CN116261477A - 管腔可插入胶囊 - Google Patents

Abstract

一种胶囊装置(100)，其适合于插入受试者的例如胃肠管腔的管腔中。胶囊装置(100)包括：胶囊壳体(110、120)，构造成容纳药物物质的药物室(B)，所述药物室通向药物出口(190)，‑致动室(A)，‑可移动分离器(160)，所述可移动分离器布置在所述致动室与所述药物室之间，其中所述可移动分离器的移动通过所述药物出口(190)从所述药物室(B)排出药物物质，以及‑气体发生器(140、150)，所述气体发生器构造成可致动以在致动室(A)中产生加压气体，从而在可移动分离器(160)上施加机械负载以排出药物物质。爆裂门(170)布置在气体发生器(140、150)与可移动分离器(160)之间，爆裂门(170)构造成在致动室(A)中的气压增大超过阈值压力水平时将机械负载释放到可移动分离器(160)上，从而开始药物物质的排出。

Description

管腔可插入胶囊

本发明涉及管腔可插入装置，例如用于将药物物质递送给受试者用户的可摄入胶囊。

背景技术

在本发明的公开内容中，主要参考通过递送胰岛素的糖尿病治疗，然而，这仅是本发明的示例性用途。

很多人患有诸如糖尿病的疾病，这需要他们定期且经常每天接受药物的注射。为了治疗他们的疾病，这些人需要执行不同的任务，所述任务可能被认为是复杂的，并且可能会感到不舒服。此外，需要他们在离开家时随身携带注射装置、针头和药物。因此，如果治疗可以基于口服片剂或胶囊，则将被认为是对此类疾病治疗的重大改进。

然而，这样的解决方案很难实现，因为基于蛋白质的药物在摄入时会被降解和消化而不是被吸收。

为了提供一种用于通过口服将胰岛素递送到血流中的有效解决方案，药物必须首先被递送到胃肠道的管腔中，然后进一步被递送到胃肠道的壁(管腔壁)中。这提出了几个挑战，其中包括：(1)必须防止药物被胃中的酸降解或消化。(2)药物必须在胃中或下胃肠道中，即在胃之后释放，这限制了药物释放的机会窗口。(3)药物必须在管腔壁处被递送以限制暴露于胃中和下胃肠道中的流体的降解环境的时间。如果未在壁处释放，则药物在从释放点行进到壁期间可能会降解，或者可能通过下胃肠道而未被吸收，除非受到保护以免受分解流体的影响。

已提出用于将药物物质递送到管腔或管腔壁中的胶囊装置。在插入胶囊装置之后，例如通过将胶囊装置吞入受试者的胃肠系统中，可以使用包括气体发生器的致动器执行药物递送，所述气体发生器迫使药物物质通过出口。对于某些类型的药物递送，快速递送被认为是有益的，但气体生成可能无法及时地提供足够的驱动压力。

WO 92/21,307A1公开了一种用于在动物、特别是人的消化道中释放药物的遥测胶囊，其中包括液体和固体反应物的气体发生器最初通过可刺穿的膈膜保持分离。在接收到远程触发信号时，膈膜破裂以允许反应物混合且因此开始气体生成，从而从药物储存隔室朝向出口推动药物。

WO 2018/049,133A1公开了各种可摄入装置，其中，其中的一些装置包括用于通过作为喷射喷嘴提供的出口递送的喷射递送机构，并且其中产气电池推动活塞朝向喷嘴移动，使得可分配物质可在气压下被推动以打破布置在喷射喷嘴上游的爆裂盘。在WO 2020/106,750A1和WO 2018/213,600A1中提供了可摄入装置的进一步相关公开。

考虑到上述内容，本发明的目的是提供可管腔插入的胶囊装置，其操作可靠性得到改进，且其以安全方式使得加压气体能够操作用于开始药物物质的排出的释放机构。

发明内容

在本发明的公开内容中，将描述多个实施例和方面，它们将解决上述目的中的一个或多个，或者将解决从下面的公开内容以及从示例性实施例的描述将显而易见的目的。

因此，在本发明的一个方面，提供了一种适合于插入人或动物受试者的管腔(例如胃肠管腔)中的胶囊装置。所述胶囊装置包括：

胶囊壳体，

-构造成容纳药物物质的药物室，所述药物室通向药物出口，

-致动室，

-可移动分离器，所述可移动分离器布置在所述致动室与所述药物室之间，其中所述可移动分离器的移动通过所述药物出口从所述药物室排出药物物质，以及

-气体发生器，所述气体发生器构造成可致动以在致动室中产生加压气体，以用于在可移动分离器上施加机械负载以排出药物物质，

其中爆裂门布置在所述气体发生器与所述可移动分离器之间，所述爆裂门构造成在所述致动室中的气压增大超过阈值压力水平时将机械负载释放到所述可移动分离器上，从而开始所述药物物质的排出。

