CN116209406A - 不可逆电穿孔单次心脏消融的电场应用 - Google Patents

不可逆电穿孔单次心脏消融的电场应用 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于通过电穿孔消融患者体内组织的装置、系统和方法。实施例通常包括具有手、轴和电穿孔电极布置的消融导管。轴具有远端并限定消融导管的纵向轴线。电穿孔电极布置位于所述轴的远端处并且被配置为当至少一个脉冲序列被递送至其时生成多向电场。多向电场包括相对于纵向轴线的以下方向中的至少两个：大致上轴向、周向和横向。电穿孔电极布置被配置为可操作地耦合到电穿孔发生器，该电穿孔发生器被配置为生成至少一个脉冲序列并且被配置为接收来自电穿孔发生器的至少一个脉冲序列。

Description

不可逆电穿孔单次心脏消融的电场应用
相关申请
本申请要求2020年7月24日提交的第63/056,017号临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及用于消融患者组织的医疗装置、系统和方法。更具体地，本公开涉及用于由电穿孔进行组织消融的医疗装置、系统和方法。
背景技术
消融程序用于治疗患者的许多不同病症。消融可用于治疗心律失常、良性肿瘤、癌性肿瘤，并且在手术期间控制出血。通常，消融是通过热消融技术完成的，该热消融技术包括射频(RF)消融和冷冻消融。在RF消融中，探针被插入患者体内，并且射频波通过探针发送到周围组织。射频波生成热量，该热量破坏周围组织并烧灼血管。在冷冻消融中，空心针或冷冻探针被插入患者体内，并且冷的导热流体通过探针循环以冷冻并杀死周围组织。RF消融和冷冻消融技术通过细胞坏死不加选择地杀死组织，这可能会损害或杀死其他健康组织，诸如食道中的组织、膈神经细胞和冠状动脉中的组织。
另一种消融技术使用电穿孔。在电穿孔或电透化中，将电场施加到细胞以增加细胞膜的渗透性。电穿孔可以是可逆的或不可逆的，这取决于电场的强度。如果电穿孔是可逆的，则在细胞愈合和恢复之前，细胞膜增加的渗透性可用于将化学品、药物和/或脱氧核糖核酸(DNA)引入细胞。如果电穿孔是不可逆的，则受影响的细胞会通过细胞凋亡而被杀死。
不可逆电穿孔可用作非热消融技术。在不可逆电穿孔中，使用短的高压脉冲系列生成足够强的电场，以通过细胞凋亡杀死细胞。在心脏组织的消融中，不可逆电穿孔可能是热消融技术(诸如RF消融和冷冻消融)的不加选择的杀伤的安全且有效的替代。不可逆电穿孔可用于通过使用杀死靶组织但不会永久损害其他细胞或组织(诸如非靶向心肌组织、红细胞、血管平滑肌组织、内皮组织和神经细胞)的电场强度和持续时间来杀死靶组织，诸如心肌组织。但电穿孔的有效性取决于将靶组织暴露于临界电场强度，这取决于电极几何形状。这是事实，因为不可逆电穿孔的有效性取决于细胞几何形状和/或相对于所生成的电场的取向。并且通常，电极几何形状使得由电极产生的电场具有有限的(例如，单一的)取向。
发明内容
在示例1中，一种用于治疗靶组织的电穿孔消融系统，该电穿孔消融系统包括消融导管和电穿孔发生器。消融导管包括限定消融导管纵向轴线的轴，以及位于轴的远端处并且包括多个电极的电穿孔电极布置，所述多个电极被布置为限定多个阳极-阴极配对，每个阳极-阴极配对被配置为当电脉冲序列被递送至其时生成电场。多个阳极-阴极配对包括第一阳极-阴极配对，被布置为当第一电脉冲序列被递送至其时生成具有相对于纵向轴线的第一取向的第一电场，以及
第二阳极-阴极配对，被布置为当第二电脉冲序列被递送至其时生成具有相对于纵向轴线的第二取向的第二电场。电穿孔发生器可操作地耦合到电穿孔电极布置并被配置为选择性地生成第一电脉冲序列并将其递送至第一阳极-阴极配对、并且选择性地生成第二电脉冲序列并将其递送至第二阳极-阴极配对。
在示例2中，示例1的电穿孔消融系统，其中第一取向大体上与纵向轴线对准，并且其中第二取向周向围绕纵向轴线。
在示例3中，示例1的电穿孔消融系统，其中第一取向大体上与纵向轴线对准，并且其中第二取向横向于纵向轴线。
在示例4中，示例1的电穿孔消融系统，其中第一取向横向于纵向轴线，并且第二取向大致上周向围绕纵向轴线。
在示例5中，示例1-4中任一项的电穿孔消融系统，其中第一脉冲序列和第二脉冲序列中的每个都包括多个直流(DC)脉冲。
在示例6中，示例5的电穿孔消融系统，其中DC脉冲是单相脉冲、双相脉冲或三相脉冲。
在示例7中，示例6的电穿孔消融系统，其中电穿孔发生器被配置为生成由脉冲间延迟分开的每个电脉冲序列的DC脉冲，并且其中第二电脉冲序列的至少一些DC脉冲在第一电脉冲序列的相应脉冲间延迟期间被递送。
在示例8中，示例6的电穿孔系统，其中电穿孔发生器被配置为生成其间具有暂停的多个电脉冲序列集，其中每个电脉冲序列集包括第一电脉冲序列和第二电脉冲序列。
在示例9中，示例6的电穿孔消融系统，其中DC脉冲是双相脉冲，并且电穿孔消融发生器被配置为在将第一电脉冲序列递送至第一阳极-阴极配对和将第二电脉冲序列递送到第二阳极-阴极配对之间交替。
在示例10中，示例6的电穿孔消融系统，其中每个DC脉冲是由具有第一相电压和第一相位长度的第一相、具有第二相电压和第二相位长度的第二相、以及具有第三相电压和第三相位长度的第三相限定的三相脉冲，其中第一相和第三相具有相同的极性，并且第二相具有与其相反的极性。
