CN116284671A - 一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯及其制备方法与应用，该方法包括：将聚醚多元醇或/和聚酯多元醇与聚二甲基硅氧烷溶解于第一有机溶剂中，随后加入含羧酸和磺酸基团的仿肝素二异氰酸酯，在0‑120℃下反应0.5‑48h，得到仿肝素聚氨酯预聚体；将扩链剂加入至仿肝素聚氨酯预聚体中，在0‑120℃下反应0.5‑48h，最后倒入模具中烘干成膜，得到高分子量仿肝素聚氨酯。本发明的制备方法简单、快速，由于污染排斥和污染释放的协同作用，仿肝素聚氨酯具有优异的自抗凝性能，并且在无须外界刺激和特定环境下即可自我修复从而实现长期机械稳定性，在医用植入材料的开发与应用中具有极高的价值。

Description

一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医用聚氨酯材料技术领域，具体涉及一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯及其制备方法与应用。
背景技术
聚氨酯是一类由软链段和硬链段交替组成的高弹性聚合物，由于良好的生物相容性和可调节的机械性能，现已被广泛应用于组织再生支架、药物控制释放载体以及介入治疗设备等生物医学领域。然而，聚氨酯与血液相接触时易受蛋白质吸附和血小板粘附，进而触发凝血的形成。除此以外，血小板粘附至材料表面后还可能会促进白细胞的迁移和激活，并释放炎症细胞因子和趋化因子，最终导致急性炎症和慢性炎症（Biomaterials, 2011,32(28): 6692-709）。因此，寻求简便、高效的抗凝方法，构建具有自抗凝性能的聚氨酯，为实现跨越式发展具有重大的临床应用价值。
早期多采用将抗凝药物肝素直接涂敷至聚氨酯表面来避免凝血的形成（Biomaterials, 2007, 28(8):1523-1530）。然而，随着血液的不断循环，聚氨酯表面物理涂敷的肝素会脱落而分布在全身血管或器官内，这极有可能会导致患者出现过敏反应、出血性疾病和其他高风险的副作用。尽管共价键连接的方法能够解决肝素脱落的问题，但由于位阻效应，肝素的抗凝活性会显著降低。此外，肝素的高成本也限制了其在聚氨酯抗凝改性中的应用（Journal of Biomedical Materials Research Part B: AppliedBiomaterials, 2010, 94B(1): 187-95）。
近年来的一些研究报道表明，肝素分子结构中的羧酸和磺酸基团在抗凝过程中起到决定性的作用（Biosensors and Bioelectronics, 2018, 101: 174-80）。因此，若将富含羧酸和磺酸基团的仿肝素聚合物引入至表面可以显著提高聚氨酯的抗凝性能。已报道仿肝素改性聚氨酯的方法主要包括共混改性和表面接枝改性。共混改性要求仿肝素与聚氨酯的混溶性高，在使用过程中不流失，否则共混量低，并不能满足抗凝需求；而表面接枝需要繁琐的步骤以及严苛的反应条件，且不可避免会破坏基材的原有性能。因此，设计合成聚氨酯分子链中富含仿肝素基团是目前最佳的抗凝改性方法之一。
众所周知，相比于聚醚型聚氨酯和聚酯型聚氨酯，有机硅聚氨酯具有优异的生物惰性和化学稳定性，同时低表面能有机硅（聚二甲基硅氧烷）具有一定的污染物释放能力，有助于抑制血小板的粘附和聚集，减少凝血的形成，是一种理想的长期医用植入材料。然而，有机硅具有低的弹性模量导致其在使用过程中易遭受机械损伤且难以修复，从而限制了有机硅聚氨酯的长期使用（Journal of Materials Chemistry A, 2017, 5(30)）。
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明由此而来。
发明内容
本发明提供了一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯及其制备方法与应用，以克服现有技术中医用植入材料自抗凝性能差、机械损伤无法修复等缺陷。本发明建立了新颖、简便的方法，是基于聚脲形成的强氢键作用或/和动态二硫共价键等分子间的作用力可对损伤部位进行响应修复，使其恢复至原始形状、结构和功能；此外，由于拥有污染物释放的有机硅以及污染物排斥的仿肝素的双重能力，所制备的聚氨酯同时兼具自修复和自抗凝性能，这对临床应用具有重大的指导意义。
本发明的技术方案为：
本发明提供了一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯的制备方法，包括以下步骤：
S1、仿肝素聚氨酯预聚体的合成
将聚醚多元醇或/和聚酯多元醇与聚二甲基硅氧烷溶解于第一有机溶剂中，随后加入含羧酸和磺酸基团的仿肝素二异氰酸酯，在0-120℃下反应0.5-48h；
S2、仿肝素聚氨酯的制备
将扩链剂加入至步骤S1得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在0-120℃下反应0.5-48h，最后倒入模具中烘干成膜，即得。
优选地，含羧酸和磺酸基团的仿肝素二异氰酸酯为自合成，其合成过程为：将双羟基羧酸、双羟基/氨基磺酸溶解于第二有机溶剂中，加入二异氰酸酯，在0-120℃下反应0.5-48h。
优选地，仿肝素二异氰酸酯的合成过程中，所用双羟基羧酸为2,2-二羟甲基丙酸和2,2-双（羟甲基）丁酸中的至少一种；
