CN116235052A - 用于类风湿性关节炎中心血管疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用于评估和治疗患有炎性疾病(例如类风湿性关节炎(RA))的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的方法。提供了用于评估风险、推荐疗法、预后和监测、以及治疗的方法，其对于RA中的CVD是有利地准确的。该方法包括测量生物标志物的定量数据、使用训练数据计算受试者的CVD风险评分，以及用一组验证临床数据验证CVD风险评分。

Description

用于类风湿性关节炎中心血管疾病的方法
技术领域
本发明涉及医学和生物信息学领域。更具体地，本发明涉及用于评估和治疗炎性和自身免疫性疾病以及相关心血管疾病的方法。公开了用于评估患有炎性疾病(如类风湿性关节炎)的患者中的心血管疾病风险的方法。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)是一种炎性疾病，且是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，影响着全世界数百万人。在RA中，免疫系统靶向受试者的关节以及其他器官，包括肺、血管和心包，其导致关节炎症——即关节炎、范围广泛的内皮炎症和关节组织的破坏。
RA与心血管疾病(CVD)之间存在关联，所述心血管疾病(CVD)包括心肌梗塞(MI)、心力衰竭和卒中。据估计，几乎一半的RA相关死亡是CVD及其潜在的动脉粥样硬化的结果，而动脉粥样硬化本身就是一种炎性病症。RA和动脉粥样硬化共同的致病特征包括促炎细胞因子、急性期反应物水平升高、新血管生成、T细胞活化和白血球(leukocyte)粘附分子以及内皮细胞损伤。
与一般人群相比，RA患者发生CVD的风险增加。用于评估RA中CVD风险的常规方法的缺点是那些方法通常只能解释RA中增加的CVD风险的一部分。一些常规方法没有考虑RA及其特征的影响，包括炎症，因此低估了RA患者中的CVD风险。
此外，很少有常规的CVD风险预测方法包括RA作为独立的风险因素。一些常规方法，如Renolyds风险评分(Renolyds Risk Score)，量化全身炎症并包括C-反应蛋白(CRP)作为组成部分，但是，这种生物标志物在用于RA患者中CVD风险预测的普遍性、准确性和实用性尚不清楚。
对于没有RA的一般人群，常规方法(如ACC/AHA汇集队列风险方程(ACC/AHApooled cohort risk equation))的另一个缺点是临床医师在它们可能最有用的护理点实时可用的很少。这种方法已被证明在许多基于人群的队列中具有缺陷的准确性。
因此，使用CVD风险预测进行风险评估和分层对表征患者和一般人群的风险以及介入和治疗的需要是有用的。
需要一种有效且准确的方法来预测RA患者中反映全身炎症和其他因素的CVD事件风险。一种方便可用的风险分层方法可以促进对RA患者的护理。
迫切需要通过使用生物标志物和反映RA疾病活动度和复杂性(包括相关CVD风险)的其他因素来评估全身炎症的方法。需要可以在RA护理点有效采用的方法。
发明内容
本发明提供了用于评估心血管疾病(CVD)风险的方法。在一些方面，本发明利用与炎性疾病相关的生物标志物，其可用于评估和治疗炎性和自身免疫性疾病以及相关心血管疾病的方法中。
在一些实施方式中，本发明提供了用于评估患有炎性疾病的患者中心血管疾病风险的方法。由于炎性疾病可能具有心血管疾病的相关风险。本发明的方法可用于评估和治疗与类风湿性关节炎相关的心血管疾病。
本发明的实施方式可以提供用于预测RA患者中CVD事件风险的有效且准确的方法。本公开的方法可以反映全身炎症在RA中的影响，以及其他患者相关因素。本发明可以提供用于预测RA患者中CVD风险的惊人准确的方法。
本公开的进一步实施方式提供了用于通过使用生物标志物和反映RA疾病活动度和复杂性(包括相关CVD风险)的其他因素来评估全身性炎症的方法。
本文公开的方法可以有效地带到RA护理点，并且可以扩大治疗所涵盖的患者群体。在一些实施方式中，本发明包括用于评估RA中CVD风险的惊人提高的准确性，这可以允许患者被重新分类为具有比预期更高的风险。否则将不会被治疗的此类患者可能接受治疗。
本发明的实施方式考虑通过确定受试者的CVD 3年风险评分来评估患有炎性疾病的受试者中的CVD风险。受试者可以是40岁或以上的患者，之前没有心脏病发作或卒中的病史。可以通过获得VECTRA-CVD评分来确定CVD 3年风险评分，其中VECTRA-CVD评分可以与受试者中的RA疾病活动度相关，并与受试者的各种临床参数在算法上结合。可以使用调整后的VECTRA(Adjusted VECTRA)评分来确定受试者中RA的疾病活动度，该评分将各种生物标志物获得的值与受试者的各种临床参数算法上结合。
CVD 3年风险评分可用于评估患有炎性疾病(如RA)的受试者中的CVD风险。
CVD 3年风险评分可用于提供RA患者中CVD事件风险的有效且惊人准确的预测和预后。本公开的CVD 3年风险评分可以反映全身炎症在RA中的影响。
VECTRA-CVD评分可基于调整后的VECTRA评分来确定，该评分可与受试者的临床参数以及瘦素(leptin)、TNFRI和MMP3生物标志物的每一个的额外调整项在算法上结合。受试者的相关临床参数可以是年龄、吸烟状况、糖尿病的存在、高血压的存在和CVD病史。
调整后的VECTRA评分可以基于MBDA评分来确定，该评分利用多个VECTRA生物标志物，连同基于受试者年龄和性别的临床变量的值，以及瘦素生物标志物的另一个调整项。
在一些方面，VECTRA标志物可以选自几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)；C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)；表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)；白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)；瘦素(LEP)；基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)；基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)；抵抗素(RETN)；血清淀粉样蛋白A1(SAA1)；肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSF1A)；血管细胞粘附分子1(VCAM1)；和血管内皮生长因子A(VEGFA)。
在进一步的方面，本公开描述了用于评估患有炎性疾病(其可以是RA)的受试者中CVD风险的方法。该方法包括测定从受试者获得的样品以检测至少两个VECTRA标志物的水平，并使用解释函数(interpretation function)从生物标志物水平和临床值计算受试者的CVD风险评分。CVD风险评分可以是CVD 3年风险评分。
在另外的方面，本公开描述了用于为患有炎性疾病的受试者推荐疗法的方法，所述炎性疾病可以是RA并且可能处于心血管疾病(CVD)的风险中。该方法包括测定从受试者获得的样品以检测至少两个VECTRA标志物的水平，并使用解释函数从生物标志物水平和临床值计算受试者的CVD风险评分。该方法可包括基于超过阈值水平的CVD风险评分推荐CVD的疗法，或基于低于阈值水平的CVD风险评分推荐不进行CVD的疗法。CVD风险评分可以是CVD 3年风险评分。
在另外的方面，本公开描述了用于鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的受益于治疗的受试者的方法。该方法包括测定从受试者获得的样品以检测至少两个VECTRA标志物的水平，并使用解释函数从生物标志物水平和临床值计算受试者的CVD风险评分。该方法可以包括基于超过阈值水平的CVD风险评分来鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的受益于CVD治疗的受试者。CVD风险评分可以是CVD 3年风险评分。
在进一步的方面，本公开描述了用于治疗患有炎性疾病和需要治疗的受试者的心血管疾病(CVD)的方法。该方法包括测定从受试者获得的样品以检测至少两个VECTRA标志物的水平，并使用解释函数从生物标志物水平和临床值计算受试者的CVD风险评分。该方法可以包括基于超过阈值水平的CVD风险评分鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的受试者并对受试者施用CVD和/或RA治疗。该方法可以包括在对受试者施用CVD和/或RA治疗之前监测受试者的CVD体征和症状一段时间的步骤。CVD风险评分可以是CVD 3年风险评分。
在另外的方面，本公开描述了用于监测患有炎性疾病且处于患CVD风险中的受试者对治疗的反应的方法。该方法包括测定从受试者获得的样品以检测至少两个VECTRA标志物的水平，并使用解释函数从生物标志物水平和临床值计算受试者的CVD风险评分。该方法可以包括基于超过阈值水平的CVD风险评分来鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的受试者。CVD风险评分可以是CVD 3年风险评分。
在进一步的方面，本公开描述了用于预测患有炎性疾病且处于患CVD风险中的受试者的方法。该方法包括测定从受试者获得的样品以检测至少两个VECTRA标志物的水平，并使用解释函数从生物标志物水平和临床值计算受试者的CVD风险评分。该方法可以包括基于超过阈值水平的CVD风险评分将受试者预测为具有不良的CVD预后。CVD风险评分可以是CVD 3年风险评分。
本发明的实施方式包括用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的试剂盒，其包括用于在来自受试者的样品中测量两个或更多个VECTRA生物标志物水平的试剂，以及使用该试剂以获得生物标志物水平的说明。
本发明涵盖用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的系统，该系统包括一个或多个处理器以及显示器，处理器用于执行使用解释函数从生物标志物蛋白质水平和一个或多个临床项(terms)计算受试者的CVD风险评分，并基于超过阈值水平的CVD风险评分来鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的对象的步骤。
本发明进一步涵盖非暂时性机器可读存储介质，非暂时性机器可读存储介质具有存储在其中供处理器执行的指令，这些指令使处理器执行用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的方法的步骤，该方法包括从来自受试者的样品中接收测量的两个或更多个VECTRA生物标志物的蛋白质水平，使用解释函数从生物标志物蛋白质水平和一个或多个临床项计算受试者的CVD风险评分，基于超过阈值水平的CVD风险评分鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的受试者，并发送到处理器输出用于显示和/或报告CVD风险评分。
在上述每个方面的一些实施方式中，至少两个标志物可以包含CHI3L1；CRP；EGF；IL6；LEP；MMP1；MMP3；RETN；SAA1；TNFR1；VCAM1；和VEGFA中的两个或更多个。
在一些实施方式中，可以将测试评分与临床评估进行比较。在一些实施方式中，临床评估可选自：DAS、DAS28、DAS28-CRP、DAS28-ESR、Sharp评分、压痛关节计数(TJC)和肿胀关节计数(SJC)。在一些实施方式中，测定可包括进行多重测定。
在一些实施方式中，测定可包括获得样品，其中样品包含蛋白质标志物；使样品与多种不同的试剂接触；在试剂和标志物之间生成多种不同的复合物；并检测复合物以检测水平。
本发明方法中的样品可以是血液样品。
在另外的实施方式中，至少一个临床变量可以选自年龄、性别(gender)、性别(sex)、吸烟状况、肥胖、体表指数(BMI)、血清瘦素和种族/民族(ethnicity)。临床变量可以是年龄、性别和种族中的一个或多个。临床变量可以是年龄和性别中的一个或多个。
在一些实施方式中，第一治疗方案可选自在获得样品时施用于受试者的治疗方案；在获得样品时停止正对受试者施用的治疗方案；在获得样品时逐渐减少正对受试者施用的治疗方案；或没有治疗方案。在进一步的实施方式中，第二治疗方案可以选自他汀类药物、改良饮食和EKG。
本发明的实施方式包括以下：
一种用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的方法，该方法包括：在来自受试者样品中测量一组生物标志物的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平，该组生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；使用蛋白质水平、一个或多个临床项和参照组的一组训练临床数据(training clinical data)用解释函数计算受试者的CVD风险评分，其中三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；以及使用蛋白质水平、一个或多个临床项和参照组的一组验证临床数据用解释函数验证CVD风险评分。
样品可以是血液样品。受试者可以超过40岁。受试者可能没有心脏病发作或卒中的既往史。炎性疾病可以是类风湿性关节炎(RA)。临床项可包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压和心血管疾病史，或年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、心血管疾病史、性别、肥胖、体表指数、种族和民族。
参照组可以是已测试类风湿性关节炎(RA)和/或心血管疾病(CVD)的活动度的患者。参照组可以是保健医疗制度(Medicare)患者。
三个或更多个生物标志物可以包括LEP、TNFR1、MMP3、CRP、IL6和SAA1。三个或更多个生物标志物可以包括LEP、TNFR1、MMP3、CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA。
可以用选自DAS评分、DAS28评分、DAS28-CRP评分、DAS28-ESR评分、Sharp评分、压痛关节计数评分(TJC)和肿胀关节计数评分(SJC)的临床数据来验证CVD风险评分。
CVD风险评分的计算可以包括计算调整后的MBDA评分，以及通过使用解释函数将调整后的MBDA评分与临床项组合来计算CVD风险评分。
解释函数可以包括生存回归分析、Cox比例风险(Cox Proportional Hazards)、Box-Cox变换、聚类机器学习、层次聚类分析、质心聚类、分布聚类、密度聚类、聚类数据挖掘、方差分析(ANOVA)、集成学习算法(Ada-boosting)、分类和回归树(CART)、增强的CART、随机森林(RF)、递归分区树(RPART)、凝乳和乳清(Curds and Whey)(CW)、凝乳和乳清-Lasso(Curds and Whey-Lasso)、主成分分析(PCA)、因子旋转分析(factor rotationanalysis)、线性判别分析(LDA)、Eigengene线性判别分析(ELDA)、二次判别分析、判别函数分析(DFA)、隐马尔可夫模型、核密度估计、核偏最小二乘算法、核匹配追踪算法、核Fisher判别分析算法、核主成分分析算法；线性回归、逐步回归、前向-后向变量逐步回归、Lasso收缩和选择(Lasso shrinkage and selection)、弹性网络正则化和选择、Lasso和弹性网络正则化广义线性模型(Lasso and Elastic Net-regularized generalized linearmodel)、Logistic回归(LogReg)、第K个最近邻居法(KNN)、非线性回归、分类、神经网络、偏最小二乘、基于规则的分类、收缩质心(shrunken centroids)(SC)、切片逆回归、产品模型数据交换标准、应用程序解释结构(Application Interpreted Constructs)(StepAIC)、超主成分(super principal component)(SPC)回归、支持向量机(SVM)和递归支持向量机(RSVM)及其组合中的一个或多个。解释函数可以提供一种算法，该算法包括生物标志物评分的双曲正切或指数。
该方法可以包括基于超过阈值水平的CVD风险评分为受试者推荐CVD疗法，或基于低于阈值水平的CVD风险评分推荐不进行CVD治疗。疗法可以是以下之一：在获得样品时正对受试者施用的疗法；在获得样品时停止正对受试者施用的疗法；在获得样品时逐渐减少正对受试者施用的疗法。疗法可以是施用药物、施用手术、施用康复、施用对受试者的不同疾病或病况的治疗和改善受试者的症状中的一个或多个。疗法可以是施用选自以下的一个或多个药物：降低胆固醇的药物、增加血流量的药物、调节心律的药物、稳定心律的药物、减少血液阻塞的药物、β-阻滞剂、ACE抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、降胆固醇药物、利尿剂、变力药物(inotropic medication)、电解质补充剂、PCSK9抑制剂和血管扩张药。疗法可以是施用选自以下的DMARD：MTX、硫唑嘌呤(AZA)、布西拉明(BUC)、氯喹(CQ)、环孢菌素、强力霉素(DOXY)、羟氯喹(HCQ)、肌内注射金(intramuscular gold)(IM金)、来氟米特(leflunomide)(LEF)、左氟沙星(LEV)、柳氮胺吡啶(SSZ)、亚叶酸、D-青霉胺(D-pencillamine)、金诺芬(gold auranofin)、金硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、阿那白滞素(anakinra)、阿巴西普(abatacept)、利妥昔单抗(rituximab)和托珠单抗(tocilizumab)。疗法可以是施用以下中的一个或多个：经皮冠状动脉介入、冠状动脉旁路手术、心脏瓣膜修复或置换手术、减重手术、心脏康复、治疗性物理方案(therapeutic physical programs)、饮食调整(dietary modification)或限制、戒烟、糖尿病治疗、高血压治疗、症状缓解、降低复发风险、降低复发严重度、减少心力衰竭或心脏病发作以及减少卒中。
该方法可以包括基于超过阈值水平的CVD风险评分来鉴定患有炎性疾病且处于患心血管疾病(CVD)风险中的受试者，该受试者受益于CVD的治疗。阈值水平可以是基于CVD 3年风险或CVD 10年风险的临界风险阈值、中间风险阈值和高风险阈值之一。
本发明的实施方式进一步考虑了用于治疗患有炎性疾病并且需要治疗的受试者中的心血管疾病(CVD)的方法，该方法包括：在来自受试者的样品中测量一组生物标志物的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平，生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；并且使用蛋白质水平、一个或多个临床项和参照组的一组训练临床数据用解释函数计算受试者的CVD风险评分，其中三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；使用蛋白质水平、一个或多个临床项和参照组的一组验证临床数据用解释函数验证CVD风险评分；基于超过阈值水平的CVD风险评分，鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的受试者；以及对受试者施用CVD或RA治疗。
该方法可以包括基于超过阈值水平的CVD风险评分，将受试者鉴定为患有炎性疾病并且处于患心血管疾病(CVD)的风险中，这些受试者受益于CVD治疗。
在进一步的方面，本发明包括用于预测患有炎性疾病且处于患CVD风险中的受试者的方法，该方法包括：在来自受试者的血液样品中测量一组生物标志物中的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平，生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及使用解释函数从生物标志物蛋白质水平和一个或多个临床项计算受试者的CVD风险评分，其中三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；并且基于超过阈值水平的CVD风险评分将受试者预测为具有不良的CVD预后。
另外的方面包括用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的试剂盒，该试剂盒包括：用于在来自受试者的血液样品中测量一组生物标志物中的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平的试剂和用于使用用于获得生物标志物水平的试剂的说明，生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)。
进一步的方面包括用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的系统，该系统包括：处理器，用于接收在血液样品中测量的受试者的一组生物标志物的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平，生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；用于执行以下步骤的一个或多个处理器：使用解释函数从生物标志物蛋白质水平和一个或多个临床项计算受试者的CVD风险评分，其中三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；基于超过阈值水平的CVD风险评分，鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的受试者；以及用于显示和/或报告CVD风险评分的显示器。
在进一步的方面，本发明包括非暂时性机器可读存储介质，非暂时性机器可读存储介质具有存储在其中供处理器执行的指令，所述指令使处理器执行用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的方法的步骤，该方法包括：在从来自受试者的血液样品中接收测量的一组生物标志物的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平，生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1,前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；使用解释函数从生物标志物蛋白质水平和一个或多个临床项计算受试者的CVD风险评分，其中三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；基于超过阈值水平的CVD风险评分，鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的受试者；以及发送到处理器输出以显示和/或报告CVD风险评分。
附图说明
图1显示了RA患者中的预测性VECTRA CVD评分(x轴)和CVD 3年风险％(y轴)之间的关系。
图2显示了图1中关系的患者分布。图2中的分布显示，对于预测性VECTRA CVD评分的每个水平，都发现了具有广泛范围的CVD 3年风险％的患者。这种分布和关系显示，这些评分对于宽范围风险水平的患者是预测有效和有意义的。
图3显示了预测性CVD风险评分(x轴)和CVD风险患者结果(y轴)之间的相关性。数据点虚线拟合的优度表明评分和患者结果之间存在非常强的相关性。
图4显示了患者CVD 3年风险％相对于评分的分布。
图5显示了用于临床验证本发明的CVD 3年风险％值的预测能力的方法的结果。图5显示RA受试者的无CVD事件存活率。绘制的线显示了对应于本发明的预测性CVD 3年风险％值的低、中间和高CVD风险组阈值的存活率(n＝10,275)。
图6显示了用于临床验证本发明的CVD 3年风险％值的预测能力的方法的结果。图6显示RA受试者的无CVD事件存活率。绘制的线显示了对应于本发明的预测性CVD 3年风险％值的低/临界、中间和高CVD风险组阈值的存活率(n＝10,275)。
图7显示了用于临床验证本发明的CVD 3年风险％值的预测能力的方法的结果。图7显示RA受试者的无CVD事件存活率。绘制的线显示了对应于本发明的预测性CVD 3年风险％值的低、临界、中间和高CVD风险组阈值的存活率(n＝10,275)。
图8显示了用于评估对于RA受试者的CVD 3年风险％值的本发明的方法的优越准确性。图8中的条形图显示基于VECTRA CVD评分(“基于MBDA”)的本发明的方法比不包括VECTRA CVD评分的各种方法惊人地更准确。左侧的条显示，仅基于临床参数年龄和性别来确定CVD风险远不如使用VECTRA CVD评分准确。这可以通过似然比检验(LRT)(y轴，阴影部分的高度)在图8中从左到右的增量增加看出。同样，左起第二个、第三个和第四个条也显示仅分别基于参数年龄+性别+CRP(生物标志物)、一组不含CRP的临床参数和一组具有CRP的临床参数来确定CVD风险远不如使用VECTRA CVD评分准确。一组临床参数是年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史。总之，图8通过双变量分析显示，使用本发明的VECTRA CVD评分在确定对于RA受试者的CVD 3年风险％值时实现非常高的准确性水平可能是必要的。
图9显示了用于评估对于RA受试者的CVD 3年风险％值的本发明方法的优越准确性。图9中的条显示基于VECTRA CVD评分(“基于MBDA”)的本发明的方法比不包括VECTRACVD评分的各种方法惊人地更准确。左侧的条显示，仅基于参数年龄+性别+CRP(生物标志物)确定CVD风险远不如使用VECTRA CVD评分准确。这可以通过似然比检验(LRT)(y轴，阴影部分的高度)在图9中从左到右的增量增加看出。同样，左起第二个和第三个条也显示，仅分别基于一组没有CRP的临床参数和一组具有CRP的临床参数确定CVD风险远不如使用VECTRACVD评分准确。这组临床参数是年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史。总之，图9通过双变量分析显示，本发明的VECTRA CVD评分的使用在确定对于RA受试者的CVD 3年风险％值时实现非常高的准确性水平可能是必要的。
