CN116217574A - 一种利格列汀-烟酸共晶体 - Google Patents

一种利格列汀-烟酸共晶体 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学的技术领域，涉及利格列汀新晶型，具体为利格列汀与烟酸的共晶体及其制备方法与应用。本发明提供的制备利格列汀‑烟酸共晶体的方法操作简便，制备的晶体纯度高，结晶过程易于控制，重现性好。同时，二者形成共晶后可显著增强利格列汀的稳定性，提高用药安全，具有很强的成药价值。

Description

一种利格列汀-烟酸共晶体
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及利格列汀新晶型，具体为利格列汀与烟酸的共晶体及其制备方法与应用。
背景技术
利格列汀(Linagliptin)，化学名：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，化学式：C25H28N8O2，相对分子质量：472.54，化合物结构式如下所示：结构式如下所示：
Figure BDA0003392336210000011
利格列汀是由德国勃林格殷格翰国际公司研发的II型糖尿病口服片剂，于2011年5月2日获FDA批准上市销售，其销售商品名为TRADJENTA。利格列汀属于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，与其他DPP-4抑制剂相比，利格列汀具有较好的肾脏安全性，并具有能有效降低糖化血红蛋白的优势。
德国勃林格殷格翰国际公司专利EP1532149最先公开了利格列汀的化合物结构。随后，陆续出现关于利格列汀化合物药用固体形态的文献专利报道。1)WO2007/128721首先公开了利格列汀的五种晶型，分别为无水多晶型A、B、D、E以及多晶型C，其中无水多晶型A和B是可以相互固-固转变的互变多晶型体系，且相互转变的温度为25±15℃，因此晶型A和B不太稳定；多晶型D和E是由多晶型C加热或熔融重结晶得到，因而不能适应规模化生产。2)CN105272982A保护了一种溶剂化物形式的利格列汀晶型，因而有溶剂残留超标的可能性，存在用药安全风险。3)CN103936741A制得的无定形态的利格列汀属于不稳定的固体形态，存在转晶为晶型产品的风险。
因此，提供一种稳定性好、安全性高、适于工业生产且具有良好成药前景的利格列汀的晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术提供的利格列汀晶型稳定性不好、有安全性风险的缺点，本发明旨在提供一种具有较高稳定性、较高安全性的利格列汀新晶体形式，即利格列汀-烟酸共晶体。此外，本发明提供了一种制备利格列汀-烟酸共晶体的方法，该方法简单、便捷适合工业化生产。
本发明的具体技术内容如下：
一方面，本发明提供一种利格列汀-烟酸共晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.0±0.2°、8.1±0.2°、11.3±0.2°、13.1±0.2°、16.2±0.2°有特征峰。
优选地，所述的利格列汀-烟酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.0±0.2°、8.1±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、13.1±0.2°、16.2±0.2°、19.4±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°、26.4±0.2°有特征峰。
优选地，所述的利格列汀-烟酸共晶体使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述的利格列汀-烟酸共晶体，其分子式为C31H33N9O4，晶体学参数为：单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure BDA0003392336210000021
α＝90°、β＝96.882(2)°、γ＝90°，晶胞体积/>
Figure BDA0003392336210000022
另一方面，本发明提供一种制备利格列汀-烟酸共晶体的方法，包括如下步骤：
将利格列汀与烟酸溶于有机溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到利格列汀-烟酸共晶体。
优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和乙腈中的两种或两种以上的混合溶剂，更优选自甲醇、乙醇和乙腈中的两种或两种以上的混合溶剂。
优选地，所述混合溶剂中，每种溶剂各占1份；例如将利格列汀和烟酸溶解于体积比为1:1的甲醇和乙腈的混合溶剂中；例如将利格列汀和烟酸溶解于体积比为1：1：1的甲醇、乙醇和乙腈的混合溶剂中。
优选地，所述的利格列汀与有机溶剂质量体积比为47.2:1～4，其中质量以mg计，体积以mL计。
更优选地，所述的利格列汀与有机溶剂质量体积比为47.2:2～3，其中质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的利格列汀与烟酸的摩尔比为1：0.8～2.0，更优选为1：1。
优选地，所述的加热温度为50～70℃，更优选为60℃。
优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃，更优选地，降温析晶温度为10～15℃。
优选地，所述的析晶时间为4～6小时。
优选地，所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
优选地，所述制备利格列汀-烟酸共晶体的方法，包括：将利格列汀与烟酸溶于有机溶剂中，50～70℃加热搅拌，过滤，降温至0～30℃静置挥发析晶4～6小时，过滤干燥，得到利格列汀-烟酸共晶体。
所述制备方法中所用原料利格列汀可按照现有技术中的任何方法进行制备或者购买自市售产品。
最后，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述的利格列汀-烟酸共晶体及其它在药学上可行的组分。
优选地，所述的其它药学上可行的组分可以是可联用的药物活性成分和/或药剂学上接受的辅料成分。
晶体结构的确认
本发明所述利格列汀-烟酸共晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLABSynergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的利格列汀-烟酸共晶体结晶形式的晶体学数据(如表1)是:单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure BDA0003392336210000031
α＝90°、β＝96.882(2)°、γ＝90°，晶胞体积/>
Figure BDA0003392336210000032
表1利格列汀-烟酸共晶体主要晶体学数据
Figure BDA0003392336210000033
Figure BDA0003392336210000041
本发明的利格列汀-烟酸共晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中含有一分子利格列汀和一分子烟酸，如附图3所示。本发明的利格列汀-烟酸共晶体的氢键图，如附图4所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2利格列汀-烟酸共晶体的PXRD峰
Figure BDA0003392336210000042
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明制备的利格列汀-烟酸共晶体的TGA/DSC测试结果如图2所示，DSC图谱在148.18～179.42℃范围内出现吸热峰，对应吸热峰的峰值为168.24℃，对应为利格列汀-烟酸共晶体的熔点。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明首次提供利格列汀-烟酸共晶体，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。二者形成共晶后可显著增强利格列汀的稳定性，提高用药安全，具有很强的成药价值。
附图说明
图1.利格列汀-烟酸共晶体的PXRD谱图。
图2.利格列汀-烟酸共晶体的TGA/DSC图。
图3.利格列汀-烟酸共晶体的ORTEP图。
图4.利格列汀-烟酸共晶体的氢键图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将200mg利格列汀和52mg烟酸溶于11mL混合溶剂(5.5mL甲醇和5.5mL乙腈)中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，降温至10～15℃后，静置挥发析晶5小时，过滤，55℃下真空干燥10小时，得到利格列汀-烟酸的共晶体，收率：93％，纯度：99.95％。
实施例2
将287mg利格列汀和97mg烟酸溶于12mL混合溶剂(6mL乙醇和6mL乙腈)中，55℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，降温至16～21℃后，静置挥发析晶5小时，过滤，50℃下真空干燥9小时，得到利格列汀-烟酸的共晶体，收率：92％，纯度：99.94％。
实施例3
将150mg利格列汀和62.5mg烟酸溶于9mL混合溶剂(3mL甲醇、3mL乙醇和3mL乙腈)中，65℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，降温至9～14℃后，静置挥发析晶6小时，过滤，60℃下真空干燥11小时，得到利格列汀-烟酸的共晶体，收率：90％，纯度：99.93％。
实施例4
将335mg利格列汀和70mg烟酸溶于7mL混合溶剂(3.5mL甲醇和3.5mL异丙醇)中，50℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，降温至3～8℃后，静置挥发析晶4小时，过滤，45℃下真空干燥8小时，得到利格列汀-烟酸的共晶体，收率：88％，纯度：99.92％。
实施例5
将166mg利格列汀和86.5mg烟酸溶于14mL混合溶剂(7mL乙醇和7mL正丁醇)中，70℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，降温至22～27℃后，静置挥发析晶6小时，过滤，65℃下真空干燥12小时，得到利格列汀-烟酸的共晶体，收率：86％，纯度：99.90％。
实施例6
将98mg利格列汀和18mg烟酸溶于10mL混合溶剂(5mL甲醇和5mL乙腈)中，45℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，降温至0～5℃后，静置挥发析晶3小时，过滤，40℃下真空干燥7小时，得到利格列汀-烟酸的共晶体，收率：82％，纯度：99.87％。
实施例7
将180mg利格列汀和140.5mg烟酸溶于15mL混合溶剂(5mL乙醇、5mL异丙醇和5mL乙腈)中，75℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，降温至31～35℃后，静置挥发析晶7小时，过滤，70℃下真空干燥13小时，得到利格列汀-烟酸的共晶体，收率：80％，纯度：99.85％。
稳定性试验
将本发明实施例1制备的利格列汀-烟酸共晶体及参考专利CN110305131实施例9制备得到的利格列汀新晶型进行加速试验，置40±2℃；RH75±5％的恒温恒湿培养箱6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样检验其外观、有关物质及纯度。结果见表3。
表3加速试验结果
Figure BDA0003392336210000061
通过加速试验结果可以看出，相对于利格列汀新晶型，本发明提供的利格列汀-烟酸共晶体在晶型、外观、纯度均未发生显著的改变，说明本发明提供的利格列汀-烟酸共晶体晶型稳定且具有良好的物理化学稳定性。
溶剂残留试验
对照品：采用专利CN105272982A公开的工艺制备利格列汀晶型。分别取本申请实施例1样品与对照品样品，测定残留溶剂，结果如下表4所示：
表4溶剂残留对比考察
待测样品 甲醇 乙醇 乙腈
对照品样品 0.27％ 0.42％ 未检出
实施例1样品 未检出 未检出 0.0061％
通过溶剂残留对比考察结果可以看出，本申请提供的利格列汀晶型中残留溶剂量明显低于对照品中的残留溶剂量，本申请晶型更有利于用药安全。

