CN116323915A - 基于实时视频的胚胎评价 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通过处理目标胚胎的视频图像数据预测所述胚胎成功移植到雌性受体中的可能性的系统和方法。所述方法使用利用机器学习和人工神经网络训练的模型。此外，所述方法包括接收从在一时间段内以基本上实时的速度拍摄的目标胚胎的视频导出的图像数据。所述视频的分辨率足以记录在被录像的时间段期间发生的所述胚胎的形态动力学细胞活性运动，并且其中所述运动被表示在接收到的图像数据中。使用模型处理所述接收到的图像数据，所述模型是利用以下来训练的：(i)机器学习，(ii)人工神经网络以及(iii)相关的成功妊娠数据。所述模型确定所述目标胚胎成功移植到雌性受体中的可能性。

Description

基于实时视频的胚胎评价
背景技术
本公开技术的使用者是生殖内分泌学家、专门的妇产科医生、胚胎学家、兽医、动物饲养者和受过训练的实验室人员等。在人类生殖领域，该技术的使用者是正在实践辅助生殖技术(ART)的胚胎学实验室主管和临床胚胎学家。ART患者，特别是体外受精(IVF)患者是该技术的影响者和支付者，因为他们在选择对其配子、卵母细胞和胚胎使用各种技术方面起重要作用。在2018年国家科学基金会I-Corps国家亚特兰大冬季队列(2018NationalScience Foundation I-Corps National Atlanta Winter Cohort)期间，对231名受访者进行了客户访谈。结果得出结论，在近四十年内没有任何转化技术来预测胚胎活力，这几乎相当于1978第一次IVF婴儿出生的时间。临床胚胎学家和受过训练的人员负责选择移植到患者体内的胚胎，并且由于缺乏评价胚胎健康和质量的准确手段，常常无意中将无活力的胚胎移植到患者体内。胚胎学家的声誉主要基于妊娠成功率，实验室和相关医生正在为高妊娠结局而竞争。这些成功率被公布，因此影响他们的声誉，越积极，就越能提高他们的声誉和吸引新客户的能力。最初，所公开的技术的目标是美国临床不孕症ART机构，但将积极扩大到不断增长的377亿美元的全球不孕症市场。这种技术是同类中第一个也是唯一的胚胎评估工具，它是非主观、非侵入性的，并允许对胚胎形态动力学进行实时评估，以提供即时的使用者输出。选择待移植胚胎的最常用方法是在光学显微镜下对胚胎进行目视检查。
世界卫生组织将不孕症归类为一种疾病，并影响着全世界4850万对伴侣，即八分之一的伴侣。体外受精(IVF)是治疗不孕症最有效的方法，但2018年的活产率仅为26％。同样值得注意的是，美国只有57％的不孕症妇女寻求治疗。IVF因花费大、压力大、希望渺茫和不成功而闻名。对于那些通常对生理和社会压力敏感的患者来说，这是一个心理上痛苦的过程，他们感觉时间在与他们对抗，他们“不再年轻”来抚养孩子。由于这些原因，不孕症患者在这一过程中感到不自信，许多人在组建家庭时从未得到过医疗援助。
除了ART治疗不孕症的价值外，ART还提供了一种通过冷冻保存卵子、精子和胚胎来保存生育能力的价值，使单身人士和同性恋伴侣能够组建家庭。另外，ART可以在进行化疗之前保存癌症患者的健康细胞/配子，使其可以在将来使用。出于这些目的，ART正成为组建家庭的常规方法。
自1978年Louise Brown出生以来，全世界通过IVF和卵细胞胞质内单精子注射(ICSI)出生的婴儿已超过1000万。在美国，通过IVF/ICSI出生的婴儿占年出生率的近2％。对于这种手术，女性会被给予超排卵激素，以促进更多的卵子在卵巢中发育。密切监测妇女卵泡发育以确定取卵的时间，在取卵过程中，生殖医学科专科医生从卵巢中吸出卵子。每个卵子与精子受精，受精卵可以发育成胚胎，培养5至6天。多个胚胎可能会发育成看似健康的囊胚。胚胎学家负责选择将哪些胚胎移植到患者体内。通常将任何剩余的胚胎冷冻起来，并可以用于随后的移植尝试。这一过程被视为“一轮”IVF，并且费用约为23,000美元。如果没有发生妊娠，患者可以选择进行冷冻移植，在冷冻移植中将剩余的冷冻胚胎之一解冻并移植到患者体内。可以将冷冻胚胎进行移植直到不再有可用的胚胎，在这种情况下整个过程必须重新开始。平均而言，患者接受2.7轮IVF并花费60,000美元实现妊娠，其存活至足月。IVF成功率低的主要原因是未能选择健康、有活力的胚胎进行移植。
根据本公开，在移植之前对所有可用胚胎进行评估，以更好地预测胚胎健康和发育潜力，最终减少实现成功妊娠所需的移植次数。这显著节省了患者的成本和时间，这也带来了心理上的益处。直接客户是REI、临床胚胎学实验室主管、胚胎学家和经过培训的实验室人员。全国各地的生育诊所都在竞争最高的妊娠率，因为患者可以在辅助生殖技术协会(SART)报告、医师诊所网站和其他媒体机构查找妊娠数据，并选择接受他们所选择的诊所和专家进行的治疗。该技术的间接使用者是接受IVF的患者。在大多数情况下，无论是否发生妊娠，患者都要承担手术的费用。由于美国大多数保险计划都不包括不孕症治疗，许多患者自掏腰包。然而，生育覆盖率的要求日益增长。保险公司正在推动采用新技术来降低治疗成本。REI和胚胎学家经常为患者提供多种治疗选择和选择性的诊断选择，以允许患者在其生殖结局和治疗预算上具有一定的灵活性。
在美国，2018年进行了271,398个周期。任何能够使胚胎学家选择最健康的胚胎进行移植的技术，以及能够帮助确定冷冻保存的胚胎存活情况的技术，都将改善妊娠结局。在美国，只要妊娠结局改善3％，每年就能为患者节省超过1.87亿美元。另外，提高每次移植妊娠成功率的技术将进一步促进单胚胎移植(而不是多胚胎移植)，这样降低成本，并且最重要的是，降低多胎妊娠的母婴并发症。