图10显示了表28-30中描述的模型在183天时的接受者-操作者曲线。
图11显示了表28-30中描述的模型在365天时的接受者-操作者曲线。
图12显示了表28-30中描述的模型在548天时的接受者-操作者曲线。
图13显示了表28-30中描述的模型在730天时的接受者-操作者曲线。
图14显示了表28-30中描述的模型在1095天时的接受者-操作者曲线。
图15显示了表31-33中描述的模型在183天时的接受者-操作者曲线。
图16显示了表31-33中描述的模型在365天时的接受者-操作者曲线。
图17显示了表31-33中描述的模型在548天时的接受者-操作者曲线。
图18显示了表31-33中描述的模型在730天时的接受者-操作者曲线。
图19显示了表31-33中描述的模型在1095天时的接受者-操作者曲线。
图20显示了用于预测每个DAS28-CRP组成部分的生物标志物。
本领域技术人员将理解，以上描述的附图用于说明的目的而不旨在限制本公开的范围。
具体实施方式
本发明包括用于评估和治疗患有炎性疾病(如类风湿性关节炎(RA))的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的方法。公开了用于CVD和/或RA的预后和治疗的风险分析方法，其对于RA中的CVD是有利地准确的。
本发明的方法包括基于炎性疾病活动度的生物标志物的定量数据和受试者的额外临床变量进行测定以生成风险分析，以进一步评估和治疗CVD风险和/或RA。
本发明的实施方式进一步提供了用于确定心血管疾病或心肌梗塞风险的生物信息学方法。心血管疾病的风险可以在一般人群以及患有炎性疾病(如类风湿性关节炎)的患者中确定。
本公开的方法可以基于炎性疾病活动度的生物标志物以及与受试者相关的各种临床变量提供CVD风险评分。方法可以考虑RA及其特征的影响，包括炎症。在这样的实施方式中，考虑炎症的作用提供了在RA患者中CVD风险的惊人准确测量和预后。
本公开提供了用于评估和治疗RA中CVD风险的各种方法。方法可以结合某些临床变量生成和利用调整后的多生物标志物疾病活动度评分，例如调整后的MBDA评分。
如本文所用，术语“调整后的MBDA评分”可指调整后的VECTRA评分。
在一些方面，本发明可以利用各种生物标志物来确定心血管疾病的风险。
在进一步的方面，本发明可以利用可以与患有炎性和/或自身免疫性疾病(例如RA)的受试者相关的各种生物标志物。
在某些方面，本发明可以利用各种生物标志物来确定或评估患有炎性和/或自身免疫性疾病(例如RA)的受试者中的心血管疾病(CVD)风险。
在另外的方面，本发明可以利用各种生物标志物来确定对炎性疾病疗法和/或CVD疗法的反应后RA患者的CVD风险。
在一些实施方式中，本公开可提供用于预测RA患者中的CVD事件风险的有效且准确的算法。用于预测CVD事件风险的算法可以考虑全身炎症的作用。
在进一步的实施方式中，本发明包括可促进对RA患者护理可用的风险分层算法。本公开包括可以有效地带到CVD和/或RA的护理点的方法。
在另外的实施方式中，本公开描述了通过使用反映RA疾病活动度的生物标志物来评估全身性炎症的方法。
在本发明的某些实施方式中，可使用调整后的多生物标志物疾病活动度评分(如调整后的MBDA评分)来预测RA中CVD的可能性或风险。
在一些方面，本公开显示在具有较低RA疾病活动度的患者中在RA中CVD事件的风险可以降低。因此，本发明的实施方式考虑通过对炎症途径进行直接介入以降低CVD风险来进行RA患者管理。
在进一步的方面，本发明可以在通过免疫学手段减少全身炎症的方法中显示出对RA患者的益处。在一些实施方式中，可通过直接降低全身炎症以降低CVD事件风险来治疗具有升高的C-反应蛋白(CRP)的患者。
在另外的方面，本发明可以提供用于在RA中进行CVD风险分层的方法，该方法可以用于鉴定高风险患者进行医学治疗。CVD风险分层可以涵盖通过验证CVD风险评分与临床结果确定的阈值。
在本发明的某些方面，临床医师可以实时和/或在护理点使用用于确定CVD风险的方法。
在进一步的方面，本发明用于评估CVD风险的方法可用于考虑RA及其特征的影响，包括炎症。用于CVD风险的方法可以通过包括RA作为一个独立的风险因素来准确估计RA患者中的CVD风险。
在另外的方面，本发明用于评估和利用CVD风险预测的方法可以量化全身炎症并且包括CRP作为分析组成部分。在一些实施方式中，用于评估和利用CVD风险预测的方法可以通过包括全身炎症的作用在RA患者中提供惊人准确的CVD事件风险值。这些方法可能有助于使风险分层更容易获得并促进对RA患者的护理。
在进一步的实施方式中，在通过使用反映RA疾病活动度的一个或多个生物标志物来评估RA中CVD风险的方法中可以包括全身性炎症。在某些实施方式中，调整后的多生物标志物疾病活动度评分(如调整后的MBDA评分)可用于提供与RA疾病活动度高度相关的结果，如通过28个关节中的疾病活动度评分(DAS28)以及其他评分所测量的。
本发明的实施方式进一步考虑了可能对临床医师有用的用于CVD风险评估的方法和算法。更具体地，本发明包括用于测量疾病标志物以及使用标志物和临床变量来评估RA疾病活动度训练和验证算法的方法。
本公开的用于评估CVD风险的方法和算法可以包括使用临床医师可访问的或电子系统中可用的各种临床数据来确定和验证CVD风险评分。例如，临床特征和数据可能包含在电子健康记录或健康计划索赔数据(health plan claims data)中。
本公开的方法和算法可以提供具有预后和/或结果预测效用的经验证的CVD风险评分。此类用于CVD风险评分的方法和算法可以将临床特征或数据的使用与RA生物标志物结合起来。CVD风险评分可用于评估RA患者中的CVD风险、推荐疗法、鉴定受益于治疗的受试者、监测患者对治疗的反应、或预测患者以及治疗患者的炎性疾病和/或CVD。
本发明用于确定RA患者中的CVD风险的方法可以提供惊人准确的CVD风险评估。
在某些实施方式中，准确的CVD风险评估可以有利地扩大治疗CVD和/或RA的患者群体。通过扩大治疗CVD和/或RA的患者群体，本发明可以为可能尚未通过常规方法或方式治疗CVD风险的患者提供治疗。通过根据本发明的CVD风险评分阈值对患者进行重新分类，可以显示治疗CVD和/或RA的患者群体的扩大。
通过涵盖全身性炎症(这是导致CVD风险的RA的一个重要组成部分)，本发明的方法可以扩大可以评估或治疗CVD和/或RA的患者群体。本发明的方法可以显著改进一般CVD风险的医学实践和治疗方式，特别是RA患者中的CVD风险。
如本文所用，术语“疾病”是指在例如身体的功能失调或不正确的器官、部分、结构或系统中表现的和由例如遗传或发育错误、感染、毒物、营养缺乏或失衡、毒性或不利的环境因素导致的任何紊乱、病况、病(sickness)、病痛。
如本文所用，术语“自身免疫疾病”涵盖由针对正常存在于体内的物质和组织的免疫应答引起的任何疾病。疑似或已知自身免疫性疾病的实例包括类风湿性关节炎、早期类风湿性关节炎、中轴性脊柱关节炎、幼年特发性关节炎、血清阴性脊柱关节病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性肝炎、贝切特氏病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、克罗恩病、皮肌炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、桥本病、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、川崎病、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、硬皮病、舍格伦综合征、溃疡性结肠炎、血管炎、韦格纳肉芽肿病、颞动脉炎、高安动脉炎、亨-舍紫癜、破白细胞性血管炎、结节性多动脉炎、丘-斯综合征和混合性冷球蛋白血症性血管炎。
如本文所用，术语“炎性疾病”是指由血管组织对有害刺激的生物反应引起的任何疾病，有害刺激包括但不限于病原体、受损细胞、刺激物、抗原以及在自身免疫性疾病的情况下，正常存在于体内的物质和组织等刺激。
炎性疾病的一些实例包括类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、自身免疫性疾病、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏感性、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、移植排斥和血管炎。
如本文所用，术语“心血管疾病”、“心血管紊乱”和“CVD”一般可将影响身体的心脏、心脏瓣膜和脉管系统(例如，动脉和静脉)的各种病况分类并且涵盖疾病、病况和结果或事件，其包括但不限于动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌梗塞(MI)、急性冠状动脉综合征、心绞痛、充血性心力衰竭、主动脉瘤、主动脉夹层、髂动脉或股动脉瘤、肺栓塞、原发性高血压、心房颤动、卒中、短暂性脑缺血发作、收缩功能障碍、舒张功能障碍、心肌炎、房性心动过速、心室颤动、心内膜炎、动脉病、血管炎、动脉粥样硬化斑块、易损斑块、急性冠状动脉综合征、急性缺血性发作、心脏性猝死、外周血管疾病、冠状动脉疾病(CAD)、外周动脉疾病(PAD)和脑血管疾病。
本公开的疾病和医学病况包括类风湿性关节炎(RA)和心血管疾病(CVD)。CVD可包括动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、颈动脉粥样硬化、高血压。例如，CVD可包括肺动脉高血压、不稳定性高血压、特发性高血压、低肾素型高血压、盐敏感性高血压、低肾素型高血压、血栓栓塞性肺动脉高血压、妊娠诱发性高血压、肾血管性高血压、高血压依赖性终末期肾病、与心血管外科手术相关的高血压、高血压伴左心室(LV)肥大、左室舒张功能障碍、无阻塞性冠心病、心肌梗塞、脑梗塞、外周血管疾病、脑血管疾病、脑缺血、心绞痛(包括慢性、稳定、不稳定和变异型(Prinzmetal)心绞痛)、动脉瘤、缺血性心脏病、血栓形成、血小板聚集、血小板粘附、平滑肌细胞增殖、与使用医疗装置相关的血管或非血管并发症、与使用医疗装置相关的伤口、血管或非血管壁损伤、外周血管疾病、经皮冠状动脉造影后的新生内膜增生、血管移植、冠状动脉旁路手术、血栓栓塞事件、血管成形术后再狭窄、冠状动脉斑块炎症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、栓塞、卒中、休克、心律失常、心房颤动或心房扑动、血栓性闭塞和隐匿性脑血管事件(reclusion cerebrovascular incidents)、左心室功能障碍、心脏肥大、和高血压伴左心室肥大和/或非阻塞性CVD。
CVD的实例可以包括与氧化应激、微血管冠心病、冠状动脉内皮功能障碍、左心室肥大、呼吸困难、炎症、糖尿病和慢性肾衰竭相关的病况。其他CVD医学病况对于本领域的普通技术人员来说通常是已知的。
如本文所用，术语“缓解”是指已知患有通常无法治愈的慢性病的患者中不存在疾病活动度的状态。如本文所用，术语“持续临床缓解”或“SC-REM”是指基于临床评估(例如，DAS28)评价的持续至少六个月的临床缓解状态。如本文所用，术语“功能缓解”是指使用功能评估措施(如但不限于HAQ)评价的缓解状态。持续缓解可与维持缓解互换使用。
用于临床诊断疾病和医学病况的方法可以是本领域技术人员已知的。
通常，颈动脉内膜中层厚度(IMT)的超声测量可用作CVD(例如，动脉粥样硬化)的测量，和/或用作确定动脉粥样硬化CVD，尤其是颈动脉粥样硬化的消退或进展的替代终点。
一般来说，颈动脉IMT(CIMT)测量颈动脉壁的厚度以检测是否存在动脉粥样硬化或动脉粥样硬化负担(burden)和动脉粥样硬化的进展，并且可以作为评价动脉粥样硬化CVD的存在和进展的替代终点。颈动脉IMT测量可以从颈动脉的一个或多个节段获得：在颈总动脉中、分叉处(bifurcation)或颈内动脉中。尤其是颈总动脉(CCA)的IMT可用作动脉粥样硬化风险标志物。参见，例如，E.Vicenzini等人，J.Ultrasound Med.2007,26:427-432。动脉内的动脉粥样硬化负担(如通过颈动脉IMT测量的)可与CVD风险相关，并可能被显示以预测致命性冠状动脉死亡。参见，例如，JT Salonen和R.Salonen，Arterioscler.Thromb.1991,11:1245–1249；LE Chambless等人，Am.J.Epidemiol.1997,146:和HN Hodis等人，Ann.Intern.Med.1998,128:262–269。绝对内膜中层厚度与临床冠状动脉事件的风险相关。因此，颈动脉IMT测量可用于确定受试者中的动脉粥样硬化负担，并且IMT中的变化还可用于评价动脉粥样硬化负担的变化和动脉粥样硬化进展。
本发明的实施方式进一步考虑了用于治疗RA中的CVD以及用于治疗RA的方法。
治疗RA中CVD的方法可以包括用于施用CVD药物、施用降低胆固醇的药物、施用增加血流量的药物、施用调节心律药物、施用稳定心律的药物和/或施用减少血液阻塞的药物的一个或多个步骤。
用于治疗RA中的CVD的方法可以包括正对受试者施用的治疗方案。
RA中CVD的治疗方案的实例可以包括在获得样品时正在施用的治疗方案。正在施用的治疗方案可能是针对RA或CVD或两者的治疗方案。
RA中CVD的治疗方案的实例可包括停止在获得样品时正对受试者施用的治疗方案。正在实施的治疗方案可能是针对RA或CVD或两者的治疗方案。
RA中CVD的治疗方案的实例可包括逐渐减少在获得样品时正对受试者施用的治疗方案。正在实施的治疗方案可能是针对RA或CVD或两者的治疗方案。
CVD药物的实例包括β-阻滞剂、ACE抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、降胆固醇药物、利尿剂、变力药物、电解质补充剂、PCSK9抑制剂和血管扩张药。
CVD药物的实例包括美托洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔和普萘洛尔。
CVD药物的实例包括赖诺普利、依那普利、福辛普利、莫希普利、哌哚普利、喹那普利、雷米普利和曲诺普利(tranolapril)。
CVD药物的实例包括螺内酯和依普利酮(eplerenone)。
CVD药物的实例包括阿齐沙坦(azilsartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、洛沙坦、奥美沙坦(Olmesartan)和缬沙坦。
CVD药物的实例包括氨氯地平、非洛地平(felodipine)、依拉地平、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平、地尔硫
Figure GDA0004216179240000141
尼索地平和维拉帕米。
CVD药物的实例包括阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)。
CVD药物的实例包括布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托西迈特、氯噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、美托拉宗、吲达帕胺、氨氯吡咪和氨苯蝶啶。
CVD药物的实例包括氨吡酮(amrinone)、地高辛、多巴酚丁胺、多巴胺、氨力农(inamrinone)、多巴胺注射剂(inotropin)、拉诺辛和米力农。
CVD药物的实例包括阿利库单抗(alirocumab)和依洛尤单抗(evolocumab)。
CVD药物的实例包括前列地尔(alprostadil)、利奥西呱(riociguat)、肼苯哒嗪、米诺地尔(minoxidil)、奈西立肽(nesiritide)和硝普盐。
CVD药物的实例包括阿司匹林、氯吡格雷、华法林、钾补充剂和钙补充剂。
用于治疗RA中CVD的方法可包括施用手术、经皮冠状动脉介入、冠状动脉旁路手术、心脏瓣膜修复或置换手术、和/或施用减重手术中的一个或多个的步骤。
用于治疗RA中CVD的方法可包括施用心脏康复、治疗性物理计划、和/或饮食调整或限制中的一个或多个的步骤。
用于治疗RA中CVD的方法可包括治疗CVD风险因素的步骤，CVD风险因素包括戒烟、糖尿病治疗和/或高血压治疗中的一个或多个。
用于治疗RA中CVD的方法可包括施用症状缓解、降低复发风险、降低复发严重度、减少心力衰竭或心脏病发作、和/或减少卒中的一个或多个的步骤。
用于治疗RA的方法可以包括施用RA药物的步骤。RA药物的实例包括施用NSAID药物、施用类固醇药物、施用疾病改良的(disease-modifying)抗风湿药物DMARD、和施用生物DMARD。
RA药物的实例包括布洛芬、萘普生和美洛昔康。
RA药物的实例包括泼尼松。
RA药物的实例包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹和柳氮胺吡啶。
RA药物的实例包括阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、巴瑞替尼(baricitinib)、赛妥珠单抗(certolizumab)、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、sarilumab、托珠单抗(tocilzumab)和托法替尼(tofacitinib)。
治疗RA的方法可包括施用手术、滑膜切除术手术、肌腱修复手术、关节融合手术、关节置换手术和减重手术的步骤。
治疗RA的方法可以包括施用治疗性物理计划和饮食调整或限制的步骤。
治疗RA的方法可以包括监测受试者对治疗的反应的步骤。
CVD的疗法可包括但不限于抗凝剂、抗血小板剂、溶栓剂、抗血栓形成剂、抗心律失常剂、延长复极的药剂、抗高血压剂、血管扩张药、抗高血压药、利尿剂、变力剂、抗心绞痛剂等。
抗凝剂的实例包括醋硝香豆素、安克洛酶、茴茚二酮、溴茚二酮、氯茚二酮、双香豆素醚(coumetarol)、环香豆素(cyclocumarol)、硫酸葡聚糖钠、双香豆素、二苯乙酰茚满二酮、双香豆素乙酯、亚乙基双香豆素、氟茚二酮、肝素、水蛭素、阿扑酸钠(lyapolatesodium)、奥萨二酮(oxazidione)、戊聚糖多硫酸酯(pentosan polysulfate)、苯茚二酮、苯丙羟基香豆素、卵黄高磷蛋白、吡考他胺(picotamide)、噻氯香豆素(tioclomarol)和华法林。
抗血小板剂的实例包括阿司匹林、葡聚糖、双嘧达莫(潘生丁(persantin))、肝素、磺吡喃酮(sulfinpyranone)(安土雷因)、氯吡格雷(clopidrogel)和噻氯匹定(抵克立得(ticlid))。
溶栓剂的实例包括组织纤溶酶原激活剂(阿替维斯(activase))、纤溶酶、尿激酶原、尿激酶(abbokinase)、链激酶(streptase)、阿尼普酶/APSAC(艾咪内斯(eminase))。
为了鉴定适合于特定受试者的额外治疗剂或药物，还可以将来自受试者的测试样品暴露于治疗剂或药物，并且可以确定一个或多个生物标志物的水平。一个或多个生物标志物的水平可以与治疗或暴露于治疗剂或药物之前和之后的源自受试者的样品进行比较，或可以与源自一名或多名受试者的样品进行比较，这些受试者由于此类治疗或暴露已显示出炎性疾病状态或活动度(例如，临床参数或传统实验室风险因素)的改善。
如本文所用，术语“施用”包括但不限于通过导致组合物至少部分定位在所期望部位从而产生所期望作用的方法或途径将组合物放置于受试者体内。施用途径包括局部施用和全身施用。通常，与受试者的整个身体相比，局部施用导致更多的组合物被递送至特定位置，而全身施用导致递送至受试者的基本上整个身体。“施用”还包括对受试者的身体进行身体动作(physical actions)，包括按摩、物理治疗等。
在进一步的实施方式中，本发明考虑了用于评估患有炎性疾病的患者中的心血管疾病的具体风险的方法。炎性疾病可以是RA。公开了用于为患有炎性疾病的受试者推荐具体疗法的额外方法，炎性疾病可以是RA，并且可能处于心血管疾病(CVD)的风险中。进一步的方法包括鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的具体受试者，这些受试者受益于治疗。本公开包括用于在患有炎性疾病和需要治疗的受试者中治疗心血管疾病(CVD)的具体方法。额外方法包括监测患有炎性疾病且处于患CVD的风险中的受试者对治疗的具体反应。进一步的方法涵盖预测患有炎性疾病且处于患CVD的风险中的受试者。
本发明的方法可涵盖用于预测RA患者中的CVD事件风险的有效且准确的方法。这些方法可以包括通过使用生物标志物和反映RA疾病活动度和复杂性(包括相关CVD风险)的其他因素来评估全身炎症。本文公开的方法可以有效地带到RA的护理点，并且可以扩大治疗所涵盖的患者群体。
本发明的实施方式考虑通过确定受试者的CVD风险值来评估患有炎性疾病的受试者中的CVD风险。
CVD风险值以及其潜在的VECTRA-CVD评分可以通过测定生物标志物水平和收集RA患者的临床患者数据来确定。生物标志物水平提供了一个评分，该评分可以通过应用解释函数与临床数据相结合以导出(derive)CVD风险值，以及其潜在的VECTRA-CVD评分。
在一些方面，CVD风险值可以使用VECTRA-CVD评分来确定。VECTRA-CVD评分可以基于调整后的VECTRA评分，其可以与临床参数和瘦素、TNFRI和MMP3生物标志物的每一个的附加调整项相结合。调整后的VECTRA评分可以基于MBDA评分——MBDA评分利用多个VECTRA生物标志物，连同某些临床变量和瘦素生物标志物的附加调整项。
在一些方面，患有炎性疾病的受试者中的风险的定量测量可以通过确定来自受试者的样品中的两个或更多个VECTRA生物标志物的水平，然后应用解释函数将生物标志物水平转化为MBDA评分来测量。MBDA评分可以使用某些临床变量和瘦素生物标志物的附加调整项进行调整，从而给出调整后的VECTRA评分。调整后的VECTRA评分可以与临床参数和瘦素、TNFRI和MMP3生物标志物的每一个的附加调整项相结合，以提供总体VECTRA-CVD评分。受试者的CVD风险值可以从VECTRA-CVD评分导出。
CVD风险值以及其潜在的VECTRA-CVD评分可以在训练阶段确定，然后是使用RA患者的临床患者数据的验证阶段。
可以评估广泛范围的候选变量以用于确定CVD风险值。训练和/或验证阶段可以从广泛范围的候选变量中确定待用于确定CVD风险值的最终变量。
在训练阶段，可以使用RA患者的临床患者数据通过单变量和双变量分析应用解释函数，以提供CVD风险值及其潜在VECTRA-CVD评分与RA患者的临床结果之间的连系(nexus)。
在验证阶段，可以使用RA患者的临床患者数据通过单变量和双变量分析应用解释函数，以关于RA患者的临床结果提供CVD风险值及其潜在的VECTRA-CVD评分的验证。CVD风险值的验证可以确认CVD风险值以及其潜在VECTRA-CVD评分的准确性。
在训练阶段和/或验证阶段，解释函数的使用或应用可以确定待使用的最终变量。解释函数可以从一组候选变量中选择待使用的最终变量。解释函数可以选择待应用于每个所选变量的权重。
在某些方面，如本文所述导出的MBDA评分可基于从业者选择的一组值而变化。例如，可以设置评分，使得值可以被赋予从0到100的范围，并且两个评分之间的差异将是至少一个点的值。然后，从业者可以通过建立与患者数据的连系，基于这些值分配(assign)风险。
如本文所用，术语“样品”可指可从受试者分离的生物样品。样品可以包括但不限于单个细胞或多个细胞、细胞碎片、体液的等分试样、全血、血小板、血清、血浆、红细胞、白细胞或白血球(leucocytes)、内皮细胞、组织活检、滑液、淋巴液、腹水和间质液或细胞外液。术语“样品”还涵盖细胞之间空间中的液体，包括滑液、龈沟液、骨髓、脑脊液(CSF)、唾液、粘液、痰液、精液、汗液、尿液或任何其他体液。术语“血样”可以指全血或其任何部分，包括血细胞、红细胞、白细胞或白血球、血小板、血清和血浆。可以通过包括但不限于静脉穿刺、排泄、射精、按摩、活检、针吸、灌洗、刮擦、手术切口或介入的手段或本领域已知的其他手段从受试者获得样品。
如本文所用，术语“受试者”可以是例如人类或哺乳动物。术语“患者”可以指人类患者，其可以是受试者。本文使用的术语“哺乳动物”包括但不限于人类、非人灵长类动物、狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马和猪。人类以外的哺乳动物也可以有利地用作代表炎症动物模型的受试者。受试者可以是雄性或雌性。受试者可以是先前被诊断或鉴定为患有炎性疾病的受试者。受试者可以是已经经受(undergo)或正在经受针对炎性疾病的治疗介入的受试者。受试者也可以是先前未被诊断为患有炎性疾病的受试者；例如，受试者可以是表现出一个或多个炎性病况的症状或风险因素的受试者，或不表现出炎性病况的症状或风险因素的受试者，或可能无炎性疾病症状的受试者。
如本文所用，术语“解释函数”可指可提供用于评估患者风险和/或结果的预测方法的一个或多个生物统计工具。生物统计工具可以利用患者临床和/或生物标志物数据来鉴定或导出准确的风险算法，该算法反映了患者结果与风险值之间的有意义的联系。
生物统计工具可以生成风险算法，该风险算法基于来自参照组的临床和/或生物标志物数据准确预测患者的疾病风险。
参照组可包括具有疾病活动度的患者。在某些实施方式中，参照组可包括没有疾病活动度的患者。
在进一步的实施方式中，参照组可以包括具有疾病活动度的患者、没有疾病活动度的患者、和未被诊断患有疾病的患者。
在某些实施方式中，参照组可以包括已测试疾病活动度的患者。
在另外的实施方式中，参照组可以包括已经测试类风湿性关节炎(RA)活动度的患者。测试可能作为常规测试、作为临床研究测试、作为基因测试或作为MBDA测试进行。
在进一步的实施方式中，参照组可以包括已经测试类风湿性关节炎(RA)和/或心血管疾病(CVD)活动度的患者。测试可能作为常规测试、作为临床研究测试、作为基因测试或作为MBDA测试进行。
在某些实施方式中，参照组可以是保健医疗制度患者。
在某些实施方式中，参照组可以是医疗保健数据库的患者。