在示例11中，示例10的电穿孔消融系统，其中选择第一相电压、第一相位长度、第二相电压、第二相位长度、第三相电压和第三相位长度，使得每个DC脉冲是电荷和能量平衡的。
在示例12中，示例11的电穿孔消融系统，第一相电压、第二相电压和第三相电压彼此相等，并且其中第一相位长度和第三相位长度彼此相等并且具有第二相位长度的一半的持续时间。
在示例13中，示例11的电穿孔消融系统，其中第一相电压和第三相电压和相位长度彼此相等，并且分别不同于第二相电压和第二相位长度。
在示例14中，示例10的电穿孔消融系统，其中第一相位长度、第二相位长度和第三相位长度以及第一相电压、第二相电压和第三相电压被选择为使得每个DC脉冲是电荷不平衡的以便促进靶组织的电解。
在示例15中，示例5的电穿孔消融系统，其中第一电脉冲序列的每个DC脉冲具有第一电压和第一脉冲长度，其被选择为通过不可逆电穿孔消融靶组织，并且其中第二脉冲序列的每个DC脉冲具有第二电压和第二脉冲长度，其被选择为在接近第二阳极-阴极配对的靶组织处创建电解副产物(electrolytic byproduct)。
在示例16中，一种用于治疗靶组织的电穿孔消融系统，该电穿孔消融系统包括消融导管和电穿孔发生器。消融导管包括：
手柄、具有远端并限定消融导管的纵向轴线的轴、以及位于轴的远端处并且包括空间布置的多个电极的电穿孔电极布置，以便在电脉冲序列被递送到选出的电极配对时生成多个电场，多个电场包括具有相对于纵向轴线的第一取向的第一电场、以及具有相对于纵向轴线的第二取向的第二电场。电穿孔发生器可操作地耦合到电穿孔电极布置并且被配置为选择性地生成电脉冲序列并将其递送至每个选出的电极配对。
在示例17中，示例16的电穿孔消融系统，其中第一取向大体上与纵向轴线对准，并且其中第二取向周向围绕纵向轴线。
在示例18中，示例16的电穿孔消融系统，其中第一取向大体上与纵向轴线对准，并且其中第二取向横向于纵向轴线。
在示例19中，示例16的电穿孔消融系统，其中第一取向横向于纵向轴线，并且第二取向大致上周向围绕纵向轴线。
在示例20中，示例16的电穿孔消融系统，其中多个电脉冲序列中的每个包括多个直流(DC)脉冲。
在示例21中，示例20的电穿孔消融系统，其中DC脉冲是单相脉冲、双相脉冲或三相脉冲。
在示例22中，示例20的电穿孔消融系统，其中电穿孔发生器被配置为生成由脉冲间延迟分开的每个脉冲序列的DC脉冲，并且其中第一电脉冲序列的至少一些DC脉冲在第二电脉冲序列的相应脉冲间延迟期间被递送。
在示例23中，示例16的电穿孔系统，其中电穿孔发生器被配置为生成其间具有暂停的多个电脉冲序列集，其中每个电脉冲序列集包括多个电脉冲序列。
在示例24中，示例20的电穿孔消融系统，其中电穿孔发生器被配置为生成由脉冲间延迟分开的每个电脉冲序列的DC脉冲，并且其中第二电脉冲序列的至少一些DC脉冲在第一电脉冲序列的相应脉冲间延迟期间被递送。
在示例25中，示例20的电穿孔消融系统，其中DC脉冲是双相脉冲，并且电穿孔消融发生器被配置为在将第一电脉冲序列递送至第一阳极-阴极配对和将第二电脉冲序列递送至第二阳极-阴极配对之间交替。
在示例26中，一种用于治疗靶组织的电穿孔消融系统，该电穿孔消融系统包括消融导管，该消融导管包括手柄、具有远端并限定消融导管的纵向轴线的轴、以及位于轴的远端处并且包括多个电极的电穿孔电极布置，所述多个电极被布置为限定多个电极配对，每个电极配对被配置为当电脉冲序列被递送至其时生成电场，多个电极配对包括：第一电极配对，被布置为当第一电脉冲序列被递送至其时生成具有相对于纵向轴线的第一取向的第一电场；以及
第二电极配对，其被布置为当第二电脉冲序列被递送至其时生成具有相对于纵向轴线的第二取向的第二电场。电穿孔发生器可操作地耦合到电穿孔电极布置并且被配置为选择性地生成第一电脉冲序列并将其递送至第一电极配对，并且选择性地生成第二电脉冲序列并将其递送至第二电极配对。
在示例27中，示例26的电穿孔消融系统，其中第一取向大体上与纵向轴线对准，并且其中第二取向周向围绕纵向轴线。
在示例28中，示例26的电穿孔消融系统，其中第一取向大体上与纵向轴线对准，并且其中第二取向横向于纵向轴线。
在示例29中，示例26的电穿孔消融系统，其中第一取向横向于纵向轴线，并且第二取向大致上周向围绕纵向轴线。
在示例30中，示例26的电穿孔消融系统，其中第一电脉冲序列和第二电脉冲序列每个包括多个双相DC脉冲，并且其中电穿孔消融发生器被配置为在将第一电脉冲序列递送至第一电极配对和将第二电脉冲序列递送至第二电极配对之间交替。
在实施例31中，一种在电穿孔消融系统中生成信号并将其递送到电极的方法，该方法包括：将第一电脉冲序列递送到具有纵向轴线的电穿孔导管的第一电极配对以便生成具有相对于纵向轴线的第一取向的第一电场，并且将第二电脉冲序列递送至电穿孔导管的第二电极配对，以便生成具有相对于纵向轴线的第二取向的第二电场。
在示例32中，示例31的方法，其中将第一电脉冲序列递送至第一电极配对和将第二电脉冲序列递送至第二电极配对包括：在时间段内交替地将第一电脉冲序列递送至第一电极配对并将第二电脉冲序列递送到第二电极配对以产生动态旋转电场，该动态旋转电场包括随时间段变化的模式。
