CN116322964A - 导电pedot:pss颗粒的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备聚(3,4‑亚乙基二氧噻吩):聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)颗粒的方法，至少包括以下步骤：a)提供包括在至少含水的溶剂中的聚(3,4‑亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐的混合物；b)通过将来自工艺步骤a)的混合物引入有机溶剂A中形成一个或多个PEDOT:PSS液滴，其中水性PEDOT:PSS混合物形成液滴内部，有机溶剂A形成液滴外部；c)使从工艺步骤b)获得的PEDOT:PSS液滴与包含固化剂和至少一种另外的溶剂B的凝固溶液接触，所述凝固溶液的密度大于所述有机溶剂A的密度，小于聚(3,4‑亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐水性混合物的密度；将PEDOT:PSS液滴固化成PEDOT:PSS颗粒。此外，本发明公开了不需要进一步机械固化物质的球形PEDOT:PSS颗粒以及该颗粒例如作为细胞培养微载体或悬浮电极的用途。

Description

导电PEDOT:PSS颗粒的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种用于制备聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)：聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)颗粒的工艺，所述工艺至少包括以下步骤：
a)提供包括在至少含水的溶剂中的聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐的混合物；
b)通过将来自工艺步骤a)的混合物引入有机溶剂a中形成一个或多个PEDOT:PSS液滴，其中水性PEDOT:PSS混合物形成液滴内部，有机溶剂A形成液滴外部；
c)使从工艺步骤b)获得的PEDOT:PSS液滴与包含固化剂和至少一种另外的溶剂b的凝固溶液接触，凝固溶液的密度大于有机溶剂a的密度，小于水性的聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐的混合物的密度；将PEDOT:PSS液滴固化成PEDOT:PSS颗粒。此外，本发明公开了不需要进一步机械固化物质的球形PEDOT:PSS颗粒以及该颗粒例如作为细胞培养微载体或悬浮电极的用途。
背景技术
在许多行业如食品、化妆品或制药行业中，需要大量的复杂生物物质。通常，这些物质主要在使用细胞培养物的搅拌槽反应器中产生。由于大多数脊椎动物细胞是贴壁细胞，即依赖于生长和增殖的基质，因此通常将生物相容性载体颗粒添加到培养基中。聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)：聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)颗粒是此处的优选选择，因为这些颗粒的尺寸在正确的微米尺寸范围内，表面结构有利于细胞锚定到颗粒表面，颗粒密度允许颗粒在低能量输入的情况下悬浮在搅拌槽反应器中，并且颗粒也是生物相容性的。由于其特定的孔隙率，PEDOT:PSS颗粒也提供了非常高的表面体积比，这为高效大规模生产生物物质提供了基础。此外，PEDOT:PSS作为一种材料系统也表现出特殊的电性能。该颗粒可以提供非常快的充电/放电动力学和高能量及功率密度，因为电荷不仅存储在电子双层中，而且也存在于聚合物基体中。这些基本性能意味着这些粒子在能量存储和能量转换技术中也代表着很有前景的基体。
迄今为止，填充或多孔PEDOT:PSS颗粒只能与复合材料或载体材料结合生产，这使颗粒具有内在缺失、机械支撑和成型性能。为了合成这些稳定化粒子，需要复杂的多步骤工艺步骤，这仅为有效规模化提供了非充分先决条件，并且在混合粒子的情况下由于电非活性添加剂材料会导致粒子的电化学性能变差。此外，还没有仅基于一种完全合成的水凝胶生产的市售微载体及其工艺。
PEDOT:PSS微粒的一些方法可以在专利文献中找到。
例如，EP 28 311 83B1描述了一种复合颗粒，其包括：包含至少一种无机氧化物的单个球形芯；以及设置在球形芯上并限定球形芯的聚合物层，所述聚合物层包括阳离子聚合物和阴离子聚合物。
此外，EP 01 953 81B1公开了一种多孔材料和导电聚合物的复合材料，其中孔的表面首先涂覆有通过用氧化剂处理单体而获得的导电聚合物层，并且在其上涂覆通过单体的阳极氧化而获得的导电聚合物层。
在另一专利文献CN 110 233 061A中，公开了具有高导电性的多孔柔性PEDOT:PSS膜的制造方法。根据该方法，聚苯乙烯纳米球用作基质；PEDOT:PSS分散液和聚苯乙烯纳米球原位混合；通过真空抽吸过滤获得多孔PEDOT:PSS膜。通过溶剂后处理优化了膜的导电性。所制备的PEDOT:PSS薄膜具有多孔结构，显示出优异的电化学性能，如相对较高的电导率、高充放电稳定性、高倍率性能等，可用于高性能薄膜电极或高性能薄膜电容器。
从现有技术已知的这类解决方案可以提供进一步的改进潜力，特别是在制造工艺的简单性、可再现性以及可通过该工艺生产的颗粒的均匀性方面如此。
因此，本发明的任务是至少部分地克服现有技术已知的缺点。特别地，本发明任务是公开一种简单且可重复的制造工艺，该工艺易于规模化，并在短的工艺时间内提供高度精确限定的PEDOT-PSS颗粒。此外，本发明的任务是提供PEDOT:PSS颗粒，其表现出非常均匀的形状和尺寸分布，而无需进一步的聚合物稳定。