双羟基/氨基磺酸为2,5-二羟基苯磺酸、4,5-二羟基-2,7-萘二磺酸、2,4-二氨基苯磺酸、4,4'-二氨基二苯乙烯-2,2'-二磺酸中的至少一种；
二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯和赖氨酸二异氰酸酯中的至少一种；
第二有机溶剂选自不含活泼氢溶剂，包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、乙腈、甲苯或二甲苯中的至少一种，其中第二有机溶剂的质量占仿肝素二异氰酸酯合成反应体系总质量的50-90%。
优选地，仿肝素二异氰酸酯的合成过程中，双羟基羧酸、双羟基/氨基磺酸和二异氰酸酯的质量比为（1-27）：（1-70）：（70-150）。
优选地，步骤S1中，聚醚多元醇为聚乙二醇、聚丙二醇、聚四亚甲基醚二醇、聚六亚甲基醚二醇、聚八亚甲基醚二醇、聚十亚甲基醚二醇中的至少一种；
聚酯多元醇为聚已二酸乙二醇酯、聚已二酸丁二醇酯、聚已二酸乙二丙二醇酯、聚已内酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一种；
聚二甲基硅氧烷为氨基或羟基双封端聚二甲基硅氧烷中的任一种；
第一有机溶剂选自不含活泼氢溶剂，包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、二氧六环、乙腈、甲苯或二甲苯中的至少一种，其中第一有机溶剂的质量占步骤S1和步骤S2反应体系总质量的40-90%。
优选地，步骤S2中，扩链剂为含2-12个碳原子的低分子二元胺、低分子双羟基/氨基二硫醚中的至少一种。
优选地，步骤S1和S2中，仿肝素二异氰酸酯、聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚二甲基硅氧烷和扩链剂的质量比为（105-533）：（0-100）：（0-100）：（20-400）：（2-60）。
优选地，烘干成膜的温度为30-180℃，步骤S2中的反应结束后倒入PTFE模具中，在30-180℃下烘干成膜。
本发明还涉及一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯，采用上述制备方法制得，由二异氰酸酯、聚二甲基硅氧烷、大分子二元醇和扩链剂等聚加成反应得到，其中二异氰酸酯为含羧酸和磺酸基团的仿肝素二异氰酸酯，仿肝素聚氨酯具有对损伤部位进行响应修复以及减少其在使用过程中的凝血现象。
本发明还涉及上述具备自修复性能的仿肝素聚氨酯在医用植入材料中的应用，具体如人工心脏瓣膜、人工血管、心脏起搏器、导管、人工软骨、补片等。
本发明的有益效果是：
（1）本发明以自合成仿肝素二异氰酸酯和扩链剂作为硬链段，通过简单、快速的加成反应将软链段与硬链段连接制备具有高分子量的仿肝素聚氨酯，由于聚氨酯分子链中共价结合多仿肝素功能性基团，这有助于提高硬链段和软链段的热力学相容性，且解决了仿肝素基团易洗脱的问题；
（2）本发明制备的仿肝素聚氨酯中聚脲形成的强氢键作用或/和动态二硫键，赋予聚氨酯出色的自修复性能；
（3）由于分子链中含有具有污染排斥的有机硅和污染释放的仿肝素基团，所制备的聚氨酯具有杰出的自抗凝性能；
（4）本发明所制得的仿肝素聚氨酯具有持久、稳定的自抗凝性能和机械性能，降低了患者在使用过程中并发症的风险；本发明制备的仿肝素聚氨酯数均分子量为77300-148000g•mol-1；拉伸强度为23.6-33.2MPa，断裂伸长率为490-810%；拉伸强度自修复率为82.3-96.8%；血浆复钙时间为22.1-29.1min；溶血率为0.48-1.16%。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
图1为实施例1中仿肝素聚氨酯制备示意图；
图2为实施例1中仿肝素聚氨酯应力应变曲线图；
图3为实施例2中仿肝素聚氨酯红外吸收光谱图；
图4为实施例8中仿肝素聚氨酯在受到机械损伤后（左）以及室温下自愈合10h（右）的放大图；
图5为实施例8中仿肝素聚氨酯血浆复钙时间的动力学曲线；
图6为仿肝素聚氨酯具备自修复和自抗凝机理示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
一、测试方法及标准
1. 血浆复钙时间
将新鲜的兔血以500g离心5分钟，以获得贫血小板血浆（PPP）。将面积为1cm2的样品与2mL生理盐水在24孔板中于37℃孵育1h。随后，除去生理盐水，将样品在500µL新鲜的PPP中于37℃孵育2h。然后，将100µL孵育的PPP和100µL的0.025mol•L-1CaCl2水溶液添加到96孔板中以进行钙化反应。将96孔板立即置于酶标仪中，并且在室温下以30s的间隔测量混合溶液的吸光度（405nm）。血浆复钙时间（PRT）定义为达到平滑吸收所需的时间，并根据吸收时间曲线估算。
2. 溶血率
将新鲜的兔血在1500r.p.m离心10分钟以获得红细胞悬液。将面积为1cm2的样品用生理盐水洗涤3次后加入2mL生理盐水在37℃下浸泡在24孔板中2h。随后在37℃下将30μL红细胞悬浮液（C=10g•L-1）添加到每个孔中1h。将每个孔中的2ml稀释血液转移到EP管中，并在2500r.p.m离心5分钟。之后，将20μL上清液转移至96孔板。通过使用酶标仪测量545nm处的吸光度来计算溶血百分比。溶血率（HR）计算如下：
Figure SMS_1
其中AS是样品的吸收值，AN是阴性对照（0.9wt%生理盐水）的吸收值，AP是阳性对照（超纯水）的吸收值。