发明内容
这种新型技术利用视频运动放大来扩大细胞形态动力学，以实时指示胚胎生长和发育的变化、遗传性状的存在或者死亡和退化。扩大的视频能够用于开发用于开发人工智能软件包的深度学习算法，以提供非侵入性、定量、非主观的方法来区分可能导致健康妊娠的高质量、有活力的胚胎。目前，胚胎学家评价胚胎健康和活力的能力有限，使得无意中将死亡或不能存活的胚胎移植到患者体内成为常见做法。这种技术将允许使用者对将哪个(些)胚胎移植到患者体内做出更明智的决策，并减少移植不能建立妊娠的低质量胚胎。改善IVF妊娠结局的技术改善了不孕症对患者心理和经济上的影响。该技术的另一个目的是通过实时分析实现多胚胎扫描和即时反馈来增强胚胎学家的工作流程。改善IVF的妊娠结局降低了患者和保险公司的成本，改善了临床性能，改善了胚胎学家的培训，并减少了生育患者、胚胎学家和医生所负担的压力。
结合最先进的人工智能、机器学习、图形图像处理和光学系统、临床胚胎学家的实际见解和数据工程师的科学输入，本技术提供世界上最全面的胚胎评价系统，在单个易于使用的系统中策略胚胎形态动力学、活力和发育情况。该技术利用视频运动放大，其将标准视频序列作为输入，并对帧进行空间分解，随后进行时间滤波。然后，将所得到的信号扩大以显示隐藏的信息。利用这种技术，使用者可以检查生长和发育情况并检测遗传异常的存在情况。我们的深度学习软件对这些变化进行测量以对胚胎进行排序，这样胚胎学家就可以选择将最健康的胚胎移植到最有可能存活到足月的患者体内。这种技术超越了胚胎评估的行业金标准，并且只需要很少的时间和成本。
附图说明
图1示出了形态动力学活性作为植入前胚胎的重要预测生物标志物；
图2描述了导致成功妊娠的胚胎的形态动力学模式；
图3描述了带下空间内胚胎运动的范围是胚胎能力的重要指标；
图4描述了对团块面积和透明带的外轮廓之间的距离进行了测量；
图5图示了囊胚的组成和测量轴；
图6展示了细胞团块在囊胚的透明体内的运动；
图7描述了在150倍放大下从囊胚的视频剪辑提取的一系列12帧；以及
图8描述了与图7相同的12帧，但是是在运动放大之后。
具体实施方式
通过本技术可能实现的解决方案尤其集中在美国人类临床不孕症机构的62亿美元市场。该技术还将扩大到377亿美元的全球不育症市场。统计数字表明，95％的不孕症患者没有寻求护理，而降低成本和增加成功率的技术将扩大不孕症市场的增长。市场分析表明，IVF服务价格降低50％将转化为生育服务利用率增加160％。
使用主要市场研究数据集进行初始客户发掘。在区域西南节点I-Corps(RegionalSouthwest Node I-Corps)队列中进行了四十六次前瞻性客户访谈。在2018年1月在亚特兰大获取的中标编号1444045的国家I-Corps节点(National I-Corps Node)期间进行了进一步的客户发现。在乔治亚州、加利福尼亚州、科罗拉多州、德克萨斯州和亚利桑那州进行了231次客户访谈。仍在继续进行客户发掘，迄今已进行了750多次访谈。从这些访谈中，从REI专家(生殖内分泌学和不孕症医师)、管理IVF实验室的实验室主管、高级胚胎学家、初级胚胎学家、生育护士、妇产科医生、有成功经验的IVF患者、尝试失败的IVF患者和当前的IVF患者那里了解到了客户的痛点。尽管市场机遇在一般的不育症机构得到了证实，但经确认，监督胚胎学实验室操作和安全的实验室主管是其诊所将使用哪些生物医学设备和诊断工具的直接使用者和最终决策者。
调查的数据和科学文献表明，在近四十年来对胚胎进行分级和选择用于移植的方法几乎没有改变，许多有望提高IVF妊娠率的技术都是成功的，但也增加了流产率，因此没有提高婴儿活产率。令人震惊的是，近年来IVF成功率有所下降，并表现出与温和刺激方案、选择性单胚胎移植、植入前遗传学检测、所有冷冻周期、胚胎库和延长培养呈负相关。行业将年度SART国家总结报告用于获取按治疗类型和患者年龄分类的准确临床结局、周期开始次数以及活产率细分。实验室主管分享了许多现有的新成像技术，如延时成像，但设备过于昂贵和占用空间，无法用于常规临床胚胎学。
在调查期间，实验室主管和胚胎学家表示，有助于标准化胚胎选择的非侵入性技术可以减少人为错误，因为众所周知，目前的胚胎选择程序是高度主观的，并且依赖于胚胎学家对胚胎视觉形态外观的判断。另外，有助于预测胚胎健康的非侵入性技术能够增强预测的一致性，允许做出明智决策并增强患者教育和期望。存在降低不孕症治疗的心理影响的需求。许多患者表示，他们感觉似乎没有时间组建家庭了。他们想成为积极的父母，并感觉时间紧迫。许多患者花了数年时间想要个孩子。当他们最终决定寻求治疗时，他们通常会被列入他们所选择的诊所的等候名单。每一轮失败的IVF都需要宝贵的时间。减少妊娠时间的技术将减轻患者的心理负担。
经证实，临床不孕症机构存在现成的市场机遇。美国有448家IVF诊所，以及150多家与IVF诊所合作的供体卵子库。IVF诊所的前景正在迅速变化。由Prelude Fertility公司发起的这家“2亿美元的初创企业”在全国范围内设立了多家诊所，为患者提供IVF治疗，以及鼓励年轻女性冷冻卵子以保持生育能力。Prelude被认为是“全国发展最快的生育诊所网络和最大的综合性生育服务提供商”。Prelude旨在降低生育治疗的前期成本。其他国家品牌也纷纷效仿，以帮助规范生育行业，为技术提供机遇，以帮助提高其服务和患者体验的质量和一致性。通过这一客户发掘流程，可以肯定的是，租赁软件和销售兼容耗材的预订是基于检测获取收入的最具可扩展性和可持续性的收入模式。