用于计算和验证预测性临床方法的解释函数在本领域中可以是已知的。
在另外的实施方式中，参照组可以是临床训练数据和/或临床验证数据。
如本文所用，术语“评分”可以指选择的一个值或一组值，以提供受试者病况的变量或特性的定量测量，和/或判别、区分或以其他方式表征受试者的病况。包含评分的值(一个或多个)可以基于例如导致从受试者、或从临床参数、或从临床评估、或其任何组合获得的一个或多个样品成分的测量量的定量数据。在某些实施方式中，评分可以从单个成分、参数或评估导出，而在其他实施方式中，评分可以从多个成分、参数和/或评估导出。可以使用解释函数来确定评分。“评分变化”可以指评分的绝对变化(例如，从一个时间点到下一个时间点)、或评分的百分比变化、或每单位时间的评分变化(例如，评分变化率)。
如本文所用，术语“数据集”可指由在所期望的条件下对样品(或样品群)进行评估而产生的一组数值。数据集的值可以通过以下来获得，例如，通过实验从样品中获取测量值并从这些测量值构建数据集；或者可选地，通过从服务器提供商(如实验室)或从已存储该数据集的数据库或服务器获取数据集。
如本文所用，术语“差异”可指增加或减少。
如本文所用，术语“统计显著的”可以指观察到的改变大于预期将单独偶然发生的改变。统计显著性可以通过本领域已知的各种方法中的任一种来确定。常用的统计显著性量度的一个实例是p值。在小于或等于0.05的p值(或在一些实施方式中小于或等于0.01的p值)时，结果可以被认为是统计显著的(不是随机变化)。一般而言，p值可以是获得结果的概率的量度，并且在相似的上下文中可以比较不同结果的p值。
本发明的方法考虑使用“多生物标志物疾病活动度评分”(MBDA评分)。如本文所用，MBDA评分可使用各种生物标志物提供受试者中炎性疾病活动度或炎性疾病状态的定量测量。可以根据本教导使用解释函数来使用生物标志物导出MBDA评分。两个或更多个生物标志物可以单独使用或与也在本文中描述的临床参数和/或临床评估组合使用。在一些实施方式中，MBDA评分可以是自身免疫疾病活动度的定量测量。在某些实施方式中，MBDA评分可以是RA疾病活动度的定量测量。
可用于导出MBDA评分的生物标志物可包括但不限于：瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(表达TNFR1的TNFRSF1A)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)。
MBDA评分可能是经过临床验证的工具，其量化12个血清蛋白生物标志物，以评估成年类风湿性关节炎(RA)患者的疾病活动度。参见Curtis JR等人，Arthritis CareRes.2012,Vol.64,pp.1794-803。12个MBDA血清蛋白生物标志物可以是瘦素、TNFR1、MMP-3、CRP、IL-6、SAA、YKL-40、EGF、VCAM-1、MMP-1、抵抗素和VEGF-A。
在美国专利号9,200,324中描述了称为MBDA评分“MDBA1.0”的数量，该专利通过引用以其整体并入本文。“MBDA 2.0”或“调整后的MBDA”在Curtis等人，Rheumatology,Vol.58(5)，2019年5月，第874-883页中描述，其全部内容通过引用并入本文。这里我们将“调整后的MBDA”评分称为Curtis等人的“瘦素调整后的MBDA”评分，其由公式I给出：
调整后的MBDA评分＝MBDA评分
-0.437×年龄
+3.31×性别
+0.0502×LEP0.58
-0.0247×年龄×性别
-0.000483×年龄×LEP0.58
+0.00254×性别×LEP0.58
+33.9
公式I
其中，如果患者是男性，则性别等于1，如果是女性，则性别等于0。调整后的MBDA评分四舍五入到最接近的整数。MBDA和调整后的MBDA评分范围为1至100。
本公开的调整后的MBDA评分可以包括来自一组的三个或更多个生物标志物的生物标志物数据，该一组包括但不限于瘦素、TNFR1、MMP-3、CRP、IL6、SAA、YKL40、EGF、VCAM1、MMP1、抵抗素和VEGFA。
如本文所用，基因的名称，例如TNFRSF1A，也指表达的蛋白质标志物TNFR1以及mRNA。
在一些实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物水平以生成LEP、TNFR1和MMP3的蛋白质水平数据以与调整后的MBDA评分以及临床数据相结合的方法。
在另外的实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成LEP、TNFR1、MMP3和一个或多个另外的蛋白质标志物的蛋白质水平数据的方法，所述另外的蛋白质标志物选自包含CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA的组。
在另外的实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成LEP、TNFR1和MMP3的蛋白质水平数据的方法，所述蛋白质水平数据可以与包括年龄、吸烟、糖尿病、高血压和/或CVD病史在内的临床数据结合以确定CVD风险。
在另外的实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成LEP、TNFR1、MMP3和一个或多个另外的蛋白质标志物的蛋白质水平数据的方法，所述另外的蛋白质标志物选自包含CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA的组，所述蛋白质水平数据可与包括年龄、吸烟、糖尿病、高血压和/或CVD病史在内的临床数据结合以确定CVD风险。
在一些实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成一个或多个蛋白质标志物的蛋白质水平数据的方法，所述一个或多个蛋白质标志物选自包括LEP、TNFRSF1A、MMP3、CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA的组。
在进一步的实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成至少两个蛋白质标志物的蛋白质水平数据的方法，所述至少两个蛋白质标志物选自包括LEP、TNFRSF1A、MMP3、CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA的组。
在另外的实施方式中，本发明包括在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成至少三个蛋白质标志物的蛋白质水平数据的方法，所述至少三个蛋白质标志物选自包括LEP、TNFRSF1A、MMP3、CRP、IF6、SAA1、CHI3F1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA的组。
在一些实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成至少四个蛋白质标志物的蛋白质水平数据的方法，所述至少四个蛋白质标志物选自包括LEP、TNFRSF1A、MMP3、CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA的组。
在进一步的实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成至少五个蛋白质标志物的蛋白质水平数据的方法，所述至少五个蛋白质标志物选自包括LEP、TNFRSF1A、MMP3、CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA的组。
在某些实施方式中，本发明包括其中在来自受试者的样品中测量生物标志物以生成至少六个蛋白质标志物的蛋白质水平数据的方法，所述至少六个蛋白质标志物选自包括LEP、TNFRSF1A、MMP3、CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA的组。
上述任一组生物标志物都可以与包括年龄、吸烟、糖尿病、高血压和/或CVD病史在内的临床数据结合，以确定CVD风险。
一般来说，基于群体的研究在包括心肌梗塞(MI)的硬终点(hard endpoint)的RA研究中可能是具有挑战性的，因为RA的患病率相对较低，结果事件率限制了统计功效(power)。在一些实施方式中，来自健康计划和付款人的施用数据对于研究大群RA患者具有很高的有效性。虽然这些数据源通常缺乏对RA的临床评估，但测量RA疾病活动度的实验室测试结果可以提供可以增大索赔数据的客观测量。
如本文所用，术语“性能”可指例如模型、算法或诊断或预后测试的质量和总体有用性。在模型或测试性能中要考虑的因素包括但不限于测试的临床和分析准确性、使用特性(如试剂和各种组成部分的稳定性)、模型或测试的易用性、健康或经济价值，以及测试的各种试剂和组成部分的相对成本。执行可以意味着执行功能的行为。
如本文所用，术语“群体”可指具有相似指定特性的受试者分组。分组可以根据例如但不限于临床参数、临床评估、治疗方案、疾病状态(例如患病的或健康的)、疾病活动度水平和CVD风险水平。在使用MBDA评分比较群体之间的风险的情况下，可以基于观察到的群体受试者的MBDA评分来确定总值(aggregate value)；例如，在纵向研究中的特定时间点下。总值可以基于例如本领域中有用和已知的用于从单个数据点的集合中实现有意义的总值的任何数学或统计公式；例如，均值、中位数和均值的中位数。
如本文所用，术语“预测模型”可以指“多变量模型”或“模型”，其可以是使用用于对数据集进行分类的一个或多个统计算法开发的数学构造(mathematical construct)。如本文所用，术语“预测”可指在不实际执行正常或以其他方式生成该数据点所需的临床诊断程序的情况下产生数据点的值。在建模背景中使用时，不应将“预测”理解为仅指模型预测特定结果的功效。预测模型可能涉及解释函数。例如，可以通过利用一个或多个统计工具或方法将观察到的数据的数据集转换成与受试者的疾病状态相关的风险评分的预测来创建预测模型。
如本文所用，术语“预后”可指对疾病的可能结果的预测。预后估计可用于例如确定对象的适当治疗方案。
如本文所用，术语“推荐”可指为受试者做出推荐治疗方案或排除(即，不推荐)某种治疗方案。这种推荐可以与其他信息一起用作临床医师为个体受试者应用某种治疗方案的基础。
在一些实施方式中，解释函数可以采用各种生物统计工具中的一个或多个。一些生物统计工具和方法是本领域已知的。
生物统计工具的实例包括生存回归分析、Cox比例风险、Box-Cox变换、聚类机器学习、层次聚类分析、质心聚类、分布聚类、密度聚类、聚类数据挖掘、方差分析(ANOVA)、集成学习算法、分类和回归树(CART)、增强的CART、随机森林(RF)、递归分区树(RPART)、凝乳和乳清(CW)、凝乳和乳清-Lasso、主成分分析(PCA)、因子旋转分析、线性判别分析(LDA)、Eigengene线性判别分析(ELDA)、二次判别分析、判别函数分析(DFA)、隐马尔可夫模型、核密度估计、核偏最小二乘算法、核匹配追踪算法、核Fisher判别分析算法、核主成分分析算法；线性回归、逐步回归、前向-后向变量逐步回归、Lasso收缩和选择、弹性网络正则化和选择、Lasso和弹性网络正则化广义线性模型、Logistic回归(LogReg)、第K个最近邻居法(KNN)、非线性回归、分类、神经网络、偏最小二乘、基于规则的分类、收缩质心(SC)、切片逆回归、产品模型数据交换标准、应用程序解释结构(StepAIC)、超主成分(SPC)回归、支持向量机(SVM)和递归支持向量机(RSVM)及其组合等。
此外，本领域已知的聚类算法可用于确定受试者子组。聚类算法的实例包括聚类机器学习、层次聚类分析、质心聚类、分布聚类、密度聚类、聚类数据挖掘及其组合。
生物统计工具的实例包括Logistic回归，其可用于二分响应(dichotomousresponse)变量；例如，治疗1与治疗2。Logistic回归可用于数据变量的线性和非线性方面，并提供可解释的优势比(odds ratios)。
生物统计工具的实例包括判别函数分析(DFA)，其可以使用一组分析物作为变量(根)以在两个或更多个天然存在的组之间进行判别。DFA可用于测试组之间显著不同的分析物。前向逐步DFA可用于选择一组分析物，分析物在所研究的组之间进行最大程度的判别。具体来说，在每个步骤中，所有变量都可以进行审查，以确定哪个将在组之间进行最大程度的判别。该信息然后可以包括在判别函数中，标示(denoted)为根，其可以是由用于预测组成员关系的分析物浓度的线性组合组成的方程。最终方程的判别潜力可以观察为每组获得的根值的线图(line plot)。这种方法(approach)可以鉴定分析物组，其浓度水平的变化可用于描绘轮廓、诊断和评估治疗效果。DFA模型还可以创建任意评分，通过该评分可以将新受试者分类为“健康的”或“患病的”。为了便于医学界使用该评分，可以重新调整评分，因此0值表示健康个体，大于0的评分表示风险增加。
生物统计工具的实例包括分类和回归树(CART)，其可以执行数据的逻辑拆分(logical splits)(如果/那么(if/then))以创建决策树。落入给定节点的所有观察可以根据该节点中最常见的结果进行分类。可以通过遵循一系列如果/那么树分支直到分类结果来解释CART结果。
生物统计工具的实例包括支持向量机(SVM)，其可以将对象分为两个或更多类。类的实例包括治疗备选方案集、诊断备选方案集或预后备选方案集。可以基于每个对象与训练数据集中的对象的相似性(或距离)将每个对象分配给一个类，其中每个对象的正确类分配可能是已知的。可以使用支持向量来确定新对象与已知对象的相似性的量度，支持向量定义了潜在高维空间(>R6)中的区域。
生物统计工具的实例包括本发明中使用的方法，其可能涉及自举(bootstrap)聚集或“装袋(bagging)”的过程。在第一步中，可以将给定的数据集随机重采样指定的次数(例如，数千次)，这有效地提供该数量的新数据集，这可以称为数据的“自举重采样”，每个数据集都可以然后用于构建模型。然后，在分类模型的实例中，每个新观察的类别可以通过第一步中创建的分类模型的数量来预测。最终的分类决策可能基于分类模型的“多数票”；即，可以通过计数新观察被分类到给定组中的次数并采用多数分类(对于三级系统为33％+)来确定最终分类调用。在Logistic回归模型的实例中，如果逻辑回归被装袋1000次，就会有1000个逻辑模型，每个模型都会提供样品属于1类或2类的概率。
生物统计工具的实例包括本发明的方法，其可以涉及使用普通最小二乘法(ordinary least squares)(OLS)作为预测建模方法的凝乳和乳清(CW)。参见L.Breiman和JH Friedman，J.Royal.Stat.Soc.B 1997,59(1):3-54。与对公共预测因子(predictor)变量X的集执行每个响应变量的单独回归的通常程序相比，该方法可以利用响应变量之间的相关性来提高预测准确性。在CW中，Y＝XB*S，其中Y＝(ykj)，其中k代表(for)第k个患者，j代表第j个响应(j＝1代表TJC，j＝2代表SJC等)，B可以使用OLS获得，且S可以是从典范坐标系计算的收缩矩阵。另一种方法可能是凝乳和乳清和Lasso的组合(CW-Lasso)。与CW中使用OLS获得B不同，这里可以使用Lasso，并且可以针对Lasso方法相应地调整参数。
生物统计工具的实例包括生物标志物选择技术(如，例如，前向选择、后向选择或逐步选择)，其可组合使用，或可用于给定大小的所有潜在小组(panel)的完整列举、或遗传算法，或者他们本身可以在他们自己的技术中包含生物标志物选择方法。这些技术可以与信息准则(如Akaike信息准则(AIC)、贝叶斯信息准则(BIC)或交叉验证)结合以量化额外生物标志物的纳入(inclusion)和模型改进之间的权衡，并最小化过拟合(overfit)。由此产生的预测模型可以使用留一法(LOO)和10倍交叉验证(10-倍CV)等技术在其他研究中进行验证，或者在他们最初训练的研究中进行交叉验证。
作为一个实例，解释函数可以提供使用一个或多个如上所述的生物统计工具导出的MBDA评分，其可以由公式II表示，参考生物标志物一(BM1)至五(BM5)：
MBDA＝(BM1conc*(0.39^0.5)+BM2conc*(0.39^0.5)+BM3conc*(0.39^0.5)+
BM4conc*(0.36^0.5)+BM5conc*(0.31^0.5))/10
公式II
然后可以将具有已知临床评估(例如，DAS28评分)的RA受试者获得的MBDA评分与那些已知评估进行比较，以确定两个评估之间的相关性水平，因而确定MBDA评分的准确性及其潜在预测模型。
作为一个实例，本发明的方法的一个或多个步骤可以通过以下一个或多个步骤导出：获得受试者的生物标志物数据、选择用于与生物标志物结果组合的临床参数、选择用于与临床参数组合的附加生物标志物项、使用解释函数以从一个或多个生物标志物和一个或多个临床项以及临床训练数据计算受试者的风险评分、使用一个或多个生物统计工具以从生物标志物和一个或多个临床项以及临床训练数据计算和导出受试者的风险评分算法、使用解释函数以从生物标志物和一个或多个临床项以及临床验证数据计算受试者的风险评分、使用一个或多个生物统计工具以从生物标志物和一个或多个临床项以及临床验证数据计算和导出受试者的风险评分算法、和/或将风险评分算法应用于来自有需要的受试者的临床和/或生物标志物数据。
作为一个实例，本发明的方法的一个或多个步骤可以是使用风险评分用于评估患有炎性疾病的患者中的心血管疾病的特定风险、使用风险评分用于为患有炎性疾病的受试者推荐特定疗法、使用风险评分用于鉴定患有炎性疾病且处于患心血管疾病(CVD)风险中的受益于治疗的特定受试者、使用风险评分用于治疗患有炎性疾病和需要治疗的受试者中的心血管疾病(CVD)、使用风险评分用于监测患有炎性疾病且处于患CVD风险中的受试者对治疗的特定反应、和使用风险评分用于预测患有炎性疾病且处于患CVD风险中的受试者。
在本教导的一些实施方式中，可能不需要将MBDA评分与任何预定的“参考”、“正常”、“对照”、“标准”、“健康”、“疾病前”或其他类似指标(index)比较，以便MBDA评分提供受试者中风险的定量测量。
在本教导的进一步实施方式中，可以测量样品中生物标志物(一个或多个)的量并将其用于导出MBDA评分，然后可以将该MBDA评分与“正常”或“对照”水平或值进行比较，利用诸如例如参考或判别限制或风险限定阈值(risk defining thresholds)的技术，以便为CVD风险限定截止点和/或异常值。然后，正常水平可以是典型地在未患有评价中的炎性疾病的受试者中发现的一个或多个生物标志物或组合生物标志物指标的水平。“正常”或“对照”的其他术语是例如“参考”、“指标”、“基线”、“标准”、“健康”和“疾病前”。这种正常水平可能基于生物标志物是单独使用还是在与其他生物标志物结合的公式中使用以输出评分而变化。可选地，正常水平可以是来自先前测试的受试者的生物标志物模式的数据库，该受试者在临床相关时间段内未转变为评价中的炎性疾病。参考(正常、对照)值也可以从例如已知风险的对照受试者或群体导出。
在本教导的一些实施方式中，参考值可以从已经暴露于疾病治疗的一名或多名受试者、或从处于低风险中的一名或多名受试者、或从已经因暴露于治疗而显示改善的受试者中导出。在一些实施方式中，参考值可以从一名或多名未暴露于治疗的受试者导出；例如，可以从(a)接受初始治疗的受试者和(b)已经接受后续治疗的受试者收集样品，以监测治疗进展。参考值也可以从风险算法或群体研究的计算指标中导出。
如本文所用，术语“正常”、“对照”和“健康”通常可以指没有特定疾病或紊乱、未被/尚未被诊断出特定疾病或紊乱或无特定疾病或紊乱症状的受试者或个体。该术语还可以指从此类受试者或个体获得的样品。被分析或比较中的疾病或紊乱可决定受试者在那种情况下是否是“对照”。通过实例，在特定血清标志物的水平是从已知患有RA但未被诊断患有CVD且无CVD症状的个体获得的情况下，该受试者可以是“RA受试者”。因此从RA受试者获得的标志物水平可以与来自被诊断患有RA但已知未患有流行(prevalent)CVD且不是CVD进展者(progressor)的受试者(即，“正常的受试者”)的相同标志物水平进行比较。因此，本实例中的“正常”是指受试者的CVD状态，而不是RA状态。
如本文所用，术语“准确性”可指测量或计算值与其实际值相符的程度。在临床测试中，“准确性”可能与实际结果(真阳性或真阴性，其中受试者分别被正确地分类为患有疾病或健康/正常)与错误分类的结果(假阳性或假阴性，其中受试者分别被错误地分类为患有疾病或健康/正常)的比例相关。
如本文所用，术语“灵敏性”、“特异性”、“阳性预测值(PPV)”、“AUC”、“阴性预测值(NPV)”、“可能性(似然)”和“优势比”可以指可反映医疗准确性的数学特征。在本公开的上下文中，“分析准确性”可以指测量过程的可重复性和可预测性。分析准确性在这类测量中可以概括为诸如变异系数(CV)以及在不同时间或用不同评估员、用户、设备和/或试剂对相同样品或对照进行一致性和校准测试。参见，例如，R.Vasan,Circulation 2006,113(19):2335-2362。
在一些实施方式中，MBDA测试可以是12个生物标志物的小组，这些生物标志物已经在多个RA队列中针对DAS28进行了验证，该队列由用多种RA疗法治疗的血清阳性和血清阴性患者组成。
MBDA中包含的生物标志物可以反映RA的生物学，可能包括细胞因子、急性期反应物、生长因子、基质金属蛋白酶和脂肪因子(adipokines)。
这12个生物标志物可以根据公开的算法(Vectra 2.0)作为线性组合进行加权，并在1-100的规模内产生单一评分。
对于临床解释，该数字评分可以映射到低、中和高疾病活动度或低、临界、中和高的RA疾病活动度类别。
除了总体MBDA评分及其组成部分的12个生物标志物之外，还可以基于其与CVD风险的预期关联将各种临床参数包括在预测模型中。
CVD风险的候选参数可以包括年龄、性别、种族、用于糖尿病、高血压、高脂血症的诊断和药物疗法、烟草使用、除MI或卒中以外的心血管疾病(例如心绞痛或急性冠状动脉综合征——无MI、心房颤动、外周血管疾病)的病史、特定的RA药物疗法(如甲氨蝶呤)、其他常规的合成疾病改善抗风湿药物、生物制剂、janus激酶抑制剂、糖皮质素、和非甾体抗炎药使用。
在另外的方面，本发明提供了用于鉴定、测定、确定和预测CVD风险的各种方法。准确的最终治疗预后的发展可能需要发展、筛选和/或得出中间结论的几个阶段。在一些方面，准确的最终治疗预后或预测模型的开发可能涉及使用训练数据集的特征选择和模型构建。
在一些实施方式中，模型构建可以涉及根据个体预后或诊断(TRIPOD)指南的多变量预测模型的透明报告进行的选择。
在进一步的实施方式中，队列可以2:1随机分成单独的训练和测试数据集。可以对训练数据执行特征选择和模型构建。
在另外的实施方式中，候选特征可以被描述性地表征。
在表征特征时，可以计算连续预测因子的平均值(SD)，并且可以计算分类预测因子的百分比，这可以根据患者是否具有CVD事件进行分层。
在进一步的方面，VECTRA-CVD评分可以包括双曲正切函数。可以基于最大似然估计来选择用于双曲正切变换的参数。双曲正切变换的参数可以在模型构建的每个步骤中更新。
在另外的方面，最初可以使用α值为0.05的反向消除来筛选特征。可以基于特征与单变量分析中的结果的关联对特征进行优先级排序(prioritized)。
在一些实施方式中，可以通过检查其与仅使用训练数据开发的模型相比的性能来选择最终模型。许多因素可用于选择最终模型，包括模型判别、校准、简约(parsimony)以及在常规临床护理环境中收集所需协变量的预期可行性。
在某些实施方式中，可以通过将风险分类成各种风险组来执行统计分析。
例如，在一些实施方式中，可以将患者根据他们在三年时预测的CVD风险分组成三个风险组。
在某些方面，可以开发独特的算法以用作CVD风险评分。
在一些实施方式中，用于获得CVD风险评分的方法可具有用于计算VECTRA-CVD评分的步骤。
例如，可以根据公式III计算VECTRA-CVD评分：
VECTRA-CVD评分＝+C1×tanh(调整后的MBDA/33.0807)
+C2×ln(瘦素)
+C3×ln(TNFR1)
+C4×ln(MMP3)
+C5×年龄
+C6×吸烟
+C7×糖尿病
+C8×高血压
+C9×CVD病史
公式III
其中调整后的MBDA是如上所述的生物标志物/临床评分，其将MBDA评分与临床参数年龄和性别相结合，并进一步与额外的LEP调整项相结合。系数C1至C9可以通过如本文所述的多相统计模型开发和分析解释函数来确定。
对于“吸烟”，如果患者被指定为吸烟者，则吸烟为1，否则为0。
对于“糖尿病”，如果患者患有糖尿病，则为1，否则为0。
对于“高血压”，如果患者患有高血压，则为1，否则为0。
对于“CVD病史”，如果患者有CVD病史，则为1，否则为0。
在某些实施方式中，在计算VECTRA-CVD评分时，瘦素、TNFR1和MMP3是指那些生物标志物的血清浓度，如以ng/mL为单位测量的，而在从MBDA2.0计算调整后的MBDA评分时，瘦素浓度以pg/mL为单位测量。
在一些实施方式中，VECTRACVD评分的系数C1至C9可以是如表1中所示的范围。
表1：系数C1至C9的范围
Figure GDA0004216179240000261
在一些实施方式中，tanh的内部系数(调整后的VECTRA分母)可以在32.92229到33.23917的范围内，优选地33.08073±0.16。
在一些实施方式中，tanh的内部系数(调整后的VECTRA分母)的范围可以为32.9223到33.2392，优选地为33.0807±0.15。
在一些实施方式中，tanh的内部系数(调整后的VECTRA分母)的范围可以为32.922到33.239，优选地33.081±0.15。
在一些实施方式中，tanh的内部系数(调整后的VECTRA分母)的范围可以为32.92到33.24，优选地33.08±0.15。
在一些实施方式中，tanh的内部系数(调整后的VECTRA分母)的范围可以为32.9到33.2，优选地33.1±0.2。
在一些实施方式中，Cl可为0.80、或0.90、或1.00、或1.10、或1.20、或1.30、或1.40、或1.50、或1.60、或1.70、或1.80、或1.90、或2.00、或2.10、或2.20、或2.30、或2.41。