在现有技术中提出的包括布置在驱动机构下游的爆裂门的解决方案中，爆裂门可能需要相对于药物出口间隔开足够大，以便使爆裂门的潜在阻挡结构干扰通过药物出口的排出最小化。

根据本发明，包括布置在气体发生器与可移动分离器之间的爆裂门使得能够以受控且安全的方式释放加压气体。与其中爆裂门布置在排出系统的输出侧处，例如布置在药物出口附近的系统相比，与爆裂门操作以开始排出相关联的潜在松散碎片相关联的风险降低。此外，布置在气体发生器与可移动分离器之间设置的爆裂门确保可以特定节省空间的方式构建系统。此外，爆裂门将与药物保持部件分离，避免或减少在长期贮存期间药物物质与爆裂门的组分之间的潜在相互作用问题。

在一些实施例中，致动室包括由爆裂门分开的第一致动隔室和第二致动隔室，其中，所述气体发生器将气体供应到所述第一致动隔室，并且其中，所述第二致动隔室与所述可移动分离器气体流体连通。

在一些形式中，爆裂门包括或提供为可破裂膜，例如爆裂盘。

在其它形式中，爆裂门可形成为包括爆裂阀装置。

在一些变型中，所述爆裂阀装置包括双稳定弹簧元件，在所述第一致动隔室中的气压增大时，所述双稳定弹簧元件可从第一稳定位置移动到第二稳定位置，其中所述双稳定弹簧元件在从所述第一稳定位置朝向所述第二稳定位置移动时将机械负载释放到所述可移动分离器上。

在更进一步的变型中，所述双稳定弹簧元件包括气体端口，当所述双稳定元件呈所述第一稳定位置时，所述气体端口由脆性和/或可断裂材料部分保持闭合，并且其中当所述双稳定元件朝向所述第二稳定位置移动时，所述脆性和/或可断裂材料部分断裂，以使得加压气体能够流动通过所述气体端口。

在一些实施例中，触发器装置由胶囊装置构成，所述触发器装置构造成致动气体发生器。

在一些变型中，触发器装置包括环境敏感机构。

在一些形式中，胶囊装置构造成用于由患者吞咽并行进至患者胃肠道的管腔中，例如分别行进至胃、小肠或大肠中。

在某些实施例中，环境敏感机构可以是胃肠道环境敏感机构。胃肠道环境敏感机构可以包括触发器构件，其中所述触发器构件的特征在于包括以下组中的至少一种：

a)所述触发器构件包括由于胃肠道中pH的变化而降解、侵蚀和/或溶解的材料；

b)所述触发器构件包括由于胃肠道中的pH而降解、侵蚀和/或溶解的材料；

c)所述触发器构件包括由于胃肠道中酶的存在而降解、侵蚀和/或溶解的材料；以及

d)所述触发器构件包括由于胃肠道中酶的浓度变化而降解、侵蚀和/或溶解的材料。

在另外的实施例中，与致动室相关联的气体发生器包括泡腾材料，并且其中胶囊壳体包括通向泡腾材料的流体入口部分。

在胶囊装置的一些形式中，所述流体入口部分初始包括肠溶衣，所述肠溶衣适于在经受管腔内的生物流体时溶解，其中在肠溶衣溶解时允许管腔内的生物流体流动通过流体入口部分，以使生物流体与泡腾材料之间接触。

在另外的实施例中，所述流体入口部分包括半透膜，所述半透膜允许所述管腔内的生物流体通过所述半透膜迁移并且与所述泡腾材料接触。

在替代实施例中，所述胶囊装置包括填充有液体的液体隔室，其中所述气体发生器包括泡腾材料，所述泡腾材料构造成当经受与来自所述液体隔室的液体的接触时产生气体，并且其中所述触发器装置的操作使得所述泡腾材料与所述液体之间能够接触。

在再其它实施例中，所述气体发生器至少包括第一反应物和第二反应物，所述第一反应物和第二反应物构造成在所述第一反应物与所述第二反应物之间接触时产生气体。

在一些实施例中，可移动分离器可以提供为或包括在药物室中布置为可滑动的活塞。

在一些实施例中，管腔(诸如小肠)限定管腔壁，其中药物出口包括构造成用于无针喷射递送的喷射喷嘴装置。以该方式，可摄入胶囊装置不包括尖锐的针尖，并且也不需要致动和缩回针头的机构。通过包括例如作为可破裂膜提供的爆裂门，确保仅在存在足够的气压作用于可移动分离器上以进行合适的喷射注射时才开始药物排出。

用于喷射递送的现有的喷射注射器系统在本领域中是已知的。本领域技术人员例如从WO 2020/106,750(PROGENITY公司)将理解如何选择提供正确的喷射功率的合适的喷射注射器以将治疗物质递送到管腔壁中。在本申请中进一步提供了另外的细节和示例。

对于无针喷射注射实施例，胶囊装置可以构造成以允许药物物质穿透管腔壁的组织的穿透速度通过喷嘴装置排出药物物质。

在胶囊装置的其它形式中，药物出口包括注射针，其中该药物物质可通过注射针排出。

在另外的变型中，所述爆裂门可从第一关闭状态和第二打开状态操作，在第一关闭状态中第一致动隔室中的加压气体不转移到第二致动隔室，在第二打开状态中加压气体流动到第二致动隔室。