Claims (10)

1.一种利格列汀-烟酸共晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.0±0.2°、8.1±0.2°、11.3±0.2°、13.1±0.2°、16.2±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的利格列汀-烟酸共晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.0±0.2°、8.1±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、13.1±0.2°、16.2±0.2°、19.4±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°、26.4±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的利格列汀-烟酸共晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的利格列汀-烟酸共晶体，其特征在于，晶体学参数为：单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：
Figure FDA0003392336200000011
α＝90°、β＝96.882(2)°、γ＝90°，晶胞体积/>
Figure FDA0003392336200000012
5.一种制备权利要求1～4任一项所述利格列汀-烟酸共晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将利格列汀与烟酸溶于有机溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到利格列汀-烟酸共晶体。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和乙腈中的两种或两种以上的混合溶剂，更优选自甲醇、乙醇和乙腈中的两种或两种以上。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的利格列汀与有机溶剂质量体积比为47.2:1～4，其中质量以mg计，体积以mL计；优选为47.2:2～3，其中质量以mg计，体积以mL计。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的利格列汀与烟酸的摩尔比为1：0.8～2.0，优选1：1。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中，每种溶剂各占1份；例如将利格列汀和烟酸溶解于体积比为1:1的甲醇和乙腈的混合溶剂中；例如将利格列汀和烟酸溶解于体积比为1：1：1的甲醇、乙醇和乙腈的混合溶剂中。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1～4任一项所述的利格列汀-烟酸共晶体及其它在药学上可行的组分，所述其它药学上可行的组分可以是可联用的药物活性成分和/或药剂学上接受的辅料成分。
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