在一些实施方式中，Cl的范围可以为0.805184到2.409979，优选1.607582±0.8。
在一些实施方式中，Cl可为1.61±0.80、或1.607±0.802、或1.6076±0.8024。
在一些实施方式中，Cl可为0.8至2.4，优选1.6±0.8。
在一些实施方式中，Cl可为0.80至2.41，优选地1.61±0.8。
在一些实施方式中，Cl可为0.805至2.410，优选地1.607±0.8。
在一些实施方式中，Cl可为0.8052至2.4100，优选地1.6076±0.8。
在一些实施方式中，C2可为-0.10、或-0.11、或-0.12、或-0.13、或-0.14、或-0.15、或-0.16、或-0.17、或-0.18、或-0.19、或-0.20、或-0.21、或-0.22、或-0.23、或-0.24。
在一些实施方式中，C2可为-0.17±0.07，或-0.171±0.070，或-0.1711±0.0703。
在一些实施方式中，C2可为-0.24至-0.10，优选-0.17±0.07。
在一些实施方式中，C2可以是-0.241至-0.101，优选-0.171±0.07。
在一些实施方式中，C2可为-0.2414至-0.1008，优选-0.1711±0.07。
在一些实施方式中，C3可为0.36至0.78、或0.359至0.786、或0.3592至0.7857。
在一些实施方式中，C3可为0.57±0.21、或0.572±0.213、或0.5724±0.2133。
在一些实施方式中，C3可为0.36至0.78，优选地0.57±0.2。
在一些实施方式中，C3可为0.359至0.786，优选地0.572±0.2。
在一些实施方式中，C3可为0.3592至0.7857，优选地0.5724±0.2。
在一些实施方式中，C4可为0.03至0.26、或0.030至0.260、或0.0304至0.2602。
在一些实施方式中，C4可为0.14±0.11、或0.145±0.115、或0.1453±0.1148。
在一些实施方式中，C4可为0.03至0.26，优选地0.14±0.1。
在一些实施方式中，C4可为0.030至0.260，优选地0.145±0.1。
在一些实施方式中，C4可为0.0305至0.2602，优选地0.1453±0.1。
在一些实施方式中，C5可为0.02至0.04、或0.021至0.041、或0.0218至0.0411。
在一些实施方式中，C5可为0.03±0.01、或0.031±0.010、或0.0314±0.0097。
在一些实施方式中，C5可为0.02至0.04，优选地0.03±0.01。
在一些实施方式中，C5可为0.022至0.041，优选地0.031±0.01。
在一些实施方式中，C5可为0.0218至0.0411，优选地0.0314±0.01。
在一些实施方式中，C6可为0.08至0.45、或0.087至0.451、或0.0874至0.4508。
在一些实施方式中，C6可为0.26±0.18、或0.269±0.182、或0.2691±0.1817。
在一些实施方式中，C6可为0.08至0.45，优选地0.26±0.2。
在一些实施方式中，C6可为0.087至0.451，优选地0.269±0.2。
在一些实施方式中，C6可为0.0874至0.4508，优选地0.2691±0.2。
在一些实施方式中，C7可为0.10至0.44、或0.108至0.438、或0.1078至0.4386。
在一些实施方式中，C7可为0.27±0.16、或0.273±0.165、或0.2732±0.1654。
在一些实施方式中，C7可为0.11至0.44，优选地0.27±0.2。
在一些实施方式中，C7可为0.108至0.438，优选地0.273±0.2。
在一些实施方式中，C7可为0.1078至0.4386，优选地0.2732±0.2。
在一些实施方式中，C8可为0.01至0.53、或0.005至0.534、或0.0050至0.5337。
在一些实施方式中，C8可为0.27±0.26、或0.269±0.264、或0.2694±0.2643。
在一些实施方式中，C8可为0.005至0.53，优选地0.27±0.3。
在一些实施方式中，C8可为0.005至0.533，优选地0.269±0.3。
在一些实施方式中，C8可为0.0050至0.5337，优选地0.2694±0.3。
在一些实施方式中，C9可为0.17至0.51、或0.167至0.508、或0.1671至0.5084。
在一些实施方式中，C9可为0.34±0.17、或0.338±0.167、或0.3378±0.1671。
在一些实施方式中，C9可为0.17至0.51，优选0.34±0.2。
在一些实施方式中，C9可为0.167至0.508，优选地0.338±0.2。
在一些实施方式中，C9可为0.1671至0.5085，优选地0.3378±0.2。
在某些实施方式中，为了在单个标志物项缺失时计算VECTRACVD风险评分，可以将缺失项替换为从训练数据集获得的平均值。例如，如果“吸烟”数据不可用，则术语“+C6×吸烟”可以替换为从训练数据集获得的平均值。
在一些实施方式中，RA患者的最终VECTRA-CVD评分可以根据公式IV计算：
VECTRA-CVD评分＝+1.6076×tanh(调整后的MBDA/33.0807)
-0.1711×ln(瘦素)
+0.5724×ln(TNFR1)
+0.1454×ln(MMP3)
+0.0314×年龄
+0.2691×吸烟
+0.2732×糖尿病
+0.2694×高血压
+0.3378×CVD病史。
公式IV
在进一步的实施方式中，VECTRA-CVD评分可以根据公式V计算：
VECTRA-CVD评分＝+1.607582×tanh(调整后的MBDA/33.08073)
-0.171106×ln(瘦素)
+0.572441×ln(TNFR1)
+0.145355×ln(MMP3)
+0.031441×年龄
+0.269117×吸烟
+0.273186×糖尿病
+0.269370×高血压
+0.337822×CVD病史。
公式V
在一些实施方式中，用于CVD风险评分预测测试的算法可以具有将VECTRA-CVD评分转换为风险％的步骤。
在进一步的实施方式中，可以使用公式VI将VECTRA-CVD评分转化为风险％CVD风险评分：
100x{1–Aexp(BxVECTRA-CVD评分)}
公式VI
其中A反映基线风险，即VECTRA-CVD评分为零时，3年内没有发生CVD事件的概率，且B是应用于测试数据集的校准常数。
解释函数可以提供用于包括双曲正切或生物标志物评分的指数的CVD评分的算法。解释函数可以提供为VECTRA-CVD评分的CVD评分的算法。
解释函数的实例包括公式VI。
基线存活率是在来自Cox比例风险回归模型的验证数据集中估计的，其中VECTRA-CVD评分是唯一的预测因子。
例如，在某些实施方式中，A＝0.9996，其为基线存活率，即当VECTRA-CVD评分为零时，3年内无CVD事件的概率，以及B＝1.0646，为从估计系数的训练到估计风险的验证的调整。
在另外的实施方式中，A＝0.99963462142575399，这是基线存活率，是当VECTRA-CVD评分为零时，3年内没有CVD事件的概率，以及B＝1.064597，为从估计系数的训练到估计风险的验证的调整。
在另外的实施方式中，从VECTRA-CVD评分计算的风险％中的数量A和B的范围显示在表2中。
表2：从VECTRA CVD评分计算的数量A和B在风险％中的范围
变量 系数 下限 上限
A(基线存活率) 0.9996346 0.9991987 0.9998334
B(以指数的风险评分系数) 1.064597 0.902812 1.226382
在另外的实施方式中，在ln(-ln(A))规模上A的值可以是-7.914394，其中范围为-8.699876至-7.128912。
在一些实施方式中，A可为或0.9992至0.9998、或0.99920至0.99983、或0.999198至0.999833、或0.9991987至0.9998334。
在一些实施方式中，A可为0.9996±0.0003、或0.99963±0.0003、或0.999635±0.0003、或0.9996346±0.0003。
在一些实施方式中，A可为0.9992至0.9998，优选地0.9996±0.0003。
在一些实施方式中，A可为0.99920至0.99983，优选地0.99963±0.0003。
在一些实施方式中，A可以是0.999199至0.999833，优选地0.999635±0.0003。
在一些实施方式中，A可以是0.9991987到0.9998334，优选地0.9996346±0.0003。
在一些实施方式中，B可为0.90至1.23、或0.903至1.226、或0.9028至1.2264、或0.90281至1.22638、或0.902812至1.226382。
在一些实施方式中，B可为1.06±0.16、或1.064±0.162、或1.0646±0.1618、或1.06460±0.16178、或1.064597±0.161785。
在一些实施方式中，B可为0.90至1.23，优选地1.06±0.2。
在一些实施方式中，B可为0.903至1.226，优选地1.064±0.2。
在一些实施方式中，B可为0.9028至1.2264，优选地1.0646±0.2。
例如，对于调整后的VECTRA评分为46、70岁、瘦素浓度为3.7ng/mL、MMP3浓度为21ng/mL、TNFR1浓度为2.8ng/mL、非糖尿病、吸烟者、有高血压和CVD病史的示例患者，CVD风险评分显示在公式VII中：
VECTRA-CVD评分＝
+1.6076×tanh(46/33.0807)(调整后的MBDA)
-0.1711×ln(3.7)[瘦素]
+0.5724×ln(2.8)[TNFR1]
+0.1454×ln(21)[MMP3]
+0.0314×70[年龄]
+0.2691×1[吸烟]
+0.2732×0[糖尿病]
+0.2694×1[高血压]
+0.3378×1[CVD病史]
＝5.3052
公式VII
此示例患者的风险％作为CVD 3年风险％显示在公式VIII中：
100x{1–0.999635exp(1.0646x 5.3052)}
＝9.848％。
公式VIII
本发明的实施方式进一步考虑通过临床验证本公开的CVD期风险％值的预测能力来评估和治疗RA中的CVD风险的方法。RA患者的存活率可用于验证本发明的预测性CVD期风险％值的三个或四个CVD风险组阈值。
在一些实施方式中，阈值可以是低、中间和高CVD风险。在进一步的实施方式中，阈值可以是低、临界、中间和高CVD风险。
在进一步的方面，通过临床验证CVD期风险％的预测能力来评估和治疗RA中的CVD风险的方法可以涉及大范围的风险期。在某些实施方式中，CVD期风险％的时间段可以是1-20年。在某些实施方式中，CVD期风险％可以是CVD 1年风险％、或CVD 2年风险％、或CVD 3年风险％、或CVD 4年风险％、或CVD 5年风险％、或CVD 6年风险％、或CVD 7年风险％、或CVD 8年风险％、或CVD 9年风险％、或CVD 10年风险％。在某些实施方式中，CVD期风险％的时间段可以是例如，基于小时、天、月或年的任何时间段。
本文公开的方法可以扩大治疗所涵盖的患者群体。在一些实施方式中，本发明提供了具有惊人提高的准确性的CVD 3年风险％值，这可以允许患者被重新分类为具有比预期更高的风险。重新分类的患者可接受治疗——否则该患者不会接受治疗。可通过准确评估RA中CVD风险的本发明的方法扩大治疗所涵盖的患者群体。由于准确评估RA中CVD风险的本发明方法中患者风险的重新分类，可以修改应用于患者群体的CVD或RA治疗的种类。
在一些实施方式中，本发明的CVD 3年风险％的风险类别(其可以是阈值)可以由患者临床结果的实际发生率来验证。
在进一步的实施方式中，本发明的CVD风险％的风险类别(其可以是阈值)可以考虑2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南(2019ACC/AHAGuideline on the PrimaryPrevention of Cardiovascular Disease)。
在某些实施方式中，本发明的CVD风险％的风险类别(其可以是阈值)可以考虑5％(±0.1％)、7.5％(±0.1％)和20％(±0.1％)风险的十年ACC/AHA阈值。可以基于累积风险来选择阈值。
阈值可被描述为低风险、临界风险、中间风险和高风险。在某些实施方式中，可以组合低风险和临界风险。
在一些实施方式中，本发明的CVD 3年风险％可用于基于RA中的CVD风险对患者进行重新分类。
对于三年时间框架的实例，可以选择阈值进行分类。
在某些实施方式中，阈值可以是低风险(累积风险0至<1.8％)、中间风险(1.8至<5.2％)和高风险(>5.2％)。
在某些实施方式中，阈值可对应于7.5％(+-0.1％)和20％(+-0.1％)风险的十年ACC/AHA阈值。
在另外的实施方式中，可以如表3-5中的任一个选择阈值。
表3：CVD风险的阈值
分类 10-年CVD风险 3-年CVD风险
低-临界 <7.5％ <1.8％
中间 ≥7.5％至<20％ ≥1.8％至<5.2％
高 ≥20％ ≥5.2％
表4：CVD风险的阈值
Figure GDA0004216179240000311
Figure GDA0004216179240000321
表5：CVD风险的阈值
分类 10-年CVD风险 3-年CVD风险
低 <5％ <1.3％
临界-中间 ≥5％至<20％ ≥1.3％至<5.2％
高 ≥20％ ≥5.2％
本教导的一个或多个生物标志物的数量可以指示为值。该值可以是一个或多个由样品评价产生的数值，并且可以例如通过由在实验室中进行的测定来测量样品中的生物标志物水平(一个或多个)、或从供应商(如实验室)获得的数据集、或从存储在服务器上的数据集导出。可以使用本领域已知的数种技术中的任何一种来测量生物标志物水平。本教导涵盖此类技术，并且进一步包括用于测量生物标志物的所有受试者禁食和/或基于时间的采样程序。
在本公开的上下文中，“生物标志物”、“多个生物标志物”、“标志物”或“多个标志物”不受限制地涵盖细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白质、肽、核酸、寡核苷酸和代谢物，连同它们的相关代谢物、突变、同工型、变体、多态性、修饰、片段、亚基、降解产物、元素和其他分析物或样品衍生的措施。生物标志物还可以包括突变的蛋白质、突变的核酸、拷贝数和/或转录变体中的变异。生物标志物还涵盖健康状况的非血源性因素和非分析物生理标志物、和/或未从样品(例如，生物样品，如体液)测量的其他因素或标志物，如临床参数和用于临床评估的传统因素。生物标志物还可以包括数学上计算和/或创建的任何指标。生物标志物还可以包括任何一个或多个前述测量的组合，包括时间趋势和差异。在本教导的某些实施方式的生物标志物是蛋白质的情况下，本文使用的基因符号和名称应理解为指这些基因的蛋白质产物，并且这些基因的蛋白质产物旨在包括这些基因的任何蛋白质同工型，无论此类同工型序列是否在本文中具体描述。在生物标志物是核酸的情况下，本文使用的基因符号和名称是指这些基因的核酸(DNA或RNA)，并且这些基因的核酸旨在包括这些基因的任何转录变体，无论此类转录变体是否在本文中具体描述。
本教导中的术语“细胞因子”是指由特定细胞分泌的任何物质，其可以属于在细胞之间携带信号，从而对其他细胞产生作用的免疫系统。术语“细胞因子”涵盖“生长因子”。“趋化因子”也是细胞因子。它们是能够在细胞中诱导趋化性的细胞因子的一个子集；因此，它们也被称为“趋化细胞因子”。
在本公开的上下文中，“测量(Measuring或measurement)”以及“检测(detecting或detection)”是指确定临床或受试者源的样品中物质的存在、不存在、数量、量或有效量，包括此类物质的浓度水平，或评估受试者临床参数的值或分类。
如本文所用，“多重测定”是指在测定的单次运行或循环中同时测量多种分析物(例如，蛋白质分析物)的测定。
在本教导中使用的“定量数据集”或“定量数据”是指从例如检测和复合测量受试者样品中多种生物标志物(即，两种或更多种)的表达导出的数据。定量数据集可用于为疾病状态的鉴定、监测和治疗生成评分，以及用于表征受试者的生物学状况。根据感兴趣的疾病状态或生理状况，可能将检测到不同的生物标志物。
本公开的上下文中的术语“分析物”可以指待测量的任何物质，并且可以涵盖生物标志物、标志物、核酸、电解质、代谢物、蛋白质、糖、碳水化合物、脂肪、脂质、细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白质、肽、核酸、寡核苷酸、代谢物、突变、变体、多态性、修饰、片段、亚基、降解产物和其他元素。为简单起见，可以通篇使用标准基因符号，不仅指基因，还指基因产物/蛋白质，而不是使用标准蛋白质符号；例如，本文所用的APOA1可指基因APOA1以及蛋白质ApoAI。通常，本文的分析物名称和符号已省略连字符(IL-6＝IL6)。
“分析”包括通过测量样品中的分析物水平来确定与样品相关的一个值或一组值。“分析”可进一步包括将水平与来自同一受试者或其他受试者(一个或多个)的样品或样品组中的成分水平(包括参考水平)进行比较。本教导的生物标志物可以通过本领域各种方法中的任一种进行分析。一些此类方法包括但不限于：测量血清蛋白或糖或代谢物或其他分析物水平、测量酶活性、和测量基因表达。一些技术包括免疫测定、质谱等。如本文所用，“免疫测定”是指使用一个或多个抗体来测量生物样品中分析物或生物标志物的存在或浓度的生化测定。
生物标志物水平的实际测量可以使用本领域已知的任何方法在蛋白质或核酸水平上确定。“蛋白质”检测包括全长蛋白质、成熟蛋白质、前蛋白质(pre-proteins)、多肽、同工型、突变、变体、翻译后修饰的蛋白质及其变体的检测，并且可以以任何合适的方式进行检测。生物标志物的水平可以在蛋白质水平上确定，例如通过测量由本文描述的基因产物编码的肽的血清水平、或通过测量这些蛋白质生物标志物的酶活性。此类方法是本领域公知的并且包括例如基于针对由基因、适配体或分子印记编码的蛋白质的抗体的免疫测定。任何生物材料均可用于蛋白质或其活性的检测/定量。可选地，可以选择合适的方法来根据所分析的每种蛋白质的活性来确定由生物标志物基因编码的蛋白质的活性。对于已知具有酶活性的生物标志物蛋白质、多肽、同工型、突变和其变体，可以使用本领域已知的酶测定在体外测定活性。此类测定包括但不限于蛋白酶测定、激酶测定、磷酸酶测定、还原酶测定等。酶活性动力学的调节可以通过使用已知算法测量速率常数KM来确定，已知算法如希尔图(Hill plot)、Michaelis-Menten方程、线性回归图，如Lineweaver-Burk分析和Scatchard图。
术语“抗体”是指以所需的选择性与另一个可逆结合的任何免疫球蛋白样分子。因此，该术语包括能够选择性结合本教导的生物标志物的任何此类分子。该术语包括能够结合存在于抗原上的表位的免疫球蛋白分子。该术语不仅旨在涵盖完整的免疫球蛋白分子，如单克隆和多克隆抗体，还涵盖抗体同种型、重组抗体、双特异性抗体、人源化抗体、嵌合抗体、抗特发性(抗ID)抗体、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、融合蛋白抗体片段、免疫球蛋白片段、Fv片段、单链Fv片段、和包含免疫球蛋白序列和包含所需选择性的抗原识别位点的前述任何修饰的嵌合体。
使用由生物标志物的公共数据库条目提供的序列信息，可以使用本领域技术人员公知的技术检测和测量生物标志物的表达。例如，序列数据库中对应于生物标志物核酸的核酸序列可用于构建用于检测和/或测量生物标志物核酸的引物和探针。这些探针可用于例如Northern或Southern印迹杂交分析、核糖核酸酶保护测定、和/或定量扩增特定核酸序列的方法。作为另一个实例，来自序列数据库的序列可用于构建用于在例如基于扩增的检测和定量方法(如基于逆转录的聚合酶链反应(RT-PCR)和PCR)中特异性扩增生物标志物序列的引物。当基因表达的改变与基因扩增、核苷酸缺失、多态性、翻译后修饰和/或突变相关时，可以通过比较测试群体和参考群体中所检查的DNA序列的相对量来进行测试群体和参考群体中的序列比较。
例如，使用特异性识别这些序列中的一个或多个的探针的Northern杂交分析可用于确定基因表达。可选地，可以使用RT-PCR测量表达；例如，对差异表达的生物标志物mRNA序列特异的多核苷酸引物将mRNA逆转录成DNA，其然后在PCR中进行扩增，并可进行可视化和定量。还可以使用例如其他靶标扩增方法(如TMA、SDA和NASBA)或信号扩增方法(例如，bDNA)等来量化生物标志物RNA。也可以使用核糖核酸酶保护测定，使用特异性识别一个或多个生物标志物mRNA序列的探针来确定基因表达。
可选地，可以测量生物标志物蛋白质和核酸代谢物。术语“代谢物”包括代谢过程的任何化学或生物化学产物，如通过加工、切割或消耗(consumption)生物分子(例如，蛋白质、核酸、碳水化合物或脂质)产生的任何化合物。可以以本领域技术人员已知的多种方式检测代谢物，本领域技术人员已知的多种方式包括折射率光谱法(RI)、紫外光谱法(UV)、荧光分析、放射化学分析、近红外光谱法(近-IR)、核磁共振光谱(NMR)、光散射分析(LS)、质谱分析法、热解质谱分析法、比浊法、色散拉曼光谱(dispersive Raman spectroscopy)、气相色谱与质谱联用、液相色谱与质谱联用、基质辅助激光解吸电离飞行时间(MALDI-TOF)与质谱联用、离子喷射光谱与质谱联用、毛细管电泳、NMR和IR检测。参见，例如，WO 04/056456和WO 04/088309，它们中的每一篇通过引用以其整体在此并入。在这点上，可以使用上述检测方法或技术人员已知的其他方法测量其他生物标志物分析物。例如，可以使用荧光染料(如Fluo系列、Fura-2A、Rhod-2等)在样品中检测循环钙离子(Ca2+)。可以使用特异性设计或定制(tailored)以检测此类代谢物的试剂类似地检测其他生物标志物代谢物。
在一些实施方式中，通过将受试者样品与试剂接触，生成试剂和分析物的复合物并检测该复合物来检测生物标志物。“试剂”的实例包括但不限于核酸引物和抗体。
在本教导的一些实施方式中，抗体结合测定用于检测生物标志物；例如，来自受试者的样品与结合生物标志物分析物的抗体试剂接触，生成包含抗体试剂和分析物的反应产物(或复合物)，并确定复合物的存在(或不存在)或量。在检测生物标志物分析物中有用的抗体试剂可以是单克隆的、多克隆的、嵌合的、重组的或前述的片段，如上文详细讨论的，并且检测反应产物的步骤可以用任何合适的免疫测定进行。来自受试者的样品典型地是如上所述的生物流体，并且可以是与用于进行上述方法的生物流体样品相同的生物流体样品。
根据本教导进行的免疫测定可以是同质测定或异质测定。根据本教导进行的免疫测定可以是多重的。在均质测定中免疫反应可以涉及特异性抗体(例如，抗生物标志物蛋白抗体)、标记的分析物和感兴趣的样品。标记产生信号，且由标记产生的信号在标记的分析物与抗体结合后直接或间接地被修饰。结合的免疫反应和结合程度的检测两者都可以在均质溶液中进行。可以采用的免疫化学标记包括但不限于自由基、放射性同位素、荧光染料、酶、噬菌体和辅酶。免疫测定包括竞争测定。
在异质测定方法中，试剂可以是感兴趣的样品、抗体和用于产生可检测信号的试剂。可以使用如上所述的样品。抗体可以固定在支持体，例如珠子(如蛋白A和蛋白G琼脂糖珠子)、板或载玻片上，并与怀疑在液相中含有生物标志物的样品接触。将支持体与液相分离，并使用本领域已知的检测信号的方法检查支持相或液相。该信号与样品中分析物的存在有关。产生可检测信号的方法包括但不限于使用放射性标记、荧光标记或酶标记。例如，如果待检测的抗原含有第二结合位点，则结合该位点的抗体可以与可检测(信号生成)基团缀合，并加入液相反应溶液中，然后进行分离步骤。固体支持体上可检测基团的存在表明测试样品中存在生物标志物。合适的免疫测定的实例包括但不限于寡核苷酸、免疫印迹、免疫沉淀、免疫荧光方法、化学发光方法、电化学发光(ECL)和/或酶联免疫测定(ELISA)。
本领域技术人员将熟悉可用于实施本文公开的方法的许多具体免疫测定形式及其变体。参见，例如，E.Maggio,Enzyme-Immunoassay(1980),CRC Press,Inc.,Boca Raton,FL。另见授予C.Skold等人的题为“调节配体-受体相互作用的新方法及其应用”的美国专利第4,727,022号；授予GC Forrest等人的标题为“抗原的免疫测定”的美国专利第4,659,678号；授予GS David等人的题为“使用单克隆抗体的免疫测定法”的美国专利第4,376,110号；授予D.Litman等人的题为“特定受体测定中的大分子环境控制”的美国专利第4,275,149号；授予E.Maggio等人的题为“采用引导的试剂和方法”的美国专利第4,233,402号；和授予R.Boguslaski等人的题为“采用辅酶作为标记的异质特异性结合测定”的美国专利第4,230,797号。
可以根据已知技术(如被动结合(passive binding))将抗体缀合至适用于诊断测定的固体支持体(例如，诸如蛋白A或蛋白G琼脂糖的珠子、微球、板、载玻片或由诸如乳胶或聚苯乙烯的材料形成的孔)。本文所述的抗体同样可以根据已知技术缀合至可检测标记或基团，如放射性标记(例如，35S、125I、131I)、酶标记(例如，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶)和荧光标记(例如，荧光素、Alexa、绿色荧光蛋白质、罗丹明)。
抗体还可用于检测生物标志物的翻译后修饰。翻译后修饰的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化、苏氨酸磷酸化、丝氨酸磷酸化、瓜氨酸化和糖基化(例如，O-GlcNAc)。此类抗体特异性检测一个或多个感兴趣的蛋白质中的磷酸化氨基酸，并可用于本文所述的免疫印迹、免疫荧光和ELISA测定。这些抗体是本领域技术人员公知的，并且是可商购的。还可以在反射器(reflector)基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)中使用亚稳定离子来确定翻译后修饰。参见U.Wirth等人，Proteomics 2002,2(10):1445-1451。
本发明可以提供用于推荐治疗方案的方法，包括戒断(withdrawal)、逐渐减少或停止治疗方案。用于推荐治疗方案的方法可以遵循本文公开的生物标志物表达差异的确定。用于推荐治疗方案的方法可以基于本发明的CVD风险评分的确定。