在一些形式中，可移动分离器限定活塞，所述活塞布置成用于在胶囊壳体的腔内轴向可滑动移动。活塞可包括至少一个密封件，所述密封件用于在致动室与药物室之间在活塞的近端与远端之间轴向密封。

在其他形式中，可移动分离器包括挠性膜，所述挠性膜将致动室中的高压气体和容纳在药物室中的药物物质分离。在一些形式中，挠性膜可以设置为袋或类似的封壳，其在药物出口处具有单个开口以用于通过药物出口流体连通。

在示例性实施例中，胶囊装置构造成用于由患者吞咽并行进至患者胃肠道的管腔中，例如分别行进至胃、小肠或大肠中。胶囊装置可以成形为和尺寸确定成允许其由受试者(例如人)吞咽。

通过以上布置，口服药物物质可以被安全且可靠地递送到活的哺乳动物受试者的胃壁或肠壁中。

如本文所用，术语“药物”、“药物物质”、“药物产品”或“有效载荷”意在涵盖能够被递送到指定靶位点中或指定靶位点上的任何药物制剂。药物可以是单一药物化合物、预混合或共同配制的多种药物化合物，或甚至是由两种或更多种单独的药物成分混合的药物产品，其中混合在排出之前或期间进行。代表性药物包括固体、粉末或液体形式的药品，例如肽(例如胰岛素、含胰岛素的药物、含GLP-1的药物及其衍生物)、蛋白质和激素、生物衍生或活性剂、基于激素和基因的试剂、营养配方和其他物质。具体地，药物可以是胰岛素或含GLP-1的药物，这包括其类似物以及与一种或多种其他药物的组合。

附图说明

将参考附图描述本发明的以下实施例，其中

图1是根据本发明的第一实施例的可摄入胶囊装置100的外部透视图，

图2是根据本发明的第一实施例的可摄入胶囊装置100的横截面侧视图，

图3是根据本发明的第二实施例的可摄入胶囊装置200的横截面侧视图，

图4提供了作为适合用在根据本发明的气体发生器和释放装置中的可破裂盘提供的第二示例爆裂门70的俯视图和横截面侧视图，

图5a-5c示意性地示出了适合用在根据本发明的气体发生器和释放装置中的第三示例爆裂门70’，以及

图6a-6c示意性地示出了适合用在根据本发明的气体发生器和释放装置中的第四示例爆裂门70”。

在附图中，相似的结构主要由相似的附图标记标识。

具体实施方式

当使用诸如“上”和“下”、“右”和“左”、“水平”和“竖直”或类似的相对表达的以下术语时，这些术语仅仅参考附图，而未必是实际的使用情境。所示附图是示意性表示，由于该原因，不同结构的构型以及它们的相对尺寸仅用于说明目的。当术语构件或元件用于给定部件时，它通常指示在所述实施例中部件是单一部件，然而，相同构件或元件可以另选地包括多个子部件，就像所述部件中的两个或更多个可以作为单一部件被提供，例如作为单个注塑件被制造。术语“组件”和“子组件”并不意味着所述部件必须可以被组装以在给定组装过程期间提供单一或功能组件或子组件，而仅用于将组合在一起的部件描述为在功能上更紧密相关。

参考图1，将描述根据本发明的药物递送装置的第一实施例，该实施例设计成提供可摄入胶囊装置100，所述可摄入胶囊装置尺寸确定成和成形为由患者摄入，并且构造成用于随后在患者的靶向管腔中部署，以使一定剂量的液体药物通过设置在胶囊装置100的外部部分处的药物出口排出。应当注意，公开的可摄入胶囊装置100(在下文中简称为“胶囊”)仅是示例性的，并且根据本发明，可以以具有不同胶囊外部形状的其他形式提供。此外，尽管所示的出口提供了用于直接通过出口排出物质的出口喷嘴开口，但是出口可以以替代形式提供，例如具有与注射针头相关联的出口开口。公开的实施例涉及胶囊100，其适合于由患者摄入以允许胶囊进入胃肠道，更具体地小肠的管腔，并且随后在管腔内部的靶向位置处或向围绕管腔的管腔壁的组织中喷射一定液体剂量的有效载荷(例如药物物质)。在其他实施例中，胶囊可以构造成用于在胃肠系统的其他位置，例如胃、大肠或甚至在受试者的其他管腔部分中排出物质。

在所示实施例的胶囊100中，药物物质旨在由单一药物产品制备或作为单一药物产品提供。替代地，物质可以由至少两种药物产品制备。当物质由两种药物产品制备时，第一产品可以储存在第一储存器内，而第二产品可以储存在第二储存器中并在通过出口排出之前混合或甚至在通过出口排出期间混合。在一些实施例中，第一药物组分初始作为冻干药物物质提供，例如粉末，而第二药物组分是重组液体，例如稀释剂。在其他实施例中，两种或更多种药物产品均初始作为液体提供，其在药物排出之前或期间彼此混合。