胚胎筛查技术市场受到胚胎必须在诊断过程中不受伤害的要求的限制。许多现有的评估方法诸如染色、电子显微镜和遗传检测仅在研究环境中使用，因为这些过程是致命的。评估胚胎和卵母细胞质量最常用的方法是通过光学显微镜进行形态学分析。在这种评估中，技术人员检查细胞的视觉明显特征，诸如细胞形状、大小、对称性、颜色和发育率。虽然这种方法是非侵入性并且节约成本，但它是主观的且完全依赖于检查者的判断，而且不包括胚胎生化成分或遗传组成的信息。为了推进形态学分析，延时成像系统诸如
Figure BDA0004150590260000061
可用于监控受控培养，以将发育事件和特定时间点联系起来。在《生殖与遗传学杂志(Journalof Reproduction and Genetics)》中发表的一项调查中，只有17％的被调查实验室拥有延时成像系统，而且大多数接受调查的实验室主管声称“延时成像不会成为护理标准，因为该技术太昂贵，并且没有证据表明它能提供额外的益处，而且它太耗时间，不切实际。”其他人说，延时成像的唯一益处是它提供不受干扰的培养。
生育界正开始将利用人工智能的技术纳入他们的实验室系统。这些系统通常是静止图像的延时成像或计算机分析的功能。最值得注意的是，一家名为Life Whisperer的初创公司在胚胎人工智能分析方面取得了进展。Life Whisperer是一家澳大利亚公司，其通过系统处理胚胎的2D静态图像以分析胚胎形态特征。根据与Ovation Fertility联合进行的研究，Life Whisperer AI技术在预测成功植入方面提高了50％。其他公司也在使用人工智能进行胚胎选择。然而，本技术是独一无二的，因为它结合了人工智能来分析视频系统中扩大的胚胎形态动力学、运动和变化，而不是来自静态或延时成像的细胞形态。
遗传评估的方法包括对胚胎细胞进行活检。活检的细胞随后被送往异地实验室进行遗传检测，而剩余的胚胎必须冷冻，直至收到实验室结果。植入前遗传学检测(PGT)包括植入前遗传筛查和植入前遗传学诊断，其能够使胚胎学家和患者了解遗传异常(诸如非整倍体或三倍体)、遗传疾病和胚胎性别。PGT是为具有已知病症或遗传特征高风险的患者设计的，而不是为平常的IVF/ART患者设计的。PGT的缺点是由于检测的侵入性，增加了细胞死亡的风险，需要昂贵的设备和训练有素的人员，除了与IVF相关的费用外，还需要4000至7500美元的昂贵费用。PGT数据表明36岁以下患者的妊娠率无差异。其他报告称PGT显著提高了妊娠结局，但许多医生警告说，它也增加了流产，这表明婴儿活产率并没有改善。本公开的非侵入性胚胎分析系统能够用作实验室方案中的护理标准。
本技术的竞争优势在于它是非侵入性、非主观的，利用结合人工智能和深度学习算法的定量分析，实时评价胚胎生长和发育，并以临床医生、实验室和患者可承受的价格向使用者提供即时反馈。该技术不对胚胎造成任何不必要的风险，不需要细胞活检或操作，允许一次扫描多个胚胎，在不到2分钟内产生预测数据。利用该技术，使用者可以实时看到胚胎形态动力学的变化。已经收集了150个牛胚胎的初步数据。实时观察到胚胎形态动力学、运动、生长和发育的显著变化。该技术预计将在市场上迅速取得成功，因为它是一种安全有效的实时分析胚胎健康的手段，是当前技术的进步。
关于形态动力学活性，参照图1，其中测定了平常带下变化的均值以表示胚胎运动或形态动力学活性。将图除以团块面积来表示运动百分比(％)，以标准化每个个体胚胎的胚胎形态动力学活性。对94个牛胚胎(n＝94)的形态动力学活性百分比(％)进行了排序和作图。24个胚胎(25％)的形态动力学变化在平均值的2个标准差以外，其在散点图的左右尾部进行了示出。在这24个胚胎中，17个胚胎未建立妊娠(70％)。这17个胚胎占全部94个胚胎的18％。实际上，发现20％的1级和2级胚胎在移植时是不合格的。本研究的数据表明，在平均值的2个标准差以外的胚胎可以代表这些不合格的胚胎，从而表明这一技术可以有效地预测体外培养下的胚胎的胚胎能力。
图2描述了导致成功妊娠的胚胎的形态动力学模式。其中，测定了平常带下变化的均值以表示胚胎运动或形态动力学活性。将图除以团块面积来表示运动百分比(％)，以标准化每个个体胚胎的胚胎形态动力学活性。在直方图上对94个牛胚胎(n＝94)的形态动力学活性百分比(％)进行了排序和作图。本研究中的50个胚胎导致了妊娠。在这50个胚胎中，42个胚胎(84％)表现出0.07％至0.23％的形态动力学活性(百分比，％)。表现出0.07％至0.12％、0.12％至0.18％和0.18％至0.23％的形态动力学活性百分比的胚胎数目在统计学上不显著(p>0.05)。6个胚胎(建立了妊娠的胚胎中的12％)表现出0.23％至0.29％的形态动力学活性百分比，1个胚胎(2％)表现出0.29至0.34％的形态动力学活性百分比。这些形态动力变化百分比的胚胎数目显著少于具有较少形态动力活性的胚胎。
图3反映了带下空间内胚胎运动的范围是胚胎能力的重要指标。其中，在35秒的观测期内，以5秒的间隔在特定位置测量团块区域和透明带的外轮廓之间的距离。在35秒的持续时间内计算每个距离的范围，并对移植到受体中的全部94个胚胎(n＝94)的全部12个特定位置进行平均。具有较低带下活性范围的胚胎比具有较高带下活性范围的胚胎建立了更高的妊娠率(P<0.05)。50个胚胎中的48个(96％)表现出1.6um至12.7um的运动范围，而只有2个胚胎(4％)表现出在带下空间中高于12.7um的运动范围。