该任务通过针对本发明方法、本发明颗粒和本发明颗粒的用途的各自独立权利要求的特征来解决。在从属权利要求书、说明书或附图中描述了本发明的优选实施例，由此，如果上下文没有明确的指示相反，则从属权利要求或说明书或附图所描述或示出的其他特征可以单独地或以任何组合构成本发明的目的。
根据本发明，该问题通过制备聚(3,4-亚乙基二氧噻吩):聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)颗粒的方法来解决，该方法至少包括以下步骤：
a)提供包括在至少含水的溶剂中的聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐的混合物；
b)通过将来自工艺步骤a)的混合物引入有机溶剂a中形成一个或多个PEDOT:PSS液滴，其中水性的PEDOT:PSS混合物形成液滴内部，有机溶剂A形成液滴外部；
c)使从工艺步骤b)获得的PEDOT:PSS液滴与包含固化剂和至少一种另外的溶剂b的凝固溶液接触，所述凝固溶液的密度大于所述有机溶剂a的密度，小于水性的聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐混合物的密度；将PEDOT:PSS液滴固化成PEDOT:PSS颗粒。
出乎意料地，已经发现上述方法允许灵活制备完全多孔的PEDOT:PSS颗粒，即使没有进一步的复合物或支撑物质，所述颗粒也具有机械稳定性。由于没有进一步的机械稳定化物质，因此整体上保持了聚合物系统的天然性能，并避免了应用中出现不必要的不相容性。根据本发明的两步工艺允许高成本效益的生产，并提供了简单的规模化可能性。可以灵活地实现不同的颗粒尺寸和密度，通过该方法可以获得高度可再现的、优选圆形的几何形状。另一个优点是可以获得非常均匀和窄幅的粒度分布。反应后，PEDOT:PSS聚合物复合物是一种生物相容性的多孔水凝胶，其立体和机械性能可与胞外基质相当，因此为用于细胞培养应用奠定了良好的基础。缺少进一步的稳定化聚合物也会对粒子的电性能产生积极影响。
本发明的方法是制备聚(3,4-乙烯二氧噻吩):聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)颗粒的方法。根据本发明的方法提供PEDOT:PSS颗粒，其由PEDOT-PSS基质组成或包含PEDOT-PSS基质。在这方面，颗粒可以由这两种单体组成或仅包括这两种单体。优选地，基质可以仅包括PEDOT和PSS。颗粒具有封闭、致密的表面或多孔结构，在多孔结构的情况下，孔隙存在于颗粒内部和/或颗粒表面上。孔隙还可以通过单个颗粒提供连续扩散路径。例如，可以通过所使用的PEDOT-PSS溶液的固体含量来调节颗粒密度，由此可以通过该方法处理宽的浓度范围。优选地，水性的PEDOT:PSS溶液的固体含量可以大于或等于0.5重量％且小于或等于10重量％，进一步优选大于或等于1.0重量％且小于或等于5.0重量％。即使对于相对较小的固体含量，也可以通过本发明的方法产生足够机械尺寸稳定的颗粒。颗粒的孔隙率可以通过水溶液中其他溶剂的比例而在宽范围内变化，并且可以优选地大于或等于0体积％且小于或等于95体积％，进一步优选地大于等于15体积％且小于或等于60体积％。
在方法步骤a)中，制备包括在至少含水的溶剂中的聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐的混合物。制备的起始材料是水性的PEDOT和PSS混合物，其中分散有带正电的PEDOT和带负电的PSS的聚合物络合物。除了水之外，该水性起始溶液还可以包含其他溶剂或分散剂，由此例如可以通过溶剂的比例和类型来调节颗粒的孔隙率。此处使用的术语“溶剂”不是在产生真实“溶液”的物理意义上使用，而是在这些物质通常属于液体溶剂范畴的意义上使用。如果“仅”使用水作为溶剂或分散剂，将产生无孔颗粒。例如，PEDOT:PSS可以以大于或等于1:6且小于或等于6:1的摩尔比存在。例如，水性混合物中PEDOT:PSS的重量浓度可以大于或等于1重量％且小于或等于10重量％。
在工艺步骤b)中，通过将来自工艺步骤a)的混合物引入有机溶剂A中形成一个或多个PEDOT:PSS液滴，其中水性的PEDOT:PSS混合物形成液滴内部，有机溶剂A形成液滴外部。将水性的PEDOT:PSS分散体在有机溶剂中乳化，形成溶剂A中的水(PEDOT:PSS)乳液。水性PEDOT:PSS因此形成内相，有机溶剂形成外相。因此，有机溶剂A可以不与水完全混溶。优选地，有机溶剂A在20℃下的水混溶性可小于或等于10g/l，进一步优选小于或等于5g/l。乳化可以在不进一步使用乳化剂的情况下纯通过机械方法进行。因此，使用机械搅拌器、Turrax或具有T分支几何形状的微流体装置可能适合于获得液滴尺寸尽可能均匀的乳液。然而，乳液也可以通过超声处理获得。乳液不必在长时间内保持稳定。在进一步处理的过程中对化学条件稳定的有机溶剂A是合适的。例如，这些有机溶剂可以是没有其他反应性基团的中链烃。例如，可以使用C4-C10烃或烷烃。此外，还可以使用由烃和一个或多个其它官能团组成的有机溶剂。例如，中链醇如C5-C10醇也可以用作溶剂A。