在示例33中，示例32的方法，其中第一取向大体上与纵向轴线对准，并且其中第二取向周向围绕纵向轴线。
在示例34中，示例32的方法，其中第一取向大体上与纵向轴线对准，并且其中第二取向横向于纵向轴线。
在示例35中，示例32的方法，其中第一取向横向于纵向轴线，并且第二取向大致上周向围绕纵向轴线。
虽然公开了多个实施例，但是本领域的技术人员将从示出和描述本发明的说明性实施例的以下详细描述中显而易见本发明的其他实施例。因此，附图和详细描述应被视为本质上是说明性的而非限制性的。
附图说明
图1是图示根据本公开主题的实施例的使用电生理学系统治疗患者和治疗患者心脏的示例性临床设置的图。
图2A是图示根据本公开主题的实施例的被包括在导管中的轴的远端和电极配对之间的相互作用的图。
图2B是图示根据本公开主题的实施例的由电极配对之间的相互作用生成的轴向电场的图。
图2C是图示根据本公开主题的实施例的由导管中的电极配对之间的相互作用生成的周向电场的图。
图3A是图示根据本公开主题的实施例的两个脉冲序列系列的图，所述两个脉冲序列系列包括具有脉冲序列的两个脉冲序列集，所述脉冲序列具有交错的单相脉冲以被递送至导管的电穿孔电极布置中的电极。
图3B是图示根据本公开主题的实施例的两个脉冲序列系列的图，所述两个脉冲序列系列包括具有脉冲序列的两个脉冲序列集，所述脉冲序列具有交错的双相脉冲以被递送至导管的电穿孔电极布置中的电极。
图3C-图3D是示意性地图示根据本公开主题的实施例的将被递送至电极布置中的电极的示例性双相电脉冲序列的图。
图3E是图示根据本公开主题的实施例的具有将被递送至导管的电穿孔电极布置中的电极的电荷和能量平衡的对称三相脉冲的两个脉冲序列的图，所述两个脉冲序列一个是非交替的且另一个是交替的。
图3F是图示根据本公开主题的实施例的具有将被递送至导管的电穿孔电极布置中的电极的电荷和能量平衡的不对称三相脉冲的两个脉冲序列的图，所述两个脉冲序列一个是非交替的且另一个是交替的。
图3G-图3I是示意性地图示根据本公开主题的实施例的将被递送至电极布置中的电极的示例性电荷不平衡脉冲序列的图。
图4是示出在电穿孔消融系统中生成信号并将其递送到电极的方法的步骤的图。
虽然本发明可进行各种修改和替代形式，但特定实施例已在附图中借由示例示出且在下文中详细描述。然而，意图不是将本发明限制为所描述的特定实施例。相反，本发明旨在涵盖落入如由所附权利要求限定的本发明范围内的所有修改、等同物和替代物。
具体实施方式
下面的详细描述本质上是示例性的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围、适用性或配置。相反，以下描述提供了用于实施本发明的示例性实施例的一些实际说明。结构、材料和/或尺寸的示例为选出的元件提供。本领域的那些技术人员将认识到，许多提到的示例具有各种各样的合适的替代方案。
图1是图示根据本公开主题的实施例的使用电生理学系统50治疗患者20和治疗患者20的心脏30的示例性临床设置10的图。电生理学系统50包括电穿孔导管系统60和电解剖标测(EAM)系统70，后者包括定位场发生器80、标测和导航控制器90以及显示器92。此外，临床设置10包括附加设备，诸如成像设备94(由C形臂表示)和各种控制器元件，诸如足部控制器96，其配置为允许操作员控制电生理学系统50的各个方面。如本领域技术人员将理解的，临床设置10可以具有图1中未示出的其他组件和组件布置。
电穿孔导管系统60包括电穿孔导管105、导引器护套110和电穿孔发生器130。额外地，电穿孔导管系统60包括各种连接元件(例如，电缆、脐带缆和诸如此类)，这些连接元件操作以将电穿孔导管系统60的组件功能性地相互连接并连接至EAM系统70的组件。连接元件的这种布置对于本公开并不重要，并且本领域技术人员将认识到本文描述的各种组件可以以各种各样的方式互连。
在实施例中，电穿孔导管系统60被配置为将电场能量递送至患者心脏30中的靶组织以产生组织细胞凋亡，以使组织不能传导电信号。电穿孔发生器130被配置为控制电穿孔导管系统60的功能方面。在实施例中，电穿孔发生器130可操作为电穿孔脉冲发生器，用于生成脉冲序列并将其供应给电穿孔导管105，如本文更详细描述的。
在实施例中，电穿孔发生器130包括一个或多个控制器、微处理器、和/或执行存储器外的代码以控制和/或执行电穿孔导管系统60的功能方面的计算机。在实施例中，存储器可以是一个或多个控制器、微处理器和/或计算机的一部分，和/或通过诸如万维网的网络可访问的存储器容量的一部分。
在实施例中，导引器护套110可操作以提供递送导管，电穿孔导管105可通过该递送导管部署到患者心脏30内的特定目标部位。然而，应当理解，导引器护套110在本文中被图示和描述以向整个电生理学系统50提供上下文，但它对于本文中描述的各种实施例的新颖方面不是关键的。