图4描述了在35秒的观察期内，以5秒的间隔在特定位置测量团块区域和透明带的外轮廓之间的距离。在35秒的持续时间内计算每个距离的范围，并对移植到受体中的全部94个胚胎(n＝94)的全部12个特定位置进行平均。9个胚胎(9.57％)表现出大于12.5um的带下活性范围。表现出大于12.5um的范围的9个胚胎中的7个没有建立妊娠，表明在35秒的持续时间内具有高带下活性范围的胚胎与具有更适度的运动范围的胚胎相比更不可能建立妊娠。
作为增强，视频运动放大(VMM)使用标准视频序列作为输入，并应用空间分解，随后对帧进行时间滤波。然后将所得到的信号进行扩大以显示隐藏信息。该技术已经用于各种生理应用，包括测量心率和婴儿呼吸的远程和非侵入性手段。本质上，该软件能够拍摄看似静态图像的视频，并且允许它们的微运动在视觉上变得明显。如有充分的证据所表明的，发育中的胚胎以指数速率进行有丝分裂。最初，假设将视频运动放大软件应用于胚胎可以允许人们看到胚胎发育、胚胎退化以及和检测遗传异常的存在。现在已知的是，这种能够实现的可视化和底层数据允许人们利用当时拍摄的相对短的实时视频在移植之前立即发现胚胎活力的状态。视频的持续时间短，通常为几分钟或更短。有利的是，持续时间可以小于一分钟，从而便于技术人员的工作流程。这样的技术特征允许评估胚胎健康和活力，并且满足临床胚胎学家的需要，因为它能够进行多胚胎扫描，是非侵入性的，并且与标准视频设备兼容。消耗品将与光学系统兼容，以增强图形图像处理、胚胎识别的有效性，并提供稳定的创收。
在一项旨在确定视频运动放大对扩大先前无法检测到的胚胎形态动力学的有效性的初步研究中，由有执照的兽医用倒置显微镜在150倍放大下记录了牛囊胚的视频，时间为两分钟。一旦记录下来，用视频运动放大系统平台Lambda Vue(下文进行更详细地讨论)对视频进行过滤，内部细胞团块和透明带中的运动在视觉上都是明显的。观察到突起、隆起、凹陷、搏动和胚胎形状的变化。本技术成为同类技术中第一个在不使用延时成像的情况下实时扩大和分析胚胎生长和发育的微运动和形态动力学。使用国立卫生研究院(国立卫生研究院)开发的ImageJ软件，在特定时间点对牛胚胎进行测量以评价胚胎形状和大小随时间的变化。这些测量值将用于创建深度学习算法，用于后续软件开发，以利用视频运动放大来预测胚胎健康。将记录的所有1级和2级胚胎移植到受体中，利用直肠超声获得初步妊娠数据。在牛模型中的这项初步研究中，初步数据表明，视频放大软件在不使用延时成像的情况下实时显示胚胎形态动力学变化方面是有效的，并且能够生成有意义的数据来证明活动胚胎生长的视觉证据，以表明短观测期内的活力和遗传能力。
本技术提供了一种综合的便携式平台，其包括倒置光学系统、运行视频运动放大的主机应用程序、胚胎预测软件以及配套的实验室一次性使用耗材。耗材将由一次性聚苯乙烯平皿组成，其是专用的并且与机器兼容。每个消耗品将具有与供应商软件兼容的唯一QR码。示例性地，平皿可以由8个预先标记的孔组成，以容易地将胚胎放置在视野中、识别和分类后期结果，并提高图形图像处理的准确性。
来自牛模型的数据表明，当微运动扩大时，植入前胚胎会运动并发生可见的物理变化。已观察到内部细胞团块、滋养外胚层和透明带中的突起、隆起、凹陷和移位。
卵裂球活跃地分裂，增加胚胎团块直至在发育的囊胚阶段发生分化，其中卵裂球开始自我排列为不同的内部细胞团块(发育中的胎儿)和滋养外胚层(发育中的胎盘)。人卵母细胞在5至6天的跨度内从单个细胞发育为囊胚(～300个细胞)。在光学显微镜下，每隔几个小时可以目视观察到卵裂球排列、大小、细胞计数和定向的轻微变化，并且延时成像有助于记录这些变化。尽管胚胎学专家认识到胚胎是不断生长和进化的，但在大多数显微镜系统下不可能看到实时的微观变化。
也有充分的证据表明，死亡的细胞也会发生物理变化。当细胞死亡时，膜蛋白丧失结构完整性并且不能渗透调节它们的胞内环境。外部环境中的成分通过渗透作用渗透到细胞中，而胞内成分从细胞中渗漏出来。已经观察到，当试图平衡时，无活力的胚胎强烈地吸收水。水被吸引到细胞的胞内环境中，这可能导致低程度的细胞肿胀。在细胞数小时无活力后，较大的胞内成分诸如盐和蛋白质开始离开细胞并通过膜蛋白而渗漏。这可以被观察为细胞碎裂和降解。这些特性致使胚胎外观的物理变化，随着时间的推移可以观察到。然而，在急性环境中既不能观察到健康胚胎生长和发育的变化，也不能观察到胚胎死亡或退化。将视频运动放大软件应用于胚胎允许人们看到胚胎发育或胚胎退化。这可以在移植之前立即应用于胚胎，以在移植到患者子宫中之前检查胚胎的发育能力。在实践层面上，该技术有益于临床胚胎学家，因为它能够进行多胚胎扫描，是非侵入性的，并且与标准视频设备兼容。
在一项初步研究中，由有执照的兽医将牛卵母细胞激进型体内受精。将胚胎从供体中冲洗出来，并置于保存培养基中。在倒置显微镜上以150倍放大捕获两分钟的视频记录。将记录的视频上传到Lambda Vue，其是一种视频运动放大视频示波器。使用ImageJ软件获得记录胚胎变化的测量值。在0、15、30、45、60、75、90、105、120秒时间点记录透明带X轴直径、透明带Y轴直径、团块X轴直径、团块Y轴直径、透明带面积、团块面积、内部细胞团块面积以及带下空间内的旋转移位。将所有记录的胚胎作为单胎移植到受体动物中。目前，将35秒的视频剪辑在10fps下进行捕获、放大和分析。
