物制剂以足以减轻或部分阻止病况或其一种或多种症状的量施用于罹患如上所述的凝血病的受试者。这样的治疗性处理可导致疾病症状的严重程度降低，或无症状期的频率或持续时间增加。足以实现该效果的量被定义为“治疗有效量”。例如，当治疗响应于出血或出血预期时，治疗可导致失血量或年出血率降低。

在预防性或防止性应用中，将药物组合物以足以预防或减少病况或其一种或多种症状的后续影响的量施用于受试者。足以实现该效果的量被定义为“预防有效量”。例如，当治疗的目的在于预防不希望的出血时，可将预防性效果定义为防止出血，或出血的时间或量与不存在该调节剂时所观察到的出血时间或量相比减少。

针对每个目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度，以及受试者的体重和总体状态。

预防性使用本文公开的药物组合物可以降低患有凝血病的受试者的年出血率(ABR)。在上下文中，“年出血率”是指自发性出血，而不是创伤性出血或与手术有关的出血。在一个实施方案中，预防性使用本文公开的药物组合物可导致患有凝血病的受试者的ABR低于受试者已接受或将接受针对自发性出血事件的“按需”治疗时的ABR；其中“按需”治疗可以是因子替代疗法。在一个实施方案中，与按需治疗相比，预防性使用本文公开的药物组合物可使患有凝血病的受试者的ABR降低80％，优选90％；其中“按需”治疗可以是因子替代疗法。在一个实施方案中，使用本文公开的药物组合物可导致患有凝血病的受试者的ABR不大于5，例如不大于4，例如不大于3，例如不大于2，例如不大于1；优选地，受试者将完全没有自发性出血。

优选地，预防性使用本文公开的药物组合物显著降低罹患凝血病的受试者的ABR，该凝血病选自A型血友病、B型血友病、具有抑制物的A型血友病和/或具有抑制物的B型血友病。在一个实施方案中，使用本文公开的药物组合物可导致这样的受试者的ABR不大于5，例如不大于4，例如不大于3，例如不大于2，例如不大于1；优选地，受试者将完全没有自发性出血。在一个实施方案中，与按需治疗相比，预防性使用本文公开的药物组合物可使患有A型血友病的受试者的ABR降低80％，优选90％；其中“按需”治疗是因子替代疗法。在一个实施方案中，与按需治疗相比，预防性使用本文公开的药物组合物可使患有B型血友病的受试者的ABR降低80％，优选90％；其中“按需”治疗是因子替代疗法。在一个实施方案中，与按需治疗相比，预防性使用本文公开的药物组合物可使患有具有抑制物的A型血友病的受试者的ABR降低80％，优选90％。在一个实施方案中，与按需治疗相比，预防性使用本文公开的药物组合物可使患有具有抑制物的B型血友病的受试者的ABR降低80％，优选90％。

按需、定期或预防性使用本文公开的药物组合物可显著减少罹患月经过多的女性的出血。使用本文公开的药物组合物甚至可允许罹患月经过多的育龄妇女生育子女，因为这样的妇女将不必依赖避孕药来控制出血。

本文公开的药物制剂可以采用本领域已知的多种方法中的一种或多种经由一种或多种给药途径来施用。正如熟练的医学从业人员所理解的，给药途径和/或方式将根据所希望的结果而不同。

本文公开的药物组合物适合于肠胃外给药。如本文所用的短语“肠胃外给药”是指除了肠和局部给药以外的给药方式，通常通过注射。本文公开的药物制剂可以静脉内施用。本文公开的药物制剂可以肌肉内施用。优选地，本文公开的药物制剂经皮下施用。

本文公开的药物制剂的合适剂量可由熟练的医学从业人员确定。可以改变本文公开的药物组合物中活性药物成分(API)康赛珠单抗的量，以获得有效实现期望的治疗响应而对受试者没有毒性的活性药物成分的量。所选的剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包括给药途径，给药时间，API(康赛珠单抗)的排泄速率，治疗持续时间，与本文公开的药物制剂联合使用的其他药物、化合物和/或物质，接受治疗的受试者的年龄、性别、体重、症状、一般健康状况和既往医疗史，以及医学领域中公知的类似因素。

当开始用本文公开的药物组合物治疗时，受试者通常将接受一个或多个负荷剂量，随后是维持给药方案。此后可以调整剂量方案，以提供最佳的所需响应(例如，治疗响应)。例如，可以施用单次团注(bolus)，可以随时间施用数个分剂量，或者可以根据治疗情况的紧迫性成比例地减小或增加剂量。

给药剂量和频率可以根据治疗是预防性的还是治疗性的而不同。给药剂量和频率可以根据所需治疗的持续时间而不同。在预防性应用中，可以在长时间段内以预定的间隔施用相对较低的剂量。在治疗性应用中，可以施用相对较高的剂量，例如直到患者显示出疾病症状的部分或完全改善。

本文公开的药物制剂可以如下施用：大约每天一次、大约每隔一天一次、大约每三天一次、大约每四天一次、大约每五天一次、大约每六天一次；大约每周一次，如每3、4、5、6、7、8、9或10天一次。优选地，该药物制剂每天一次或每周一次施用。本文公开的药物制剂可以如下施用：大约每8天一次；大约每9天一次；大约每10天一次；大约每11天一次；大约每12天一次；大约每13天一次；大约每两周一次；如每8、9、10、11、12、13或14天一次。

康赛珠单抗的合适剂量可以在约0.1-200mg康赛珠单抗/kg体重(mg/kg)，如0.1-50mg/kg，如50-100mg/kg，如100-150mg/kg，如150-200mg/kg的范围内。

康赛珠单抗的合适剂量可以在0.1-2mg/kg，如0.1-0.3mg/kg，如0.2-0.4mg/kg，如0.4-0.6mg/kg，如0.6-0.8mg/kg，如0.8-1.0mg/kg，如1.0-1.2mg/kg，如1.2-1.4mg/kg，如1.4-1.6mg/kg，如1.6-1.8mg/kg，如1.9-2.0mg/kg的范围内。在一个优选实施方案中，康赛珠单抗的剂量为0.1-0.3mg/kg，如0.15mg/kg，如0.2mg/kg，如0.25mg/kg，如0.30mg/kg。在优选实施方案中，康赛珠单抗的剂量为0.2-0.4mg/kg，如约0.25mg/kg，如约0.35mg/kg。在另一个优选实施方案中，康赛珠单抗的剂量为1.6-1.8mg/kg，如约1.65mg/kg，如约1.75mg/kg。

康赛珠单抗的合适剂量可以在约0.1-50mg/kg，如约0.1-10mg/kg，如约10-20mg/kg，如约20-30mg/kg，如约30-40mg/kg，如约40-50mg/kg的范围内。康赛珠单抗的合适剂量可以在约2-3mg/kg/天，如约4-5mg/kg/天，如约5-6mg/kg/天，如约6-7mg/kg/天，如约7-8mg/kg/天，如约8-9mg/kg/天，如约9-10mg/kg/天的范围内。

康赛珠单抗的合适剂量可以在约50-100mg/kg，如约60-90mg/kg，如约50-60mg/kg、60-70mg/kg、70-80mg/kg、80-90mg/kg、90-100mg/kg的范围内。

康赛珠单抗的合适剂量可以在约100-150mg/kg，如约110-140mg/kg，如约100-110mg/kg，如约110-120mg/kg，如约120-130mg/kg，如约130-140mg/kg，如约140-150mg/kg的范围内。

康赛珠单抗的合适剂量可以在约150-200mg/kg，如约160-190mg/kg，如约150-160mg/kg，如约160-170mg/kg，如约170-180mg/kg，如约180-190mg/kg，如约190-200mg/kg的范围内。

对于预防性疗法，康赛珠单抗的合适的负荷剂量可以在约0.1μg/kg/天至约200mg/kg/天的范围内。在优选实施方案中，康赛珠单抗的合适的负荷剂量可以在0.75-2mg/kg/天的范围内，如约1mg/kg/天，如约1.75mg/kg/天。

对于预防性疗法，康赛珠单抗的合适的维持剂量可以在约0.1μg/kg/天至约200mg/kg/天的范围内。合适的维持剂量可以是约0.1μg/kg/天至约10mg/kg/天。合适的维持剂量可以在约0.1mg/kg/天至约5mg/kg/天的范围内。在优选实施方案中，康赛珠单抗的合适的维持剂量可以在0.1-2mg/kg/天，优选0.2-0.4mg/kg/天的范围内，如0.25mg/kg/天，如0.35mg/kg/天。在另一个优选实施方案中，康赛珠单抗的合适的维持剂量可以在0.75-2mg/kg/周，如约1.5-2.0mg/kg/周的范围内，如约1.75mg/kg/周。