EAM系统70可操作以跟踪电穿孔导管系统60的各种功能组件的定位，并生成感兴趣心脏腔室的高保真三维解剖和电解剖映射图。在实施例中，EAM系统70可以是由BostonScientific Corporation销售的RHYTHMIATM HDx标测系统。此外，在实施例中，EAM系统70的标测和导航控制器90包括一个或多个控制器、微处理器和/或计算机，它们执行存储器外的代码以控制和/或执行EAM系统70的功能方面，其中在实施例中，存储器可以是一个或多个控制器、微处理器和/或计算机的一部分，和/或通过诸如万维网的网络可访问的存储器容量的一部分。
如本领域技术人员将理解的，图1中所示出的电生理学系统50的描绘旨在提供系统50的各种组件的一般概览，并且不以任何方式旨在暗示本公开受限于任何组件集或组件的布置。例如，本领域技术人员将容易地认识到额外的硬件组件(例如分线盒、工作站和诸如此类)可以并且很可能将被包括在电生理学系统50中。
EAM系统70经由场发生器80生成定位场，以限定心脏30周围的定位体积，并且一个或多个被跟踪装置(例如，电穿孔导管105)上的一个或多个定位传感器或感测元件生成输出，该输出可以由标测和导航控制器90处理以跟踪传感器以及因此的对应设备在定位体积内的定位。在图示的实施例中，设备跟踪是使用磁跟踪技术实现的，由此场发生器80是生成限定定位体积的磁场的磁场发生器，并且被跟踪设备上的定位传感器是磁场传感器。
在其他实施例中，可以采用阻抗跟踪方法来跟踪各种设备的定位。在这样的实施例中，定位场是例如由外部场发生器布置(例如表面电极)、由体内或心脏内设备(例如心内导管)或两者生成的电场。在这些实施例中，定位感测元件可以构成被跟踪设备上的电极，其生成由标测和导航控制器90接收和处理的输出以跟踪各种定位感测电极在定位体积内的定位。
在实施例中，EAM系统70配备有磁性和阻抗跟踪能力。在这样的实施例中，在一些情况下，可以通过首先使用配备有磁性定位传感器的探针创建由电场发生器在感兴趣的心脏腔室内感应的电场的标测图来提高阻抗跟踪精度，如使用上述RHYTHMIAHDxTM标测系统是可能的。一种示例性探针是由Boston Scientific Corporation销售的INTELLAMAP ORIONTM标测导管。
无论采用何种跟踪方法，EAM系统70利用各种被跟踪设备的定位信息，连同由例如电穿孔导管105或配备有感测电极的另一导管或探针获取的心脏电活动，以生成并经由显示器92显示详细的三维几何解剖图或心脏腔室的表示以及感兴趣的心脏电活动叠加在几何解剖映射图上的电解剖图。此外，EAM系统70可以在几何解剖图和/或电解剖图内生成各种被跟踪设备的图形表示。
虽然EAM系统70与电穿孔导管系统60结合示出以提供示例性临床设置10的综合描绘，但是EAM系统70对于电穿孔导管系统60的操作和功能并不重要。也就是说，在实施例中，电穿孔导管系统60可以独立于EAM系统70或任何类似的电解剖标测系统来采用。
在图示的实施例中，电穿孔导管105包括手柄105a、轴105b和电穿孔电极布置150，这将在下文中进一步描述。手柄105a被配置为由用户操作以将电穿孔电极布置150定位在所期解剖学定位处。轴105b具有远端105c并且通常限定电穿孔导管105的纵向轴线。如所示出的，电穿孔电极布置150位于或接近轴105b的远端105c。在实施例中，电穿孔电极布置150电耦合到电穿孔发生器130，以便接收电脉冲序列或脉冲系列，从而选择性地生成用于由不可逆电穿孔消融靶组织的电场。
如上面描述的并且也在本文别处更详细地描述，电穿孔导管系统60可操作以生成多向电场来经由不可逆电穿孔消融靶组织。此类程序包括单次(one-shot)消融程序，例如肺静脉隔离(pulmonary vein isolation，PVI)程序以及局灶性心脏消融程序。
图2A-图2C示出了根据实施例的包括电穿孔电极布置150的电穿孔导管105的特征。在图2A中图示的实施例中，电穿孔电极布置150包括布置成三维电极阵列的多个电极201a、201b、201c、201d、201e和201f，使得电极201a、201b、201c、201d、201e和201f的相应电极在轴向上(即，在纵向轴线LA的方向上)、围绕纵向轴线LA周向地、和/或相对于纵向轴线LA径向地彼此间隔开。在实施例中，电极201a、201b、201c、201d、201e和201f每个可经由电穿孔发生器130(图1)独立地、选择性地寻址，以便限定多个阳极-阴极电极配对，每个能够接收来自电穿孔发生器130的电脉冲序列，并因此产生能够经由不可逆电穿孔选择性地消融靶组织的电场。图2A示意性地图示在被包括在电穿孔导管105中的电极201(例如，201a、201b、201c、201d、201e和201f)之间形成的电极配对之间的相互作用(例如，形成电场的电流)。在该图中，相互作用示出为配对的箭头(例如，a-d、b-e和d-f)，指示出电极201之间的电流。并且电极配对(例如，201a和201d、201b和201e、以及201d和201f)示出为其相应的电流(例如，a-d、b-e和d-f)被标记。
图2B是图示由电穿孔导管105中的电极配对之间的相互作用生成的电场210的图。在该图中，轴向取向的电场210被示出为定位于左心房223和左下肺静脉225之间的孔口221处。在实施例中，轴向取向的电场210是通过将电脉冲递送到轴向间隔的阳极和阴极而产生的。