工艺步骤b)可以例如在同轴液滴分离工艺内进行，其中乳液液滴通过连续相与喷嘴分离。由此，PEDOT:PSS被转变为球形。在此处，来自溶剂A的连续相完全包裹PEDOT:PSS乳液，并充当外壳以延缓固化过程。在连续相中生成单分散PEDOT:PSS乳液液滴可以通过例如同心地插入轻度扭结的管中的一个或多个套管来进行。在这种情况下，来自溶剂A的连续相通过管进料，PEDOT:PSS乳液通过套管进料。由连续相溶剂A组成的保护套可防止PEDOT:PSS乳液在喷嘴内固化并堵塞设备。没有由溶剂A作为连续相组成的液滴外部的阻滞作用，则无法进行该工艺。槽模或其他设计的模具也可用于形成其他模制几何形状。通过选择挤出量和速度，还可以生产更多或更少的细长模塑体，例如纤维。
在工艺步骤c)中，将从工艺步骤b)获得的PEDOT:PSS液滴与包含固化剂和至少一种另外的溶剂B的凝固溶液接触。然后从固化剂中去除PEDOT:PSS液滴。由于机械能输入，至少暂时从有机溶剂A和水性的PEDOT:PSS溶液中获得了具有PEDOT:PSS液滴的乳液，液滴由外部溶剂A相保护。这些被包裹的液滴此时被转移到凝固溶液中。将包封液滴转移到凝固溶液中可以直接从例如用于在工艺步骤b)中进料连续相的管道进行完成。然后，通过凝固浴和连续相之间的密度差将由连续相组成的保护封膜与PEDOT:PSS乳液液滴快速分离，由此水性的PEDOT:PSS溶液的乳液与包含至少一种另外的溶剂B和固化剂的凝固溶液相遇。优选地，固化剂可以均匀地溶解或分散在有机溶剂B中。固化剂可以是能够从PEDOT-PSS聚合物复合物中溶解PSS并导致PEDOT结晶的任何物质。优选地，固化剂可以溶解在有机溶剂B中。可能的固化剂可以选自例如由硫酸、离子液体、高浓度盐溶液或来自该列表的至少两种固化剂的混合物组成的组。合适的有机溶剂B可以选自例如支链或非支链C1-C10醇或水或其至少两种溶剂的混合物组成的组。合适的有机溶剂必须具有小于PEDOT:PSS的密度，以允许保护性溶剂A壳的分离，并且最好对于溶剂A具有高溶解度。
凝固溶液的密度大于有机溶剂A的密度且小于水性的PEDOT:PSS混合物的密度。因此，根据本发明，有机溶剂B和固化剂的凝固溶液的密度必须大于有机溶剂A的密度，并且在PEDOT:PSS水性混合物也含有其它溶剂的情况下，必须大于其它溶剂的密度。不同溶剂的这种关系可以例如通过凝固溶液的密度来控制。原则上，凝固溶液的密度可以受到两个不同参数的影响。首先，当然，凝固溶液的密度可以由溶剂B本身的选择产生。另一方面，溶剂B本身的密度可以通过选择固化剂在溶剂B中的浓度来进一步调节。当然，在相同的温度条件下比较有机溶剂A和包括固化剂的有机溶剂B的密度以获得上述关系。如果凝固溶液中除固化剂和溶剂B外还含有其他与密度相关的外加剂或物质，则凝固溶液的密度中应包含这些外加剂或物质。由于凝固溶液的体积被认为与滴落溶液的体积相比非常大，因此不考虑由于乳液滴落而导致的凝固溶液密度的变化。与水性的PEDOT:PSS混合物相比，溶剂B和固化剂的凝固溶液的密度也必须更小。优选地，水性的PEDOT:PSS混合物、有机溶剂A和包含有机溶剂B+固化剂的凝固浴之间的密度差可以大于或等于5％，进一步优选大于或等于10％。在这些密度差异内，由有机溶剂A组成的PEDOT:PSS液滴的保护层可以非常迅速地去除，并且可以产生非常均匀的颗粒。绝对密度差是重要的，并且作为密度差符号的函数，溶液可以一次性从上方或下方引入凝固浴中。溶剂A在溶剂B中的溶解度进一步有助于分离由溶剂A组成的保护壳。
通过将在溶剂A中的被包裹PEDOT:PSS乳液引入凝固溶液中，PEDOT:PSS液滴固化成PEDOT:PS颗粒。由于密度差异以及在溶剂B中的溶解度，上述密度关系允许PEDOT:PSS液滴周围的壳与水性的PEDOT:PSS混合物缓慢分离。然后使PEDOT:PS水性混合物凝固。通过去除有机溶剂A对内部水性PEDOT:PSS液滴的保护，并开始用固化剂在凝固浴中固化PEDOT:PSS复合物。固化剂导致PEDOT:PSS液滴的部分结晶，同时溶剂B导致非溶剂诱导的相分离。因此，由于与凝固浴的相互作用，PEDOT:PSS液滴在短时间内完全硬化成颗粒。在多孔颗粒的情况下，由溶剂(例如溶剂A)组成的额外1至40μm乳液液滴仍可在PEDOT:PSS颗粒内形成，从而在凝固浴中的固化过程中形成颗粒的孔隙。仍然存在于颗粒中的有机溶剂A的这些残余液滴除了产生颗粒孔隙率之外还可以用作形成球形的支架。如果水性PEDOT:PSS混合物中存在可通过密度差分离的其他溶剂，则它们可形成固化的孔隙。由于有机溶剂B也可以部分地作为有机溶剂A的溶剂，因此该结构不仅保证了充分的颗粒固结，而且还保证了颗粒孔从另外的溶剂中释放出来。
在该方法的一个优选实施方案中，有机溶剂A可选自支链或非支链C5-C10烷烃、支链或非支链C5-C10醇或其至少两种溶剂的混合物组成的组。为了获得在有机溶剂A中的水性PEDOT:PSS混合物足够稳定的乳液，已证明上述溶剂基团是特别合适的。可以用非常低的剪切力产生足够均匀的小液滴，其对水的溶解度不会太高。不拘泥于理论，也可能是有利的是颗粒的表面孔隙率受到这种溶剂选择的特别积极影响。此外，另一个优点可能在于，在水性的PEDOT:PSS混合物具有其他溶剂以形成孔隙的情况下，由于在溶剂B中可能具有良好的溶解度，孔隙从溶剂中的释放特别快。
在该方法的一个优选方面，溶剂B可进一步选自支链或非支链C1-C5醇或至少两种物质的混合物。已经发现凝固浴中的这组溶剂B对于许多不同的固化剂是足够稳定的。此外，这些溶剂对于最重要的固化剂表现出足够高的溶解度，从而导致均匀的凝固浴。该组的另一个优点是与液滴中乳化的任何溶剂A存在优先相互作用。溶剂A在最佳时间窗内溶解，从而有足够的时间在固化期间稳定液滴形状，并在同一工艺步骤内将周围的有机相与颗粒内部完全分离。