3. 自修复性能测试
自修复效率的评估是通过在哑铃状样条中间用洁净的刀片完全切断成两等份，然后将两断面对齐拼接在一起，在不施加任何外力置于室温下进行修复，对修复后的样品进行拉伸测试。拉伸强度自修复率（
Figure SMS_2
）计算如下：
Figure SMS_3
其中σ0是初始样品的拉伸强度，σh是修复后样品的拉伸强度。
4. 拉伸性能测试
通过Instron 5565电子万能试验机测定样品的拉伸性能（拉伸强度和断裂伸长率）。将样品裁剪成哑铃状，哑铃试样的长度为5cm，厚度为0.3-0.7cm，标距长度为3cm。试验按照ASTM D882标准进行，采用1kN力学传感器和500mm/min的拉伸速率。对于每个样品，需至少测试三次后取平均值。
二、实验材料
聚二甲基硅氧烷，生产厂家为美国GELEST公司；聚醚多元醇和聚酯多元醇生产厂家为Mitsubishi Chemical公司，其他试剂购自上海西格玛有限公司，实施例中的所有试剂均经过真空脱水处理后使用。
在下列实施例中，所涉及的组分百分比和份数，除特别说明之外，均为质量百分比和质量份数。
实施例1
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于660份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该实施例1中仿肝素聚氨酯制备示意图如图1所示，该实施例1中仿肝素聚氨酯应力应变曲线图如图2所示。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为98400g•mol-1；拉伸强度为28.1MPa，断裂伸长率为780%；拉伸强度自修复率为91.7%；血浆复钙时间为28.0min；溶血率为0.64%。
实施例2
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将1份（1g）2,2-二羟甲基丙酸、40份2,5-二羟基苯磺酸溶解于695份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将100份（100g）聚乙二醇（分子量6000Da）和20份α,ω-二羟基己基聚二甲基硅氧烷（分子量200Da）加入至640份N,N-二甲基乙酰胺中，然后加入274份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将7份乙二胺加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该实施例2中仿肝素聚氨酯红外吸收光谱图如图3所示，位于3360cm-1处的吸收峰为N-H的伸缩振动峰；位于1720cm-1和1590cm-1的伸缩振动峰分别为C=O和C-N的吸收峰；位于1012cm-1处的吸收峰是Si-O-Si产生的；位于1650cm-1和1080cm-1处的伸缩振动峰分别为仿肝素基团羧酸-COO-和磺酸-SO3 2-基团，证明了仿肝素聚氨酯的成功合成。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为93600g•mol-1；拉伸强度为26.9MPa，断裂伸长率为660%；拉伸强度自修复率为88.4%；血浆复钙时间为24.2min；溶血率为0.93%。
实施例3
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将27份（27g）2,2-二羟甲基丙酸、1份2,5-二羟基苯磺酸溶解于660份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将100份（100g）聚碳酸酯二醇（分子量2000Da）和400份α,ω-二羟基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量4000Da）加入至700份N,N-二甲基乙酰胺中，然后加入500份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将60份3,3'-二羟基二苯二硫醚加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为78200g•mol-1；拉伸强度为23.8MPa，断裂伸长率为520%；拉伸强度自修复率为80.1%；血浆复钙时间为22.1min；溶血率为1.16%。
实施例4
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于670份N,N-二甲基乙酰胺中，加入70份六亚甲基二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将10份（10g）聚六亚甲基醚二醇（分子量1000Da）、7份聚已二酸乙二醇酯（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入180份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物缓慢滴加至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在4℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为92700g•mol-1；拉伸强度为28.0MPa，断裂伸长率为720%；拉伸强度自修复率为90.2%；血浆复钙时间为27.4min；溶血率为0.74%。