对于每日预防性疗法：可以在治疗第1天施用0.75-2mg/kg，如约1mg/kg的负荷剂量；可以从治疗第2天起每天施用0.25mg/kg的维持剂量，持续至少6个月，并且在前6个月治疗期间至少有2次自发性出血的受试者可以将剂量增加至0.35mg/kg/天。对于需要持续治疗的受试者，例如具有凝血因子缺陷的受试者，例如患有A型血友病、B型血友病、具有抑制物的A型血友病或具有抑制物的B型血友病的受试者，这可能是合适的剂量方案。

对于每日预防性疗法：可以在治疗第1天施用0.5-1mg/kg，如约0.5mg/kg或约1mg/kg的负荷剂量；可以从治疗第2天起每天施用0.2mg/kg的维持剂量，持续至少4周，任选地，在此后的任何时间点将剂量调整为0.15mg/kg、0.2mg/kg或0.25mg/kg。

对于每日预防性疗法：在治疗第1天施用约0.5-1mg/kg，如约0.5mg/kg或约1mg/kg的负荷剂量；从治疗第2天起每天施用0.1-0.25mg/kg，如0.15-0.2mg/kg，如0.15mg/kg或0.2mg/kg的维持剂量；任选地，在前4周治疗后将剂量调整为0.15mg/kg、0.2mg/kg或0.25mg/kg。

对于每日预防性疗法：在治疗第1天施用0.5mg/kg的负荷剂量；随后从治疗第2天起每天施用0.15mg/kg的剂量，如果在治疗第2天后的任何12周期间内发生3次或更多次自发性出血事件，则剂量增加至0.20mg/kg，如果在治疗第2天后的任何12周期间内发生3次或更多次自发性出血事件，则剂量进一步增加至0.25mg/kg。

对于每日预防性疗法：在治疗第1天施用约0.5-1mg/kg，如约0.5mg/kg或约1mg/kg的负荷剂量；从治疗第2天起每天施用0.2mg/kg的维持剂量，持续至少4周；任选地，在此后的任何时间点将剂量调整为0.15mg/kg、0.2mg/kg或0.25mg/kg。

在另一个实施方案中，在第1天和第2天施用0.75-2mg/kg，如约1.75mg/kg的负荷剂量，并且从第8天起施用1.75mg/kg/周的维持剂量。对于需要持续治疗的受试者，例如具有凝血因子缺陷的受试者，例如患有A型血友病、B型血友病、具有抑制物的A型血友病或具有抑制物的B型血友病的受试者，这可能是合适的剂量方案。

在第三实施方案中，在预期出血前一天或两天施用0.75-2mg/kg，如约1.75mg/kg的单剂量。对于需要偶尔或间歇性保护防止过度出血的受试者，这可能是合适的剂量方案。例如，月经过多的女性可能会受益于这样的康赛珠单抗单次团注，优选地在月经开始前1天或2天。

在第四实施方案中，在第1天施用0.75-2mg/kg，如1mg/kg的负荷剂量，并且从第2天起每天施用约0.25mg/kg的维持剂量，持续最长14天，例如每天施用持续5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。对于需要偶尔保护防止过度出血的受试者，这可能是合适的剂量方案。例如，月经过多的女性在月经周期期间可能会受益于这样的给药方案，其中负荷剂量优选地在月经开始前1天或2天施用。

对于已接受相同剂量的康赛珠单抗和/或受益于相同剂量的相同治疗效果的受试者，其康赛珠单抗血浆浓度可能会有明显的个体差异。施用于受试者的药物组合物的量可以使得所述受试者中康赛珠单抗的血浆浓度为约50ng/ml至约100μg/ml，如约50ng/ml至1μg/ml，如约1-5μg/ml，如约5-10μg/ml，如约10-15μg/ml，如约15-20μg/ml，如约20-25μg/ml，如约25-30μg/ml，如约30-35μg/ml，如约35-40μg/ml，如约40-45μg/ml，如约45-50μg/ml，如约50-55μg/ml，如约55-60μg/ml，如约60-65μg/ml，如约65-70μg/ml，如70-75μg/ml，如约75-80μg/ml，如约80-85μg/ml，如约85-90μg/ml，如约90-95μg/ml，如约95-100μg/ml。不同受试者中TFPI池(pool)的相对分布可能是这种个体差异的原因。

受试者可以用本文所述的药物组合物治疗，其中该组合物包含5-150mg/ml的康赛珠单抗，如约150mg/ml，如约140mg/ml，如约130mg/ml，如约120mg/ml，如约110mg/ml，如95-105mg/ml，如约100mg/ml，如约90mg/ml，如约80mg/ml的康赛珠单抗，如约70mg/ml的康赛珠单抗，如约60mg/ml的康赛珠单抗，如约50mg/ml的康赛珠单抗，如45-55mg/ml，如约40mg/ml的康赛珠单抗，如约30mg/ml的康赛珠单抗，如约20mg/ml的康赛珠单抗，如8-12mg/ml，如约10mg/ml的康赛珠单抗，如约5mg/ml。如果药物组合物包含更高浓度的康赛珠单抗，如95-105mg/ml，如约100mg/kg，则具有较高体重的受试者会发现注射更舒适，因为待注射的体积将更小。相反，如果药物组合物包含更低浓度的康赛珠单抗，如10mg/ml，则对婴儿的给药可能更准确。

本文公开的药物制剂可以与一种或多种其他治疗剂共同施用。所述其他治疗剂可以是补充或增强本文公开的药物制剂的促凝血作用的药剂。所述其他治疗剂可以是起到增强凝血作用的药剂，如凝血因子；如重组产生的凝血因子。

当受试者正在从当前的治疗切换到采用本文公开的药物制剂的治疗时，可以临时施用其他治疗剂。例如，正在从因子VIII预防性治疗切换到采用本文公开的药物制剂的治疗的A型血友病受试者可以接受这两种治疗2周。

在接受采用本文公开的药物制剂的预防性治疗的受试者中，其他治疗剂可以用于治疗所谓的“突破出血(breakthrough bleeds)”。在具有抑制物的A型或B型血友病受试者中，突破出血可以用以下治疗剂治疗：例如，活化凝血酶原复合物浓缩物(aPCC)，如

活化因子VII(FVIIa)和因子X(FX)的组合，如/>

或因子VIIa产品，如

因此，本文公开的药物制剂可以与因子VIIa共同施用。在患有A型血友病的受试者中，突破出血可以用因子VIII治疗。因此，本文公开的药物制剂可以与因子VIII共同施用。在患有B型血友病的受试者中，突破出血可以用因子IX治疗。因此，本文公开的药物制剂可以与因子IX共同施用。患有凝血病的受试者可以受益于采用本文公开的药物制剂和抗纤维蛋白溶解药物如氨基己酸或氨甲环酸的治疗。在一个实施方案中，正在接受拔牙或手术的血友病受试者可受益于这样的联合疗法。在另一个实施方案中，月经过多的受试者可受益于这样的联合疗法。

两种或更多种治疗剂的联合给药可以以几种不同的方式实现。在一个实施方案中，本文公开的药物制剂和其他治疗剂可以在单独的组合物中施用，作为联合疗法的一部分。本文公开的药物制剂可以在其他治疗剂之前、之后或同时施用，使得它们同时存在于体内。

以下是本发明实施方案的非限制性列表。

实施方案

1.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含一种或两种任选地选自苯酚、间甲酚、苯甲醇和氯丁醇的抗微生物防腐剂，并且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入表面活性剂；

·任选地，加水。

2.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯甲醇且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯甲醇的浓度小于35mg/ml，如20mg/ml或更低；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；

·任选地，加水。

3.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯甲醇且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯甲醇的浓度为35mg/ml或更低，如20mg/ml或更低；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入泊洛沙姆188；

·任选地，加水。

4.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含氯丁醇且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中氯丁醇的浓度为7.5mg/ml或更低，如6.5mg/ml或更低；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188；

·任选地，加水。

5.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含间甲酚且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中间甲酚的浓度小于3mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯20；

·任选地，加水。

6.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含间甲酚且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中间甲酚的浓度不大于5mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯80；

·任选地，加水。

7.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含间甲酚且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中间甲酚的浓度小于10mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入泊洛沙姆188；

·任选地，加水。

8.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯酚且pH为5.0-

6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯酚的浓度小于6mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯20；

·任选地，加水。

9.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含小于55mg/ml，如不高于45mg/ml的苯酚，如约4-45mg/ml的苯酚，且pH为5.0-

6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯酚的浓度小于8mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入聚山梨醇酯80；