数据表明，在短短两分钟的时间内，胚胎的面积和大小存在显著差异，视频运动放大可以有效地描述这些变化。在移植后40天通过经直肠超声获得妊娠数据。
在最初的研究中，由有执照的兽医从肉牛中冲洗出150个1级和2级囊胚和桑椹胚。在Vigro Holding Plus培养基中的标准培养物中，利用
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倒置显微镜在150倍下对每个胚胎中捕获两分钟的视频记录。将所有胚胎移植到合格的受体中。用Lambda Vue视频运动放大视频视频示波器(Lambda Vue Video Motion Magnification Videoscope)以0.2至4视频频率进行视频处理。然后利用ImageJ测量工具评估扩大的视频，以15秒的时间间隔进行定量分析。评估了以下测量值：透明带Y轴直径、透明带X轴直径、团块Y轴直径、团块X轴直径、透明带面积、团块面积、透明带上的隆起的观察结果、团块上隆起的观察结果、12个位点处的带下空间，如图2和图3所大体描述的。
随着时间的推移，在个体胚胎中观察到所有测量特性的变化。当表示为百分比时，透明带内团块移位程度的变化(带下空间的测量值)以及内部细胞团块形状和结构的物理变化的程度证明了变化的最大程度。这些参数将与妊娠结局相关，以建立预测植入前胚胎发育潜能的深度学习算法。
关于动物科学，在2050年，全球人口预计将达到95亿，预计对动物源性蛋白的需求将翻一番，导致对可持续性和粮食安全的担忧。目前的农业实践已经对地球有限的资源造成了巨大的压力，并且在很大程度上造成了大量的温室气体(GHG)排放。管理良好的养牛生产有利于满足粮食安全和环境目标，因为牛肉和奶制品是营养丰富的优质蛋白质，而且牛是健壮的动物，可以适应气候变化，在由于气候、土壤和地形限制而通常不适合作物生产的牧场上放牧，生产肥料并将饲料转化为优质蛋白质。现代养牛实践已经成功地减少了养牛生产的碳足迹，因为自1980年以来甲烷产量下降了40％。通过渐进式育种策略进行遗传选择，可以通过提高动物效率、提高饲料转化率、减少干物质采食量以及减少肠道甲烷产生，进一步减少养牛生产的GHG排放。
甲烷(CH4)是反刍动物生产系统排放的主要GHG，其中肠道发酵产生的CH4占GHG排放量的12％至17％。饮食是主要的影响因素，而且粗饲料和精饲料对反刍动物系统中CH4排放增加的影响是众所周知的。已知增加谷物、小粒谷物和玉米的淀粉含量、增加豆类成分以及利用含有次级代谢产物(如影响瘤胃中甲烷生成的单宁或皂苷)的植物物种可减少反刍动物物种的每日CH4排放。实施饮食改进的饲养场计划的有效性已经将加拿大肉牛生产的碳足迹提高到与巴西草地成品肉牛相比低达17kg二氧化碳当量(CO2e/kg)，巴西草地成品肉牛生产能排放40CO2e/kg。尽管有这些优点，草地改造通常是不切实际的，因为这些植物种类中的许多与草竞争较弱，并且气候和地理适应范围较窄，而且增加粮食补充是负担不起或不可持续的。因此，最实际和快速的缓解程序可以是通过动物育种和针对饲料效率的遗传选择来减少每头牛的CH4排放，因为它是永久性和累积性的。
遗传选择可以减少肉牛和奶牛生产系统的GHG排放，因为遗传选择：1)能够增加每只动物的产量，这减少了生产等量牛肉和奶制品的动物个体数量；2)降低每单位牛肉或奶制品的排放量；3)减少谷物、精饲料、粗饲料、水和土地的消耗。胚胎移植(ET)和体外受精(IVF)可以进一步延续优良动物的遗传特征，因为它们可以使优良动物在一年内产生比自然情况下更多的遗传后代。减少肉牛和奶牛GHG排放的目标可遗传表型包括采食量、瘤胃细菌区系、乳脂肪酸组成、剩余采食量以及饲料效率。另外，ART可以帮助生产者控制性别比例，使其有利于最适合操作的性别(例如，奶牛场更喜欢母牛，因为它们产奶)，并提供经济优势，诸如减少产犊间隔、更稳定的犊牛产量和最大化的产品价值。由于这些益处，ET和IVF已经成为家畜操作中的常规育种策略，并且每年在北美移植大约250万牛胚胎。
为了进行ET或IVF，用超排卵激素刺激被称为“供体”的优良雌性动物，以产生数量增加的卵母细胞。可以由兽医从卵巢中吸出卵母细胞并在体外受精，或者可以对动物进行人工授精，并在6至7天后从子宫中冲洗出受精胚胎。在这个阶段，兽医或胚胎学家在光学显微镜下检查胚胎，并根据视觉形态特征进行分级。此时，将高质量的1级和2级的胚胎移植到受体中或冷冻供日后使用。
不幸的是，ET和IVF的成功率仍然非常低。牛的常规ET成功率低于65％，IVF成功率低于30％。虽然妊娠失败的原因是多因素的，并且可能源于胚胎、母体或环境压力，但据估计，20％的移植胚胎在移植时已经无活力，并且永远不会导致妊娠。预测胚胎健康和性别的非侵入性和非主观性新兴技术可以提高妊娠结局，从而提高动物繁育系统的效率，并减少对环境的负面影响，创造更可持续的未来。
妊娠率和控制性别比是有价值的。无论是否建立妊娠，每个移植的胚胎都要投入大约1200美元。在目前常规移植的妊娠结局不到65％，而IVF成功率不到30％的情况下，任何改善妊娠结局的技术都能为生产者节省大量成本。另外，具有性别优势的遗传优良动物对于特定生产系统具有更高的价值。ET与本技术的使用相结合是改变和改善畜群遗传以及最大限度地提高生产者盈利能力和环境可持续性的最快方式。在北美洲已经确定了改善牛ET和IVF的妊娠结局的150亿美元的初始市场机遇。