在该方法的另一个优选实施方案中，溶剂A可以包括辛醇，并且方法步骤b)中的凝固溶液可以包括作为溶剂B的异丙醇和作为固化剂的硫酸。在各种工艺步骤中溶剂和固化剂的这种组合被证明是特别有利的。产生了特别稳定且均匀交联的PEDOT:PSS颗粒，其特征还在于特别均匀的孔隙率。不拘泥于理论，协同优势源自溶剂A和B在彼此内部和彼此之间的特别有利的溶解度。脱离辛醇壳的液滴与凝固混合物接触，并通过与作为固化剂的硫酸的相互作用而完全固化。因此，仍以乳化形式存在于水性的PEDOT:PSS溶液或分散体中的辛醇液滴可特别用作形成球形形状的支架，并确保形成受控的孔隙率。由于异丙醇是辛醇的部分溶剂，并且可能是进一步乳化的溶剂，因此凝固混合物不仅通过去除液滴壳来保证颗粒固化，而且可以控制孔从其他溶剂中的释放。优选地，可使用1-辛醇可作为辛醇。后者可有助于形成特别均匀的液滴。
在该方法的一个优选方面，凝固溶液中固化剂和溶剂B的重量比(以固化剂的重量除以溶剂B的质量表示)可以大于或等于0.005且小于或等于0.2。为了在获得特别均匀的球形PEDOT:PSS颗粒的同时进行有效和受控的固化，已发现上述比例是特别合适的。一方面，包封溶剂A的分离速率(如果需要的话，从水性PEDOT:PSS混合物中除去另外的溶剂)和随后与固化剂的接触时间经受动态平衡，基于动力学考虑，该动态平衡尤其可用于形成更多的球形颗粒。因此，较高水平的固化剂可有助于形成更多的非圆形颗粒。较低水平的固化剂可能只会导致PEDOT:PSS液滴固化不足，或在凝固浴中需要较长的接触时间。在一个优选实施方案中，该范围的下限可以是0.01。
在该方法的另一优选特征中，工艺步骤a)中的PEDOT:PSS混合物可以不具有进一步的机械强化物质。出乎意料的是，已经发现通过根据本发明的方法可以获得机械上非常稳定的颗粒，除了PEDOT和PSS之外，该颗粒在机械稳定剂的意义上不含进一步的机械强化物质。常用的固化物质选自聚合物外加剂或纯支撑或成型固体的组。这些物质也是本领域技术人员已知的术语“模板颗粒”。在聚合物外加剂领域，这意味着所使用的PEDOT:PSS溶液可以不含其他单体或聚合物。聚合物组分可以是例如分子量大于或等于2000g/mol的物质，这些物质可以存在于水性PEDOT:PSS溶液中或可以在生产过程中形成。此外，PEDOT:PSS颗粒可以不含其他机械固化物质，例如塑料微粒，例如聚苯乙烯微粒、二氧化硅微粒或盐晶体，例如碳酸钙。在这方面，非聚合物性质的固化物质组至少包括盐晶体、塑料微粒、石英微粒或其混合物。此外，使用的PEDOT:PSS溶液可能含有其他低分子物质，例如，这些物质可能影响或适应PEDOT:PSS网络的电气性能。
在该方法的另一个优选方面，工艺步骤a)中的水性的PEDOT:PSS混合物可以包括有机溶剂A作为除水之外的另一种溶剂组分。为了形成受控孔隙和形成机械稳定的颗粒，已经发现使用溶剂A在水性的PEDOT:PSS溶液中生成溶剂A的乳液是简单和有效的。所涉及的物质的数量保持较低，并且与乳液的分离快速且基本上完全。此外，溶剂A在水性PEDOT:PSS混合物的总体积中的体积分数可以大于或等于15％且小于或等于60％。在含水混合物中有机溶剂A的这些体积分数内，可以在极短的处理时间内获得机械上非常稳定的颗粒，其也表现出非常均匀的孔径分布。较小的比例可能是不利的，因为由于只有孤立的溶剂A液滴，不能形成交联的孔隙，而只能在颗粒中形成孤立的缺陷。较高的比例只能导致颗粒的机械稳定性不足。
此外，根据本发明的聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐颗粒是球形的，并且不包含除PEDOT:PSS之外的任何其他机械固化物质。即使在反应物或形成的颗粒中没有进一步的机械固化添加剂，也可以获得机械上极其稳定的PEDOT:PSS颗粒，其特征还在于特别均匀的球形。以上结合本发明的方法定义了固化物质。聚合物组分可以是例如分子量大于或等于2000g/mol的物质，这些物质可以存在于水性PEDOT:PSS溶液中或可以在生产过程中形成。除了球体形式的特定实施例之外，颗粒还可以具有特别窄的球形尺寸分布。例如，球形构型可以通过颗粒的球形度进行数学检测，根据本发明，球形度可以大于或等于0.91。该球形范围可以用显微镜测定，通常描述相同体积的球体的表面积与存在的物体的表面积之比。至少20个单独颗粒的平均值可用于测定。此外，颗粒的球形度可以大于或等于0.95且小于或等于1。此外，颗粒可以不含乳化剂、润湿剂或通常用于生产乳液的其他表面活性物质。
此外，根据本发明，通过根据本发明的方法生产PEDOT:PSS颗粒。除了尺寸分布、机械稳定性和孔隙率外，还可以通过本发明的方法确定其他性能，这与根据最新技术生产的方法的性能不同。为了通过本发明方法获得的这些颗粒的进一步优点，明确参考了结合本发明方法所述的优点。
在颗粒的另一优选方面，颗粒可具有大于或等于0.05MPa且小于或等于15MPa的弹性模量。根据本发明的颗粒的机械性能也可以在大范围内调整，而无需添加其他机械活性物质。除了颗粒的孔隙率之外，结晶度尤其会对弹性模量产生重要影响。各个链段的结晶程度可以受到例如酸催化剂浓度的影响，由此酸浓度影响各个链段之间的分子排列。可以通过带状颗粒的拉伸试验来确定颗粒的弹性模量(杨氏模量)。如实例中所述，在潮湿状态下对纤维形式的颗粒测定弹性模量。
根据颗粒的优选特征，颗粒可以是至少部分结晶的，在XRD光谱中具有4.3(+-0.2)nm-1和18.4(+/-0.2)nm-2处的布拉格反射。可通过本发明的方法获得机械上非常稳定的颗粒，其特征还特别在于高度结晶。特别地，结晶度可导致具有高弹性模量的颗粒。晶体颗粒的特征在于固态粉末X射线衍射图，该图显示了上述位置的可见反射。此外，衍射图可以在8.6nm-1处显示另一个峰。例如，4.3和8.6nm-1处的峰高之比可以是1:2。这些反射可归因于颗粒中具有1.5nm周期性的单个链的层状排列。在约18nm-1处的反射很可能是由相邻PEDOT链的规则排列的π-π堆叠引起的。相反，较少的结晶颗粒，例如在凝固浴中用低酸浓度产生的结晶颗粒显示出只有1.8nm的结晶区域的小尺寸。在这些具有低结晶度的颗粒中，通过定义的布拉格反射无法检测到明显的层状结构。