·任选地，加水。

10.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为6.0的原料药(DS)；

·制备包含L-精氨酸HCl、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠、苯酚和水的不含表面活性剂的辅料水溶液，使得苯酚的浓度小于55

mg/ml，如不大于45mg/ml，并且调节pH至6.0；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得该混合物中苯酚的浓度小于8mg/ml，如约4.0-7.5mg/ml，如约4.0-5.5mg/ml，如约5.5 -7.5mg/ml，如约5.5-6.5mg/ml，优选约6mg/ml；

·向所述混合物中加入聚山梨醇酯80至终浓度为0.1-2.0mg/ml，

如0.1-0.3mg/ml，优选约0.25mg/ml；

·任选地，加入WFI至最终批体积。

11.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为5.0-6.5，如pH5.5-6.5，优选约pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含苯酚且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约pH 6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液，使得DS-辅料混合物中苯酚的浓度小于10mg/ml；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入泊洛沙姆188；

·任选地，加水。

12.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分(API)且pH为6.0的原料药(DS)；

·制备包含L-精氨酸HCl、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠、苯酚和水的辅料溶液，使得该溶液中苯酚的浓度小于55mg/ml，如不大于约45mg/ml，如约6-45mg/ml，并且调节pH至6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·向所述辅料溶液中加入DS，使得混合物中苯酚的浓度不大于约6mg/ml；

·向所述混合物中加入聚山梨醇酯80至终浓度为0.1-0.3mg/ml；

·任选地，加水。

13.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述包含康赛珠单抗的原料药是液体组合物。

14.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述原料药包含80-300mg/ml的康赛珠单抗，优选100-140mg/ml的康赛珠单抗。

15.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述包含康赛珠单抗的原料药进一步包含缓冲剂、张度剂、降粘剂和稳定剂。

16.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述包含康赛珠单抗的原料药进一步包含缓冲剂、张度剂和至少一种盐。

17.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述包含康赛珠单抗的原料药进一步包含缓冲剂、张度剂、有机盐和无机盐。

18.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述包含康赛珠单抗的原料药包含作为缓冲剂的组氨酸、作为张度剂的蔗糖、作为降粘剂的氯化钠和作为稳定剂的精氨酸或精氨酸盐酸盐。

19.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述原料药和所述不含表面活性剂的辅料水溶液包含相同的缓冲剂、张度剂、降粘剂和稳定剂。

20.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述原料药和所述不含表面活性剂的辅料水溶液包含相同的缓冲剂、张度剂和盐。

21.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述不含表面活性剂的辅料水溶液包含一种或两种抗微生物防腐剂、组氨酸、蔗糖、精氨酸盐酸盐和氯化钠。

22.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗微生物防腐剂选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚。

23.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述不含表面活性剂的辅料水溶液包含一种抗微生物防腐剂。

24.根据实施方案1-3、13-23中任一项所述的方法，其中所述抗微生物防腐剂为苯甲醇。

25.根据实施方案1-3、13-23中任一项所述的方法，其中所述抗微生物防腐剂为苯甲醇，并且其中所述DS和辅料溶液的混合物中苯甲醇的浓度不超过20mg/ml。

26.根据实施方案1-3、13-23中任一项所述的方法，其中康赛珠单抗的药物制剂含有约9-11mg/ml的苯甲醇，如约10mg/ml的苯甲醇。

27.根据实施方案1、4、13-23中任一项所述的方法，其中所述抗微生物防腐剂为氯丁醇。

28.根据实施方案1、4、13-23、27中任一项所述的方法，其中所述防腐剂为氯丁醇，并且其中所述DS和辅料溶液的混合物中氯丁醇的浓度不超过7.5mg/ml。

29.根据实施方案1、4、13-23、27-28中任一项所述的方法，其中康赛珠单抗的药物制剂含有约3.0至7.5mg/ml的氯丁醇，如约5mg/ml的氯丁醇。

30.根据实施方案1、5-7、13-23中任一项所述的方法，其中所述抗微生物防腐剂为间甲酚。

31.根据实施方案1、5-7、13-23、30中任一项所述的方法，其中所述防腐剂为间甲酚，并且其中所述DS和辅料溶液的混合物中所述抗微生物防腐剂的浓度小于10mg/ml，如小于5mg/ml，如约3mg/ml或更低。

32.根据实施方案1、5-7、13-23、30-31中任一项所述的方法，其中康赛珠单抗的药物制剂含有约2.7-3.2mg/ml的间甲酚，如约3mg/ml的间甲酚。

33.根据实施方案1、8-23中任一项所述的方法，其中所述抗微生物防腐剂为苯酚。

34.根据实施方案1、8-23、33中任一项所述的方法，其中所述防腐剂为苯酚，并且其中所述不含表面活性剂的辅料水溶液中苯酚的浓度小于55mg/ml，如不高于45mg/ml，如约4-45mg/ml，如约4-40mg/ml，如约4-10mg/ml，如约11-20mg/ml，如约21-30mg/ml，如约31-40mg/ml，如约41-45mg/ml；如约11-15mg/ml，如约16-20mg/ml，如约21-25mg/ml，如约26-30mg/ml，如约31-35mg/ml，如约36-40mg/ml，如约41-45mg/ml。

35.根据实施方案1、8-23、33-34中任一项所述的方法，其中所述防腐剂为苯酚，其中所述DS和辅料溶液的混合物中苯酚的浓度至少为2.5mg/ml且小于约10mg/ml，如小于约8mg/ml，如不大于约6mg/ml；如小于约6mg/ml；如约2.5-5.0mg/ml；如约3.0-5.0mg/ml；如约3.0-4.0mg/ml；如约3.0mg/ml，如至少约3.2mg/ml，如约3.5mg/ml，如约4.0-7.5mg/ml，如约4.0-5.5mg/ml，如约4.0-5.0mg/ml，如约4.5-5.5mg/ml，如约5.5-7.5mg/ml，如约5.5-6.5mg/ml，如约6mg/ml；如小于约6mg/ml；并且其中所述药物制剂中康赛珠单抗的浓度为10mg/ml。

36.根据实施方案1、8-23、33-35中任一项所述的方法，其中所述防腐剂为苯酚，其中所述DS和辅料溶液的混合物中苯酚的浓度至少为2.5mg/ml且小于约10mg/ml，如小于约8mg/ml，如不大于约6mg/ml；如小于约6mg/ml；如约2.5-5.0mg/ml；如约3.0-5.0mg/ml；如约3.0-4.0mg/ml；如约3.0mg/ml，如至少约3.2mg/ml，如约3.5mg/ml，如约4.0-7.5mg/ml，如约4.0-5.5mg/ml，如约4.0-5.0mg/ml，如约4.5-5.5mg/ml，如约5.5-7.5mg/ml，如约5.5-6.5mg/ml，如约6mg/ml；并且其中所述药物制剂中康赛珠单抗的浓度约为40mg/ml。

37.根据实施方案1、8-23、33-36中任一项所述的方法，其中所述防腐剂为苯酚，其中所述DS和辅料溶液的混合物中苯酚的浓度至少为2.5mg/ml且小于约10mg/ml，如小于约8mg/ml，如不大于约6mg/ml；如小于约6mg/ml；如约2.5-5.0mg/ml；如约3.0-5.0mg/ml；如约3.0-4.0mg/ml；如约3.0mg/ml，如至少约3.2mg/ml，如约3.5mg/ml，如约4.0-7.5mg/ml，如约4.0-5.5mg/ml，如约4.0-5.0mg/ml，如约4.5-5.5mg/ml，如约5.5-7.5mg/ml，如约5.5-6.5mg/ml，如约6mg/ml；并且其中所述药物制剂中康赛珠单抗的浓度约为100mg/ml。

38.根据实施方案1、8-23、33-37中任一项所述的方法，其中所述DS和辅料溶液的混合物中苯酚的浓度不超过10mg/ml，如6mg/ml。

39.根据实施方案1、8-23、33-38中任一项所述的方法，其中所述药物制剂中苯酚的浓度为3-6mg/ml，优选3-4mg/ml，甚至更优选约3.5mg/ml。

40.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和泊洛沙姆188。

41.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯20。

42.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物制剂包含0.1-2.0mg/ml，如0.1-0.3mg/ml的聚山梨醇酯20，如0.1-0.2mg/ml，如0.2-0.3mg/ml，如约0.25mg/ml的聚山梨醇酯20。

43.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药物制剂包含约0.25mg/ml的聚山梨醇酯20。

44.根据实施方案1-40中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。

45.根据实施方案1-40、44中任一项所述的方法，其中所述药物制剂包含0.1-2.0mg/ml的聚山梨醇酯80，如0.1-0.3mg/ml，如0.1-0.2mg/ml，如0.2-0.3mg/ml，如约0.25mg/ml的聚山梨醇酯80。