图2C也是图示由电穿孔导管105中的电极配对之间的相互作用生成的电场210的图。但是在这里，电场210是周向取向的。在实施例中，周向取向的电场210是通过将电脉冲递送到周向间隔的阳极(“A”)和阴极(“C”)而产生的。
在图2A-图2C之间，很明显，多个电场210可以同时和/或顺序地并且在轴向和周向取向上生成。例如，在实施例中，通过选择性地控制将电脉冲递送到相应电极201的时序，轴向和周向取向的电场210可以按预定义的序列非同时地生成。此外，应当理解，由电极配对集合之间的交错相互作用引起的间歇性生成的电场210以及除轴向和周向之外的电场取向不超出本公开的范围并且确实在下文中详细描述。
如图2A中可以看到的，电穿孔电极布置150可以包括多个可独立寻址的电极201(例如，阳极或阴极)，这些电极被布置以便选择性地限定多个电极配对(例如，阳极-阴极配对)。每个阳极-阴极配对可以被配置为当脉冲序列被递送到其时生成电场。多个阳极-阴极配对可以包括第一阳极-阴极配对、第二阳极-阴极配对和第三阳极-阴极配对中的至少两个。第一阳极-阴极配对可以被布置以便当第一脉冲序列被递送至其时生成相对于纵向轴线大致周向取向的第一电场。第二阳极-阴极配对可以被布置以便当第二脉冲序列被递送至其时生成大致在与纵向轴线相同的方向上取向的第二电场。第三阳极-阴极配对可被布置以便当第三脉冲序列被递送至其时生成大致横向于纵向轴线取向的第三电场。在实施例中，第一脉冲序列、第二脉冲序列和第三脉冲序列的任何组合可以同时或间歇地被递送并且可以采用如下描述的各种各样的形式。
在实施例中，电穿孔电极布置150可以被配置以便将电极201a、201b、201c、201d、201e和201f结构性地布置成位于远侧的第一区域和位于更近侧的第二区域。像这样，电极配对可以跨第一区域和第二区域之间的电穿孔电极布置150中的各种电极201形成。例如，电极201d和201f可以配置为形成电极配对。类似地，电极201a和201d或电极201b和201e或其组合可以被选择来形成相应的电极配对。因此，电极配对可包括轴向间隔的电极、横向间隔的电极或周向间隔的电极。额外地，在实施例中，给定电极(例如，201d)可用作至少两个电极配对中的公共电极以生成电场210。
图2B示出了可由电穿孔电极布置150生成的示例性电场210的图。电穿孔电极布置150可被配置为当至少一个脉冲序列被递送至其时生成多向电场210。多向电场210可包括相对于纵向轴线的以下方向中的至少两个：大致轴向、周向和横向。如本文所使用的，横向(transverse)可以意指相对于纵向轴线成任何非平行的角度。如本文别处所描述的，电穿孔电极布置150可配置为可操作地耦合到被配置为生成至少一个脉冲序列的电穿孔发生器。电穿孔电极布置150可以被配置为接收来自电穿孔发生器的至少一个脉冲序列。因此，电穿孔电极布置150和电穿孔发生器可以彼此操作通信。在本公开中，这种通信可用于生成至少基本上无间隙的电场210。
由电穿孔电极布置150生成的电场210中的不期望的间隙可以被限制或至少基本上被消除。这样的间隙可能潜在地导致损伤间隙并且因此例如需要导管的多次重新定位。重叠电场210可以至少基本上限制这种间隙的数量。在实施例中，在第一脉冲序列集中生成的至少一些电场210可以至少部分地彼此重叠。例如，组合电场211中的相邻电场210(例如，轴向的、横向的和/或周向的)可以彼此相交，使得在组合电场211中被限制为没有间隙。重叠可出现在相邻电场210的外围处或附近，或者可出现在一个或多个相邻电场210的主体或大部分之上。在本公开中，相邻意指邻近的电极201或电极201彼此靠近。电穿孔发生器可以被配置为生成用于生成重叠电场的脉冲序列。
各种实施例中的电穿孔电极布置150的配置可以采用适合三维电极结构的任何形式，无论是现在已知的还是以后开发的。在示例性实施例中，电穿孔电极布置150可以是以花键篮式导管的形式，其中相应的电极201a、201b、201c、201d、201e和201f以本领域已知的任何方式定位在多个花键上。在实施例中，电穿孔电极布置150可以形成在可扩张的球囊上，例如，其中电极形成在柔性电路分支上或独立迹线布置在球囊表面上。在其他实施例中，电穿孔电极布置150可以是以可膨胀网格的形式。简而言之，用于形成电穿孔电极布置150的特定结构对于本公开的实施例而言并不重要。
图3A-图3I示出了根据本公开主题的实施例的可以例如通过电穿孔发生器递送至电穿孔电极布置的各种各样的电脉冲序列。如在图3A-图3I中可以看到的以及如本文描述的，可递送到上面描述的多个阳极-阴极配对的各种示例性脉冲序列可包括单相脉冲、双相脉冲、三相脉冲和四相脉冲。每个脉冲的基于时间的特性包括如轴线上指示出的取向(例如，轴向、周向或横向)和极性(例如，正(+)或负(-))。