参考图1和2，胶囊100包括具有沿着轴线延伸的细长形状的多部分壳体，所述轴线在下文中也称为“纵向轴线”。细长壳体包括圆柱形部段并且还包括圆形端部分，即近端部分和远端部分。在所示实施例中，出口190布置在圆柱形部段的侧壁部分处，在胶囊100的远端处。因此出口从布置成与管腔壁的组织紧密接近的表面径向向外指向。在所示实施例中，胶囊在形状和尺寸上成形为大致对应于00细长胶囊。

在所示实施例中，胶囊100包括横向于纵向轴线定位的药物出口190。出口190可以是允许喷射注射发生的孔口。

用于喷射药物递送的现有喷射注射器系统在本领域中是已知的。例如从WO 2020/106,750A1(PROGENITY INC)，本领域技术人员会理解如何选择提供正确喷射功率的适当喷射注射器以将治疗物质递送到管腔壁24中。

特别地，本领域技术人员将理解，在使用喷射注射将药物递送到患者的胃肠道中期间，由喷射注射器产生的喷射流与胃肠道的管腔和面向该管腔的胃肠道表面相接。最终，药物物质通过物质冲击胃肠道粘膜层(例如上皮层和可能存在于上皮层上的任何粘液)而沉积到粘膜下层组织和/或粘膜组织中，作为稳定的流体喷射流，最小程度地分解成喷雾。

药物物质的流体体积经历峰值流体压力，所述峰值流体压力产生以峰值喷射速度离开喷射注射器的喷射流。喷射流以峰值喷射功率、峰值喷射压力和峰值喷射力冲击胃肠道管腔和面向管腔的胃肠道表面的相接面。本领域技术人员将认识到这三个参数是相互关联的。

本领域技术人员将理解如何评估和测量适合用于所述类型的喷射注射的各种喷射注射器特性。例如，评估喷射功率的一种方式是将射流释放到测量射流的力的力传感器上。基于力读数，并且知道喷嘴的面积和喷射液体的密度，可以使用等式1确定喷射速度。基于计算的速度，可以使用等式2计算功率(瓦特)。为了评估喷射压力(即喷射流被排出的压力)，可以使用等式3。

F＝ρAV² (等式1)

F＝力(N)

ρ＝密度(kg/m3)

A＝喷嘴的面积(m2)

V＝速度(m/s)

P＝功率(W)

P_bar＝压力(bar)

C＝喷嘴损失系数(通常为0.95)

参考图2，所示的多部分壳体包括布置在近端处的第一壳体部分，即近侧壳体部分110，在远端以大体圆形端表面终止的大致圆柱形的套筒状远侧壳体部分120。在所示实施例中，近侧和远侧壳体部分借助于螺纹接合相对于彼此固定地安装。在其它实施例中，可以使用其它附接或接合装置。近侧壳体部分110的近端壁119包括多个开口或通道115，该多个开口或通道组合用作流体入口，其允许存在于胃肠道中的肠胃液朝向胶囊100的内部进入。

图2示出了处于初始状态的胶囊100的横截面图，其中胶囊准备好由患者摄入。在胶囊100内部，在其远端处，布置有沿着纵向轴线延伸的中空的第一圆柱形部段124，该部段具有径向面向内的表面，该表面具有第一直径。第一圆柱形部段124在远端处终止于远侧布置的端面123。第一圆柱形部段124朝向中空的第二圆柱形部段126向近侧延伸，所述第二圆柱形部段与第一圆柱形部段124同轴地布置并且具有径向面向内的表面，该表面具有比第一圆柱形部段124的直径更大的直径。中空的第三圆柱形部段118与第一和第二圆柱形部段124和126同轴地从第二圆柱形部段延伸到胶囊100的最近端，其中第三圆柱形部段118终止于近端壁119。在所示实施例中，近端壁119具有中心平面部分。

活塞160布置成用于在由第一圆柱形部段124和第二圆柱形部段126提供的中空空间内部轴向可滑动移动。活塞160包括具有周向密封件164的小直径部段，所述周向密封件抵靠第一圆柱形部段124的径向向内表面密封。活塞160还包括具有周向密封件166的大直径部段，所述周向密封件抵靠第二圆柱形部段124的径向向内表面密封。活塞包括面向远侧的圆形端表面，所述面向远侧的圆形端表面的直径制成略小于第一圆柱形部段124的直径。在活塞160的近端处，活塞包括面向近侧的圆形端表面，所述面向近侧的圆形端表面的直径略小于第二圆柱形部段126的直径。

当胶囊100呈初始状态时，即在给药之前，活塞160设置在远离远侧布置的端面123的起始位置。在该初始状态下，活塞160的圆形远端面、第一圆柱形部段124的径向向内表面和远侧布置的端面123组合限定储存器或药物室B。液体药物物质容纳在药物室B中。布置在药物室B的远端处的出口190限定从储存器到胶囊100的外部的流体出口通道。在所示实施例中，出口190包括喷射喷嘴192，所述喷射喷嘴尺寸确定成和成形为当药物被迫通过出口时产生药物的液体喷射流。储存器在出口处用密封件(未示出)密封，所述密封件设计成在液体药物的高压下断裂。