在一段时间内测量源自本文公开的生物标志物的表达水平的评分可以为临床医师提供受试者生物学状态的动态画面(dynamic picture)。因此，本教导的这些实施方式将提供受试者特定的生物学信息，这将为治疗决策提供信息并且将促进疗法反应监测，并且应该导致更快速和更优化的治疗、疾病的更好控制和达到缓解的受试者比例增加。
“生物制剂(biologic)”或“生物疗法”或“生物药物”可以是从生物物质制造或提取的药物治疗产品。生物制剂可以包括疫苗、血液或血液组分、变应原剂(allergenics)、体细胞、基因疗法、组织、重组蛋白和活细胞；并且可以由糖、蛋白质、核酸、活细胞或组织、或其组合组成。生物药物的实例可包括但不限于靶向肿瘤坏死因子(TNF)-α分子和TNF抑制剂的生物制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和戈利木单抗。其他类别的生物药物包括IL1抑制剂(如阿那白滞素)、T细胞调节剂(如阿巴西普)、B细胞调节剂(如利妥昔单抗)和IL6抑制剂(如托珠单抗)。
患有自身免疫性紊乱患者的CVD治疗策略因一些自身免疫性紊乱(如RA)可能是对具有多种(diverse array of)相关症状(这些相关症状可能会突发(flare)或进入缓解)的一组受试者进行分类的事实而混淆。这表明RA的某些亚型是由特定的细胞类型或细胞因子驱动的。作为一个可能的结果，没有单一疗法已证明对治疗是最佳的。鉴于可用的治疗选择越来越多，可能需要由治疗结果的免疫预后因素指导的个性化定制治疗。
如本文所用，术语“突发”可指症状的发作和临床表现突然且严重增加，包括但不限于SJC增加、TJC增加、炎症血清学标志物(例如，CRP和ESR)增加、受试者功能下降(例如，进行基本日常活动的能力)、晨僵增加和疼痛增加，这通常会导致治疗介入并潜在地导致治疗强化。
在一些实施方式中，可以基于MBDA评分预测CVD风险，特别是在可以成功戒断或中断治疗的RA患者中。在一些实施方式中，如本文所述在基线的高MBDA评分可以是疗法中断后某段时间内风险的独立预测因子。在一些实施方式中，如本文所述在基线的中等MBDA评分可以是疗法中断后某段时间内风险的独立预测因子。在一些实施方式中，如本文所述在基线的低MBDA评分可以是疗法中断后某段时间内风险或缓解的独立预测因子。
如本文所述，“治疗方案”、“疗法”或“治疗(一个或多个)”包括受试者的所有临床管理和介入，无论是生物、化学、物理或其组合，旨在维持、改善、改进或以其他方式改变受试者的病况。这些术语在本文中可以同义使用。治疗包括但不限于施用预防性或治疗性化合物(包括常规DMARD、生物DMARD、非甾体抗炎药(NSAID’s)，如COX-2选择性抑制剂和皮质类固醇)、锻炼方案、物理疗法、饮食修改和/或补充、减重手术介入、药物和/或抗炎药(处方药或非处方药)的施用，以及本领域已知的有效预防、延缓疾病发作或改善疾病的任何其他治疗。“对治疗的反应”包括受试者对任何上述治疗的反应，无论是生物的、化学的、物理的或前述的组合。“疗程”涉及特定治疗或疗法方案的剂量、持续时间、程度等。如本文使用的初始治疗方案可以是一线治疗。
DMARD可以是常规的或生物的。通常被认为是常规的DMARD的实例包括但不限于MTX、硫唑嘌呤(AZA)、布西拉明(BUC)、氯喹(CQ)、环孢菌素(CSA，或环孢霉素或环孢素)、强力霉素(DOXY)、羟氯喹(HCQ)、肌内注射金(IM金)、来氟米特(LEF)、左氟沙星(LEV)和柳氮胺吡啶(SSZ)。其他常规DMARD的实例包括但不限于亚叶酸、D-青霉胺、金诺芬、金硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金、环磷酰胺和苯丁酸氮芥。生物DMARD(或生物药物)的实例包括但不限于靶向肿瘤坏死因子(TNF)-α分子的生物制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和戈利木单抗。其他类别的生物DMARD包括IL1抑制剂(如阿那白滞素)、T细胞调节剂(如阿巴西普)、B细胞调节剂(如利妥昔单抗)和IL6抑制剂(如托珠单抗)。
自身免疫性紊乱患者的CVD治疗策略可能包括表6中药物的一种或多种。
表6：药品通用名称
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Figure GDA0004216179240000381
本文使用的“时间点”是指描述时间的方式，其基本上可以用单个点来描述。时间点也可以描述为可以检测到的最小单位的时间范围。时间点可以指时间方面的状态或对某段时间的描述方式。这样的时间点或范围可以包括例如秒、分钟到小时或天的量级。
在一些实施方式中，将样品中一个或多个分析物生物标志物的水平或特定小组的分析物生物标志物的水平与参考标准(“参考标准”或“参考水平”或“对照”)进行比较，以指导治疗决策。一个或多个生物标志物的表达水平可以组合成可以代表风险的评分。
用于本文公开的任何实施方式的参考标准可包括对照群体中一个或多个分析物生物标志物的平均、均值或中位数水平或特定小组的分析物生物标志物的水平。
参考标准可进一步包括同一受试者的较早时间点。例如，参考标准可以包括第一时间点，并且可以在第二、第三、第四、第五、第六时间点等再次检查一个或多个分析物生物标志物的水平。早于任何特定时间点的任何时间点都可以视为参考标准。
参考标准可另外包含对照群体的截断值(cutoff value)或任何其他统计属性，或同一受试者的较早时间点，如与一个或多个分析物生物标志物的均值水平或特定小组的分析物生物标志物的水平的标准偏差。
在一些实施方式中，对照群体可以包括健康个体或在施用任何疗法之前的同一受试者。
参考标准可以固有地反映在本公开的方法中使用的临床训练和/或验证数据中。
在一些实施方式中，可以从参考时间点获得评分，并且可以从较晚的时间点获得不同的评分。第一个时间点可以是初始治疗方案开始时。第一个时间点也可以是进行第一次免疫测定时。时间点可以是小时、天、月、年等。在一些实施方式中，时间点是一个月。在一些实施方式中，时间点是两个月。在一些实施方式中，时间点是三个月。在一些实施方式中，时间点是四个月。在一些实施方式中，时间点是五个月。在一些实施方式中，时间点是六个月。在一些实施方式中，时间点是七个月。在一些实施方式中，时间点是八个月。在一些实施方式中，时间点是九个月。在一些实施方式中，时间点是十个月。在一些实施方式中，时间点是十一个月。在一些实施方式中，时间点是十二个月。在一些实施方式中，时间点是两年。在一些实施方式中，时间点是三年。在一些实施方式中，时间点是四年。在一些实施方式中，时间点是五年。在一些实施方式中，时间点是十年。
评分的差异可以解释为风险降低。例如，较低的评分可以指示较低的风险水平。在这些情况下，具有比参考评分或第一个评分低的评分的第二评分意味着受试者的风险在第一和第二时间段之间已经降低(改善)。可选地，较高的评分可以指示较低的风险水平。在这些情况下，具有比参考评分或第一评分高的评分的第二评分也意味着受试者的风险在第一和第二时间段之间已经改善。
评分的差异也可以解释为风险增加。例如，较低的评分可以指示较高的风险水平。在这些情况下，具有比参考评分或第一个评分低的评分的第二评分意味着在第一个和第二个时间段之间受试者的风险已经增加(恶化)。可选地，较高的评分可以指示较高的风险水平。在这些情况下，具有比参考评分或第一评分高的第二评分也意味着受试者的风险在第一和第二时间段之间已经恶化。
差异可以是可变的。例如，当评分的差异被解释为风险降低时，大的差异可能意味着风险的降低比较低或中等的差异更大。可选地，当评分的差异被解释为风险增加时，大的差异可能意味着风险的增加比较低或中等的差异更大。
在一些实施方式中，基于评分的差异，患者可以比参考疗法更积极或更不积极地被治疗。参考疗法是作为治疗的护理标准的任何疗法。护理标准会随时间和地域而变化，并且技术人员可以通过查阅相关医学文献容易地确定适当的护理标准。
在进一步的实施方式中，比标准疗法更积极的疗法包括比标准疗法更早地开始治疗。在一些实施方式中，比标准疗法更积极的疗法包括施用标准疗法外外的额外治疗。在一些实施方式中，比标准疗法更积极的疗法包括与标准疗法相比以加速的时间表进行治疗。在一些实施方式中，比标准疗法更积极的疗法包括施用标准疗法中不要求的额外治疗。
在另外的实施方式中，比标准疗法更不积极的疗法包括相对于标准疗法延迟治疗。在一些实施方式中，比标准疗法更不积极的疗法包括施用比标准疗法更少的治疗。在一些实施方式中，比标准疗法更不积极的疗法包括以与标准疗法相比减速的时间表施用治疗。在一些实施方式中，比标准疗法更不积极的疗法包括不施用治疗。
在一些实施方式中，如果评分低，则从业者可以中断治疗方案。在某些实施方式中，如果评分高，则从业者可能不会改变治疗方案。
在一个实施方式中，从业者基于不同评分之间的比较或基于初始预测评分来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物组合来调整疗法。
在一个实施方式中，从业者通过调整药物剂量来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过调整给药时间表来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过调整疗法长度来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物组合并调整药物剂量来调整疗法。
在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物组合并调整给药时间表来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物组合并调整疗法长度来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过调整药物剂量和给药时间表来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过调整药物剂量和调整疗法长度来调整疗法。
在一个实施方式中，从业者通过调整给药时间表和调整疗法长度来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物、调整药物剂量和调整给药时间表来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物、调整药物剂量和调整疗法长度来调整疗法。
在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物、调整给药时间表和调整疗法长度来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过调整药物剂量、调整给药时间表和调整疗法长度来调整疗法。在一个实施方式中，从业者通过选择和施用不同的药物、调整药物剂量、调整给药时间表和调整疗法长度来调整疗法。
在一个实施方式中，较不积极的疗法包括疗法方案的不改变。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括延迟治疗。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括选择和施用药效较弱的药物。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括降低治疗频率。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括缩短疗法长度。
在一个实施方式中，较不积极的疗法包括选择和施用药效较弱的药物和减少药物剂量。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括选择和施用药效较弱的药物和减速给药时间表。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括选择和施用药效较弱的药物和缩短疗法长度。
在一个实施方式中，较不积极的疗法包括减少药物剂量和减速给药时间表。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括减少药物剂量和缩短疗法长度。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括减速给药时间表和缩短疗法长度。
在一个实施方式中，较不积极的疗法包括选择和施用药效较弱的药物、减少药物剂量和减速给药时间表。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括选择和施用药效较弱的药物、减少药物剂量和缩短疗法长度。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括选择和施用药效较弱的药物、减速给药时间表和缩短疗法长度。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括减少药物剂量、减速给药时间表和缩短疗法长度。在一个实施方式中，较不积极的疗法包括选择和施用药效较弱的药物、减少药物剂量、减速给药时间表和缩短疗法长度。在一些实施方式中，较不积极的疗法包括仅施用非基于药物的疗法。
在本文件的另一方面，治疗包括比参考疗法更积极的疗法。在一个实施方式中，更积极的疗法包括增加疗法长度。在一个实施方式中，更积极的疗法包括增加给药时间表的频率。在一个实施方式中，更积极的疗法包括选择和施用药效较高的药物和增加药物剂量。
在一个实施方式中，更积极的疗法包括选择和施用药效较高的药物和加速给药时间表。在一个实施方式中，更积极的疗法包括选择和施用药效较高的药物和增加疗法长度。在一个实施方式中，更积极的疗法包括增加药物剂量和加速给药时间表。在一个实施方式中，更积极的疗法包括增加药物剂量和增加疗法长度。在一个实施方式中，更积极的疗法包括加速给药时间表和增加疗法长度。
在一个实施方式中，更积极的疗法包括选择和施用药效较高的药物、增加药物剂量和加速给药时间表。在一个实施方式中，更积极的疗法包括选择和施用药效较高的药物、增加药物剂量和增加疗法长度。在一个实施方式中，更积极的疗法包括选择和施用药效较高的药物、加速给药时间表和增加疗法长度。在一个实施方式中，更积极的疗法包括增加药物剂量、加速给药时间表和增加疗法长度。在一个实施方式中，更积极的疗法包括选择和施用药效较高的药物、增加药物剂量、加速给药时间表和增加疗法长度。在一些实施方式中，更积极的疗法包括施用基于药物的疗法、非基于药物的疗法的组合或基于药物的疗法类别的组合。
在本公开的一些实施方式中，MBDA评分针对群体、终点或临床评估和/或预期用途进行定制。例如，MBDA评分可用于评估受试者的一级预防和诊断，以及二级预防和管理。对于一级评估，MBDA评分可用于对未来病况或疾病后遗症的预测和风险分层、炎性疾病和CVD风险的诊断、疾病活动度和变化率的预后、以及未来诊断和治疗方案的适应症。对于二级预防和临床管理，MBDA评分可用于预后和风险分层。MBDA评分可用于临床决策支持，如确定是否推迟介入或治疗、推荐对处于风险的患者进行预防性检查、推荐增加就诊频率、推荐增加测试(testing)以及推荐介入。MBDA评分还可用于治疗选择、确定对治疗的反应、治疗的调整和给予(dosing)、监测正在进行的治疗效果、监测疗法戒断、和指示治疗方案改变。
在本教导的一些实施方式中，MBDA评分可用于辅助炎性疾病的诊断和预测CVD风险，以及确定炎性疾病的严重度。MBDA评分还可用于确定介入的未来状态，如在RA中，确定有或没有治疗的未来关节侵蚀(joint erosion)的预后或有或没有治疗的CVD风险。本教导的某些实施方式可以针对特定的治疗或治疗组合进行定制。
可用于调整后的MBDA评分的临床变量可包括例如性别(gender/sex)、吸烟状况、年龄、种族/民族、疾病持续时间、舒张血压和收缩血压、静息心率、身高、体重、肥胖、体重指数、血清瘦素、家族史、CCP状态(即，受试者对于抗CCP抗体是阳性还是阴性)、CCP滴度、RF状态、RF滴度、ESR、CRP滴度、绝经期状态以及是否吸烟者/非吸烟者。
本公开的上下文中的术语“临床变量”或“临床参数”涵盖受试者的健康或生理状态的所有量度。临床参数可用于导出受试者疾病活动度的临床评估。临床参数可以包括但不限于：治疗方案(包括但不限于DMARD，无论是常规的还是生物制剂、类固醇等)、TJC、SJC、晨僵、三个或更多关节区域的关节炎、手关节的关节炎、对称性关节炎、类风湿性结节、放射造影变化和其他成像、性别(gender/sex)、吸烟状况、年龄、种族/民族、疾病持续时间、舒张血压和收缩血压、静息心率、身高、体重、肥胖、体重指数、血清瘦素、家族史、CCP状态(即，受试者对于抗CCP抗体是阳性还是阴性)、CCP滴度、RF状态、RF滴度、ESR、CRP滴度、绝经期状态、以及是否吸烟者/非吸烟者。
“临床评估”和“临床参数”不是相互排斥的术语。这两个类别的成员可能有重叠。例如，CRP浓度可用作疾病活动度的临床评估；或者，它可以用作受试者健康状况的量度，从而用作临床参数。
在本教导的上下文中，“临床评估”或“临床数据点”或“临床终点”可以指疾病活动度或严重度的量度。临床评估可以包括可以从在确定条件下对来自一个或多个受试者的样品(或样品群)的评估获得的评分、值或一组值。临床评估也可以是受试者完成的问卷(questionnaire)。还可以通过生物标志物和/或其他参数来预测临床评估。本领域技术人员将认识到，作为实例，RA的临床评估可包括但不限于以下的一项或多项：DAS(本文定义的)、DAS28、DAS28-ESR、DAS28-CRP、健康评估问卷(HAQ)、修改的HAQ(mHAQ)、多维HAQ(MDHAQ)、视觉模拟量表(VAS)、医师总体评估VAS、患者总体评估VAS、疼痛VAS、疲劳VAS、总体VAS、睡眠VAS、简化疾病活动度指标(SDAI)、临床疾病活动度指标(CDAI)、患者指标数据的常规评估(RAPID)、RAPID3、RAPID4、RAPID5、美国风湿病学会(ACR)、ACR20、ACR50、ACR70、SF-36(经良好验证的一般健康状况的量度)、RA MRI评分(RAMRIS；或RA MRI评分系统)、总Sharp评分(TSS)、van der Heijde修改的TSS、van der Heijde修该的Sharp评分(或Sharp-van der Heijde评分(SHS))、Larsen评分、TJC、肿胀关节计数(SJC)、CRP滴度(或水平)和红细胞沉降率(ESR)。
“DAS”是指疾病活动度评分，是本领域技术人员公知的受试者中RA活动度的量度。参见D.van der Heijde等人，Ann.Rheum.Dis.1990,49(11):916-920。如本文所用，“DAS”是指该特定疾病活动度评分。“DAS28”涉及28个特定关节的评价。它可以是研究和临床实践中公认的现行标准。因为DAS28可以是公认的标准，所以可以将其称为“DAS”。尽管“DAS”可能指基于66/68或44个关节计数的计算，但除非另有说明，否则本文的“DAS”将涵盖DAS28。除非本文另有说明，本教导中使用的术语“DAS28”可以指DAS28-ESR或DAS28-CRP，如通过上述四个公式中的任何一个获得的；或者，DAS28可以指本领域已知的另一种可靠的DAS28公式。
可以根据das-score.nl网站上概述的标准计算RA受试者的DAS28，该网站由荷兰奈梅亨大学医学中心的风湿病学系(Department of Rheumatology of the UniversityMedical Centre in Nijmegen)维护。评估每个受试者中的肿胀关节的数目或总共28个中的肿胀关节计数(SJC28)和压痛关节或总共28个中的压痛关节计数(TJC28)。在一些DAS28计算中，受试者的总体健康(GH)也是一个因素，且可以在100mm视觉模拟量表(VAS)上进行测量。GH在本文中还可称为PG或PGA，用于“患者整体健康评估”(或仅“患者整体评估”)。“患者整体健康评估VAS”则是在视觉模拟量表上测量的GH。
“DAS28-CRP”(或“DAS28CRP”)是使用CRP代替ESR计算的DAS28评估(见下文)。CRP在肝脏中产生。正常地，几乎很少或没有个体的血清中循环的CRP——CRP通常在急性炎症或感染发作期间存在于体内，因此血清中CRP量高或增加可以与急性感染或炎症有关。通常认为大于1mg/dL的血清CRP水平是高的。大多数炎症和感染导致CRP水平大于10mg/dL。可以使用例如由Diagnostics Systems Laboratories,Inc.(Webster,TX)开发的DSL-10-42100
Figure GDA0004216179240000421
US C-反应蛋白酶联免疫吸附测定(ELISA)来量化受试者血清中的CRP量。CRP的产生与RA中的放射学进展有关。参见M.Van Leeuwen等人，Br.J.Rheum.1993,32(suppl.):9-13)。因此，CRP被认为是测量RA疾病活动度中ESR的合适替代品。参见R.Mallya等人，J.Rheum.1982,9(2):224-228,and F.Wolfe,J.Rheum.1997,24:1477-1485。
DAS28-CRP可以根据以下任一公式——有或没有GH因子——计算，其中“CRP”代表受试者的血清中该蛋白质的量，单位为mg/L，“sqrt”代表平方根，“ln”代表自然对数：
(a)有GH的DAS28-CRP(或DAS28-CRP4)＝(0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.36*ln(CRP+1))+(0.014*GH)+0.96；或
(b)没有GH的DAS28-CRP(或DAS28-CRP3)＝(0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.36*ln(CRP+1))*1.10+1.15。
“DAS28-ESR”是DAS28评估，其中还测量了每个受试者的ESR(以mm/小时为单位)。DAS28-ESR可根据以下公式计算：
(a)有GH的DAS28-ESR(或DAS28-ESR4)＝0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.70*ln(ESR)+0.014*GH；或
(b)没有GH的DAS28-ESR＝0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.70*ln(ESR)*1.08+0.16。
图20显示了用于预测每个DAS28-CRP组成部分的生物标志物。
根据本教导的各种实施方式的用于测量风险的测试可以在典型地用于获得测试结果(如来自免疫学或核酸检测测定的结果)的各种系统上实施。这样的系统可以包括自动化样品制备、自动化测试(如测量生物标志物水平)、促进多个样品的测试的模块，和/或被编程以对每个样品进行相同测试或不同测试。在一些实施方式中，测试系统在一个平台上包括样品制备模块、临床化学模块和免疫测定模块中的一个或多个。测试系统典型地被设计为使得它们还包括用于收集、存储和跟踪结果的模块，如通过连接到并利用驻留在硬件上的数据库。这些模块的实例包括本领域公知的物理和电子数据存储装置，如硬盘驱动器、闪存和磁带。测试系统通常还包括用于报告和/或可视化结果的模块。报告模块的一些实例包括可视显示器或图形用户界面、数据库链接或打印机。
术语“计算机”具有通常是本领域公知的含义；即，根据一组指令操作数据的机器。如本文所用，术语“模块”是指用于提供指定功能性的计算机程序逻辑。因此，模块可以在硬件、固件和/或软件中实施。本文描述的实体的实施方式可以包括其他和/或不同的模块而不是这里描述的模块。此外，在其他实施方式中，归属于模块的功能性可以由其他或不同的模块来执行。此外，为了清楚和方便，该描述有时省略术语“模块”。
在一些实施方式中，本发明可以包括用于确定受试者的CVD风险的系统。在一些实施方式中，系统采用用于将公式应用于输入和输出评分的模块，该输入包括小组中生物标志物的测量水平，如本文所述，。在一些实施方式中，测量的生物标志物水平是测试结果，其用作被编程以应用公式的计算机的输入。除了生物标志物结果或与生物标志物结果相结合，该系统还可以包括其他输入，以导出输出评分；例如，一个或多个临床参数，如治疗方案、TJC、SJC、晨僵、三个或更多关节区域的关节炎、手关节的关节炎、对称性关节炎、类风湿性结节、放射造影变化和其他成像、性别(gender/sex)、年龄、种族/民族、疾病持续时间、身高、体重、体重指数、家族史、CCP状态、RF状态、ESR、吸烟者/非吸烟者等。在一些实施方式中，系统可以将公式应用于生物标志物水平输入，然后输出风险评分，然后可以结合其他输入(如其他临床参数)进行分析。在其他实施方式中，系统被设计以将公式共同应用于生物标志物和非生物标志物输入(如临床参数)，然后报告复合输出风险指标。
目前有多种测试系统可用，其可用于实施本教导的各种实施方式。参见例如，ARCHITECT系列集成免疫化学系统——高通量、自动化、临床化学分析仪(ARCHITECT是Abbott Laboratories,Abbott Park,Ill.60064的注册商标)。参见C.Wilson等人，“Clinical Chemistry Analyzer Sub-System Level Performance”，美国临床化学协会年会，伊利诺伊州芝加哥，2006年7月23-27日；以及HJ Kisner，“Product development:themaking of the Abbott ARCHITECT”，Clin.Lab.Manage.Rev.1997年11-12月.,11(6):419-21；A.Ognibene等人，“Anew modular chemiluminescence immunoassay analyzerevaluated”，Clin.Chem.Lab.Med.2000年3月,38(3):251-60；JW Park等人，“Three-yearexperience in using total laboratory automation system”，Southeast AsianJ.Trop.Med.Public Health 2002,33增刊2:68-73；D.Pauli等人，“The Abbott Architectc8000:analytical performance and productivity characteristics of a newanalyzer applied to general chemistry testing”，Clin.Lab.2005,51(1-2):31-41。