图3A为图示两个脉冲序列系列301a、302a的示意图，每个脉冲序列系列具有在其中的两个脉冲序列集310a、320a。如所示出的，脉冲序列集310a由单相直流(DC)电脉冲311a、312a、313a和314a组成。在图示的实施例中，电脉冲311a、313a被递送至相对于电穿孔导管的纵向轴线大致轴向取向的阳极-阴极配对，而电脉冲312a、314a被递送至相对于纵向轴线周向布置的阳极-阴极配对。如图示的，相邻的轴向定向电脉冲311a、313a是在时间上被预定的脉冲间延迟分开的单相DC脉冲，并且具有相反的极性。类似地，相邻的周向定向电脉冲312a、314a是在时间上被预定的脉冲间延迟分开的单相DC脉冲，并且具有相反的极性。应当理解，在实施例中，电脉冲311a和313a可以具有相同的(例如，正)极性，并且类似地，电脉冲312a和314a也可以具有相同的极性。如所示出的，电脉冲311a、313a、312a和314a的系列被分组为在时间上被预定长度的暂停分开的两个电脉冲序列集310a。在图示的实施例中，在相邻的轴向定向电脉冲311a、313a之间的脉冲间延迟期间生成并递送相应的周向定向电脉冲312a、314a。
在图示的实施例中，脉冲序列系列302a和对应的脉冲序列集320a与脉冲序列系列301a和脉冲序列集310a的不同之处在于电脉冲312a、314a在极性上相反。
进一步参考图3A，脉冲序列集(例如，310a、320a)内的交错脉冲可以使用脉冲序列集内的脉冲序列的延迟来实现。如本文别处描述的，多个脉冲序列集可具有第一脉冲序列集310a，其包括第一生成的脉冲序列和第二生成的脉冲序列两者。并且第一生成的脉冲序列(例如，两个脉冲311a)和第二生成的脉冲序列(例如，两个脉冲312a)中的每个可以包括多个脉冲。第一生成的脉冲序列可以在其中至少两个脉冲之间(例如，在脉冲序列集310a中的每个脉冲311a之间)具有第一脉冲间延迟。第一生成的脉冲序列和第二生成的脉冲序列可以在第一脉冲序列集310a内交替布置，使得第二生成的脉冲序列中的至少一个脉冲(例如，最左边的脉冲312a)在第一脉冲间延迟内出现。第二生成的脉冲序列可以在其中的至少两个脉冲之间(例如，在脉冲序列集310a中的每个脉冲312a之间)具有第二脉冲间延迟。第一生成的脉冲序列中的至少一个脉冲(例如，最右边的脉冲311a)可以在第二脉冲间延迟内出现。多个脉冲序列集可以包括第二脉冲序列集310a、320a，其与第一脉冲序列集310a、320a(分别)分开并且在第一脉冲序列集和第二脉冲序列集之间具有暂停。在实施例中，如这里示出的，任何两个脉冲序列之间(例如，311a和312a之间)的脉冲间延迟可以小于任何两个脉冲序列集之间的暂停。但是本公开不应限于这样的配置，这是因为例如在实施例中，如果需要，则该脉冲间延迟可以小于或等于脉冲集间(inter-pulse-set)延迟。延迟可以促进形成交错脉冲序列集310a和/或脉冲序列之间的时序。作为一个本领域的技术人员将会理解，这些概念可以扩展到任何数量的脉冲序列或后序列集以及任何类型的脉冲。
应当理解，虽然图3A描绘了用于递送至轴向和周向取向的电极配对的电脉冲，但在其他实施例中，这些取向之一可以由横向取向的电极配对代替。
图3B是图示两个脉冲序列系列301b、302b的图，每个脉冲序列系列具有两个脉冲序列集310b、320b，每个脉冲序列集由多个脉冲序列组成，其中的交错的双相DC脉冲(例如，311b和312b)分别被递送至电穿孔导管的电穿孔电极布置中的轴向和周向取向的电极配对。如示出的，脉冲序列集310b包括在时间上被脉冲间延迟分开的轴向定向的双相脉冲311b，以及与轴向定向的双相脉冲时间上交织的周向定向的双相电脉冲312b。如进一步所示出的，在给定的脉冲序列集310b中，第一周向定向的电脉冲312b在相邻轴向定向的电脉冲311b之间的脉冲间延迟期间生成。然而，应当理解，在其他实施例中可以颠倒该顺序。在图示实施例中，脉冲序列系列320b与脉冲序列系列310b基本上相同，除了在脉冲序列系列320b中，周向定向的电脉冲312b的极性从一个脉冲反转到下一个脉冲之外。
进一步参考图3B，电穿孔电极布置中的不同电极配对集可以执行不同的脉冲序列系列。第一电极配对集可以接收第一脉冲序列系列301b，并且第二电极配对集可以接收第二脉冲序列系列302b。第一脉冲序列系列301b可不同于第二脉冲序列系列302b。以此方式，例如，电穿孔电极布置可以具有专用电极配对以用于在某些取向上生成电场。第一电极配对集可以生成轴向、横向或周向取向的电场中的一个，并且第二电极配对集可以生成第一电极集没有生成的任何取向。例如，如此处图示的，第一脉冲序列系列301b包括脉冲序列内的非交替脉冲(例如，301b内的312b)，而第二脉冲序列系列302包括脉冲序列内的交替脉冲(例如，302b内的312b)。第一脉冲序列系列301b和第二脉冲序列系列302b可以同步或异步地生成和/或递送至电穿孔电子布置。如下文进一步描述的，如果随着时间执行，则这些概念可以产生具有动态旋转(dynamic gyration)的电场。第一电极配对集和第二电极配对集两者都可以接收第一脉冲序列系列或第二脉冲序列系列(例如，301b或302b)。以这种方式，当只有第一电极配对集或第二电极配对集生成第一脉冲序列系列或第二脉冲序列系列(例如，301b或302b)时，给定取向上的电场大小可以增加。其他脉冲操纵技术有助于提高电场执行电穿孔的效率。