在胶囊100内部，在其近端处，布置有驱动系统，所述驱动系统构造成用于在驱动系统触发时，即在由预定条件触发时，朝向出口190驱动活塞160。驱动系统包括能够产生气体的气体发生器，当来自气体发生器的气压升高超过预定阈值时，所述气体用于向前驱动活塞160。在所示实施例中，气体发生器布置在形成致动室A的一部分的中空的第三圆柱形部段118内部。

可以通过化学反应产生气体，使得一旦气体发生器被致动，就产生气体以在胶囊100的致动室A中形成加压气体。不同原理可用于在致动室A内部提供气体生成，例如通过使用产气电池(例如氢电池)、气袋充气器、利用相变的气体发生器或并入反应物的混合以化学反应形成气体的发生器(例如通过混合碳酸氢钠和酸)。对于使用反应物的混合产生气体，所有反应物可在致动之前储存在胶囊上，或可将至少一种反应物引入胶囊中，以便与储存在胶囊上的反应物混合。

以下是产生二氧化碳CO₂并可以用作用于在致动室A中产生加压气体的组分的化学反应的实例：

实例1(碳酸钙与盐酸)：CaCo3+2HCl→CaCl2+H2O+CO2

实例2(柠檬酸与碳酸氢钠)：C6H8O7+3NaHCO3→3H2O+CO2+Na3C6H5O7

实例3(酒石酸与碳酸氢钠)：H2C4H4O6+2NaHCO3→Na2C4H4O6+2H2O+2CO2

用于泡腾反应的酸的实例：

-柠檬酸

-乙酸

-盐酸

-酒石酸

-苹果酸

-己二酸

-抗坏血酸

-富马酸

用于泡腾反应的碳酸盐的实例：

-碳酸氢钠

-碳酸钠

-碳酸钙

-碳酸氢钾

在其他实施例中，泡腾反应可以通过一个或多个固态组分被润湿(例如，暴露于肠液或储存在胶囊100中的其他流体)(这引起泡腾反应)而发生。

在图2所示实施例的胶囊100中，借助于布置在致动室中的内部布置的泡腾材料150，并且借助于半透膜140在致动室A中产生气体，所述半透膜用于将胃肠液引入致动室A中以与泡腾材料部分150反应。

由随后压缩为块状的粉末组分形成的泡腾材料部分150包括由至少一种酸性材料和一种碱性材料(诸如碳酸氢钠和柠檬酸)组成的泡腾伴侣。泡腾材料150的块粘附到半透膜140以确保与膜紧密接近，同时使致动室A的一定体积可用于产生气体。

如上文指出的，近侧壳体部分110，且更具体地，近端壁119的中心平面部分包括布置在近侧端面处的允许胃肠液进入致动室A的大量开口或通道115。半透膜145布置成其面向近侧的表面与近端壁119的中心平面部分的面向远侧的表面紧密接触。因此，进入胶囊100的肠胃液需要穿过开口115和半透膜145。近端壁119的中心平面部分提供足够的刚性以在压力在致动室A中积累时用作半透膜145的背衬或支撑。

对于所示实施例的胶囊100，用于半透膜140的示例材料可由标准级再生纤维素(RC)制备。可以选择用于半透膜140的材料，使得当经受生物流体时其是可生物降解的。

充当爆裂门的爆裂构件轴向布置在致动室A与活塞160之间。爆裂构件充当门以释放由加压气体提供到活塞160上的机械负载，但仅在致动室A中的气压增大超过预定阈值压力水平时。对于低于预定阈值压力水平的气压，爆裂构件形成基本上气密的密封件，从而防止活塞从气体接收机械负载，否则这将使活塞160朝向出口移动。

在所示实施例中，胶囊100包括呈可破裂膜170形式的爆裂门，所述可破裂膜轴向地安装固定在邻近于活塞160的初始位置即其开始位置的轴向位置处。可以使用不同的附接方法将可破裂膜170安装在胶囊100中，例如通过相对于壳体部分粘附，或通过将爆裂膜夹持在相对于一个或多个壳体部分固定地安装的刚性结构之间。

在图2的实施例中，可破裂膜170形成为薄平面盘形膜。用于可破裂膜的示例材料可选自金属材料(例如铝)、聚合物材料或将在预定阈值压力水平下展现定义明确的爆裂能力的其它合适的材料。代替形成作为平面盘的可破裂膜，爆裂门可包括薄层材料的形式，所述薄层材料在初始状态下可展现或包括一个或多个凸形和/或凹形部分。

在图1和2所示的示例胶囊100中，喷射递送的尺寸可以设定成在药物室B中以大约18巴的液压操作。在所示实例中，半透膜140将能够在泄漏之前承受略微高于8巴的最大气压。据此，爆裂盘170可被设计成当气压水平超过8巴时朝向活塞提供气体释放。然而，对于在此实施例中使用的活塞160，由于面向近侧的圆形端表面的横截面面积相对于活塞160的面向远侧的圆形端表面的横截面面积的差异，致动室中的液体压力在药物室B中放大到约18巴，即满足药物室B中的靶向流体压力。