46.根据实施方案1-40、44-45中任一项所述的方法，其中所述药物制剂包含约0.25mg/ml的聚山梨醇酯80。

47.根据实施方案1-40中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆188。

48.根据实施方案1-40、47中任一项所述的方法，其中所述药物制剂包含0.1-10.0mg/ml的泊洛沙姆188，如0.9-1.1mg/ml，如约1.0mg/ml的泊洛沙姆188。

49.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述原料药、辅料溶液、原料药与辅料溶液的混合物以及药物制剂包含张度调节剂，该张度调节剂为蔗糖、甘露醇或丙二醇。

50.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述原料药、辅料溶液、原料药与辅料溶液的混合物以及药物制剂包含张度调节剂，该张度调节剂为蔗糖。

51.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中康赛珠单抗的药物制剂包含50至250mM的张度调节剂，如约150mM蔗糖。

52.通过根据前述实施方案中任一项所述的方法获得的药物制剂。

53.通过根据前述实施方案中任一项所述的方法获得的药物制剂，并且其包含5-110mg/ml，如5-15mg/ml，如约10mg/ml，如15-25mg/ml，如约20mg/ml，如25-35mg/ml，如约30mg/ml，如35-45mg/ml，如约40mg/ml，如45-55mg/ml，如约50mg/ml，如55-65mg/ml，如约60mg/ml，如65-75mg/ml，如约70mg/ml，如75-85mg/ml，如约80mg/ml，如85-95mg/ml，如约90mg/ml，如95-105mg/ml，如约100mg/ml的康赛珠单抗。

54.根据前述实施方案中任一项所述的康赛珠单抗的药物制剂，其为等渗的。

55.根据前述实施方案中任一项所述的药物制剂，其包含康赛珠单抗、组氨酸、蔗糖、氯化钠、精氨酸盐酸盐、聚山梨醇酯80，并且pH为5.5-6.5，优选约6.0。

56.根据实施方案52-55中任一项所述的药物制剂，其包含：

康赛珠单抗：5-110mg/ml，如约10、40或100mg/ml

苯酚：约0.35％(3.5mg/ml)

L-组氨酸：约33mM(5.12mg/ml)

氯化钠：约25mM(1.46mg/ml)

L-精氨酸HCl：约25mM(5.27mg/ml)

蔗糖：约150mM(51.3mg/ml)

聚山梨醇酯80：约0.25mg/ml

水

pH约6.0

57.根据实施方案52-56中任一项所述的药物制剂，其包含：

康赛珠单抗：约100mg/ml

苯酚：约0.35％(3.5mg/ml)

L-组氨酸：约33mM(5.12mg/ml)

氯化钠：约25mM(1.46mg/ml)

L-精氨酸HCl：约25mM(5.27mg/ml)

蔗糖：约150mM(51.3mg/ml)

聚山梨醇酯80：约0.25mg/ml

水

pH约6.0

58.根据实施方案52-56中任一项所述的药物制剂，其包含：

康赛珠单抗：约40mg/ml

苯酚：约0.35％(3.5mg/ml)

L-组氨酸：约33mM(5.12mg/ml)

氯化钠：约25mM(1.46mg/ml)

L-精氨酸HCl：约25mM(5.27mg/ml)

蔗糖：约150mM(51.3mg/ml)

聚山梨醇酯80：约0.25mg/ml

水

pH约6.0

59.根据实施方案52-56中任一项所述的药物制剂，其包含：

康赛珠单抗：约10mg/ml

苯酚：约0.35％(3.5mg/ml)

L-组氨酸：约33mM(5.12mg/ml)

氯化钠：约25mM(1.46mg/ml)

L-精氨酸HCl：约25mM(5.27mg/ml)

蔗糖：约150mM(51.3mg/ml)

聚山梨醇酯80：约0.25mg/ml

水

pH约6.0

60.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗凝血病。

61.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗获得性和/或先天性和/或医源性凝血病。

62.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗获得性凝血病。

63.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗先天性凝血病。

64.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗部分先天性且部分获得性的凝血病。

65.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗医源性凝血病。

66.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗可因先天性和/或获得性和/或医源性凝血病而发生的疾病。

67.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗出血。

68.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗选自A型血友病、具有抑制物(抗因子VIII的同种抗体)的A型血友病、B型血友病、具有抑制物(抗因子IX的同种抗体)的B型血友病、冯维勒布兰德病、格兰兹曼血小板机能不全和Bernard-Soulier综合征的凝血病。

69.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，其用于治疗A型血友病、具有抑制物(抗因子VIII的同种抗体)的A型血友病、B型血友病和/或具有抑制物(抗因子IX的同种抗体)的B型血友病。

70.用于根据实施方案60-69中任一项所述用途的药物制剂，其中所述药物制剂经皮下施用。

71.预防有效量的用于根据实施方案60-69中任一项所述用途的药物制剂。

72.治疗有效量的用于根据实施方案60-69中任一项所述用途的药物制剂。

73.用于根据实施方案60-69中任一项所述用途的药物制剂，其中所述药物制剂大约每天施用一次。

74.用于根据实施方案60-69中任一项所述用途的药物制剂，其中所述药物制剂大约每周施用一次。

75.用于根据实施方案60-69中任一项所述用途的药物制剂，其中所述药物制剂每两周施用一次。

76.根据实施方案52-59中任一项所述的药物制剂，以及一种或多种其他治疗剂，如因子VIIa，其用于根据实施方案60-69中任一项所述的用途。

77.用于根据实施方案60-76中任一项所述用途的药物制剂，其中施用的剂量在0.1-200mg/kg，如0.1-50mg/kg，如50-100mg/kg，如100-150mg/kg，如150-200mg/kg的范围内。

78.用于根据实施方案60-76中任一项所述用途的药物制剂，其中：

第1天可施用0.75-2mg康赛珠单抗/kg体重，如约1mg康赛珠单抗/kg体重的负荷剂量；

从第2天起每天可施用0.25mg康赛珠单抗/kg体重的维持剂量，持续至少6个月。

79.用于根据实施方案78所述用途的药物制剂，其进一步包括在前6个月后剂量增加至每天每kg体重0.35mg康赛珠单抗。

80.用于根据实施方案60-77中任一项所述用途的药物制剂，其中

第1天和第2天施用0.75-2mg康赛珠单抗/kg体重，如约1.75mg康赛珠单抗/kg体重的负荷剂量，并且

从第8天起施用每周每kg体重1.75mg康赛珠单抗的维持剂量。

81.用于根据实施方案60-77中任一项所述用途的药物制剂，其中在预期出血前一天或两天施用0.75-2mg康赛珠单抗/kg体重，如约1.75mg康赛珠单抗/kg体重的单剂量。

82.用于根据实施方案60-77中任一项所述用途的药物制剂，其中：

第1天施用0.75-2mg康赛珠单抗/kg体重，如1mg康赛珠单抗/kg体重的负荷剂量；并且

从第2天起每天施用约0.25mg康赛珠单抗/kg体重的维持剂量，持续最长14天，如每天施用持续5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。

83.用于根据实施方案60-77中任一项所述用途的药物制剂，其中：

在治疗第1天施用约0.5-1mg/kg，如约0.5mg/kg或约1mg/kg的负荷剂量；并且

从治疗第2天起每天施用0.2mg/kg的维持剂量，持续至少4周；

任选地，在此后的任何时间点将剂量调整至每天0.15mg/kg、0.2mg/kg或0.25mg/kg。

本发明通过以下实施例进一步阐述，所述实施例不应解释为进一步限制。本申请全文引用的所有附图和所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容均通过引用明确并入本文。

实施例

分析方法

使用本领域技术人员熟知的各种分析方法来评估组合物如不含表面活性剂的辅料水溶液和包含康赛珠单抗的药物制剂中聚集体和其他杂质的量。合适的分析方法在下文的测定I至IV中提供。

测定I：外观

通过样品的目视检查来确定液体制剂的外观，这是符合欧洲药典的方法。将样品与一组参考悬浮液的澄清度进行比较，每个参考悬浮液都具有预先确定的NTU(比浊法浊度单位)值，该值随着浊度的增加而增加。

测定II：通过SE-HPLC检测高分子量蛋白质(HMWP)

使用SE-HPLC确定药物产品中的HMWP。它在与确定API(在这种情况下为康赛珠单抗)含量相同的分析运行中执行。HMWP被定义为早期洗脱峰的总和，其由聚合物和二聚体形式的康赛珠单抗组成，二聚体形式始终是主要形式，聚合物在定量限(LOQ)附近保持恒定，从而能够限制总和。它以HMWP占总面积的百分比来测量。