图3C-图3D是示意性图示根据本公开的实施例的可替选的脉冲序列系列301c、301d的图。如图3C中示出的，脉冲序列系列301c包括多个交替的脉冲序列305c、306c，它们在时间上被相应的暂停分开。如所示出的，每个脉冲序列305c、306c分别由双相DC电脉冲系列311c、312c组成。在图示的实施例中，脉冲序列305c被递送到轴向定向的电极配对以便生成大体轴向取向的电场，而脉冲序列306c被递送到周向取向的电极配对以便生成周向取向的电场。如本文别处所讨论的，在实施例中，上述顺序可以颠倒，和/或脉冲序列305c、306c之一可以被递送到横向取向的电极配对。
在图3D的实施例中，脉冲序列系列301d包括由预定暂停分开的两个电脉冲序列305d，其被递送到轴向取向的电极配对，随后是由预定暂停分开并被递送到周向取向的电极配对的两个电脉冲序列306d。与图3D的实施例一样，可以颠倒上述顺序，和/或可以将脉冲序列305d、306d之一递送到横向取向的电极配对。
需要强调的是，本公开不应限于图3A-图3D中所示出的取向。尽管在这些图中被描绘为具有轴向和周向取向，但是本公开中的脉冲序列可以包括取向的其他组合。例如，脉冲序列可以包括轴向和横向取向、周向和横向取向，或者轴向、周向和横向取向中的每个。不管它们的形式如何，脉冲序列都可以布置成脉冲序列集，并且脉冲序列集可以布置成脉冲序列系列。
如本文别处所讨论的，递送至多个阳极-阴极配对的每个生成的脉冲序列可以是电荷和能量平衡的，例如，以防止电解和离子副产物的累积并帮助肌肉刺激。尽管利用脉冲序列、脉冲序列集或脉冲序列系列的特定数量、取向或布置来描绘和讨论，但是本公开不应限于此，如本领域技术人员将理解的那样。同样，应当理解，脉冲序列可以包含相同或不同的脉冲，并且脉冲序列集可以包含相同或不同的脉冲序列。
图3E是图示将被递送至导管的电穿孔电极布置中的电极的电荷和能量平衡的对称三相脉冲(311t)的两个脉冲序列305e的图，一个非交替的(301e)和另一个交替的(302e)。图3F是图示将被递送至导管的电穿孔电极布置中的电极的电荷和能量平衡的不对称三相脉冲(311t)的两个脉冲序列305f的图，一个非交替的(301f)和另一个交替的(302f)。
参考图3E，根据本公开的实施例，电压偏移和幅度可以针对给定脉冲或在脉冲之间变化。快速的电压偏移可能会在细胞膜中打开更多的孔。为了产生这种电压偏移，脉冲序列中的一个或多个脉冲可以具有交替极性。例如，聚焦于其中的脉冲序列系列302e和脉冲序列集310e，一个或多个脉冲可以包括第一脉冲311t1和第二脉冲311t2。第二脉冲311t2可以在第一脉冲311t1之后，并且第一脉冲311t1和第二脉冲311t2可以具有交替的极性。诸如该图中所示出的那些的三相脉冲在脉冲内产生快速电压偏移，并且也可能在两个脉冲之间产生这种情况。例如，如示出的，第一脉冲311t1是可以在正、负和正极性之间交替的三相脉冲，并且第二脉冲311t2是在负、正和负极性之间交替的三相脉冲。在实施例中，在不背离本公开的范围的情况下，第一脉冲311t1和第二脉冲311t2可以反转。如本领域技术人员将理解的那样，这些概念可以扩展到任何数量的脉冲。此外，即使对于短脉冲距离，也可以与高电压幅度成比例地实现细胞膜中开孔数量的增加。这些概念中的每个都可以在平衡脉冲序列内的电荷和能量的同时实现。图示的三相脉冲具有对称的电压幅度(v)和变化的脉冲长度，使得d1大约等于d2的一半，并且因此是电荷和能量平衡的。但取决于所期应用，这些变量可能会按比例变化，以产生更高的电压幅度和更短的脉冲长度，以及更短的电压幅度和更长的脉冲长度。
在实施例中，在保持电荷和能量平衡的同时，三相脉冲序列305e、305f可以以各种各样的形式被递送。例如，边界条件可以为每个脉冲建立并且可以包括电压幅度和/或脉冲长度的参数。当递送到多个阳极-阴极配对的脉冲序列305e、305f包括一个或多个三相脉冲时，每个三相脉冲可具有第一电压幅度和第二电压幅度，第一电压幅度大于或等于第二电压幅度。并且每个三相脉冲可以具有第一电压脉冲长度和第二电压脉冲长度，第一电压脉冲长度小于或等于第二电压脉冲长度。图示的三相脉冲具有不对称的电压幅度(v)和变化的脉冲长度，使得d1小于d2，并且因此是电荷和能量平衡的，同时具有比对称三相脉冲更高的电压幅度(诸如图3E中示出的那些)。不管形式如何，可以在电穿孔操作期间重复诸如上面描述的那些的脉冲序列以系统性地打开细胞膜中的更多孔。
在各种实施例中，可能有利的是生成电荷不平衡的电脉冲序列并将其选择性地递送至靶组织，以便促进靶组织内的电解。一般而言，相对短的高压电脉冲可有效地引起心肌细胞中的可逆或不可逆电穿孔。相反，相对长的低压电脉冲可促进电极附近的心肌组织中电解副产物的形成。这些电解副产物可倾向于沿着电场梯度向外扩散，并经由电穿孔进入细胞中产生的孔中，从而导致或至少促进细胞由于细胞内电解不平衡而死亡。该技术可导致不可逆和可逆电穿孔细胞两者的细胞死亡。因此，本公开设想将被配置用于引起不可逆电穿孔的电脉冲与被配置用于促进上述电解的脉冲交错以提高成功消融靶组织的可能性。