在颗粒的另一优选实施方案中，颗粒的表面可以具有小于或等于0mV的ζ(zeta)电位。使用本发明的方法可以获得特别合适的、机械稳定的颗粒，而无需添加另外的聚合物骨架物质或机械有效的填料；所述颗粒的特征还在于有利的负ζ(zeta)电位。这种负表面电荷可以有助于改进颗粒表面的功能化，特别是在细胞培养领域。表面的电负功能化可以在几个步骤中使用，例如，施加正电荷，从而随后获得改进的细胞粘附。因此，可产生更多的生物相容性颗粒，其显示出更快的粘附和颗粒上及颗粒中细胞的增殖。ζ(zeta)电位可以例如通过组合的光学/电学测量来确定，该测量对作为施加电压的函数的粒子的迁移速度进行测量。单个颗粒几何形状对测量结果的影响是本领域技术人员已知的，并且可以计算出这些影响。优选地，表面电荷可以小于或等于-10mV，进一步优选地小于或等于-15mV。电势的下限可以是例如-75mV，进一步更优选-50mV。
在颗粒的一个优选实施方案中，颗粒可具有D50分位数在大于或等于10μm且小于或等于1000μm范围内的尺寸分布。通过根据本发明的方法获得的颗粒可以通过选择喷嘴尺寸以及连续相和水性PEDOT:PSS分散体之间的流速比在宽的尺寸范围内生产。得到非常均匀的尺寸分布，其可具有小于或等于1.2的多分散指数，进一步优选小于或等于1.1。多分散性指数可以通过显微测量来确定。
在一个优选实施方案中，颗粒可以是多孔的，并且具有大于0体积％且小于或等于95体积％的孔隙率。已经表明，通过根据本发明的方法可以获得大范围的颗粒孔隙率，并且特别出乎意料的是，即使在高孔隙率下，即使在没有其他稳定物质，颗粒也显示出足够的机械强度。因此，可以提供表现出非常高的比表面积并且不包含例如电干扰或非活性物质的颗粒。颗粒孔隙率可以例如通过冷冻干燥颗粒上的显微镜法来测定。
此外，根据本发明，本发明颗粒的用途可选自由细胞培养微载体、悬浮电极、可切换氧化还原吸收剂材料、催化剂载体或其组合组成的组。由于粒径分布的均匀性、可控制的孔隙率以及除PEDOT:PSS外无需在颗粒上或颗粒中存在其他机械固化和/或表面活性物质的事实，颗粒适用于许多不同的应用。在用作悬浮电极的情况下，颗粒的使用导致多相材料系统，其具有作为活性电荷存储组分的颗粒。它们可以悬浮在离子溶液或电解质中。从重量上讲，电解质是主要成分，有助于活性物质的物理输送。根据本发明的颗粒的内部和表面孔隙度导致电化学性能的改进，包括提高电容利用率和更快的充放电动力学，由此根据本发明的颗粒对于超级电容器或电池形式的电化学储能表现出高电势。PEDOT:PSS颗粒是无毒的，因此与细胞相容，并且除了在水性系统中的高机械稳定性外，还表现出优异的氧化还原可逆性。与最先进的聚合物颗粒相比，可实现的电导率更高。此外，作为材料系统，根据本发明的PEDOT:PSS颗粒表现出非常快的最终电荷动力学，由此电荷不仅可以存储在表面的双电层中，而且可以存储在聚合物基质中。后者特别导致颗粒的高能量和功率密度。
在优选的用途方面，颗粒可以用作细胞培养微载体，其中在培养之前，颗粒的表面涂覆有一种或多种选自由聚-L-赖氨酸、层粘连蛋白、胶原、纤连蛋白、玻连蛋白或其混合物的分子组成的组。在基本颗粒结构中排除其他载体物质可以产生高度生物相容性的载体，由于其表面电荷，所述载体也提供了随后静电功能化的可能性。在水溶液中表现出等电点＜7的所有细胞外基质蛋白都可以被涂覆到颗粒上。因此，这些化合物显示出负电荷，因此可以附着于例如聚-L-赖氨酸。例如，细胞外基质的其他带电成分或合成聚电解质可以结合在表面上。这些成分可以导致更快更好的粘附，以及更高的细胞分裂率。
在另一个用途实施方案中，颗粒的表面可以首先涂覆聚L-赖氨酸，然后涂覆层粘连蛋白。连续涂层和双层涂层可有助于提高载体的生物相容性。也可以在高产率下加工难以培养的细胞系。对于涂层，可以首先用聚-L-赖氨酸处理颗粒的表面。在充分吸收聚-L-赖氨酸之后，层粘连蛋白可以在第二步骤中被吸收到所涂覆的聚-L-赖氨酸层上。
实施例
I结构
根据本发明的用于生产球形PEDOT:PSS颗粒的微流体共流装置由内径为0.86mm的聚乙烯管、30G一次性套管和环氧树脂胶制成。管子弯曲成45°角，并用环氧树脂胶固定在显微镜载玻片上。然后将套管插入弯管处的管道中。套管最终同心地定位在管中，并用环氧树脂胶固定在显微镜玻璃载体上。此处，聚乙烯管朝向插管尖端的端部代表后续的设备出口，而背离插管尖端的一端是连续阶段的入口。然后将插入的30G一次性套管的阳螺纹帽连接到阴-阴连接器，该阴-阴连接件通过第二个30G一次性插管连接到另一个聚乙烯管。该聚乙烯管用于制造过程中，以输送纯PEDOT:PSS分散体(全颗粒)或1-辛醇PEDOT:PSS乳液(多孔PEDOT:PSS颗粒)。
II颗粒生产
为了制备完整的PEDOT:PSS颗粒，在10mL一次性注射器中填充1.3wt％的水性PEDOT/PSS混合物(Haereus)。然后，将抽取的注射器通过30G套管连接到共流装置的适当管端。使用另一个10mL一次性注射器来抽取1-辛醇作为溶剂A。该注射器通过30G套管连接到管端。最后将两个抽取的注射器固定在两个单独的注射泵的支架上，用于输送相应的相。优选地，PEDOT:PSS碱水溶液的递送速率可以设置为0.01mL/min，1-辛醇的递送速率设置为0.5mL/min。这些值已被证明对液滴形成特别有利，因为它们保证了管中足够大的液滴间距并导致所需的液滴尺寸。为了固化，将静止的液体PEDOT:PSS液滴与周围的连续1-辛醇相一起通过管道末端进入由5体积％硫酸和95体积％异丙醇组成的凝固浴。PEDOT:PSS液滴周围的1-辛醇包层可防止PEDOT:PSS在套管中硬化，然后通过密度差在凝固浴中轻轻去除。随着在凝固浴中通过分离去除1-辛醇壳，PEDOT:PSS液滴的固化过程开始，由于密度较高，PEDOT/PSS液滴沉积在凝固浴内。在固化过程中，由于与H+离子络合，PSS从PEDOT:PSS聚电解质复合物中去除，导致疏水性PEDOT通过π-π相互作用聚集并结晶。最终，可以在凝固浴容器的底部拾取完全固化的纯PEDOT:PSS颗粒。