测定III：ClarioStar读板仪

使用ClarioSTAR读板仪确定溶液乳光(opalescence)的变化。结果以光强度的变化给出，其可用于确定溶液中各组分之间的相互作用。

测定IV：通过微流成像(MFI)对亚可见颗粒的定量

使用MFI确定药物产品中亚可见颗粒的大小和数目。在MFI中，当连续样品流通过位于显微镜系统视野中的流动池时，在连续帧中捕获亮视野图像。用图像形态分析软件处理样品中存在的颗粒的数字图像，该软件允许对它们的大小和计数进行定量。结果以大小<2μm、<5μm、<10μm和<25μm的颗粒数给出。

实施例1：康赛珠单抗与防腐剂相互作用

活性药物成分康赛珠单抗可与防腐剂相互作用，并在包含它的制剂中形成不希望的杂质。

在该实验中，采用本申请公开的方法(由实施例6中的制备方法1体现)。本实验的目的是确定将会导致防腐剂与抗体相互作用的要添加到原料药中的辅料溶液中防腐剂的浓度。如表1中所详列的，对六种含有不同浓度防腐剂的辅料溶液进行了测试。

所测试的药物产品批次含有康赛珠单抗(100mg/ml)、L-精氨酸-HCl(5.27mg/ml)、L-组氨酸(5.12mg/ml)、氯化钠(1.46mg/ml)、蔗糖(51.3mg/ml)、聚山梨醇酯80(0.25mg/ml)和苯酚(2.5-7.5mg/ml)，且在水溶液中的pH为6.0。所测试的批次按照请求保护的制备方法(实施例6中的制备方法1)制备。

使用WO2009/138484中描述的下游工艺制备包含康赛珠单抗且pH为6.0的原料药(DS)。该原料药中康赛珠单抗的浓度为139mg/ml。通过将L-精氨酸HCl、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠和苯酚溶解于注射用水(最终康赛珠单抗药物产品体积的10％)中制备不含表面活性剂的辅料溶液。这些溶液含有25-75mg/ml的苯酚。使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。在混合的同时加入原料药，最后向辅料溶液与DS的混合物中加入聚山梨醇酯80。该溶液为最终康赛珠单抗药物产品体积的75％，并且含有3.3-10mg/ml的苯酚和0.33mg/ml的聚山梨醇酯80。加水至最终康赛珠单抗药物产品体积的100％(以达到药物产品中康赛珠单抗和所有辅料的预定浓度)。将制剂混合并均质化，之后过滤除菌并装填到1.5ml药筒中。

如测定II中所述，通过分析HMWP来评估应用的原料药批次和制备后的药物产品批次。表1中列出了配制过程中HMWP的结果和计算的增加量。

表1：HMWP的结果

对于批次5和批次6，在添加原料药后观察到严重的不溶性沉淀，在测量HMWP之前通过过滤将其去除。

批次1-3的结果显示在配制过程中％HMWP有类似的增加，而批次4-6显示HMWP的形成随着辅料溶液和最终制剂中苯酚浓度的增加而增加。结果表明，辅料溶液中苯酚浓度为55mg/ml或更高导致制备过程中严重的不溶性沉淀，并导致配制过程中HMWP的形成增加。

从本实施例的结果可以明显看出，用来与预配制原料药混合的溶液中苯酚的浓度应低于55mg/ml，或者不应超过约45mg/ml。使用更高的浓度将对最终药物制剂的质量产生负面影响。

实施例2：防腐剂和表面活性剂相互作用形成不希望的乳光

防腐剂和表面活性剂可以相互作用，在制剂中形成不希望的乳光。这也在实施例3中得到证明。

在本实施例中，研究了表面活性剂与防腐剂之间的潜在相互作用。所测试的组合物各自包含一种防腐剂和一种表面活性剂。常用的表面活性剂聚山梨醇酯20(PS20)、聚山梨醇酯80(PS80)和泊洛沙姆188(PLX188)与常用的防腐剂苯酚、间甲酚、氯丁醇和苯甲醇一起进行了测试。

每种表面活性剂选择了一种浓度作为常用浓度的代表(见表2)，而每种防腐剂选择了一定范围的常用浓度(见表3)。(V.Gervasi等人，European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 131(2018))8-24讨论了常用的浓度)。

表2：选择的表面活性剂和浓度

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表3：选择的防腐剂、常用浓度和测试范围

防腐剂	药物产品中的常用浓度	测试浓度范围
			苯酚	2.5mg/ml-5.0mg/ml	4mg/ml-16mg/ml
间甲酚	2.7mg/ml-3.2mg/ml	3mg/ml-20mg/ml
			苯甲醇	9.0mg/ml-11.0mg/ml	7mg/ml-35mg/ml
氯丁醇	3.0mg/ml-5mg/ml	4mg/ml-16mg/ml

测试的浓度高于药物产品中常用的浓度，以便反映辅料溶液中或DS与辅料溶液的混合物中的浓度如何：后两者中的浓度始终高于药物产品中的最终浓度。

该研究通过将含有表面活性剂的水溶液添加到含有防腐剂的水溶液中来进行。将pH调节至6.0，混合溶液，并立即对溶液进行评价。

根据测定I对所有溶液进行目视检查。防腐剂与表面活性剂之间的所有相互作用都以白色沉淀物的悬浮液的形式可见。将溶液的澄清度与NTU标准3、6、18、30、100和200进行了比较。高达18NTU的澄清度对应于几乎澄清的溶液，在典型的制备过程中是可以接受的。30NTU对应于不澄清的溶液，在典型的制备过程中是不可接受的。

苯酚与表面活性剂之间的相互作用

表4提供了含有五种浓度之一的苯酚和聚山梨醇酯20(0.25mg/ml)、聚山梨醇酯80(0.25mg/ml)或泊洛沙姆188(1.0mg/ml)的溶液的结果。在初始溶液与已调节至pH 6.0的溶液之间没有观察到澄清度的差异。

表4:含有表面活性剂的苯酚溶液的澄清度(NTU)

结果表明，当苯酚浓度至少为6mg/ml时，苯酚与PS20或PS80之间开始发生相互作用。在1.0mg/ml PLX188的情况下，在10mg/ml苯酚时开始发生相互作用。结果表明，对于PS20，在6mg/ml苯酚时观察到不可接受的相互作用。对于PS80，在8mg/ml时观察到不可接受的相互作用，而对于泊洛沙姆188，在10mg/ml苯酚及以上时观察到不可接受的相互作用。

间甲酚与表面活性剂之间的相互作用

表5提供了含有五种浓度之一的间甲酚和PS20(0.25mg/ml)、PS80(0.25mg/ml)或PLX188(1.0mg/ml)的溶液的结果。在初始溶液与已调节至pH 6.0的溶液之间没有观察到澄清度的差异。

表5：含有表面活性剂的间甲酚溶液的澄清度(NTU)

结果表明，当间甲酚浓度为3mg/ml时，在间甲酚与PS20或PS80之间发生相互作用。在PLX188的情况下，在10mg/ml间甲酚时观察到相互作用。对于PS20，在所有测试的间甲酚浓度下都发生不可接受的相互作用。对于PS 80，在5mg/ml间甲酚时发生不可接受的相互作用，而对于PLX 188，在10mg/ml间甲酚时发生不可接受的相互作用。

苯甲醇与表面活性剂之间的相互作用

表6提供了含有五种浓度之一的苯甲醇和PS20(0.25mg/ml)、PS80(0.25mg/ml)或PLX188(1.0mg/ml)的溶液的结果。在初始溶液与已调节至pH6.0的溶液之间没有观察到澄清度的差异。

表6：含有表面活性剂的苯甲醇溶液的澄清度(NTU)

结果表明，当苯甲醇浓度为35mg/ml时，在苯甲醇与PS20或PS80之间发生相互作用，在35mg/ml苯甲醇时，澄清度等级升至>200NTU。在PLX188的情况下，仅观察到与35mg/ml苯甲醇的轻微相互作用(3NTU)。对于PS20和PS80，在35mg/ml苯甲醇时发生不可接受的相互作用。

氯丁醇与表面活性剂之间的相互作用

表7提供了含有五种氯丁醇浓度之一和PS20(0.25mg/ml)、PS80(0.25mg/ml)或PLX188(1.0mg/ml)的溶液的结果。在初始溶液与已调节至pH 6.0的溶液之间没有观察到澄清度的差异。

表7:含有表面活性剂的氯丁醇溶液的澄清度(NTU)

结果表明，在7.5mg/ml氯丁醇时在PS20或PS80与氯丁醇之间开始发生相互作用，对于PS20和PS80，在6.5mg/ml与7.5mg/ml氯丁醇之间，澄清度等级分别从0NTU上升到18NTU和3NTU。在测试的氯丁醇浓度范围内，未观察到氯丁醇与PLX188之间的相互作用。对于所有测试的表面活性剂而言，对于氯丁醇未观察到不可接受的相互作用。