对本教导的实施方式有用的另一个测试系统是VITROS系统(VITROS，Johnson&Johnson Corp.，New Brunswick，NJ)，一种用于化学分析的仪器，其用于从用于实验室和诊所的血液和其他体液中生成测试结果。另一个测试系统是DIMENSION系统(DIMENSION，DadeBehring Inc.，Deerfield Ill.)，一种用于分析体液的系统，其包括用于运行分析仪并分析由分析仪生成的数据的计算机软件和硬件。
本教导的各种实施方式所需的测试，例如测量生物标志物水平，可以由实验室进行，实验室如根据临床实验室改进修正案(42U.S.C.第263(a)节)(Clinical LaboratoryImprovement Amendments(42U.S.C.Section 263(a)))认证的那些、或由根据管辖为临床目的分析样品的实验室操作的任何其他联邦或州法律或任何其他国家、州或省的法律认证的实验室。此类实验室包括，例如，Laboratory Corporation of America,358South MainStreet,Burlington,NC 27215(公司总部)；Quest Diagnostics,3Giralda Farms,Madison,NJ 07940(公司总部)；和其他参考和临床化学实验室。
本发明的另外的实施方式包括以试剂盒形式包装在一起的生物标志物检测试剂，用于进行本教导的任何测定。在某些实施方式中，试剂盒包含基于与生物标志物核酸的同源性和/或互补性特异性鉴定一个或多个生物标志物核酸的寡核苷酸。寡核苷酸序列可以对应于生物标志物核酸的片段。例如，寡核苷酸的长度可以超过200、200、150、100、50、25、10或少于10个核苷酸。在其他实施方式中，试剂盒包含针对由生物标志物核酸编码的蛋白质的抗体。本教导的试剂盒还可包含适配体。试剂盒可以在单独的容器中含有核酸或抗体(抗体或结合固体基质，或与结合基质的试剂分开包装)、对照制剂(阳性和/或阴性)、和/或可检测标记，如但不限于荧光素、绿色荧光蛋白、罗丹明、花青染料、Alexa染料、萤光素酶和放射性标记等。试剂盒中可包含进行测定的说明书，任选地包括生成MBDA评分的说明书；例如，书面、磁带、VCR或CD-ROM。该测定可以是例如本领域已知的Northern杂交或夹心ELISA的形式。
在本教导的一些实施方式中，生物标志物检测试剂可以固定在固体基质(如多孔条)上，以形成至少一个生物标志物检测位点。在一些实施方式中，多孔条的测量或检测区域可包括多个含有核酸的位点。在一些实施方式中，测试条还可含有用于阴性和/或阳性对照的位点。可选地，对照位点可以位于与测试条分开的条上。任选地，不同的检测位点可以含有不同量的固定化核酸，例如，在第一检测位点中的量较高而在随后的位点中的量较少。在加入测试样品后，显示可检测信号的位点数目提供了样品中存在的生物标志物量的定量指示。检测位点可以以任何合适的可检测形状配置，并且可以例如以跨越测试条宽度的条形或点形。
在本教导的其他实施方式中，试剂盒可含有包含一个或多个核酸序列的核酸基质阵列。阵列上的核酸特异性鉴定由MBDA标志物代表的一个或多个核酸序列。在各种实施方式中，可以通过与阵列的结合来鉴定由MBDA标志物代表的一个或多个序列的表达。在一些实施方式中，基质阵列可以在固体基质上，如所谓的“芯片”。参见，例如，美国专利第5,744,305号。在一些实施方式中，基质阵列可以是溶液阵列；例如，xMAP(Luminex,Austin,TX)、Cyvera(Illumina,San Diego,CA)、RayBio Antibody Arrays(RayBiotech,Inc.,Norcross,GA)、CellCard(Vitra Bioscience,Mountain View,CA)和Quantum Dots'Mosaic(Invitrogen,Carlsbad,CA)。
机器可读存储介质可以包括例如用机器可读数据或数据阵列编码的数据存储材料。当使用编程有使用所述数据的指令的机器时，数据和机器可读存储介质能够用于多种目的。此类目的包括但不限于存储、访问和操纵与受试者或群体随时间推移的风险，或对治疗反应的风险相关的，或用于炎性疾病的药物开发的信息。包括本教导的生物标志物的测量值和/或来自这些生物标志物的CVD风险的评价的数据可以在可编程计算机上执行的计算机程序中实施，可编程计算机包括处理器、数据存储系统、一个或多个输入装置、一个或多个输出装置等。程序代码可以应用于输入数据以执行本文描述的功能并生成输出信息。然后可以根据本领域公知的方法将该输出信息应用于一个或多个输出装置。计算机可以是例如个人计算机、微型计算机或常规设计的工作站。
计算机程序可以用高级过程或面向对象的编程语言来实现，以与计算机系统进行通信。程序也可以用机器语言或汇编语言来实现。编程语言也可以是编译型或解释型语言。每个计算机程序都可以存储在存储介质或设备(如ROM、磁盘等)上，且当计算机读取存储介质或装置以执行所描述的程序时，可以被可编程计算机读取，用于配置和运行计算机。可以考虑将本教导的任何健康相关的数据管理系统实施为计算机可读存储介质，配置有计算机程序，其中存储介质使计算机以特定方式运行以执行各种功能，如本文描述的。
本文公开的生物标志物可用于生成取自患有炎性疾病的受试者的“受试者生物标志物谱(profile)”。然后可以将受试者生物标志物谱与参考生物标志物谱进行比较，以诊断或鉴定具有增加的CVD风险的受试者。本教导的实施方式的生物标志物谱、参考和受试者可以包含在机器可读介质(如模拟磁带，像通过CD-ROM或USB闪存介质等可读取的那些)中。这种机器可读介质还可以含有额外的测试结果，如临床参数的测量值和临床评估。机器可读介质还可以包括受试者信息；例如，受试者的病史或家族史。机器可读介质还可以含有与其他疾病活动度算法和计算的评分或指标有关的信息，如本文描述的那些。
本教导的实践可以采用蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的方法。参见，例如，T.Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties,1993,W.Freeman and Co.；A.Lehninger,Biochemistry,Worth Publishers,Inc.(目前新增)；J.Sambrook等人，Molecular Cloning:ALaboratory Manual，第2版，1989年；Methods InEnzymology,S.Colowick和N.Kaplan,eds.,Academic Press,Inc.；Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,1990,Mack Publishing Company,Easton,PA；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry,卷A和B,第3版,1992,Plenum Press。
本教导的实践可以采用生物统计分析的方法。参见，例如，J.Little和D.Rubin,Statistical Analysis with Missing Data,2002年第二版,John Wiley and Sons,Inc.,NJ；M.Pepe,The Statistical Evaluation of Medical Tests for Classification andPrediction(Oxford Statistical Science Series)2003年，Oxford University Press,Oxford,UK；X.Zhoue等人，Statistical Methods in Diagnostic Medicine 2002,JohnWiley and Sons,Inc.,NJ；T.Hastie等人，The Elements of Statistical Learning:DataMining,Inference,and Prediction,2009年第二版,Springer,NY；W.Cooley和P.Lohnes,Multivariate procedures for the behavioral science 1962,John Wiley and Sons,Inc.NY；E.Jackson,AUser’s Guide to Principal Components 2003,John Wiley andSons,Inc.,NY。
本文具体提及的所有出版物、专利和文献出于所有目的通过引用整体并入本文。
本文具体定义的词语具有在本公开的上下文中作为整体提供的含义，并且如本领域技术人员通常理解的那样。如本文所用，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数形式。
虽然结合各种实施方式描述了本公开，但本公开并不旨在限于这些实施方式。相反，如本领域技术人员将理解的，本公开涵盖各种替代、修改和等同物。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。此外，本文的材料、方法和实例仅是说明性的，并不旨在进行限制。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实例的方式对前述公开进行了一些详细描述，但是本领域技术人员将理解，在本发明和所附权利要求的范围内可以实践各种改变和修改。
实施例
实施例1：类风湿性关节炎患者的VECTRA生物标志物心血管疾病评分。
使用2011-2016年个人按服务付费保健医疗制度数据的数据源100％样品创建了回顾性RA队列，这些个人在2001年至2016年之间接受了市售MBDA测试。关于患者的出生日期、性别和由程序代码定义的MBDA测试代码(由Crescendo Biosciences或MyriadGenetics提交的当前过程术语代码81479、83520、84999、86140和81490)和MBDA测试日期、以及治疗风湿病学家的国家提供者标识符(NPI)，链接数据。使用先前公布的方法确定性地链接数据。UAB机构审查委员会(UAB institutional review board)批准了这项研究。
符合条件的参与者。符合条件的患者被要求
1)年龄>＝40岁；
2)至少有一个来自风湿病学家的RA诊断代码(ICD9 714.0；ICD10 M05.*,M06.*,不包括M06.4和M06.1)；
3)接受指定的RA特定治疗(例如生物制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6R、janus激酶抑制剂、常规的合成疾病改良抗风湿药，其包括甲氨蝶呤、柳氮胺吡啶、来氟米特和羟氯喹等)直至并包括第一次MBDA测试的日期；和
4)至少一项链接的MBDA实验室测试。
参与者还需要具有至少365天连续承保保健医疗制度A部分(医院承保)、B部分(门诊承保)和D部分(药房承保)。
这种基于声明的算法(claims-based algorithm)鉴定RA的准确性超过85％，并且通过与MBDA测试的联系进一步提高，考虑到MBDA测试仅被批准用于已知患有RA的患者(即它不是筛查测试以帮助诊断RA)。
基线锚定在第一个MBDA测试日期，且包括所有可用的先前保健医疗制度数据；需要最少一年。如果患者在基线期具有任何恶性肿瘤(非黑素瘤皮肤癌除外)、既往MI或卒中的诊断代码，则被排除在外。在满足所有资格要求后，随访可能会在第一次MBDA测试之日开始。随访在CVD结果、恶性肿瘤的发生、非致命性CVD事件(最初被视为竞争风险，后来因对结果影响最小而被移除)或研究结束(12/31/2016)的最早时间结束。
CVD结果。复合CVD结果包括住院心肌梗塞(MI)、卒中和致命性CVD。MI被定义为ICD-9诊断代码410.x1或ICD-10诊断代码I21.*(呈现任何单数位，*代表任何数字或字符)，来自在医院持续至少一晚的住院患者住院治疗，或患者死亡的地方。使用来自出院的ICD-9诊断代码430.*、431.*、433.x1、434.x1、436.*或ICD-10诊断代码I60.*、I61.*、I63.*或I67.89鉴定卒中。使用这种方法的MI的阳性预测值约为93％或更高，对于卒中的阳性预测值为大约80-85％(18-20)。使用已公布的算法鉴定致命性CVD，其中PPV>＝80％。
MBDA生物标志物评分。VECTRA MBDA测试是12个蛋白质生物标志物的小组，这些生物标志物之前已在多个RA队列中针对DAS28-CRP反复验证，RA队列由接受各种RA疗法治疗的血清阳性和血清阴性患者组成。MBDA中包含的生物标志物反映了RA的生物学(biology)，且由细胞因子(IL-6、TNFRI)、急性期反应物(血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白)、生长因子(VCAM-1、EGF、VEGF-A)、基质金属蛋白酶(MMP-1、MMP-3)和脂肪因子(抵抗素、瘦素)组成。12个生物标志物在已公布的算法中加权，该算法基于MBDA评分与DAS28-CRP的相关性而开发和验证。在本研究之前并独立于本研究，开发了一种算法来调整对于年龄、性别和瘦素(作为肥胖的替代品)的影响的MBDA评分。与原始MBDA评分一样，这个调整后的MBDA评分的规模是1-100，且RA疾病活动度类别为低(<30)、中(30-44)和高(>44)。该调整自2017年12月起常规使用。MBDA评分被转换为调整后的MBDA评分以用于本研究。如本文所用，术语“MBDA评分”是指调整后的MBDA评分。所有MBDA评分均由从业者订购，作为常规护理的一部分，并在商业实验室中运行。
如果在任何出院后的14天内下降，个体MBDA测试结果将被忽略。如果患者在前90天内使用了sarilumab或托珠单抗，则MBDA测试结果也被忽略，考虑到IL-6R治疗会以可能混淆CVD风险预测的方式影响MBDA评分。
除了MBDA评分及其组成部分12个生物标志物(它们进行了对数变换)之外，还考虑基于根据学科专业知识(subject matter expertise)和医学文献了解的它们与CVD风险的预期关联，将各种人口统计学和临床预测因子纳入预测模型中。候选预测因子包括年龄、性别、种族、用于糖尿病、高血压、高脂血症的诊断和药物治疗、烟草使用、除MI或卒中以外的心血管疾[例如，心绞痛或急性冠状动脉综合征——无MI、心房颤动、外周血管疾病]的病史、上述RA药物疗法、糖皮质素和非甾体抗炎药使用)。除生物标志物外的所有候选预测因子均使用保健医疗制度数据获得。除了MBDA测试结果及其组成部分的生物标志物之外，实验室结果在保健医疗制度数据中不可用。
基于预先指定的分析计划，按照个体预后或诊断的多变量预测模型的透明报告(Transparent Reporting of a multivariable prediction model for IndividualPrognosis or Diagnosis)(TRIIPOD)指南进行了模型构建和选择的原则性方法。首先，队列以2:1随机分成单独的训练和测试(即内部验证)数据集。所有特征选择和模型构建仅在训练数据集上执行。
其次，对所有候选特征进行了描述性表征。模型构建考虑的预测因子包括已建立的CVD风险因素的诊断代码、人口统计变量和生物标志物变量。计算连续预测因子的平均值(SD)，计算分类预测因子的百分比，根据患者是否具有CVD事件对患者进行分层。
在构建作为本发明方法的一部分的统计模型时，仅对训练数据使用Cox比例风险回归作为预测因子的函数来估计患者CVD风险。个体生物标志物浓度被自然对数变换。年龄的平方项作为候选预测因子包括以解释可能的非线性。MBDA评分被双曲正切变换，其中双曲正切变换的参数基于最大似然估计选择并在模型构建的每个步骤中更新。与TRIPOD指南中描述的选项之一一致，该模型使用后向消除构建：第一步，包括每个候选预测因子；在随后的每个步骤中，最不显著的变量(最高p值)被删除，并用剩余的变量重新拟合模型。这样做直到所有剩余变量的p值都低于阈值0.05。
使用训练数据集比较了总共五种预测方法。这五种方法是：
1)年龄+性别；
2)年龄+性别+CRP；
3)简约的临床模型(年龄+性别+烟草使用+糖尿病+高血压+其他CVD病史)；
4)简约的临床模型(上面的#3)加上CRP；和
5)基于MBDA的最终VECTRA-CVD评分方法。
选择最终VECTRA-CVD评分方法的考虑基于模型判别、校准、简约以及在常规临床护理环境(settings)中收集所需协变量的预期可行性。
在这个超过30,000名RA患者的大型队列中，导出并验证了基于生物标志物的CVD预测模型用于RA患者。除了反映由MBDA测量的全身炎症的贡献外，该方法还并入4个临床预测因子，该4个临床预测因子临床医师应在护理点随时可用。该模型在用于导出它的患者组以及用于内部验证的随机拆分样品、和整个(across)各种关键患者子组中均显示是准确的。这种风险评估工具的目标是反映活动性RA在调节升高的CVD风险方面的重要贡献，并为在护理点的风湿病学家及其患者提供一个有用的工具，以促进共同决策。这些讨论可以覆盖的主题包括如何减轻RA疾病活动度的贡献，并且还突出可能需要与患者一起解决的传统CV风险因素。
本发明的经验证的CVD风险预测评分和方法可以为临床医师提供易于使用的措施来在护理点评估CVD风险。该方法基于年龄和一些容易获得的传统CVD风险因素，并结合基于血清生物标志物的RA相关疾病活动度。本发明的方法强调可执行的风险CVD因素、RA相关疾病活动度以及烟草使用和肥胖(例如由瘦素生物标志物代表)，尽管也包括其他传统的CVD风险因素，如高血压和糖尿病。
实施例2：风湿性关节炎患者的VECTRA生物标志物心血管疾病评分的风险分类。对于风湿性关节炎患者的VECTRA生物标志物CVD 3年风险％确定。
训练数据集中的患者根据他们在三年的CVD预测风险分组为三个风险组。3年估计风险计算为100x(1-Aexp[B xVECTRA-CVD评分])，其中A反映基线风险，即3年内没有CVD事件的概率，将所有协变量设为0，B是应用于测试数据集的校准常数(见下文)。3年的时间框架是基于数据的可用性进行选择的。为了对风险值进行分类，对应于5％(+-0.1％)、7.5％(+-0.1％)和20％(+-0.1％)风险的十年ACC/AHA阈值的3年截点(cutpoint)是通过自举获得的。简而言之，在RA患者的队列中估计了年龄和性别模型，其中10年的数据可用(2006-2016)，但其中链接的生物标志物信息不是可用的，因为它先于MBDA测试的可用性，MBDA测试于2010年首次可用。选择用于分类的截点为低(0至<1.3％)、临界风险(累积风险≥1.3％至<1.8％)、中间风险(≥1.8至<5.2％)和高风险(≥5.2％)。
例如，可以根据公式IX计算VECTRA-CVD评分：
VECTRA-CVD评分＝1.6076×tanh(调整后的MBDA/33.0807)
-0.1711×ln(瘦素)
+0.5724×ln(TNFR1)
+0.1454×ln(MMP3)
+0.0314×年龄
+0.2691×吸烟
+0.2732×糖尿病
+0.2694×高血压
+0.3378×CVD病史。
公式IX
基于VECTRA生物标志物组和用临床数据获得的VECTRA-CVD评分，使用生物统计工具计算RA患者的CVD 3年风险％。
根据患者在三年的CVD预测风险，将患者分组为三个风险组。根据公式X计算3年风险估计％：
100x{1–Aexp(B x VECTRA-CVD评分)}
公式X
其中A反映基线风险，即3年内没有CVD事件的概率，将所有协变量设置为零，且B是应用于测试临床数据的校准常数。
测试和内部验证。将上述五种方法的训练数据的风险评分根据三年时的c指标(辨别)、校准和拟合优度(在预测风险的十分位数类别中在三年时的观察的与预期的)、基于MBDA的CVD风险评分方法和净重分类指标(Net Reclassification Index)(NRI)的增量贡献进行比较。NRI表的目的是评价更复杂的方法是否有意义地改变了个体患者根据风险类别(低、中间、高等)如何被分类。此外，为三个预测的风险组中的每一个都生成了存活曲线。
SAS 9.4用于数据准备，R 2.4版和R包survival(R packages survival)、nricens和pec用于评价模型性能、计算NRI和C-指标以及生成绘图。
灵敏性分析。进行了各种灵敏性分析以确认最终方法性能在患者的关键子组中是一致的。这些包括年龄小于65岁、小于75岁、有或没有糖尿病、服用和不服用他汀类药物、有或没有CVD相关病况史的患者。还对在添加或切换到生物制剂时对其设限(censored)的患者进行灵敏性分析，以解决如由生物标志物测量的RA疾病活动度随着时间的推移可能被有意义地错误分类的可能性。
实施例3：类风湿性关节炎患者的VECTRA-CVD评分确定的优势性能。
队列选择。应用纳入和排除标准后，共有30,751名RA患者符合该队列的条件。基线特性是：平均年龄69岁，23％的患者在65岁以下。18％为男性。8％为黑色人种。诸如糖尿病(40％)和高血压(79％)的各种CVD相关并存病的患病率高，他汀类的使用也是如此(42％)。大约60％的患者服用甲氨蝶呤，33％服用TNF抑制剂(TNFi)，且15％接受非TNFi生物制剂。中位CRP值为1.5mg/L，且中位MBDA评分为41，解释为处于中RA疾病活动度的较高端。索引日期(index date)后随访时间的中位数(IQR)量为1.7(1.3、2.7)年。表7中显示了RA队列中基线候选预测因子的分布，RA队列包括使用12个月基线和所有可用先前数据的并存病。
表7：RA队列中基线候选预测因子的分布
Figure GDA0004216179240000511
/>
Figure GDA0004216179240000521
Figure GDA0004216179240000522
自然对数变换的*ACEI＝血管紧张素(angiotension)转换酶抑制剂；ARB＝血管紧张素受体阻滞剂
基于MBDA的模型的训练。仅年龄和性别参数就很显著，各种预期的并存病也很显著，预期的并存病包括糖尿病、高血压、其他CVD事件史和吸烟。然而，在基于MBDA的最终模型中，VECTRA-CVD评分、男性性别和CRP惊人地不再显著，且最终的CVD风险评分方程为1.6076×tanh(VECTRA/33.0807)-0.1711×ln(瘦素)+0.5724×ln(TNFRI)+0.1454×ln(MMP3)+0.0314×年龄+0.2691×吸烟+0.2732×糖尿病+0.2694×高血压+0.3378×CVD病史，其中瘦素、TNFR1和MMP3代表各自的生物标志物的血清浓度，单位为ng/ml。
图1显示RA患者中的预测性VECTRA-CVD评分(x轴)和CVD 3年风险％(y轴)之间的关系。在图1中，落入低+临界、中间、高CVD 3年风险％类别中的患者的比例分别为15.1％、54.3％和30.6％。
图2显示了图1中关系的患者分布。图2中的分布显示，对于预测性VECTRA-CVD评分的每个水平，都发现了具有广泛范围的CVD 3年风险％的患者。这种分布和关系显示，这些评分对于宽范围风险水平的患者是预测有效且有意义的。
图3显示了预测性CVD风险评分(x轴)和CVD风险患者结果(y轴)之间的相关性。内部验证数据集中的最终CVD 3年风险％的拟合优度如图3所示。如图3所示，最终模型的校准在整个风险十分位数中良好，拟合优度检验(goodness of fit test)统计量表明拟合合理(p＝0.13)。对于几乎所有十分位数组，实际观察到的风险都在预测风险的置信界内。总体而言，预测CVD 3年风险％的中位数(IQR)为3.4％。数据点与虚线的拟合优度表明CVD 3年风险％与患者结果之间存在非常强的相关性。
内部验证数据集中的比较和评估。用于预测三年时CVD风险的c指标(AUROC)在整个模型中增加，并随着协变量的添加而增加。年龄+性别模型为0.66，年龄、性别和CRP为0.67，无CRP的简约临床模型为0.69，有CRP的简约临床模型为0.70，以及最终CVD 3年风险％方法为0.72。特别是，与仅使用年龄和性别的常规方法相比，基于最终CVD 3年风险％方法的预测的变量惊人地更少，并且在患者之间的判别惊人地更好。
通过包括VECTRA评分作为协变量，CVD 3年风险％方法有利地解释了RA相关炎症对CVD风险的贡献。图4说明了炎症与CVD风险之间的关系。在图4中，根据VECTRA评分绘制了内部验证数据集中CVD 3年风险％方法的结果。在增加的VECTRA评分和预测的CVD风险之间观察到正相关。对于每个水平的VECTRA评分，观察到宽范围的CVD风险值，这与队列中其他协变量的不同贡献一致。
存活图表。使用VECTRA-CVD评分和最终CVD 3年风险％方法，使用无CVD事件存活绘图(plots)显示低、中间和高风险组类别随时间的有利分离。
图5显示了用于临床验证本发明的CVD 3年风险％值的预测能力的方法的结果。图5显示RA受试者的无CVD事件存活率。绘制的线显示了对应于本发明的预测性CVD 3年风险％值的低、中间和高CVD风险组阈值的存活率(n＝10,275)。
图6显示了用于临床验证本发明的CVD 3年风险％值的预测能力的方法的结果。图6显示RA受试者的无CVD事件存活率。绘制的线显示对应于本发明的预测性CVD 3年风险％值的低/临界、中间和高CVD风险组阈值的存活率(n＝10,275)。
图7显示了用于临床验证本发明的CVD 3年风险％值的预测能力的方法的结果。图7显示RA受试者的无CVD事件存活率。绘制的线显示对应于本发明的预测性CVD 3年风险％值的低、临界、中间和高CVD风险组阈值的存活率(n＝10,275)。
实施例4：比较VECTRA-CVD评分确定与类风湿性关节炎患者常规方法的性能。
VECTRA-CVD评分和CVD 3年风险％方法的性能与用于确定类风湿性关节炎患者的CVD风险的常规方法进行了比较。
图8显示了用于评估RA受试者的CVD 3年风险％值的本发明方法的出乎意料的优越准确性。图8中的条形图显示基于VECTRA-CVD评分(“基于MBDA”)的本发明的方法比不包括VECTRA-CVD评分的各种方法惊人地准确得多。这可以通过似然比检验(LRT)(y轴，阴影部分的高度)在图8中从左到右的增量增加看出。
在图8中，左侧的条显示当首先进入计算时，仅基于临床参数年龄+性别(第一模型)的CVD风险确定对VECTRA-CVD评分(第二模型)做出了增量贡献。