对于多孔PEDOT:PSS颗粒的生产，实验设置保持不变。然而，代替纯的水性的1.3wt％PEDOT:PSS溶液，将PEDOT:PSS乳液中的1-辛醇(溶剂A)填充到注射器中。然后用Hielscher超声技术公司的UP200S以0.5个周期和50％的振幅乳化乳液1分钟。根据所需的孔隙率，可以改变乳液中1.3wt％PEDOT:PSS溶液和A组的其他溶剂(例如1-辛醇)的体积比。在1.3重量％的水性PEDOT:PSS溶液中含有30体积％的1-辛醇的颗粒可适用于细胞培养实验。
III测量方法
III.1XRD测量
使用得自PANalytical的Empyrean装置进行粉末X射线衍射光谱分析(WAXS)。Cu X光管(12×0.04mm2的线源)提供了λ＝0.1542nm的CuKα辐射。源和探测器围绕固定的水平样本沿垂直方向移动。在通过1/8°的发散狭缝和1/4°的抗散射狭缝后，光束到达phi-chi-z表中心的样品。在使用的Bragg Bretano几何结构中，光束在1/4°的二次发散狭缝处重新聚焦。最后，用像素检测器(256×256像素，55μm)记录信号，作为散射角2θ的函数。然后，根据q＝2π/d＝(4π/λ)sinθ计算峰值位置，其中q是散射矢量。该探测器用于允许同时使用所有行的扫描几何结构。为了减少背景，用4mm掩模控制垂直于散射平面的发散光束，该掩模将光束在样品位置的宽度限制为约10mm。此外，垂直发散受到目标狭缝的限制，角度≤2.3°。对于每个新的测量，对(粉末)样品的高度都进行了优化。进行扫描时，探测器轴的2θ以入射光束θ轴的两倍速度移动。用Si参比样品检查校准。整个装置的分辨率是通过测量高质量的Si晶片来确定的，这产生了分辨率限定的峰值，其半宽为0.026度。
III.2机械测量
在定制的实验室装置上进行拉伸试验，该实验室装置由微操作器线性臂(MM33，
Figure BDA0004159129230000151
Wetzlar GmbH&Co.KG，德国)、步进电机(NEMA17，Stepperonline)和高精度天平(Mettler Toledo，瑞士)组成。将PEDOT:PSS纤维固定在c形纸板架上，内腿间距为10mm。纸板支架保证纤维的初始长度，并防止拉伸试验前伸长。然后将固定的PEDOT:PSS纤维在DI水中浸泡10秒，然后将纸板架通过夹具连接到线性臂和秤上。最后，通过切割分离纸板腿，以0.2mm/s的拉伸速率拉伸PEDOT:PSS纤维至断裂。通过一个自行编写的Python脚本记录应变和质量。
III.3ECM分子涂层
使用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的聚乙烯，研究了不同电荷的聚电解质(PE)在PEDOT:PSS颗粒表面的吸附行为。将带正电的聚L-赖氨酸(PLL)(15000-30000Da，Sigma-Aldrich)和带负电的聚苯乙烯磺酸盐(PSS)(Surflay Nanotec GmbH)(标记水平为10％)以1mg/ml的浓度溶解在0.1M氯化钠(NaOH)水溶液中，并在室温下持续搅拌过夜。随后，在遮光条件下，将PEDOT:PSS颗粒在相应的PE溶液中孵育5天。最后，将样品在0.1MNaOH水溶液中漂洗两次，并使用TCS SP8 Falcon共焦显微镜(Leica，德国)成像。为了培养MRC-5细胞，用PLL和层粘连蛋白(来自人胎盘，Sigma Aldrich)逐层涂覆PEDOT:PSS颗粒。在室温下，将微载体在0.1mg/ml PLL溶液中在滚筒装置上孵育24小时。随后，将样品在Milliq水中冲洗，并在37℃的滚筒装置上在40μg/ml层粘连蛋白溶液中再培养24小时。
III.4细胞培养
细胞维持：在Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培养基(4500mg/L葡萄糖、L-谷氨酰胺、丙酮酸钠、碳酸氢钠)(Thermo Fisher Scientific)中培养L929小鼠成纤维细胞；而在最低必需培养基(MEM)(1000mg/L葡萄糖、1X非必需氨基酸、L-谷氨酰胺、碳酸氢钠)(Sigma-Aldrich)中培养MRC-5人胚胎成纤维细胞。两种细胞培养基还补充有10％(v/v)胎牛血清(FBS)和1％(v/v v)青霉素/链霉素。细胞系在5％ CO2和95％湿度的环境中保持在37℃。无论细胞系如何，传代次数都限制于30次传代培养。
使用基于四氮唑盐的细胞增殖试剂盒II(XTT)(Roche Diagnostics GmbH)，在第五天和第九天通过比较新鲜培养基中的细胞增殖和浸出培养基中细胞增殖来评估颗粒的细胞毒性。通过在RPMI和MEM培养基中以每100μl培养基10个颗粒的比例在37℃下培养低结晶度或高结晶度PEDOT:PSS微载体5天，制备浸出培养基。收集浸出培养基并在4℃下储存，直到使用。将细胞接种在TC处理的微量滴定板(96孔，Corning Life Sciences)中，L929接种浓度为每孔1500个细胞，MRC-5接种浓度为每个孔10000个细胞。然后将细胞在新鲜或浸出培养基中保持9天，每48小时更换一次培养基，以确保足够的营养供应。为了进行细胞活力分析，在37℃下暴露于150μl XTT溶液4小时之前，用PBS(1x)(瑞士Lonza)洗涤细胞保持微孔板。随后，将100μl的每个样品转移到新鲜TC处理过的微孔板(96孔)中，并使用微孔板读取器(Synergy HT，BioTek)在450和630nm处测量吸光度。由在浸出培养基中培养的细胞与在新鲜培养基中(对照)培养的细胞的吸光度值的比率确定细胞活力。