这些综合结果表明，在高浓度下，本研究中测试的防腐剂和表面活性剂的所有组合之间存在一定程度的相互作用；氯丁醇和PLX188组合除外，在这种情况下，在测试的浓度范围内没有观察到相互作用。

基于相互作用的结果，显然在混合防腐剂与表面活性剂时应特别小心。

在向其中添加聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的溶液中，苯甲醇的浓度应小于35mg/ml。在向其中添加泊洛沙姆188的溶液中，苯甲醇的浓度可大于35mg/ml。

在向其中添加聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188的溶液中，氯丁醇的浓度可高达7.5mg/ml。

在向其中添加聚山梨醇酯20的溶液中，间甲酚的浓度应小于3mg/ml。在向其中添加聚山梨醇酯80的溶液中，间甲酚的浓度不应超过5mg/ml。在向其中添加泊洛沙姆188的溶液中，间甲酚的浓度应小于10mg/ml。

在向其中添加聚山梨醇酯20的溶液中，苯酚的浓度应小于6mg/ml。在向其中添加聚山梨醇酯80的溶液中，苯酚的浓度应小于8mg/ml。在向其中添加泊洛沙姆188的溶液中，苯酚的浓度应小于10mg/ml。

如果使用更高浓度的防腐剂，则最终药物产品的质量将受到影响。

实施例3：防腐剂和表面活性剂可相互作用形成不希望的乳光

如本实施例和前面的实施例所证明的，防腐剂和表面活性剂可以相互作用，在制剂中形成不希望的乳光。测试了含有多种浓度的苯酚和聚山梨醇酯80的组合物。该实验的目的是确定苯酚与聚山梨醇酯80之间开始发生相互作用时的浓度。

在96孔板中制备了含有不同浓度的苯酚和聚山梨醇酯80的水溶液。这些浓度落在表8中提供的范围内，并显示在表9中。当最终药物产品将要含有100mg/ml康赛珠单抗时，辅料溶液中苯酚的浓度可以是最终DP中苯酚浓度的例如10倍。因此，这反映了苯酚的最终浓度为0-5.5mg/ml。

表8：浓度范围

组分	测试浓度范围
		苯酚	0mg/ml-55mg/ml
聚山梨醇酯80	0.01mg/ml-0.35mg/ml

制备溶液，随后使用ClaroSTAR读板仪(测定III)进行分析。结果以光强度的变化给出，其可用于确定溶液中各组分之间的相互作用。结果在表9中提供。与不含苯酚的溶液相比，光强度的两倍变化指示在溶液中发生了相互作用。

表9：ClarioSTAR结果

结果表明，当苯酚的浓度在5-10mg/ml之间且聚山梨醇酯80的浓度高于0.1mg/ml时，在苯酚与聚山梨醇酯80之间开始发生相互作用。这与实施例1中呈现的结果一致。结果表明，即使在0.03mg/ml聚山梨醇酯80的较低浓度下，当苯酚浓度高于10mg/ml时也发生相互作用。这些结果提示，在向其中添加聚山梨醇酯80的溶液中，苯酚的浓度通常不应超过10mg/ml，因为这会在制备过程中产生不希望的乳光。如果使用更高的浓度，则最终药物产品的质量可能会受到影响。当聚山梨醇酯80的浓度低于0.03mg/ml时，最高15mg/ml苯酚的浓度可能是可以接受的。

实施例4：pH调节容易导致蛋白质杂质的形成

该实验的目的是确定康赛珠单抗在pH调节至pH 5.6的组合物中的稳定性。

使用的包含康赛珠单抗的制剂是含有康赛珠单抗(100mg/ml或10mg/ml)、L-精氨酸-HCl(5.27mg/ml)、L-组氨酸(5.12mg/ml)、氯化钠(1.46mg/ml)、蔗糖(51.3mg/ml)、苯酚(3.5mg/ml)和聚山梨醇酯80(0.01mg/ml)的水溶液(原料药)，pH为6.0。

比较了两种调节包含康赛珠单抗的制剂的pH的方法。在方法1中，将2N盐酸加入到包含康赛珠单抗的制剂中，以直接调节其pH。方法2利用具有较低pH的预配制原料药和辅料溶液，在将原料药加入到辅料溶液之前，向其中加入2N盐酸以进行pH调节。

对于方法1，通过将L-精氨酸-HCl、L-组氨酸、氯化钠、蔗糖和苯酚溶解于注射用水中并将溶液调节至pH 6来制备辅料溶液。向辅料溶液中加入初始量的盐酸，随后加入预配制的原料药。然后使用2N盐酸将混合物的pH调节至pH 5.6。

对于方法2，通过将L-精氨酸-HCl、L-组氨酸、氯化钠、蔗糖和苯酚溶解于注射用水中，然后通过加入2N盐酸将溶液调节至pH 5.6来制备辅料溶液。然后向辅料溶液中加入缓冲液交换的、pH 5.6的预配制原料药(DS)。没有向包含康赛珠单抗的制剂或药物产品(DP)中直接添加2N盐酸。

如测定II中所述，通过测量HMWP的形成来确定制备的组合物的化学稳定性。结果在表10中示出。

表10：pH调节的结果

结果表明，当将酸直接添加到含有抗体的组合物中时，酸(HCl)与抗体之间发生相互作用。

通过直接向包含康赛珠单抗的组合物中添加酸来调节pH容易导致形成不希望的蛋白质杂质如高分子量蛋白质(HMWP)。向原料药(DS)或药物产品(DP)中添加酸(HCI)导致最终药物制剂(DP)中存在的HMWP的百分比发生不可接受的增加。相比之下，当使用方法2(其为实施例6中描述的制备方法1的一部分)调节pH时，％HMWP的增加很小并且处于可接受的水平。

在任何制备过程中，HMWP增加2.3％或2.7％都被认为是不可接受的。为了不影响最终药物产品(即药物制剂)的质量，不应将浓酸直接添加到含有康赛珠单抗的组合物中。

实施例5：聚山梨醇酯80浓度对物理稳定性的影响

康赛珠单抗药物产品中包含表面活性剂，如聚山梨醇酯80，以防止表面吸附到容器和生产材料上，并稳定蛋白质以防止蛋白质聚集。通过增加聚山梨醇酯80的含量可以提高组合物的稳定性。

所测试的批次含有表11中详列的康赛珠单抗(10mg/ml和100mg/ml)、L-精氨酸-HCl(5.27mg/ml)、L-组氨酸(5.12mg/ml)、氯化钠(1.46mg/ml)、蔗糖(51.3mg/ml)、苯酚(3.5mg/ml)和表11中详列的聚山梨醇酯80(0.01mg/ml至0.3mg/ml)，在水溶液中为pH 6.0。所测试的组合物按照在此请求保护的制备方法(由实施例6中的制备方法1体现)制备。

使用WO2009/138484中描述的下游工艺制备包含康赛珠单抗且pH为6.0的原料药(DS)。原料药中康赛珠单抗的浓度为123mg/ml。通过将L-精氨酸HCl、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠和苯酚溶解于注射用水(对于10mg/ml为最终康赛珠单抗药物产品(DP)体积的75％，对于100mg/ml为最终康赛珠单抗DP体积的10％)中制备不含表面活性剂的辅料溶液。使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。将康赛珠单抗原料药添加到该溶液中并均质化。加入聚山梨醇酯80并将混合物均质化。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，这些溶液含有0.01-0.36mg/ml的聚山梨醇酯80和4.2mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，这些溶液含有0.01-0.32mg/ml的聚山梨醇酯80和3.8mg/ml的苯酚。加入注射用水至终体积的100％。将制剂混合并均质化，之后过滤除菌并装填到1.5ml药筒中。

表11：测试的组合物

如测定II中所述，通过测量HMWP的形成来确定制备的批次的化学稳定性。结果在表12中示出。

表12 HMWP(％)的结果

表12中呈现的结果表明，当组合物中存在不同浓度的聚山梨醇酯80时，HMWP的水平是相当的，即无论聚山梨醇酯80浓度如何，该组合物都是化学稳定的。

还如测定IV中所述，使用微流成像(MFI)测试了含有康赛珠单抗的批次的物理稳定性。结果为3次测量的平均值。这是为了测量批次中亚可见颗粒的量。结果在表13中给出。结果表明，当聚山梨醇酯80的浓度为0.1mg/ml，优选至少0.2mg/ml时，亚可见(subvisible)颗粒的数目减少。

表13 亚可见颗粒的结果

表12和表13中呈现的结果表明，当聚山梨醇酯80以高于0.1mg/ml，优选高于0.2mg/ml的浓度存在时，在康赛珠单抗药物产品的批次中，形成相似量的HMWP，但形成较少的亚可见颗粒，即该组合物在化学上同样稳定，但在物理上更稳定。