实施例5
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于650份N,N-二甲基乙酰胺中，加入120份二环己基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入263份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将2份乙二胺加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为94500g•mol-1；拉伸强度为27.9MPa，断裂伸长率为750%；拉伸强度自修复率为91.3%；血浆复钙时间为27.8min；溶血率为0.66%。
实施例6
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于670份N,N-二甲基乙酰胺中，加入150份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N,N-二甲基乙酰胺中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为111000g•mol-1；拉伸强度为30.3MPa，断裂伸长率为800%；拉伸强度自修复率为92.4%；血浆复钙时间为28.2min；溶血率为0.54%。
实施例7
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将15份（15g）2，2-双（羟甲基）丁酸、32份4,5-二羟基-2,7-萘二磺酸溶解于294份N，N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至340份N,N-二甲基乙酰胺中，然后加入105份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为79400g•mol-1；拉伸强度为24.5MPa，断裂伸长率为580%；拉伸强度自修复率为82.3%；血浆复钙时间为27.5min；溶血率为0.72%。
实施例8
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、19份2,4-二氨基苯磺酸溶解于1040份N，N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入540份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将7份乙二胺加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在4℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该实施例8中仿肝素聚氨酯在受到机械损伤后（左）以及室温下自愈合10h（右）的放大图如图4所示，从该图可以得知，仿肝素聚氨酯在10h后，表面的划痕已基本完全修复，这是由于仿肝素聚氨酯中聚脲形成的强氢键作用力可对损伤部位进行响应修复，使仿肝素聚氨酯恢复至原始形状；此外，该实施例8中仿肝素聚氨酯血浆复钙时间的动力学曲线如图5所示。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为148000g•mol-1；拉伸强度为33.2MPa，断裂伸长率为790%；拉伸强度自修复率为96.8%；血浆复钙时间为28.0min；溶血率为0.78%。
实施例9
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将1份（1g）2,2-二羟甲基丙酸、70份2,5-二羟基苯磺酸溶解于855份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基丁基聚甲基苯基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入320份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为92400g•mol-1；拉伸强度为27.2MPa，断裂伸长率为650%；拉伸强度自修复率为89.2%；血浆复钙时间为29.1min；溶血率为0.97%。
实施例10
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二氨基苯磺酸溶解于660份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在0℃下反应48h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N,N-二甲基乙酰胺中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在0℃下反应48h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将7份乙二胺加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在0℃下反应48h后，倒入PTFE模具中在180℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为98000g•mol-1；拉伸强度为28.4MPa，断裂伸长率为770%；拉伸强度自修复率为92.0%；血浆复钙时间为28.3min；溶血率为0.62%。