在不同实施例中，可破裂膜170可包括划刻线或其它弱化部分，其限定当气压超过预定阈值压力水平时可破裂膜将开始断裂的一个或若干位置。

对于胶囊装置100，尽管在图1和2中不可见，但是开口115由pH敏感的肠溶衣覆盖，所述pH敏感的肠溶衣初始阻止流体通过开口115进入。如本领域中已知的，肠溶衣可以构造成利用胶囊100在从胃行进到小肠时经历的pH水平的显著变化。在暴露于胃肠液达指定持续时间之后，肠溶衣将降解到允许胃肠液接触半透膜140并开始流体通过膜朝向泡腾材料部分150迁移的程度。

对于图2所示实施例，肠溶衣形成用于致动由半透膜140和泡腾材料部分150形成的气体发生器的触发器装置。

接下来将描述胶囊100的操作。在患者或用户吞咽胶囊100之后，在进入小肠后，胶囊100的肠溶衣将开始溶解，并且胃液将很快通过开口115可用于实现跨过半透膜145的流体输送。

当流体与泡腾材料部分150接触时，加压气体将开始在致动室A中形成，由此气压将逐渐增大，并且在可破裂膜170上提供增加的机械负载。在经过一定时间段之后，致动室A中的气压水平超过预定阈值压力水平，这将使可破裂膜170爆裂。因此，加压气体将朝向活塞160的面向近侧的端面流动，由此将施加机械负载以朝向出口向远侧移动活塞。由于活塞160的面向近侧的圆形端表面的横截面面积相对于面向远侧的圆形端表面的横截面面积的差异，致动室中的压力被放大到药物室B中的液压压力，并且药物物质通过喷射喷嘴192被推出。

最后，活塞160将相对于远侧布置的端面123降至最低点，并且通过喷射喷嘴192的药物喷射流将结束。在药物物质的递送之后，胶囊100被允许通过消化道并且随后被排泄。

作为所示可破裂膜170的替代物，图4中描绘了不是平面的第二示例爆裂门70。在此实施例中，由薄铝片制成的大体盘形阀构件形成有面向致动室的中心定位的凹形部分71a。凹形中心部分71a通过急剧弯曲的区域连接到圆形连接部分71b。阀构件的外围部分71c连接到连接部分71b的径向向外部分，并且形成夹持在两个环形安装结构72a/72b之间的环形夹持区。安装结构72a/72b旨在相对于胶囊的壳体部分安装爆裂门70。示出的爆裂门70构造成用于当被施加高于预定爆裂压力水平的过大差压时沿着环形带71c与环形连接部分71b之间的圆形界面，即径向向内到夹持区而撕裂。

另外，在另外的实施例中，胶囊装置的爆裂门可以提供为爆裂阀，所述爆裂阀构造成用于在爆裂门两端达到预定阈值压差以前基本上防止气体跨过爆裂门输送。参考图5a-5c，第三示例爆裂门70’形成为阀构件，所述阀构件包括模制的双稳定圆顶71’，例如双稳定弹簧元件，所述双稳定圆顶在其远侧上模制具有居中定位的凹口区73’，当从下游侧观察时，即当安装在胶囊装置100中时在爆裂门70’的面向远侧的表面上观察时，凹口区形成十字形。当双稳定圆顶71’呈第一稳定状态(在图5b的左手侧中示出)时，凹口区可以限定密封开口或非密封开口。当移动到图5b的右手侧所示的第二稳定状态时，凹口区73’将保持密封或成为密封的。参考图5c，在爆裂门70’两端的压差过大时，双稳定圆顶71’将返回到第一稳定状态，由此在凹口区73处产生流动开口，即气体端口，从而使跨过爆裂阀的气体输送得以建立。

参考图6a-6b，第四示例爆裂门70”形成为阀构件，其再次包括模制的双稳定圆顶71”。双稳定圆顶71”在其近侧上模制具有居中定位的凹口区73”，当从上游侧观察时，即当安装在胶囊装置100中时在爆裂门70”的面向近侧的表面上观察时，凹口区形成十字形。当双稳定圆顶71”呈第一稳定状态(在图6b中示出)时，凹口区73”沿着十字形限定开口。然而，密封复合物74”布置在凹口区73”中，并且与邻近凹口区73”的区域具有重叠关系，使得密封复合物有效地提供密封。在不同的实施例中，密封复合物可以作为脆性材料或可弹性变形材料提供。参考图6c，在爆裂门70’两端的压差过大时，双稳定圆顶71”将移动到第二稳定状态，由此突然破坏由密封复合物74”在凹口区73”处提供的密封，因此使通过气体端口的气体输送得以建立。

现在参考图3，现在将描述胶囊200的第二实施例。胶囊200在许多方面与胶囊100相对应，但是药物室B和排出机构是不同的。尽管胶囊100依赖于致动室与药物室之间的可移动分离器，所述可移动分离器提供为可滑动活塞160，但是胶囊200利用分离致动室A与药物室或储存器B的挠性膜260，由此挠性膜260用作可移动分离器。

胶囊200再次包括近侧壳体部分210和远侧壳体部分220。在胶囊200中，由肠溶衣形成的触发器装置再次可触发以用于致动由半透膜240和泡腾材料部分250形成的气体发生器。