实施例6：制备方法

本研究的目的是确定不同制备方法和成分添加顺序对康赛珠单抗药物产品(DP)最终质量的影响。使用所测试的制备方法产生含有康赛珠单抗(10mg/ml和100mg/ml)、L-精氨酸-HCl(5.27mg/ml)、L-组氨酸(5.12mg/ml)、氯化钠(1.46mg/ml)、蔗糖(51.3mg/ml)、聚山梨醇酯80(0.25mg/ml)和苯酚(3.5mg/ml)且在水溶液中的pH为6.0的制剂。

测试了七种不同的制备方法。制备方法1体现了在此请求保护的制备方法。制剂通过目视检查进行评价，并通过分析配制前康赛珠单抗原料药和最终康赛珠单抗药物产品中的HMWP含量进行评估。

制备方法1：

这种制备方法的流程图可见图1。使用WO2009/138484中描述的下游工艺制备包含康赛珠单抗且pH为6.0的原料药(DS)。

1.将L-精氨酸HCl、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠和苯酚溶解于注射用水(对于100mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的10％，而对于10mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的75％)中。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有4.7mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有35mg/ml的苯酚。

2.使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。

3.将康赛珠单抗原料药(115mg/ml)添加到该溶液中并均质化。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液的体积为最终DP体积的84％，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液的体积为最终DP体积的97％。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液的体积为最终DP体积的84％，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液的体积为最终DP体积的97％。

4.加入聚山梨醇酯80(30mg/ml储备液)并均质化。对于10mg/ml DP，该溶液含有0.32mg/ml的聚山梨醇酯80和4.5mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml DP，该溶液含有0.26mg/ml的聚山梨醇酯80和3.6mg/ml的苯酚。

5.加入注射用水至终体积的100％。将制剂均质化，之后过滤除菌并装填到药筒中。

制备方法2：

这种制备方法的流程图可见图2。

1.将L-精氨酸、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠和苯酚溶解于注射用水(对于100mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的10％，而对于10mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的75％)中。

2.使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。

3.加入聚山梨醇酯80并溶解。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有0.36mg/ml的聚山梨醇酯80和5.0mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有2.5mg/ml的聚山梨醇酯80和35mg/ml的苯酚。

4.将康赛珠单抗原料药(115mg/ml)添加到该溶液中并均质化。

5.加入注射用水至终体积的100％。将制剂均质化，之后过滤除菌并装填到药筒中。

制备方法3

这种制备方法的流程图可见图3。

1.将L-精氨酸、L-组氨酸、蔗糖和氯化钠溶解于注射用水(对于100mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的10％，而对于10mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的75％)中。

2.加入苯酚并溶解。

3.加入聚山梨醇酯80并溶解。对于10mg/ml DP，该溶液含有0.36mg/ml的聚山梨醇酯80和5.0mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml DP，该溶液含有2.5mg/ml的聚山梨醇酯80和35mg/ml的苯酚。

4.将康赛珠单抗原料药(125mg/ml)添加到该溶液中并均质化。

5.使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。

6.加入注射用水至终体积的100％。将制剂均质化，之后过滤除菌并装填到药筒中。

制备方法4：

这种制备方法的流程图可见图4。

1.将L-精氨酸、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠和聚山梨醇酯80溶解于注射用水(对于100mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的10％，而对于10mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的75％)中。

2.使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。

3.将原料药(115mg/ml)添加到该溶液中并均质化。

4.加入苯酚并溶解。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有0.32mg/ml的聚山梨醇酯80和4.5mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有0.26mg/ml的聚山梨醇酯80和3.6mg/ml的苯酚。

5.加入注射用水至终体积的100％。将制剂均质化，之后过滤除菌并装填到药筒中。

制备方法5

这种制备方法的流程图可见图5。

1.将L-精氨酸、L-组氨酸、蔗糖和氯化钠溶解于注射用水(对于100mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的10％，而对于10mg/ml康赛珠单抗DP为终体积的75％)中。

2.使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。

3.将康赛珠单抗原料药(125mg/ml)添加到该溶液中并均质化。

4.加入聚山梨醇酯80并溶解。

5.加入苯酚并溶解。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有0.32mg/ml的聚山梨醇酯80和4.5mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有0.28mg/ml的聚山梨醇酯80和3.9mg/ml的苯酚。

6.加入注射用水至终体积的100％。将制剂均质化，之后过滤除菌并装填到药筒中。

制备方法6：

这种制备方法的流程图可见图6。

1.将L-精氨酸、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠、苯酚和聚山梨醇酯80溶解于康赛珠单抗原料药(115mg/ml)中。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有2.9mg/ml的聚山梨醇酯80和40mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有0.29mg/ml的聚山梨醇酯80和4.0mg/ml的苯酚。

2.使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。

3.加入注射用水至终体积的100％。将制剂均质化，之后过滤除菌并装填到药筒中。

制备方法7：

这种制备方法的流程图可见图7。

1.将L-精氨酸、L-组氨酸、蔗糖和氯化钠溶解于康赛珠单抗原料药(125mg/ml)中。

2.加入苯酚并溶解。

3.加入聚山梨醇酯并溶解。对于10mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有3.1mg/ml的聚山梨醇酯80和44mg/ml的苯酚，而对于100mg/ml康赛珠单抗DP，该溶液含有0.31mg/ml的聚山梨醇酯80和4.4mg/ml的苯酚。

4.使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。

5.加入注射用水至终体积的100％。将制剂均质化，之后过滤除菌并装填到药筒中。

结果

制备方法过程中的观察结果的概述可见表14，HMWP(％)结果的概述可见表15。

表14：制备方法过程中的观察结果

表15：HMWP(％)的结果

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注释A：在加入PS80后由于不希望的乳光而停止

注释B：在加入苯酚后由于严重的沉淀而停止制备。

注释C：未测试

在体现在此请求保护的制备方法的制备方法1中，对于康赛珠单抗10mg/ml药物产品和100mg/ml药物产品，每个制备步骤中的所有溶液在溶解和均质化后都是澄清的。％HMWP的增加很小并且处于可接受的水平。

在制备方法2和3中，证明在添加康赛珠单抗原料药之前添加聚山梨醇酯80和苯酚导致在0.28-2.5mg/ml聚山梨醇酯80和5.0-35mg/ml苯酚范围内的溶液，并导致不希望的乳光，这在典型的制备过程中是不可接受的。在制备方法3中，在添加康赛珠单抗原料药后，通过添加2N HCl来调节10mg/ml康赛珠单抗制剂的pH。这导致HMWP增加3.2％，这被认为是不可接受的。

制备方法4-7表明，在添加康赛珠单抗原料药之后或同时加入苯酚导致严重的不溶性沉淀。严重的沉淀使得难以过滤溶液，因此制备方法4-7中的大多数制剂在添加苯酚后停止。在制备方法5中，完成了10mg/ml康赛珠单抗制剂。在该制剂中观察到1.9％的HMWP增加，这被认为是不可接受的。

实施例7：防腐剂与表面活性剂的不同组合

所测试的组合物在pH为6.0的水溶液中含有康赛珠单抗(10mg/ml)、L-精氨酸-HCl(5.27mg/ml)、L-组氨酸(5.12mg/ml)、氯化钠(1.46mg/ml)、蔗糖(51.3mg/ml)、表16中详列的防腐剂和表面活性剂。所测试的组合物按照请求保护的制备方法(实施例6中的制备方法1)制备。

表16：所测试的组合物

使用WO2009/138484中描述的下游工艺制备包含康赛珠单抗且pH为6.0的原料药(DS)。该原料药中康赛珠单抗的浓度为139mg/ml。通过将L-精氨酸HCl、L-组氨酸、蔗糖、氯化钠和防腐剂溶解于注射用水(最终康赛珠单抗10mg/ml DP体积的75％)中制备不含表面活性剂的辅料溶液。使用2N盐酸和/或2N氢氧化钠将pH调节至6.0，并将溶液均质化。将康赛珠单抗原料药添加到该溶液中并均质化。加入表面活性剂并均质化。加入注射用水至终体积的100％。将制剂混合并均质化，之后过滤除菌并装填到1.5ml药筒中。

在制备过程中，在添加表面活性剂后，对于批次4和批次5(间甲酚分别与聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80组合)，在包含辅料溶液和原料药的溶液中观察到不希望的乳光。这与实施例2表5中的观察结果一致。