免疫染色：为了进行形貌学评估，通过用DAPI溶液(abcam，UK)处理样品5分钟和用鬼笔素-iFluor 488试剂(abcam)处理样品60分钟，对细胞进行细胞核和F-actin染色。染色前，将所有样品在4％(v/v)多聚甲醛(PFA)溶液中固定15分钟，并在PBS(1x)中彻底冲洗。使用活/死细胞双染色试剂盒(Sigma-Aldrich)进行细胞活力的视觉分析。在37℃下，将细胞样品暴露于含有0.1％(v/v)钙黄绿素AM和0.2％(v/v)碘化丙啶的无菌PBS(1x)溶液中30分钟。
通过以下实施例中的图或解释说明本发明的进一步优势和有优势的实施方案。应注意的是所述图仅为说明性的，其目的不是以任何方式限制本发明。
附图：
图1显示根据本发明制备的多孔PEDOT:PSS颗粒的FeSEM图像；
图2显示根据本发明制备的具有成纤维细胞定殖的多孔PEDOT:PSS颗粒的FeSEM图像；
图3显示根据本发明的作为孔隙率函数的PEDOT:PSS颗粒重量容量；
图4显示根据本发明的PEDOT:PSS颗粒的氧化还原动力学作为孔隙率函数的相关性；
图5显示根据本发明的PEDOT:PSS颗粒的粒径作为孔隙率函数的相关性；
图6显示利用在具有体积分数为30％1-辛醇的水性PEDOT:PSS混合物中制备的本发明的PEDOT:PSS颗粒的尺寸分布；
图7显示根据本发明制备的PEDOT:PSS颗粒的孔径分布，其中在水性PEDOT:PSS混合物中1-辛醇的体积分数为30％；
图8显示根据本发明颗粒上L929细胞的增殖，作为时间的函数和作为载体材料结晶度的函数；
图9显示结晶度对根据本发明的增殖L929细胞的颗粒纵横比的影响；
图10显示根据本发明的颗粒结晶度对L929细胞的增殖面积的影响。
图1显示根据本发明制备的多孔PEDOT:PSS颗粒的FeSEM图像。PEDOT:PSS颗粒是水性用PEDOT:PSS混合物(其中1-辛醇体积分数为30％)制备的。由于PEDOT:PSS颗粒是水凝胶并因此在无水环境中会塌陷，所以在光学分析之前将颗粒冷冻干燥。
图2显示了用L929小鼠成纤维细胞定殖的多孔PEDOT:PSS颗粒的FeSEM图像。在37℃、95％湿度和5％ CO2条件下培养4天后显示微载体的定殖。培养基为补充有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI。接种浓度为10000个细胞/cm2。由于PEDOT:PSS颗粒是水凝胶，因此在无水环境中塌陷，因此在光学分析之前，用乙醇系列(35、50、70、100％)干燥颗粒，然后在六甲基二硅氮烷(HMDS)中处理。
图3显示了作为1-辛醇PEDOT:PSS乳液中1-辛醇体积分数的函数以及作为采样率的函数PEDOT:PSS颗粒的重量电容。较高的1-辛醇份数表示孔隙体积与颗粒体积(孔隙率)的比例较大，因此比表面积较高。根据3电极设置中的循环伏安测量确定电容作为扫描速率的函数。由于颗粒的比表面积与颗粒电容成正比，更多的多孔颗粒显示出更高的重量电容。更高的扫描速率导致更小的电容，因为更快的电压循环意味着不使用对电容有贡献的粒子的整个表面积。
图4显示了作为时间函数的电流曲线。PEDOT:PSS颗粒的氧化还原动力学通过计时安培法测量记录为1-辛醇的体积分数的函数，并因此记录为3-电极设置中的孔隙率的函数。颗粒的反应时间随着孔隙率的增加而缩短，尽管电荷密度随着孔隙率的增大而增加。缩短的反应时间归因于高比表面积以及孔系统的良好可达性，这允许快速氧化还原动力学。在9个周期内进行测量，图中仅显示了一个周期。
图5显示了作为颗粒孔隙度度量在1-辛醇PEDOT:PSS乳液中1-辛醇体积分数的函数的平均粒径。图中所示的所有颗粒均以0.5mL/min的1-辛醇流速(连续相)和0.05mL/min的PEDOT:PSS分散液/乳液流速制备。无论颗粒孔隙度如何，颗粒的粒径约为540μm。颗粒直径的小标准偏差可能是因为共流装置中的液滴是单分散产生的。粒径的较小变化来自于凝固浴中保护性1-辛醇壳的分离动力学的非常小的差异。
图6显示了高(左)和低(右)结晶PEDOT:PSS颗粒的尺寸分布，其中1-辛醇在PEDOT:PSS水性混合物中的体积分数为30％。对于这两种情况，都获得了相当窄的粒度分布。
图7显示了用30％的1-辛醇体积分数制备的高和低结晶度多孔PEDOT:PSS颗粒的成孔剂和孔径分布。大多数孔的尺寸在15至20μm之间。90％以上的孔显示孔径在10至30μm之间。
图8-10显示了本发明颗粒的细胞定殖结果。对于培养实验，球形PEDOT:PSS颗粒由PEDOT:PSS(1.1-1.3重量％)中的30体积％1-辛醇乳液制备，该乳液在连续1-辛醇相中进行液滴破碎。通过超声波均化器(Hirschler UP100H)获得乳液。通过注射泵(Chemyx，NexusFusion 4000)分别以0.05和0.5ml/min的流速将两种相加入到一起。凝固浴由异丙醇中5体积％的硫酸组成，除非另有规定。