包括喷射喷嘴292的出口290位于胶囊200的圆柱形套筒的侧部分处，布置在胶囊200的远端和近端之间的大致中间。

远侧壳体部分220的主要部分包括可以被称为“输出圆柱形部段”的中空圆柱形部段226，其用作用于容纳药物储存器/室B的空间。挠性气密和液密膜260布置在圆柱形部段226内。该膜形成药物储存器/室B，即构造为袋并形成用于药物物质的封壳，其具有布置在出口290处的单个开口。

分隔壁230将第三圆柱形部段218与第二圆柱形部段226分离，分隔壁包括允许加压气体从第三圆柱形部段218流动到第二圆柱形部段226的多个通孔235。

在图3中，其示出了处于初始状态的胶囊200，其中胶囊准备好由患者摄入，膜260呈膨胀构型，其中由膜限定的袋占据圆柱形部段226的主要部分。

在患者或用户吞咽胶囊200之后，在进入小肠时，胶囊200的肠溶衣将开始溶解，并且胃液将很快通过开口215可用于实现跨过半透膜240的流体输送。

当流体与泡腾材料部分250接触时，加压气体将开始在致动室A中形成，由此气压将逐渐增大，并且在可破裂膜270上提供增加的机械负载。在经过一定时间段时，致动室A中的气压水平超过预定阈值压力水平，这将使可破裂膜270爆裂。

在下文中，致动室A内的加压气体将通过分隔壁230的孔口235逸出，由此加压气体将从输入圆柱形部段218流动到输出圆柱形部段226。可破裂膜270的刺穿将迅速增加输出圆柱形部段226的气压，这将机械负荷施加到膜260上，使得膜260的容积(即药物室B)变小。由于膜袋260内的容积减小，容纳于药物储存器/室B中的药物物质通过喷射喷嘴292被推出。

最后，当加压气体已基本上排空容纳在药物室B中的所有药物物质并且通过喷射喷嘴292的药物喷射流将结束时，膜260将呈塌缩构型。在药物物质的递送之后，胶囊200被允许通过消化道并且随后被排泄。

如以上实施例中所述，在吞咽之后，胶囊装置首先移动通过胃且随后进入小肠。由于肠溶衣在进入小肠时溶解，将仅在肠溶衣充分溶解以使流体能够通过流体入口/半透膜进入时，流体开始进入到胶囊100和200中。

肠溶衣可以是允许包覆对象被激活以在肠中释放的任何合适的包衣。在一些情况下，与胃相比，肠溶衣可以优先在小肠中溶解。在其他实施例中，与胃相比，肠溶衣可以优先在小肠中水解。用作肠溶衣的材料的非限制性示例包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(即，醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和硬脂酸。在例如通过引用并入本文的US 2018/0193621中公开了另外的示例。给定的物体(这里：胶囊)或仅流体入口，可以用肠溶衣涂覆。肠溶衣可以组成为在给定的pH下或在给定的pH范围内(例如在大于5.5的pH下、在大于6.5的pH下、在约5.6至6的范围内或在约5.6到6.5或7的范围内)是可溶解的。在肠pH下的溶解时间可以通过肠溶衣的组成来控制或调节。例如，在肠pH下的溶解时间可以通过肠溶衣的厚度来控制或调节。

在其他实施例中，当触发即将发生时用于控制的条件可以借助于其他原理提供。例如，可溶解层可以设置为初始阻挡胶囊的流体入口，其中可溶解层的溶解在第一次暴露于胃液时开始，并且其中可溶解层的定时对于胶囊部署的位置是决定性的。此外，例如对于胃可部署的胶囊，可以不存在包衣，使得一旦有足够的液体通过半透膜转移就发生气体发生器的触发。另外的其他触发原理可依赖于温度变化引起的胃液通过流体入口并进入胶囊气体发生器。

尽管示例性实施例的以上描述主要涉及用于在小肠中递送的可摄入胶囊，但本发明一般可在通常用于管腔插入的胶囊装置中得到使用，其中胶囊装置可定位到身体管腔中以递送药物产品。胶囊装置的非限制性示例包括用于在胃中递送或递送到胃壁组织中的胶囊装置。例如，根据本发明的胶囊装置可以采用WO 2018/213,600A1中所述的各种自回正或自定向结构和/或方法。WO 2018/213,600A1通过引用整体并入本文。

在使用本文所述的气体生成和释放装置的胶囊的各种实施例中，药物递送可以使用递送构件(例如针头)经由液体喷射流提供无针液体射流穿透到粘膜表层中或经由管腔内部的喷雾来进行。在另外的其他实施例中，在本公开中阐述的本发明的气体生成释放装置可以用于触发待插入管腔壁中的固体药丸的递送。

在示例性实施例的上述描述中，在本领域读者将清楚本发明的概念的程度上描述了为不同部件提供所述功能的不同结构和装置。不同部件的详细构造和说明被认为是由本领域技术人员按照本说明书中所陈述的路线执行的正常设计过程的目的。

Claims (15)