实施例11
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二氨基苯磺酸溶解于660份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在120℃下反应0.5h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在120℃下反应0.5h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在120℃下反应0.5h后，倒入PTFE模具中在60℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为102500g•mol-1；拉伸强度为29.3MPa，断裂伸长率为730%；拉伸强度自修复率为88.9%；血浆复钙时间为27.2min；溶血率为0.74%。
实施例12
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于660份二甲基亚砜中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基戊基聚甲基苯基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份二甲基亚砜中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为97600g•mol-1；拉伸强度为28.2MPa，断裂伸长率为770%；拉伸强度自修复率为91.4%；血浆复钙时间为27.8min；溶血率为0.79%。
实施例13
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于660份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚六亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基戊基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为99200g•mol-1；拉伸强度为28.3MPa，断裂伸长率为800%；拉伸强度自修复率为92.2%；血浆复钙时间为27.5min；溶血率为0.64%。
实施例14
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于660份N-甲基吡咯烷酮中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份四氢呋喃中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在30℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为97500g•mol-1；拉伸强度为28.0MPa，断裂伸长率为750%；拉伸强度自修复率为90.8%；血浆复钙时间为27.5min；溶血率为0.53%。
实施例15
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于660份丙酮中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基己基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至1500份四氢呋喃中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为104000g•mol-1；拉伸强度为29.9MPa，断裂伸长率为813%；拉伸强度自修复率为92.0%；血浆复钙时间为28.1min；溶血率为0.89%。
实施例16
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于660份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份赖氨酸二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为77300g•mol-1；拉伸强度为23.6MPa，断裂伸长率为490%；拉伸强度自修复率为88.0%；血浆复钙时间为28.3min；溶血率为0.48%。
实施例17
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、21份2,5-二羟基苯磺酸溶解于660份N,N-二甲基乙酰胺中，加入110份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚四亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至300份N,N-二甲基乙酰胺中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将18份2-羟乙基二硫化物加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为94300g•mol-1；拉伸强度为27.7MPa，断裂伸长率为730%；拉伸强度自修复率为91.2%；血浆复钙时间为27.6min；溶血率为0.63%。