将各批次储存于30℃和40℃，并监测其稳定性4周。如测定II中所述，通过测量HMWP的形成来确定制备的组合物的化学稳定性。结果分别在表17和表18中示出。

表17：30℃储存期间的HMWP(％)结

表18：40℃储存期间的HMWP(％)结果

结果表明，所有批次在制备后都具有相似水平的HMWP(％)。表17中的结果表明，当在30℃下储存4周时，所有批次的化学稳定性都保持不变。表18中的结果表明，无论使用何种表面活性剂，用防腐剂苯酚、氯丁醇或苯甲醇制备的批次的稳定性趋势都相似。与苯酚相比，用氯丁醇制备的批次的稳定性趋势稍微更有利，而用苯甲醇制备的批次则稍差一些。此外，用间甲酚和泊洛沙姆188制备的批次6的趋势与用苯甲醇制备的批次的趋势相似。然而，与用苯酚制备的批次相比，用间甲酚与聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80组合制备的批次具有急剧得多的HWMP(％)增加。

该研究表明，使用防腐剂苯酚(4mg/ml)、氯丁醇(5mg/ml)或苯甲醇(10mg/ml)与所有三种表面活性剂聚山梨醇酯20(0.25mg/ml)、聚山梨醇酯80(0.25mg/ml)和泊洛沙姆188(1.0mg/ml)组合，按照请求保护的制备方法制备康赛珠单抗10mg/ml是可能的。此外，使用防腐剂间甲酚与表面活性剂泊洛沙姆188组合，制备康赛珠单抗10mg/ml也是可能的。然而，使用间甲酚与聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80组合制备康赛珠单抗10mg/ml在生产过程中导致不希望的乳光，并且在40℃下储存4周期间HMWP(％)急剧增加。

实施例8：NN7415(康赛珠单抗)3期探索者(explorer)7和8(NN7415-4311和NN7415-4307)试验

探索者7

这是一项包括四个组的前瞻性、多中心、开放标签临床试验。该试验旨在评价在患有具有抑制物的A型或B型血友病的成人和青少年(≥12岁)中，每日皮下给药康赛珠单抗预防与无预防(采用旁路药剂的按需治疗)在减少出血事件次数方面的效果和安全性。

在开始时，根据其试验前的治疗方案，将患者随机分配或分配到非随机治疗组。

该试验由主要部分(24或32周)、扩展部分(最多136周)和安全性随访部分(7周)组成。当患者完成至少24周的参与(第1组)或32周的参与(第2、3和4组)时，该患者完成了该试验的主要部分。在试验的主要部分完成后，邀请所有患者继续参与该试验的扩展部分，并接受额外最长136周的康赛珠单抗治疗。

探索者8：

这是一项包括两个随机组和两个非随机组的前瞻性、多中心、开放标签临床试验。该试验旨在评价在患有无抑制物的A型或B型血友病的成人和青少年(≥12岁)中，每日皮下给药康赛珠单抗预防与无预防(采用旁路药剂的按需治疗)的效果和安全性。筛查后，根据其试验前的治疗方案，将患者随机分配或分配到非随机治疗组。

该试验由主要部分(24或32周)、扩展部分(最多136周)和安全性随访部分(7周)组成。当患者完成24周的参与(第1组)或32周的参与(第2、3和4组)时，该患者完成了该试验的主要部分。在试验的主要部分之后，邀请所有患者继续参与该试验的扩展部分，并接受额外最长136周的康赛珠单抗治疗。

两项试验(探索者7和探索者8)中的治疗

在探索者7和探索者8中使用的药物产品为康赛珠单抗40mg/ml和康赛珠单抗100mg/ml药物产品。

当患者被随机分配/分配到康赛珠单抗预防时，他们接受1.0mg/kg康赛珠单抗的负荷剂量，然后从治疗第2天起接受0.20mg/kg康赛珠单抗的初始日剂量。4周后，根据康赛珠单抗暴露水平，可以将潜在剂量调整为每天0.25mg/kg或0.15mg/kg康赛珠单抗。康赛珠单抗暴露水平大于4000ng/ml的患者将剂量调整为0.15mg/kg。康赛珠单抗暴露水平低于200ng/ml的患者将剂量调整为0.25mg/kg。康赛珠单抗暴露水平为200-4000ng/ml的患者将继续接受0.20mg/kg的康赛珠单抗。

虽然本文已经阐述并描述了本文公开的方法的某些特征，但是许多修改、替换、改变和等同方案现在对于本领域普通技术人员而言将是明显的。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。

Claims (15)

1.制备康赛珠单抗的药物制剂的方法，其包括以下步骤：

·获得或制备包含康赛珠单抗作为活性药物成分且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选pH 6.0的原料药(DS)；

·制备不含表面活性剂的辅料水溶液，其包含一种或两种任选地选自苯酚、间甲酚、苯甲醇和氯丁醇的抗微生物防腐剂，并且pH为5.0-6.5，如pH 5.5-6.5，优选约6.0；

·任选地，调节所述辅料溶液的pH；

·混合所述DS与所述辅料溶液；

·向所述DS和辅料溶液的混合物中加入表面活性剂；

·任选地，加水。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述辅料溶液包含任选地选自苯甲醇、氯丁醇、间甲酚和苯酚的单一抗微生物防腐剂。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和泊洛沙姆188或其组合。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中：

·所述防腐剂为苯甲醇，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于35mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；或者

·所述防腐剂为苯甲醇，在所述DS-辅料混合物中的浓度不高于35mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188；或者

·所述防腐剂为氯丁醇，在所述DS-辅料混合物中的浓度不高于7.5mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆188；或者

·所述防腐剂为间甲酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于3

mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20；或者

·所述防腐剂为间甲酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于5

mg/ml，如小于3mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯80；或者

·所述防腐剂为间甲酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于10mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188；或者

·所述防腐剂为苯酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于6

mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为聚山梨醇酯20；或者

·所述防腐剂为苯酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于10

mg/ml，如小于8mg/ml，如约6mg/ml，并且随后加入的表面活

性剂为聚山梨醇酯80；或者

·所述防腐剂为苯酚，在所述DS-辅料混合物中的浓度小于10

mg/ml，并且随后加入的表面活性剂为泊洛沙姆188。

5.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中：

所述辅料溶液包含苯酚作为单一防腐剂；

所述辅料溶液中苯酚的浓度小于55mg/ml，如不高于约45

mg/ml；

所述DS-辅料混合物中苯酚的浓度小于8mg/ml，如4.0-7.5

mg/ml，如约4.0-5.0mg/ml，如约6mg/ml；并且

所述表面活性剂为聚山梨醇酯80，添加至终浓度大于0.1

mg/ml，如0.1-0.3mg/ml，如0.2-0.3mg/ml，如0.1-2.0mg/ml。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述原料药和所述不含表面活性剂的辅料水溶液包含相同的缓冲剂、张度剂、降粘剂和稳定剂。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述原料药和所述不含表面活性剂的辅料水溶液包含相同的缓冲剂、张度剂和盐。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述不含表面活性剂的辅料水溶液包含组氨酸、蔗糖、精氨酸盐酸盐和氯化钠。

9.通过根据前述权利要求中任一项所述的方法获得的药物制剂。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其包含浓度为5-110mg/ml，如5-15mg/ml，如约10mg/ml，如15-25mg/ml，如约20mg/ml，如25-35mg/ml，如约30mg/ml，如35-45mg/ml，如约40mg/ml，如45-55mg/ml，如约50mg/ml，如55-65mg/ml，如约60mg/ml，如65-75mg/ml，如约70mg/ml，如75-85mg/ml，如约80mg/ml，如85-95mg/ml，如约90mg/ml，如95-105mg/ml，如90-110mg/ml，如约100mg/ml的康赛珠单抗。

11.根据权利要求9-10中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含3-6mg/ml，优选3-4mg/ml，甚至更优选约3.5mg/ml的苯酚。

12.根据权利要求9-11中任一项所述的药物制剂，其包含：

0.1-2.0mg/ml，如0.1-0.3mg/ml的聚山梨醇酯20，

0.1-2.0mg/ml，如0.1-0.3mg/ml，优选0.25mg/ml的聚山梨醇酯80，或

0.1-10mg/ml，如约1.0mg/ml的泊洛沙姆188。

13.根据权利要求9-11中任一项所述的药物制剂，其包含：

康赛珠单抗：5-110mg/ml，优选约10、约40或约100mg/ml

苯酚：约0.35％(3.5mg/ml)

L-组氨酸：约33mM(5.12mg/ml)

氯化钠：约25mM(1.46mg/ml)

L-精氨酸HCl：约25mM(5.27mg/ml)

蔗糖：约150mM(51.3mg/ml)

聚山梨醇酯80：约0.25mg/ml

水

约pH 6.0。

14.根据权利要求13所述的药物制剂，其用于治疗凝血病。

15.预防或治疗有效量的根据权利要求9-14中任一项所述的药物制剂，其用于治疗患有凝血病的受试者。

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