获得胚胎的视频，并使用视频运动放大技术进行扩大。使用ImageJ软件(国立卫生研究院)测量透明带的外边界或周边的Y轴直径，并按比例表示单位为微米。从0到35秒，以5秒的间隔获得测量值。观察到胚胎直径的可量化变化，证明短观测周期内发生了形态动力学的变化。胚胎直径的变化在每个胚胎的基础上独立发生。
获得胚胎的视频，并使用视频运动放大技术进行扩大。使用ImageJ软件(国立卫生研究院)测量细胞团块的Y轴直径，并按比例表示单位为微米。从0到35秒，以5秒的间隔获得测量值。观察到胚胎团块直径的可量化变化，证明短观测周期内发生了形态动力学的变化。随着时间的推移，这些在视觉上被观察为细胞团块中的隆起、凹陷和突起。这些变化推断出与胚胎健康和活力有关的预测信息。
获得胚胎的视频，并使用视频运动放大技术进行扩大。使用ImageJ软件(国立卫生研究院)中可用的测量工具获得内部细胞团块的面积，并按比例表示单位为微米。从0到35秒，以5秒的间隔获得测量值。观察到团块面积的可量化变化，证明短观测周期内发生了形态动力学的变化。测量值代表看得见的团块的2D面积。观察到细胞活跃地运动，可能是由于有丝分裂和细胞分裂。在一些点，单个细胞可能重叠，使得2D面积看起来减少了。本技术证明了活跃的发育或细胞退化，并且不依赖于加成或递减趋势。这些变化是预测胚胎健康、活力、应激和遗传特征的动力学发育特性证据。
由机器学习处理以开发用于评估和预测未来胚胎能力/特征的模型的数据的来源是植入前胚胎的视频，植入前胚胎通常处于发生在受精后约五至九天之间的囊胚或桑椹胚发育阶段。胚胎可以是体外受精(“IVF”)或体内受精(在其之后将胚胎从宿主中冲洗出来)的产物。在本说明书中，对“囊胚”的提及应被认为包括至少桑椹胚阶段的胚胎。
评估的是囊胚在相对较短的时间内的运动。作为实例，30秒或更少，但多达5至10分钟。与延时视频相比，本公开的视频是实时视频，并且已知其是用于胚胎评估。在该背景下，延时视频是在延长的时间段(通常为数小时，但更典型地为数天)内拍摄的，并且由其间具有相当大的时间间隔(30秒或更长，但典型地为数分钟或数小时)的一系列连续的静止照片或“帧”组成。如《韦氏词典(Merriam Webster's Dictionary)》中所限定的，延时是指“属于、关于或构成以低于正常速度拍摄但通常以正常速度放映的电影，从而缓慢的动作(如花蕾开放)看起来加快了。”迄今为止，还没有就短期运动对胚胎的相对短期的实时视频进行分析，因为在视觉上无法检测到任何运动，包括在使用延时胚胎观察和评价通常使用的放大时。
事实上，如本文所述，已经发现囊胚中发生了显著的运动。根据本公开，这种运动被记录在通常通过使用适合于胚胎观察的放大倍率(例如，150倍)的显微镜拍摄的实时视频中。然而，即使在显微镜的放大下，所记录的囊胚的运动仍然不能被人察觉。但是知道囊胚的运动被记录在实时视频中，即使不可察觉，视频的图像数据也准备用于机器分析。
与所有视频一样，本公开的实时视频剪辑包含一系列连续的、等时间间隔的图像帧，其通常被称为帧速度。被记录的囊胚运动必须经过很短的距离，通常以很快的速度，因此持续时间很短。因此，用于这些记录的帧速度应该具有相称的持续时间，并且优选地更快。在至少一个实例中，利用每秒十帧(10fps)的帧速度来捕获囊胚运动。在实践中，更快的帧速度已被证明是有益的，特别是在本公开的AI/ML分析的训练阶段，因为更准确和清晰地对囊胚所进行的快速短距离运动进行捕获。相反，当帧速度降低并且连续帧之间存在更大的时间间隔时，囊胚运动变得不那么明显。
出于本发明的目的，可取的是，基于视频的图像训练数据的每个实例(以及随后使用如此训练得到的模型来分析的基于视频的目标图像数据)是相对较短的实时视频剪辑。例如，从大约十五秒到几分钟长。不必单独记录每个剪辑；可以将它们从较长的囊胚视频中剪切出来，但是选择为与将由所得到的模型处理的视频图像数据最佳相关；因此，随后利用相似持续时间的训练数据剪辑使得能够根据其进行更准确的预测。
无论是作为训练数据还是作为要由如此训练的模型分析的目标数据来准备，不同视频的相应囊胚图像数据集的预处理可以包括将“原始”图像数据集归一化为“标准”囊胚的图像数据集。尽管可以使用各种已知的方法来实现这种归一化，但是期望的最终结果是能够以较少的失真和“噪声”将视频图像数据集彼此进行比较。一个实例是通过将相应的数据集按比例放大(扩大)或按比例缩小(收缩)为“标准大小”，将一个或多个囊胚图像数据集调整为相同的“大小”，从而便于它们用于训练或模型分析。
在某些情况下，因为囊胚的大小是要测量的，这种“大小”归一化将不适用。例如，大小可以预测囊胚活力和/或性别。相关地，相对囊胚大小也可以是一组共受精囊胚(多个卵子同时受精并在样品皿中一起生长)的决定性或期望的区分因素，正在针对这些囊胚的活力和/或性别进行模型评估，并且相对大小具有预测性，或至少可以用于对组内的囊胚进行排序。
可以应用于图像数据的预处理的另一个方面是运动扩大，也称为运动放大。如上所述，囊胚运动发生的距离是如此之小，以至于即使在典型的显微镜放大倍率(例如，150倍)下也不是人类可见的，但该运动仍然可以高度预测囊胚的特征(例如，有活力、雄性、雌性)和能力(例如，产生妊娠和/或足月、活的后代的可能性)。因此，可以应用运动放大来提供几个益处。
扩大的最初益处是它可以使囊胚的运动为人察觉。这是很重要的，因为它使囊胚运动对于可能持怀疑态度的操作者来说更加“真实”。另一点是某些囊胚运动，如果存在的话，使用者可以直接预测到。例如，通过扩大而变得可见的某些囊胚运动可以预测活力与无活力，这是最重要的。如本说明书中另外更详细地解释的那样，在人类和非人类(动物)环境中，避免在受体动物中植入无活力的胚胎是非常可取的，在针对动物生产的非人类应用中更是如此。还有，所描述的用于收集视频信息/数据的方法增加了该产品的实用性和可行性，因为它提供了更快的结果并且缩短了生成有意义的预测性数据所需的时间。