1.一种胶囊装置(100、200)，所述胶囊装置适合于插入人或动物受试者的例如胃肠管腔的管腔中，其中所述胶囊装置(100、200)包括：

-胶囊壳体(110、120、210、220)，

-药物室(B)，所述药物室构造成容纳药物物质，所述药物室(B)通向药物出口(190、290)，

-致动室(A)，

-可移动分离器(160、260)，所述可移动分离器布置在所述致动室(A)与所述药物室(B)之间，其中所述可移动分离器(160、260)的移动通过所述药物出口(190、290)从所述药物室(B)排出药物物质，以及

-气体发生器(140、150、240、250)，所述气体发生器构造成可致动以在所述致动室(A)中产生加压气体，以用于在所述可移动分离器(160、260)上施加负载以排出所述药物物质，

其中爆裂门(70、70’、70”、170、270)布置在所述气体发生器(140、150、240、250)与所述可移动分离器(160、260)之间，所述爆裂门(70、70’、70”、170、270)构造成在所述致动室(A)中的气压增大超过阈值压力水平时将负载释放到所述可移动分离器(160、260)上，从而开始所述药物物质的排出。

2.根据权利要求1所述的胶囊装置(100、200)，其中所述致动室(A)包括由所述爆裂门(70、70’、70”、170、270)分开的第一致动隔室和第二致动隔室，其中所述气体发生器(140、150、240、250)向所述第一致动隔室供应气体，并且其中所述第二致动隔室与所述可移动分离器(160、260)气体流体连通。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述爆裂门(70、70’、70”、170、270)包括可破裂膜(170、270)，例如爆裂盘。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述爆裂门(70、70’、70”、170、270)包括爆裂阀装置(70、70’、70”)。

5.根据权利要求4所述的胶囊装置(100、200)，其中所述爆裂阀装置(70’、70”)包括双稳定弹簧元件(71’、71”)，所述双稳定弹簧元件在所述第一致动隔室中的气压增大时可从第一稳定位置移动到第二稳定位置，其中所述双稳定弹簧元件(71’、71”)在从所述第一稳定位置朝向所述第二稳定位置移动时将机械负载释放到所述可移动分离器(160、260)上。

6.根据权利要求5所述的胶囊装置(100、200)，其中所述双稳定弹簧元件(71’、71”)包括气体端口(73’、73”)，当双稳定元件呈所述第一稳定位置时，所述气体端口被脆性和/或可断裂材料部分(74’)保持闭合，并且其中当所述双稳定元件(71’、71”)朝向所述第二稳定位置移动时，所述脆性和/或可断裂材料部分断裂，以使得加压气体能够流动通过所述气体端口(73’、73”)。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述气体发生器(140、150、240、250)包括构造成致动所述气体发生器(140、150、240、250)的触发器装置。

8.根据权利要求7所述的胶囊装置(100、200)，其中所述触发器装置包括胃肠道环境敏感机构，所述胃肠道环境敏感机构包括触发器构件，其中所述触发器构件的特征在于包括以下当中的至少一种：

a)所述触发器构件包括由于胃肠道中pH的变化而降解、侵蚀和/或溶解的材料；

b)所述触发器构件包括由于胃肠道中的pH而降解、侵蚀和/或溶解的材料；

c)所述触发器构件包括由于胃肠道中酶的存在而降解、侵蚀和/或溶解的材料；以及

d)所述触发器构件包括由于胃肠道中酶的浓度变化而降解、侵蚀和/或溶解的材料。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述致动室(A)包括泡腾材料(150、250)，其中所述胶囊壳体(110、120、210、220)包括通向所述泡腾材料(150、250)的流体入口部分(115、215)。

10.根据权利要求9所述的胶囊装置(100、200)，其中所述流体入口部分(115、215)初始包括肠溶衣，所述肠溶衣适于在经受所述管腔内的生物流体时溶解，其中在所述肠溶衣溶解时允许所述管腔内的生物流体流动通过所述流体入口部分(115、215)，以使所述生物流体与所述泡腾材料(150、250)之间接触。

11.根据权利要求9-10中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述流体入口部分(115、215)包括半透膜(140、240)，所述半透膜允许所述管腔内的生物流体通过所述半透膜迁移并且与所述泡腾材料(150、250)接触。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述胶囊装置(100、200)包括填充有液体的液体隔室，其中所述气体发生器(140、150、240、250)包括泡腾材料(150、250)，所述泡腾材料构造成当经受与来自所述液体隔室的液体的接触时产生气体，并且其中所述触发器装置的操作使得所述泡腾材料与所述液体之间能够接触。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述气体发生器(140、150、240、250)包括第一反应物和第二反应物，所述第一反应物和所述第二反应物构造成在所述第一反应物与所述第二反应物之间接触时产生气体。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述可移动分离器(160)包括布置成用于在所述药物室(B)中可滑动移动的活塞(160)。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的胶囊装置(100、200)，其中所述胶囊装置(100、200)构造成用于插入人或动物受试者的具有管腔壁的管腔中，所述管腔壁例如是胃肠管腔壁，其中所述药物出口(190、290)包括构造成用于无针喷射递送的喷射喷嘴装置，并且其中所述胶囊装置(100、200)构造成通过所述喷射喷嘴装置以允许所述药物物质穿透所述管腔壁的组织的穿透速度排出所述药物物质。

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