图8显示了L929细胞在根据本发明的颗粒上增殖作为时间的函数和作为载体材料结晶度的函数的结果。采用不同的酸量进行不同的凝固，制备出不同结晶度的多孔颗粒。低结晶颗粒用5体积％凝固，高结晶颗粒用95体积％硫酸凝固。获得了具有不同机械性能的颗粒。性能结果如下：
Figure BDA0004159129230000191
不同的机械性能明显表明，尽管成分相同，但两个样品的结构不同。球形粒子的这些不同性能也导致了生物性能的变化。图8显示了在纯PEDOT:PSS微载体上接种密度为2600细胞/cm2、N＝5的L929小鼠成纤维细胞的细胞增殖结果，其中使用XTT增殖测定法定量了生存能力。可以清楚地看出，支撑材料的结晶度对细胞增殖有影响。从第5天开始，高结晶度样品(三角形)的增殖明显高于低结晶度样品的增殖(圆形)。
图9显示了结晶度对本发明增殖L929细胞颗粒纵横比的影响。颗粒的结晶度似乎对所用细胞系的可实现形貌也有影响。通过共聚焦显微镜，可以对DAPI/phalloidin染色的L929细胞进行形貌学评估。可视化细胞对称性的一种方法是确定L929细胞的纵横比。在低结晶度和高结晶度颗粒上发现了不同的细胞形貌，低结晶度颗粒的细胞形貌更圆，而高结晶度粒子的细胞形貌更长。接种密度为2600个细胞/cm2，在第二天对250个细胞进行测量。
图10显示了本发明颗粒结晶度对L929细胞增殖面积的影响。通过对球形颗粒进行不同的凝固处理，获得了颗粒的不同结晶度。可以看出，单个L929细胞在晶体颗粒上定殖了显著更大的区域。相比之下，细胞在结晶度低的颗粒上的扩散要有限得多。此外，其导致结晶度低的颗粒上的细胞可能向颗粒内部更深处增殖。另一方面，在高度结晶颗粒的情况下，颗粒内部的定殖密度似乎降低了。

Claims (15)

1.一种用于制备聚(3,4-亚乙基二氧噻吩):聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)颗粒的方法，至少包括以下步骤：
a)提供包括在至少含水的溶剂中的聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐的混合物；
b)通过将来自工艺步骤a)的混合物引入有机溶剂A中形成一个或多个PEDOT:PSS液滴，其中水性PEDOT:PSS混合物形成液滴内部，有机溶剂A形成液滴外部；
c)使从工艺步骤b)获得的PEDOT:PSS液滴与包含固化剂和至少一种另外的溶剂B的凝固溶液接触，所述凝固溶液的密度大于所述有机溶剂A的密度，小于聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)和聚苯乙烯磺酸盐水性混合物的密度；将PEDOT:PSS液滴固化成PEDOT:PSS颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂A选自支链或非支链C5-C10烷烃、支链或非支链C5-C10醇或其至少两种溶剂的混合物。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述另外的溶剂B选自支链或非支链C1-C5醇或其至少两种溶剂的混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂A包括辛醇，并且所述方法步骤c)中的凝固溶液包括异丙醇作为溶剂B和硫酸作为固化剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述凝固溶液中固化剂和溶剂B的重量比(以固化剂的重量除以溶剂B的质量表示)大于或等于0.005且小于或等于0.2。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中方法步骤a)中的PEDOT:PSS混合物不包含任何进一步的机械固化物质。
7.根据前述权利要求之一所述的方法，其中所述方法步骤a)中的PEDOT:PSS混合物除了水之外还包括作为另一溶剂组分的有机溶剂A。
8.一种聚(3,4-亚乙基二氧噻吩)-聚苯乙烯磺酸盐颗粒，其特征在于，所述颗粒是球形的，除PEDOT:PSS外不含任何其他机械固化物质。
9.根据权利要求8所述的颗粒，其中所述颗粒是多孔的并且具有大于0体积％且小于或等于95体积％的孔隙率。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒具有大于或等于0.05MPa且小于或等于15MPa的弹性模量。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒是至少部分结晶的，在XRD光谱中具有4.3(+/-0.2)nm-1和18.4(+/-0.2)nm-2的布拉格反射。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒的表面具有小于或等于0mV的ζ(zeta)电位。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的颗粒的用途，所述颗粒选自细胞培养微载体、悬浮电极、可切换氧化还原吸收剂材料、催化剂载体或其组合。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述颗粒用作细胞培养微载体，其中在培养之前用一种或多种选自聚-L-赖氨酸、层粘连蛋白、胶原、纤连蛋白、玻连蛋白或其混合物的分子涂覆所述颗粒的表面。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述颗粒的表面首先涂覆有聚-L-赖氨酸，然后涂覆有层粘连蛋白。
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