实施例18
（1）含羧酸和磺酸基团仿肝素二异氰酸酯的合成：将13份（13g）2,2-二羟甲基丙酸、32份4,4'-二氨基二苯乙烯-2,2'-二磺酸溶解于670份N,N-二甲基乙酰胺中，加入100份二苯基甲烷二异氰酸酯在45℃下反应4h；
（2）仿肝素聚氨酯预聚体的合成：将17份（17g）聚八亚甲基醚二醇（分子量1000Da）和100份α,ω-二氨基乙氧基丙基聚二甲基硅氧烷（分子量1000Da）加入至640份N，N-二甲基乙酰胺中，然后加入262份仿肝素二异氰酸酯在45℃下反应8h；
（3）高分子量仿肝素聚氨酯的制备：将7份乙二胺加入至步骤（2）中得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在45℃下反应2h后，倒入PTFE模具中在120℃下烘干成膜。
该仿肝素聚氨酯的数均分子量为102000g•mol-1；拉伸强度为29.8MPa，断裂伸长率为800%；拉伸强度自修复率为92.3%；血浆复钙时间为27.5min；溶血率为0.84%。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。

Claims (10)

1.一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、仿肝素聚氨酯预聚体的合成
将聚醚多元醇或/和聚酯多元醇与聚二甲基硅氧烷溶解于第一有机溶剂中，随后加入含羧酸和磺酸基团的仿肝素二异氰酸酯，在0-120℃下反应0.5-48h；
S2、仿肝素聚氨酯的制备
将扩链剂加入至步骤S1得到的仿肝素聚氨酯预聚体中，在0-120℃下反应0.5-48h，最后倒入模具中烘干成膜，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，含羧酸和磺酸基团的仿肝素二异氰酸酯的合成过程为：将双羟基羧酸、双羟基/氨基磺酸溶解于第二有机溶剂中，加入二异氰酸酯，在0-120℃下反应0.5-48h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，仿肝素二异氰酸酯的合成过程中，所用双羟基羧酸为2,2-二羟甲基丙酸和2,2-双（羟甲基）丁酸中的至少一种；
双羟基/氨基磺酸为2,5-二羟基苯磺酸、4,5-二羟基-2,7-萘二磺酸、2,4-二氨基苯磺酸、4,4'-二氨基二苯乙烯-2,2'-二磺酸中的至少一种；
二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯和赖氨酸二异氰酸酯中的至少一种；
第二有机溶剂选自不含活泼氢溶剂，包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、乙腈、甲苯或二甲苯中的至少一种，其中第二有机溶剂的质量占仿肝素二异氰酸酯合成反应体系总质量的50-90%。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，仿肝素二异氰酸酯的合成过程中，双羟基羧酸、双羟基/氨基磺酸和二异氰酸酯的质量比为（1-27）：（1-70）：（70-150）。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，聚醚多元醇为聚乙二醇、聚丙二醇、聚四亚甲基醚二醇、聚六亚甲基醚二醇、聚八亚甲基醚二醇、聚十亚甲基醚二醇中的至少一种；
聚酯多元醇为聚已二酸乙二醇酯、聚已二酸丁二醇酯、聚已二酸乙二丙二醇酯、聚已内酯二醇、聚碳酸酯二醇中的至少一种；
聚二甲基硅氧烷为氨基或羟基双封端聚二甲基硅氧烷中的任一种；
第一有机溶剂选自不含活泼氢溶剂，包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、二氧六环、乙腈、甲苯或二甲苯中的至少一种，其中第一有机溶剂的质量占步骤S1和步骤S2反应体系总质量的40-90%。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，扩链剂为含2-12个碳原子的低分子二元胺、低分子双羟基/氨基二硫醚中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1和S2中，仿肝素二异氰酸酯、聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚二甲基硅氧烷和扩链剂的质量比为（105-533）：（0-100）：（0-100）：（20-400）：（2-60）。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，烘干成膜的温度为30-180℃。
9.一种具备自修复性能的仿肝素聚氨酯，其特征在于，采用权利要求1-8任一项所述的制备方法制得。
10.权利要求9所述的具备自修复性能的仿肝素聚氨酯在医用植入材料中的应用。
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