图7描绘了从囊胚的视频剪辑(具有2fps的帧速率)中提取的一系列12帧，没有放大(从左到右、从上到下排列)。虽然已正在发生知囊胚运动，但即使在150倍放大下也不可见。然而，图8描述了运动放大后的相同的12个帧，并且连续的帧清楚地描述了运动，其中这些帧逐渐不同，指示和说明了囊胚的实时运动。
运动放大的另一个益处是，扩大的图像数据在训练和模型开发阶段期间，或者之后在将所得到的模型用于预测目的期间，突出了所分析的运动特性(经由计算机视觉、数字图像处理或其他)。
在训练过程中，可以对模型进行训练以预测活力、产生妊娠的可能性、活产的可能性(无论是雄性还是雌性)以及遗传异常和疾病(例如糖尿病、癌症等)存在与否。
视频运动放大可以用于评价对环境应激物的急性反应，这为发展和健康结局提供见解。通过可视化胚胎对变量的应答来理解胚胎体内平衡机制可以帮助优化培养系统、培养基、材料、营养物质、细胞代谢、周围环境和整体发育能力。这些可用于确定癌症的早期预后、代谢谱或遗传缺陷。
囊性纤维化(CF)是由调节氯离子通道的CFTR基因中的遗传突变引起的。它是遗传隐性疾病。可以对准父母进行筛查，以确定携带者状况。确定CF的唯一方法是通过胚胎植入前遗传诊断(活检过程)。患有CF的人不能调节氯离子转运；因此，当向含有胚胎的培养基中加入氯离子时，观察到预测性的运动。能够“耐受”氯离子的胚胎可能是健康的，并且可以恰当地对它进行加工和代谢，因为它们没有CFTR遗传突变。表现出不利反应(诸如，快速运动指示应激)的胚胎被确定为不能恰当地处理氯离子，并且本文公开的技术提供了一种诊断囊性纤维化的非侵入性手段。
在患有囊性纤维化的人中，已经在CFTR基因中鉴定出超过1,000种突变。这些突变中的大多数改变了CFTR蛋白中的单个蛋白构建要素(氨基酸)，或缺失了CFTR基因中的少量DNA。最常见的突变，称为△F508，是在CFTR蛋白的第508位缺失一个氨基酸。
这些原则适用于鉴定许多遗传和代谢疾病。培养基中的葡萄糖预测糖尿病。培养基中的钾检测预测马和其它物种的高钾性周期性麻痹。
可视化胚胎应答使得能够比较和理解胚胎生长速率和形态动力学活性或退化。
本技术有助于非侵入性胚胎性别选择。有科学证据表明，雄性胚胎比雌性胚胎发育得更快。这是通过囊胚发育阶段的总细胞计数观察到的。数据主要是道听途说的，因为很难在不伤害胚胎的情况下非侵入性地计数细胞。然而，为了在预定的时间段内有更多的雄性细胞计数，雄性胚胎中的细胞数量必须以更快的速率繁殖。视频运动放大能够用于检测和确定胚胎生长速率，以预测细胞计数，从而非侵入性地预测胚胎性别。
所得到的训练模型能适用于预测诸如活力、产生妊娠的可能性、活产的可能性(无论是雄性还是雌性)以及遗传异常的存在与否。这些预测是通过处理来自囊胚视频的图像数据做出的，图像数据通常与模型训练的视频一致。通常，待分析的囊胚的视频是在“现场”拍摄的，该“现场”被认为是评估囊胚植入或保存的地方。在该背景下，当提及动物时，“现场”可以是例如兽医诊所、畜棚、牲畜拖车和/或户外。当考虑是人类时，“现场”通常是指生育诊所等。因此，为了避免需要将视频(其可以是相当大的数据文件)传输到远程分析站点，模型可以位于进行期望预测的本地处理器(计算机、平板电脑、智能手机等)上。然而，在这种配置中，开发者失去对模型的控制。可选地，可以将数据文件传输到处理视频文件的开发者的远程站点，并将预测发送回现场的使用者。
在实践中，在收集囊胚的现场，通常将多个囊胚悬浮在单个一次性容器、培养皿、器官培养皿和多孔板中的营养培养基中。相应地，可以针对模型已被训练的特征，就每个囊胚而拍摄并处理单个视频。容器的一个重要方面是它具有透明的、基本平坦的底板。利用倒置显微镜通过其透明的平底表面从容器下方记录囊胚的基本无畸变的视频。这产生了“护目镜效应”并减少了样品中由液体培养基的波纹上表面引起的波折射产生的噪声。示例性地，使用
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牌小型倒置显微镜来记录囊胚的原始视频。放大倍率是一百五十倍(150倍)，帧速度是10fps，像素密度是2592×1944，并且显微镜连接到智能手机和平板以便共享所产生的视频。
还可以计算和传递一组囊胚中预测特征的相对强度。由于模型可预测的大多数特征是基于被录像的运动的特征，这些特征中的大多数的强度(得分)可以基于相关囊胚之间的预测性运动的相对幅度来评估。还有，某些运动特征的选择性扩大可以集中于所应用的模型的预测。
作为实例，在奶牛场操作的情况下，从供体母牛冲洗了十个囊胚，并将其放置在培养皿中。只有五只可用的受体母牛，因此技术人员希望鉴定出五个最有活力的雌性囊胚。可以使用训练的模型来计算这些预测，并将其可视地或以其他方式传送回技术人员。以这种方式，技术人员可以根据奶牛场操作的需要移植最可能产生雌性小牛的五个囊胚。类似的其它实例可以在特征上既适合用于其他有益于非奶牛场操作的动物生产，也适合用于选择性的人类繁育选择和决策。

Claims (24)

1.一种通过使用模型处理目标胚胎的视频图像数据来预测所述胚胎成功移植到雌性受体中的可能性的方法，所述模型是利用机器学习和人工神经网络训练的，所述方法包含：