同样，当首先进入计算时，左起第二个、第三个和第四个条也显示仅基于参数年龄+性别+CRP(生物标志物)的、一组无CRP的临床参数的和一组有CRP的临床参数的CVD风险确定也分别对VECTRA CVD评分(第二模型)做出了增量贡献。该组临床参数是年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史。
重要的是，在图8中，右侧的条显示在VECTRA-CVD评分方法(第一模型)中，当首先进入计算时，其他方法的增量贡献可以忽略不计(第二模型，在顶部的条的小阴影部分)。这是事实的统计证据，即本文公开的VECTRA-CVD评分方法在评估RA受试者的CVD 3年风险％值方面表现出比常规方法出乎意料的优越准确性。
总之，图8通过双变量分析显示，与常规方法相比，使用本发明的VECTRA-CVD评分在确定RA受试者的CVD 3年风险％值时达到了惊人的高准确性水平。
以类似的方式，图9显示了用于评估RA受试者的CVD 3年风险％值的本发明方法的出乎意料的优越准确性。图9中的条状图显示基于VECTRA-CVD评分(“基于MBDA”)的本发明方法比不包括VECTRA评分的各种方法惊人地准确得多。这可以通过似然比检验(LRT)(y轴，阴影部分的高度)在图9中从左到右的增量增加看出。
在图9中，左侧的条显示当首先进入计算时，仅基于临床参数年龄+性别+CRP(第一模型)的CVD风险确定对VECTRA-CVD评分(第二模型)做出了增量贡献。
同样，当首先进入计算时，左起第二个和第三个条也显示分别仅基于一组无CRP的临床参数和一组有CRP的临床参数(第一模型)的CVD风险确定也对VECTRA CVD评分(第二模型)做出了增量贡献。该组临床参数是年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史。
重要的是，在图9中，右侧的条显示在VECTRA-CVD评分方法(第一模型)中，当首先进入计算时，其他方法的增量贡献可以忽略不计(第二模型，在顶部的条的小阴影部分)。这是事实的统计证据，即本文公开的VECTRA-CVD评分方法在评估RA受试者的CVD 3年风险％值方面表现出比常规方法出乎意料的优越准确性。
总之，图9通过双变量分析显示，与常规方法相比，使用本发明的VECTRA-CVD评分在确定RA受试者的CVD 3年风险％值时达到了惊人的高准确性水平。
此外，灵敏性分析的结果显示，所有感兴趣的关键子组的发现(findings)都是一致的。这些包括小于65岁、小于75岁的患者、由和没有糖尿病的患者、服用和未服用他汀类药物的患者、有和没有CVD病史的患者，并且无论患者是否添加或更换生物制剂。
实施例5：通过双变量分析比较VECTRA-CVD评分和CVD 3年风险％测定的性能与类风湿性关节炎患者的常规方法。
与用于确定类风湿性关节炎患者CVD风险的常规方法相比，最终VECTRA-CVD评分方法的性能的双变量分析显示在表8中。
表8：最终VECTRA-CVD评分方法的性能的双变量分析
Figure GDA0004216179240000541
Figure GDA0004216179240000551
与常规的非VECTRA方法相比，本发明的方法对于使用RA受试者的VECTRA-CVD评分值评估CVD 3年风险％惊人地准确。因为不确定性和不可预测性
表8显示了与常规的非VECTRA方法相比，本发明的方法对于使用RA受试者的VECTRA-CVD评分值来评估CVD 3年风险％的出乎意料的优越准确性。
表8通过双变量分析显示，本发明基于VECTRA-CVD评分(“基于MBDA”)的方法比不包括VECTRA-CVD评分的各种方法惊人地准确得多。
例如，表8通过双变量分析显示，常规非VECTRA方法的p值非常大，从0.084至0.526。这意味着常规的非VECTRA方法及其相应的变量集基本上几乎不会向由VECTRA-CVD评分获得的结果添加任何内容。VECTRA-CVD评分的p值要低得多，约10-9至10-20，这代表使用VECTRA-CVD评分和相应变量(如VECTRA生物标志物)的方法具有高得多的准确性。
总之，表8通过双变量分析证明，常规变量集(年龄+性别、年龄+性别+CRP等)对VECTRA-CVD评分出乎意料的优越准确性不负责。
总之，表8通过双变量分析显示，与常规方法相比，使用本发明的VECTRA-CVD评分在确定RA受试者的CVD 3年风险％值时达到了惊人的高准确性水平。
实施例6：通过重新分类分析比较VECTRA-CVD评分和CVD 3年风险％测定的性能与用于类风湿性关节炎患者的常规方法。使用多生物标志物疾病活动度和临床变量验证RA患者中的CVD风险的类别。
净重分类表可以显示本发明的方法扩大了治疗所涵盖的患者群体，因为它们准确地评估了RA中的CVD风险。
在下面的表9-20中，重新分类的大量患者显示，可以通过准确评估RA中CVD风险的本发明方法扩大治疗所涵盖的患者群体。
在下面的表9-20中，重新分类的大量患者表明，由于在准确评估RA中CVD风险的本发明方法中重新分类了患者风险，因此可以修改应用于患者群体的CVD或RA治疗的类型。
在下表9-20中，“观察到的”％值是观察到的CVD事件的累积发生率。
在下表9-20中，超过三分之一且高达75％的患者被本发明的最终CVD 3年风险％方法重新分类。该数据显示本发明的CVD 3年风险％方法的准确性惊人地增加。本发明的CVD 3年风险％方法有利地将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的更高类别中，这可以提供改善的对CVD-RA患者的治疗、预后和监测。
表9显示，与仅年龄+性别的方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的更高类别中。
表9：与年龄+性别方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000561
表10显示，与年龄+性别+CRP方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了三个类别：低/临界、中间和高。
表10：与使用年龄+性别+CRP方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000562
Figure GDA0004216179240000571
表11显示，与无CRP的临床变量方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了三个类别：低/临界、中间和高。
表11：与使用无CRP的临床变量的方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000572
*临床变量为年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史
表12显示，与有CRP的临床变量方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了三个类别：低/临界、中间和高。
表12：与使用有CRP的临床变量的方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000581
*临床变量为年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史
表13显示，与年龄+性别方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了三个类别：低、中间和高。
表13：与使用年龄+性别方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000582
/>
Figure GDA0004216179240000591
表14显示，与年龄+性别+CRP方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了三个类别：低、中间和高。
表14：与使用年龄+性别+CRP方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000592
表15显示，与无CRP的临床变量方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了三个类别：低、中间和高。
表15：与使用无CRP的临床变量的方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000601
*临床变量为年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史
表16显示，与有CRP的临床变量方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了三个类别：低、中间和高。
表16：与使用有CRP的临床变量相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000602
/>
Figure GDA0004216179240000611
*临床变量为年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史
表17显示，与年龄+性别方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了四个类别：低、临界、中间和高。
表17：与使用年龄+性别变量相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000612
表18显示，与年龄+性别+CRP方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了四个类别：低、临界、中间和高。
表18：与使用年龄+性别+CRP方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000621
表19显示，与无CRP的临床变量方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了四个类别：低、临界、中间和高。
表19：与使用无CRP的临床变量的方法相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000622
/>
Figure GDA0004216179240000631
*临床变量为年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史
表20显示，与有CRP的临床变量方法相比，本发明的最终CVD 3年风险％方法将相当大比例的患者重新分类到预测CVD风险的不同类别中。使用了四个类别：低、临界、中间和高。
表20：与使用有CRP的临床变量相比，本发明的CVD 3年风险％和基于RA中CVD风险的患者的重新分类
Figure GDA0004216179240000632
/>
Figure GDA0004216179240000641
*临床变量为年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟和CVD病史
实施例7：通过危险比分析比较VECTRA-CVD评分和CVD 3年风险％确定的性能与类风湿性关节炎患者的常规方法。使用多生物标志物疾病活动度和临床变量验证RA患者中CVD风险的类别。
各种方法的危险比可以显示本发明的方法扩大了治疗所涵盖的患者群体，因为它们准确地评估了RA中的CVD风险。
为了减轻RA中升高的CVD风险，可能需要适当的风险分层以将高风险患者鉴定为介入的靶标。可以使本发明的方法有利地在临床医师最可操作的护理点实时供临床医师使用。特别是对于RA患者，本发明的方法可以考虑疾病及其特征的影响，包括疾病活动度和全身炎症，以完全表征RA中存在的总体CVD风险。因此，本发明的方法扩大了用于风险预测的群体以准确确定RA患者中的CVD风险。
预测RA患者中CVD事件风险的准确方法反映RA疾病活动度和相关全身炎症的幅度，可以使CVD风险分层更准确且更可用。因此，本发明的方法可以治疗RA患者以进行CVD预防护理，否则这些患者将不会被常规方法治疗。
全身炎症已通过反映RA疾病活动度的一个或多个生物标志物进行评估。可以使用多生物标志物疾病活动度(MBDA)评分，其与RA疾病活动度高度相关，如通过28个关节中的疾病活动度评分(DAS28)测量的。在横向(cross-sectional)研究和纵向研究中，MBDA评分跟踪RA疾病活动度。
本发明的生物标志物临床方法可以在RA的护理点实施。本公开中提供了RA特异性CVD预测评分(VECTRA-CVD评分)，其使用RA相关生物标志物结合临床变量的数据来预测CVD风险。临床数据可以使用临床医师容易可用的临床观察获得，或者可以从电子系统中提取(例如电子健康记录或用于群体健康管理的健康计划索赔数据)。本发明的方法可以提供RA中的预后以及预防性CVD护理，并且特别包括导致RA中过度CVD风险的RA相关全身性炎症的组成部分。
与本发明的方法相比，各种方法的危险比示于表21中。用训练数据(n＝20,476)获得了CVD风险的各种方法对危险比。
表21：本发明的CVD 3年风险％方法的危险比比较分析
Figure GDA0004216179240000642
/>
Figure GDA0004216179240000651
CRP：C-反应蛋白；CVD：心血管疾病；MMP3；TNFRI。
Figure GDA0004216179240000652
血清浓度(CRP为ug/mL，瘦素、MMP3和TNFRI为ng/mL)，自然对数变换
Figure GDA0004216179240000653
双曲正切变换(tanh(a*调整后的VECTRA评分：其中a：1/33.08073)
实施例8：比较VECTRA-CVD评分方法的性能。
来自TRIPOD的参考信息。一种程序可能是在多变量建模中应用自动变量选择方法。在大多数当前软件中，数种变体都是可用的，包括前向选择、后向消除和它们的组合。后向消除从包含所有潜在预测因子的完整模型开始；变量从模型中依次移除，直到满足预先指定的停止规则(如p值或Akaike信息准则[AIC])。前向选择开始于空模型，然后依次添加预测因子，直到满足预先指定的停止规则。
如果使用自动预测因子选择程序，通常可以优选后向消除，这是因为在建模程序中考虑了预测因子之间的所有相关性。在多变量建模期间使用自动预测因子选择策略可能会产生过拟合和乐观的模型，特别是当样品量较小时。然而，可以估计由于使用预测因子选择策略而导致的过拟合程度，并在所谓的内部验证程序中加以考虑。
TRIPOD声明建议考虑自动预测因子选择程序(可能优选后向消除)或收缩方法，如用于多变量模型构建的LASSO，并注意考虑过拟合。像lasso那样，惩罚(penalizing)已知的强预测因子的系数(如CVD中的年龄)可能是不期望的。此外，在具有高信噪比(即稀疏特征)的情况下，子集选择程序可以提供比lasso更好的预测准确性。具有尽可能简约的模型可能是临床上实用的。出于这些原因，我们使用显著性水平为0.05的反向消除作为变量选择的纳入标准。
这些自动预测因子选择程序中的一个问题可能是待选择用于纳入在模型中的预测因子的标准。有时，预测因子的显著性水平(α)设置为0.05，如在假设检验中常见的。然而，模拟研究表明应该考虑更高的值，特别是在小数据集中。在这种情况下，使用AIC进行选择可能是有吸引力的选项；它惩罚了估计的参数数量的同时考虑了模型拟合，并对应于使用α＝0.157。
实施例9：使用多生物标志物疾病活动度(MBDA)测试与VECTRA-CVD评分方法的临床因素结合比较RA患者中CVD风险的方法。
该实施例演示了多个模型，用于使用替代的多生物标志物疾病活动度评分(MBDA)与类风湿性关节炎(RA)患者的临床因素结合来预测CVD风险。
该分析旨在开发和验证用于类风湿性关节炎患者中心血管疾病风险的方法。还单独地针对一组RA患者亚群(例如，按年龄>＝65与<65岁分层)开发了方法。MBDA链接的保健医疗制度数据用于开发和验证CVD风险预测算法。MBDA数据通过患者的出生日期、性别、NPI和MBDA测试日期与保健医疗制度链接。保健医疗制度中的MBDA测试日期通过特定和非特定的当前程序术语(Current Procedural Terminology)(CPT)代码鉴定。患者资格标准在上文实施例1中描述。
主要结果/应变量：主要结果是复合CVD事件(包括心肌梗塞(MI)、卒中和致命性CVD中的任一个)发生的时间。致命性CVD是通过Xie等人，PHARMACOEPIDEMIOLOGY AND DRUGSAFETY(2018)27:740-750中描述的基于声明的算法鉴定的。
预测因子或分层变量(见下文)：被认为是CVD的潜在预测因子的变量包括：年龄、性别、12个MBDA生物标志物和各种MBDA评分、种族、医生对糖尿病、高脂血症、高血压、肥胖、吸烟、慢性肾病的诊断；他汀类的处方药、其他降脂药物、抗高血压药物(ARB、ACEI、CCB、β-阻滞剂)、糖皮质素使用、RA药物包括MTX、其他csDMARD、NSAID和生物制剂。
统计考虑：Cox回归用于模型构建。Lasso将用于初始变量选择。额外的变量选择将基于变量危险比、部分似然比检验统计和p值以及纳入在商业测试申请表中的实用性来进行。
另见Curtis JR、Xie F、Chen L等人，Biomarker-related risk for myocardialinfarction and serious infections in patients with rheumatoid arthritis:apopulation-based study,Annals of the Rheumatic Diseases 2018；77卷,386-392页，其全部内容通过引用并入本文。
CVD事件的定义：复合CVD包括MI、卒中和致命性CVD。这些被定义如下：MI：来自任何位置(第一或第二凝视位(primary or secondary position))的住院病人医院诊断代码的一个或多个医院诊断代码(410.xl)；还要求至少住院一晚，除非患者死亡；卒中：来自住院病人出院(第一或第二凝视位)的出血性或缺血性卒中的一个或多个医院诊断代码(430.*、431.*、433.x1、434.x1、436.*、I60.xx、I61.xx、I63.xx、I67.89)；致命性CVD：致命性CVD将使用基于声明的算法鉴定，其中PPV>＝0.80(Xie等人，PHARMACOEPIDEMIOLOGY ANDDRUG SAFETY(2018)27:740-750)。
终点(一个或多个)/结果(一个或多个)评估：复合CVD事件的时间计算为首次符合资格的MBDA测试日期与MI或卒中入院日期或致命CVD死亡日期的差异。对于在随访期间未经历复合CVD事件的患者，复合CVD事件的时间以首次符合资格的MBDA测试日期与最后一次随访日期的差异设限。
结果：以下报告了用于确定实施例1的RA患者中CVD风险的16种可选方法的结果。这些方法使用不同的数据子集，其中每个模型中的变量使用以MBDA(或调整后的MBDA)、MBDA平方(或调整后的MBDA平方)、个体MBDA生物标志物、年龄、年龄平方和性别开始的后向消除；和高血压、高脂血症或糖尿病的诊断进行选择。
在性别是变量的每种情况下，“M”意指“男性”，报告的危险比(hazard ration)反映了男性与女性相比的CVD风险。在一些方法中，患有高血压和/或服用他汀类药物的患者被排除在分析之外，但不一定要被从该方法的使用排除。
在每种方法中，方法的组成部分或变量是对应表中列出的“参数”，每个变量的系数称为“参数估计值”，每个变量的统计显著性(即，p值)被称为“Pr>ChiSq”。
示例性ROC显示在图10至图19中。
在40岁或以上的患者中使用MBDA和平方MBDA的CVD风险方法：
表22：CVD风险模型
Figure GDA0004216179240000671
表23估计值
Figure GDA0004216179240000672
表24：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000681
在40-75岁患者中使用MBDA和平方MBDA的CVD风险方法：
表25：CVD风险模型
Figure GDA0004216179240000682
表26：估计值
Figure GDA0004216179240000683
表27：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000691
在40岁及以上患者中使用调整后的MBDA和平方调整后的MBDA的CVD风险方法：
表28：类型3测试
Figure GDA0004216179240000692
表29：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000693
表30：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000694
/>
Figure GDA0004216179240000701
在40-75岁患者中使用调整后的MBDA和平方调整后的MBDA的CVD风险方法。
表31：类型3测试
Figure GDA0004216179240000702
表32：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000703
表33：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000704
/>
Figure GDA0004216179240000711
在40岁及以上患者中使用MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了患有高血压的患者：
表34：类型3测试
Figure GDA0004216179240000712
表35：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000713
表36
Figure GDA0004216179240000714
/>
Figure GDA0004216179240000721
对40岁及以上患者中使用MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了服用他汀类药物的患者：
表37：类型3测试
Figure GDA0004216179240000722
表38：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000723
表39：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000731
40岁及以上患者中使用MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了具有高血压或服用他汀类药物的患者：
表40：类型3测试
Figure GDA0004216179240000732
表41：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000733
/>
Figure GDA0004216179240000741
表42：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000742
在40-75岁患者中使用MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了具有高血压的患者：
表43：类型3测试
Figure GDA0004216179240000743
表44：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000751
表45：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000752
在40-75岁患者中使用MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了服用他汀类药物的患者：
表46：类型3测试
Figure GDA0004216179240000753
表47：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000761
表48：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000762
在40-75岁的患者中使用MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了具有高血压或服用他汀类药物的患者：
表49：类型3测试
Figure GDA0004216179240000763
表50：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000771
表51：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000772
在40岁及以上患者中使用调整后的MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了患有高血压的患者：
表52：类型3测试
Figure GDA0004216179240000773
表53：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000781
表54：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000782
在40岁及以上患者中使用调整后的MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了服用他汀类药物的患者：
表55：类型3测试
Figure GDA0004216179240000783
/>
Figure GDA0004216179240000791
表56：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000792
表57：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000793