接收从目标胚胎的视频导出的图像数据，所述视频是在一时间段内以基本上实时的速度拍摄的，其中所述视频的分辨率足以记录在被录像的时间段期间发生的所述胚胎的形态动力学细胞活性运动，并且其中所述运动被表示在接收到的图像数据中；以及
使用模型处理所述接收到的图像数据，所述模型是利用以下来训练的：(i)机器学习，(ii)人工神经网络以及(iii)相关的成功妊娠数据，并且其中所述模型确定所述目标胚胎成功移植到雌性受体中的可能性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述模型对所述接收到的图像数据的所述处理进一步包含确定所述目标胚胎在成功移植到雌性受体中后将产生特定性别后代的可能性。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述模型对所述接收到的图像数据的所述处理进一步包含确定所述目标胚胎在成功移植到雌性受体中后将产生遗传上有缺陷的后代的可能性。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述模型对所述接收到的图像数据的所述处理进一步包含确定所述目标胚胎在成功移植到雌性受体中后将产生遗传上优良的后代的可能性。
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含：
将所述目标胚胎成功移植的所确定的可能性传达给所述接收到的图像数据的发起者，由此帮助所述发起者决定是否移植所述胚胎。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述接收到的图像数据是从在培养皿中的胚胎培养基中拍摄的所述目标胚胎的视频而获得的。
7.根据权利要求6所述的方法，其中从中获得所述接收到的图像数据的所述视频是经由倒置显微镜照相机从在所述培养皿下方和通过所述培养皿的视角拍摄的。
8.根据权利要求7所述的方法，其中拍摄所述视频所通过的所述培养皿的底板基本上是平坦且透明的，由此使得所述胚胎的所述视频在光学上是精确的。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在所述接收到的图像数据中证明的所述目标胚胎的至少一个方面是所述胚胎的外壁的弹性。
10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含：
接收指示所述目标胚胎的活力且是从基本上在拍摄所述视频的同时对所述胚胎进行的比重评估中导出的数据。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述比重评估是在已拍摄所述视频的一小时内对所述胚胎进行的。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述比重评估取决于所述胚胎通过胚胎培养基的下降速率。
13.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含：
接收从多个目标胚胎中的每一个的所述视频导出的图像数据。
14.根据权利要求13所述的方法，其中利用所述模型处理所述多个目标胚胎中的每一个的所述图像数据，并且确定所述目标胚胎中的每一个的成功移植得分。
15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包含：
将被录像的目标胚胎中的每一个的所述成功移植得分传达给所述接收到的图像数据的所述发起者，由此帮助所述发起者决定移植哪些胚胎。
16.根据权利要求15所述的方法，其进一步包含：
将所述被录像的胚胎的所述成功移植得分的排序传达给所述接收到的图像数据的所述发起者，由此帮助所述发起者决定移植哪些胚胎。
17.根据权利要求16所述的方法，其进一步包含：
将显示数据传输到所述接收到的图像数据的所述发起者能观察到的显示器，所述显示器致使排序的成功得分以与所述被录像的胚胎的空间排列相对应的空间排列而显示。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述胚胎的所述形态动力学细胞活性运动在150倍放大下是人类察觉不到的。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述视频和从其接收的图像数据是无延时的。
20.根据权利要求1所述的方法，其中在利用所述人工神经网络进行处理之前，在预处理中对表示所述接收到的图像数据内的所述目标胚胎的所述形态动力学细胞活性运动的所述数据的至少一部分进行扩大。
21.根据权利要求20所述的方法，其中利用欧拉Eulerian视频放大对表示所述目标胚胎的所述形态动力学细胞活性运动的所述数据进行所述扩大。
22.根据权利要求20所述的方法，其中利用表示所述形态动力学细胞活性运动的扩大的数据来显示所述目标胚胎的运动图像，在所述运动图像中所述运动是人类肉眼能察觉的。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述接收到的图像数据是从对所述目标胚胎的扩大运动图像的显示拍摄的视频中获得的，在所述扩大运动图像中所述运动是人类肉眼能察觉的。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述目标胚胎的所述扩大运动图像是利用欧拉视频放大而产生的。
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