在40岁及以上的患者中使用调整后的MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了具有高血压或服用他汀类药物的患者：
表58：类型3测试
Figure GDA0004216179240000801
表59：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000802
表60：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000803
/>
Figure GDA0004216179240000811
在40-75岁的患者中使用调整后的MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了具有高血压的患者：
表61：类型3测试
Figure GDA0004216179240000812
表62：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000813
表63：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000814
/>
Figure GDA0004216179240000821
在40-75岁患者中使用调整后的MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了服用他汀类药物的患者：
表64：类型3测试
Figure GDA0004216179240000822
表65：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000823
表66：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000831
在40-75岁的患者中使用调整后的MBDA的CVD风险方法，从分析中排除了具有高血压或服用他汀类药物的患者：
表67：类型3测试
Figure GDA0004216179240000832
表68：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000833
表69：后向消除的总结
Figure GDA0004216179240000841
40-75岁患者中的CVD风险模型，包括年龄、性别和CRP：
表70：类型3测试
Figure GDA0004216179240000842
表71：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000843
40岁及以上患者中的CVD风险方法，包括年龄、性别和CRP：
表72：类型3测试
Figure GDA0004216179240000844
表73：最大似然估计值的分析
Figure GDA0004216179240000851
/>

Claims (54)

1.一种用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的方法，所述方法包括：
在来自受试者的样品中测量包括以下的一组生物标志物中的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平：瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
使用所述蛋白质水平、一个或多个临床项和参照组的一组训练临床数据用解释函数计算所述受试者的CVD风险评分，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括使用所述蛋白质水平、一个或多个临床项、和所述参照组的一组验证临床数据用解释函数验证所述CVD风险评分。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述样品是血液样品。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者的年龄大于40岁。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者没有心脏病发作或卒中的既往史。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎(RA)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述临床项包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压和心血管疾病史。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述临床项包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、心血管疾病史、性别、肥胖、体重指数、种族和民族。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述参照组是已测试类风湿性关节炎(RA)和/或心血管疾病(CVD)的活动度的患者。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述参照组是保健医疗制度患者。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1、MMP3、CRP、IL6和SAA1。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1、MMP3、CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述CVD风险评分用选自以下的临床数据进行验证：DAS评分、DAS28评分、DAS28-CRP评分、DAS28-ESR评分、Sharp评分、压痛关节计数评分(TJC)和肿胀关节计数评分(SJC)。
14.根据权利要求1所述的方法，其中计算CVD风险评分包括计算调整后的MBDA评分，以及通过使用所述解释函数将所述调整后的MBDA评分与所述临床项组合来计算所述CVD风险评分。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述解释函数包括以下中的一个或多个：生存回归分析、Cox比例风险、Box-Cox变换、聚类机器学习、层次聚类分析、质心聚类、分布聚类、密度聚类、聚类数据挖掘、方差变体(ANOVA)、集成学习算法、分类和回归树(CART)、增强的CART、随机森林(RF)、递归分区树(RPART)、凝乳和乳清(CW)、凝乳和乳清-Lasso、主成分分析(PCA)、因子旋转分析、线性判别分析(LDA)、Eigengene线性判别分析(ELDA)、二次判别分析、判别函数分析(DFA)、隐马尔可夫模型、核密度估计、核偏最小二乘算法、核匹配追踪算法、核Fisher判别分析算法、核主成分分析算法；线性回归、逐步回归、前向-后向变量逐步回归、Lasso收缩和选择、弹性网络正则化和选择、Lasso和弹性网络正则化广义线性模型、Logistic回归(LogReg)、第K个最近邻居法(KNN)、非线性回归、分类、神经网络、偏最小二乘、基于规则的分类、收缩质心(SC)、切片逆回归、产品模型数据交换标准、应用程序解释结构(StepAIC)、超主成分(SPC)回归、支持向量机(SVM)和递归支持向量机(RSVM)及其组合。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述解释函数提供包括生物标志物评分的双曲正切或指数的算法。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述蛋白质水平通过免疫测定法测量。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，进一步包括基于超过阈值水平的所述CVD风险评分为所述受试者推荐CVD疗法，或基于低于阈值水平的所述CVD风险评分推荐不进行CVD治疗。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疗法是以下之一：
在获得所述样品时正对所述受试者施用的疗法；
在获得所述样品时停止正对所述受试者施用的疗法；
在获得所述样品时逐渐减少正对所述受试者的疗法。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述疗法是施用药物、施用手术、施用康复、施用针对所述受试者的不同疾病或病况的治疗、和改善所述受试者的症状中的一个或多个。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述疗法是施用选自以下的一个或多个药物：降低胆固醇药物、增加血流量的药物、调节心律的药物、稳定心律的药物、减少血液阻塞的药物、β-阻滞剂、ACE抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、降胆固醇药物、利尿剂、变力药物、电解质补充剂、PCSK9抑制剂和血管扩张药。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述疗法是施用选自以下的DMARD：MTX、硫唑嘌呤(AZA)、布西拉明(BUC)、氯喹(CQ)、环孢菌素、强力霉素(DOXY)、羟氯喹(HCQ)、肌内注射金(IM金)、来氟米特(LEF)、左氟沙星(LEV)、柳氮胺吡啶(SSZ)、亚叶酸、D-青霉胺、金诺芬、金硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、阿那白滞素、阿巴西普、利妥昔单抗和托珠单抗。
23.根据权利要求18所述的方法，其中所述疗法是施用以下中的一个或多个：经皮冠状动脉介入、冠状动脉旁路手术、心脏瓣膜修复或置换手术、减重手术、心脏康复、治疗性物理方案、饮食改变或限制、戒烟、糖尿病治疗、高血压治疗、症状缓解、降低复发风险、降低复发严重度、减少心力衰竭或心脏病发作以及减少卒中。
24.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，进一步包括基于超过阈值水平的CVD风险评分来鉴定所述受试者为患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)的风险中，所述受试者受益于CVD治疗。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述阈值水平是基于CVD 3年风险或CVD 10年风险的临界风险阈值、中间风险阈值和高风险阈值之一。
26.一种用于治疗患有炎性疾病且需要治疗的受试者的心血管疾病(CVD)的方法，所述方法包括：
在来自受试者的样品中测量一组生物标志物的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平，所述生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
使用所述蛋白质水平、一个或多个临床项、和参照组的一组训练临床数据用解释函数计算所述受试者的CVD风险评分，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；
基于超过阈值水平的CVD风险评分来鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的所述受试者；以及
对所述受试者施用CVD或RA治疗。
27.根据权利要求26所述的方法，进一步包括使用所述蛋白质水平、一个或多个临床项、和所述参照组的一组验证临床数据，用解释函数来验证所述CVD风险评分。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述样品是血液样品。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述受试者的年龄大于40岁。
30.根据权利要求26所述的方法，其中所述受试者没有心脏病发作或卒中的既往史。
31.根据权利要求26所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎(RA)。
32.根据权利要求26所述的方法，其中所述临床项包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压和心血管疾病史。
33.根据权利要求26所述的方法，其中所述临床项包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、心血管疾病史、性别、肥胖、体重指数、种族和民族。
34.根据权利要求26所述的方法，其中所述参照组是已经测试了类风湿性关节炎(RA)和/或心血管疾病(CVD)的活动度的患者。
35.根据权利要求26所述的方法，其中所述参照组是保健医疗制度患者。
36.根据权利要求26所述的方法，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1、MMP3、CRP、IL6和SAA1。
37.根据权利要求26所述的方法，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1、MMP3、CRP、IL6、SAA1、CHI3L1、EGF、VCAM1、MMP1、RETN和VEGFA。
38.根据权利要求26所述的方法，其中所述CVD风险评分用选自以下的临床数据进行验证：DAS评分、DAS28评分、DAS28-CRP评分、DAS28-ESR评分、Sharp评分、压痛关节计数评分(TJC)和肿胀关节计数评分(SJC)。
39.根据权利要求26所述的方法，其中计算CVD风险评分包括计算调整后的MBDA评分，以及通过将所述调整后的MBDA评分与所述临床项组合来计算所述CVD风险评分。
40.根据权利要求26所述的方法，其中所述解释函数包括以下中的一个或多个：生存回归分析、Cox比例风险、Box-Cox变换、聚类机器学习、层次聚类分析、质心聚类、分布聚类、密度聚类、聚类数据挖掘、方差分析(ANOVA)、集成学习算法、分类和回归树(CART)、增强的CART、随机森林(RF)、递归分区树(RPART)、凝乳和乳清(CW)、凝乳和乳清-Lasso、主成分分析(PCA)、因子旋转分析、线性判别分析(LDA)、Eigengene线性判别分析(ELDA)、二次判别分析、判别函数分析(DFA)、隐马尔可夫模型、核密度估计、核偏最小二乘算法、核匹配追踪算法、核Fisher判别分析算法、核主成分分析算法；线性回归、逐步回归、前向-后向变量逐步回归、Lasso收缩和选择、弹性网络正则化和选择、Lasso和弹性网络正则化广义线性模型、Logistic回归(LogReg)、第K个最近邻居法(KNN)、非线性回归、分类、神经网络、偏最小二乘、基于规则的分类、收缩质心(SC)、切片逆回归、产品模型数据交换标准、应用解释结构(StepAIC)、超主成分(SPC)回归、支持向量机(SVM)和递归支持向量机(RSVM)及其组合。
41.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗是施用药物、施用手术、施用康复、施用针对所述受试者的不同疾病或病况的治疗、和改善所述受试者的症状中的一个或多个。
42.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗是施用选自以下的一个或多个药物：降低胆固醇药物、增加血流量的药物、调节心律的药物、稳定心律的药物、减少血液阻塞的药物、β-阻滞剂、ACE抑制剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、降胆固醇药物、利尿剂、变力药物、电解质补充剂、PCSK9抑制剂和血管扩张药。
43.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗是施用选自以下的DMARD：MTX、硫唑嘌呤(AZA)、布西拉明(BUC)、氯喹(CQ)、环孢菌素、强力霉素(DOXY)、羟氯喹(HCQ)、肌内注射金(IM金)、来氟米特(LEF)、左氟沙星(LEV)、柳氮胺吡啶(SSZ)、亚叶酸、D-青霉胺、金诺芬、金硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、阿那白滞素、阿巴西普、利妥昔单抗和托珠单抗。
44.根据权利要求26所述的方法，其中所述治疗是施用以下中的一个或多个：经皮冠状动脉介入术、冠状动脉旁路手术、心脏瓣膜修复或置换手术、减重手术、心脏康复、治疗性物理方案、饮食改变或限制、戒烟、糖尿病治疗、高血压治疗、症状缓解、降低复发风险、降低复发严重度、减少心力衰竭或心脏病发作以及减少卒中。
45.根据权利要求26-44中任一项所述的方法，进一步包括基于超过阈值水平的CVD风险评分鉴定所述受试者为患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)的风险中，所述受试者受益于CVD治疗。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述阈值水平是基于CVD 3年风险或CVD 10年风险的临界风险阈值、中间风险阈值和高风险阈值之一。
47.根据权利要求26-44中任一项所述的方法，进一步包括通过获得受试者的一个或多个额外的CVD风险评分来监测患有炎性疾病且处于患CVD风险中的受试者对治疗的反应。
48.一种用于预测患有炎性疾病且处于患CVD风险中的受试者的方法，所述方法包括：
在来自受试者的血液样品中测量一组生物标志物的三个或更多生物标志物的蛋白质水平，所述生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
使用解释函数从所述生物标志物蛋白质水平和一个或多个临床项计算所述受试者的CVD风险评分，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；以及
基于超过阈值水平的CVD风险评分，将所述受试者预测为具有不良的CVD预后。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述阈值水平是基于CVD 3年风险或CVD 10年风险的临界风险阈值、中间风险阈值和高风险阈值之一。
50.一种用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的试剂盒，所述试剂盒包括：
用于在来自受试者的血液样品中测量一组生物标志物中的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平的试剂，所述生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；以及
用于使用所述试剂获得所述生物标志物水平的的说明书。
51.一种用于评估患有炎性疾病的受试者中的心血管疾病(CVD)风险的系统，所述系统包括：
处理器，用于接收在血液样品中测量的所述受试者的一组生物标志物的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平，所述生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；
用于执行以下步骤的一个或多个处理器：
使用解释函数从所述生物标志物蛋白质水平和一个或多个临床项计算所述受试者的CVD风险评分，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；
基于超过阈值水平的CVD风险评分，鉴定患有炎性疾病且处于心血管疾病(CVD)风险中的所述受试者；以及
用于显示和/或报告所述CVD风险评分的显示器。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述阈值水平是基于CVD 3年风险或CVD 10年风险的临界风险阈值、中间风险阈值和高风险阈值之一。
53.一种非暂时性机器可读存储介质，所述非暂时性机器可读存储介质具有存储在其中供处理器执行的指令，所述指令使所述处理器进行用于评估患有炎性疾病的所述受试者的心血管疾病(CVD)风险的方法的步骤，所述方法包括：
接收来自从所述受试者的血液样品中测量的一组生物标志物的三个或更多个生物标志物的蛋白质水平，所述生物标志物包括瘦素(LEP)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)、基质金属肽酶3(溶基质蛋白酶1，前明胶酶)(MMP3)、C-反应蛋白，五聚环蛋白相关的(CRP)、白细胞介素6(干扰素β2)(IL6)、血清淀粉样蛋白A1(SAA1)、几丁质酶3样蛋白1(软骨糖蛋白-39)(CHI3L1)、表皮生长因子(β-尿抑胃素)(EGF)、血管细胞粘附分子1(VCAM1)、基质金属肽酶1(间质胶原酶)(MMP1)、抵抗素(RETN)和血管内皮生长因子A(VEGFA)；
使用解释函数从所述生物标志物蛋白质水平和一个或多个临床项计算所述受试者的CVD风险评分，其中所述三个或更多个生物标志物包括LEP、TNFR1和MMP3；
基于超过阈值水平的CVD风险评分来鉴定患有炎性疾病且处于患心血管疾病(CVD)风险中的所述受试者；以及
发送到处理器输出以显示和/或报告所述CVD风险评分。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述阈值水平是基于CVD 3年风险或CVD 10年风险的临界风险阈值、中间风险阈值和高风险阈值之一。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117764726A (zh) * 2024-02-22 2024-03-26 山东省国土空间数据和遥感技术研究院(山东省海域动态监视监测中心) 基于大数据与人工智能的不动产金融风险防控方法及系统

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020529596A (ja) * 2017-07-31 2020-10-08 ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド 炎症性疾患評価のための調節マルチバイオマーカー疾患活性スコア
US20210005327A1 (en) * 2019-07-05 2021-01-07 Molecular You Corporation Method and system for personalized, molecular based health management and digital consultation and treatment
CN113208613B (zh) * 2021-04-21 2022-10-21 杭州电子科技大学 基于fhls特征选择的多模态bci时序优化方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8450069B2 (en) * 2009-06-08 2013-05-28 Singulex, Inc. Highly sensitive biomarker panels
WO2011047358A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Crescendo Bioscience Biomarkers and methods for measuring and monitoring inflammatory disease activity
WO2015034926A1 (en) * 2013-09-03 2015-03-12 Graham L Douglas Treatment methods for rheumatoid arthritis
EP3126846A4 (en) * 2014-04-02 2017-08-30 Crescendo Bioscience Biomarkers and methods for measuring and monitoring juvenile idiopathic arthritis activity
WO2015191423A1 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Crescendo Bioscience Biomarkers and methods for assessing response to inflammatory disease therapy
US9739790B2 (en) * 2014-11-17 2017-08-22 Boston Heart Diagnostic Corporation Cardiovascular disease risk assessment
EP3356832A4 (en) * 2015-09-29 2019-06-19 Sasso, Eric BIOMARKERS AND METHODS FOR ASSESSING THE ACTIVITY OF PSORIASTIC ARTHRITIS DISEASE
JP2020529596A (ja) * 2017-07-31 2020-10-08 ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド 炎症性疾患評価のための調節マルチバイオマーカー疾患活性スコア
EP4296678A2 (en) * 2017-09-14 2023-12-27 Laboratory Corporation of America Holdings Assessing myocardial infarction and serious infection risk in rheumatoid arthritis patients

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117764726A (zh) * 2024-02-22 2024-03-26 山东省国土空间数据和遥感技术研究院(山东省海域动态监视监测中心) 基于大数据与人工智能的不动产金融风险防控方法及系统

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