图3G是示意性地图示示例性脉冲序列系列301g的图，其由交错的轴向定向的电脉冲311g、313g和周向定向的电脉冲312g、314g组成，其中电脉冲312g、314g插入相邻的电脉冲311g、313g之间。如示出的，电脉冲311g、313g被表征为脉冲长度d1和电压V1，而电脉冲312g、314g被表征为脉冲长度d2和电压V2。在实施例中，脉冲长度d1和电压V1分别相对较短和较高，并且被设计成通过不可逆电穿孔来消融靶组织。额外地，脉冲长度d2实质上短于脉冲长度d1，且电压V2实质上低于电压V1。在电脉冲311g、312g、313g和314g递送到的相应电极配对处产生的所得交错电场可以具有上述双重效果，即经由不可逆电穿孔和经由由于电解不平衡导致的细胞死亡来消融细胞。
图3H和图3I示意性地图示了可以在各种实施例中被采用的额外的示例性电脉冲形式，以经由不可逆电穿孔和通过在靶细胞中创建电解不平衡造成的细胞死亡来促进消融。图3H图示了由多个三相电荷不平衡电脉冲311h1、311h2组成的脉冲序列系列301h，每个三相电荷不平衡电脉冲具有被表征为相位长度d1和电压V1的相同极性的第一相和第三相，以及被表征为相位长度d2和电压V2的第二相。电脉冲311h2与电脉冲311h1的不同之处在于每个相位的极性与电脉冲311h1中的对应相位的极性相反，尽管在其他实施例中每个对应相位可以具有相同的极性。如所示出的，在实施例中，可以选择相位长度d1、d2和电压V1、V2以导致电脉冲311h1或311h2的总体电荷不平衡，其中相位长度d1和电压V1被选择为引起电穿孔，并且相位长度d2和电压V2被选择为促进电解和电解不平衡的形成以导致细胞死亡。
通过采用图3I中示意性图示的四相电脉冲311i可以实现类似的效果。如所示出的，电脉冲311i包括具有相反极性且被表征为相位长度d1和电压V1的第一相和第四相，以及具有相反极性、每个具有相同的相位长度d2和电压V2的第二相和第三相。如所示出的，相位长度d1实质上短于相位长度d2，并且电压V1实质上大于电压V2，导致了前述的电荷不平衡和通过电穿孔和电解不平衡引起细胞死亡的对应的双重效应。
电穿孔发生器可以被配置为执行反馈回路以通过多个脉冲序列305使电穿孔消融系统循环。在实施例中，反馈回路可以是自动的和/或可以遵循编程模式。在任一情况下，电场取向的变化可以是连续的或间歇的。反馈回路可以基于目标度量来执行，诸如电描记图幅度降低、阻抗变化或另一类似度量。例如，当达到目标度量时，电穿孔发生器可以跨与先前使用的不同的电极配对来施加生成的脉冲序列。作为示例，反馈回路可以生成轴向取向的电场，随后是横向取向的电场。应当理解，反馈回路也可以采用以任意顺序的多向和单向电场的混合，并且因此该概念不超出本公开的范围。本公开的方法可以利用这些概念以及关于本文公开的其他实施例描述的那些。
图4是示出在电穿孔消融系统中生成信号并将其递送至电极的方法400的步骤的图。在电穿孔消融系统中生成信号并将其递送至电极的这种方法400和其他相关方法在本文中公开。方法400的步骤402可包括选择电穿孔消融系统，其可类似于本文别处公开的那些。方法400可以包括经由电穿孔发生器生成包括第一脉冲序列、第二脉冲序列和第三脉冲序列中的至少两个的生成的脉冲序列集。方法400可以包括将生成的脉冲序列集递送到消融导管。示例包括在步骤404处生成第一生成的脉冲序列集，并且在步骤406处将第一生成的脉冲序列集递送至消融导管生成。在步骤408处，可以生成第二生成的脉冲序列集并且在步骤410处将其递送至消融导管。在步骤412处，方法400可包括确定是否应如下描述的使用反馈回路。
生成的脉冲序列集可以包括生成多个脉冲序列集。在步骤404处，可以生成第一生成的脉冲序列集，并且在步骤408处，可以生成不同于第一生成的脉冲序列集的第二生成的脉冲序列集。例如，第一生成的脉冲集可以类似于本文别处公开的那些，诸如具有轴向取向的那些。并且第二生成的脉冲集可以类似于本文别处公开的那些，诸如具有周向取向的那些。在实施例中，生成所生成的脉冲序列集可以包括在时间段内交替生成第一脉冲序列、第二脉冲序列和第三脉冲序列中的至少两个，以产生包括在时间段内的变化模式的动态旋转电场。
旋转电场可以经由反馈回路实现，诸如本文别处公开的那些。例如，在步骤412处，可以确定是否使用反馈回路。如果是，则方法400可以循环回到先前的步骤，诸如步骤404，以生成第一生成的脉冲感测集。并且如果在步骤412处没有使用反馈回路，则方法400可以结束。
在实施例中，将生成的脉冲序列集递送至消融导管可采用电极配对集或取决于患者的特性。例如，在步骤408处，可以跨轴向间隔电极、横向间隔电极或周向间隔电极的第一集合施加第一生成的脉冲序列以产生对应取向的电场。并且在步骤410处，可以跨轴向间隔电极、横向间隔电极或周向间隔电极的第一集合中未在第一生成的脉冲序列中使用的任何一个施加第二生成的脉冲序列。在实施例中，第一生成的脉冲序列和第二生成的脉冲序列可以共享第一生成的脉冲序列和第二生成的脉冲序列被施加到的至少一个公共电极。在实施例中，可以在心动周期的不同阶段处递送交替波形(例如，使用局部EGM感测)。
在不背离本发明的范围的情况下，可以对所讨论的示例性实施例进行各种修改和添加。例如，虽然上面描述的实施例涉及特定特征，但本发明的范围还包括具有不同特征组合的实施例和不包括所有描述的特征的实施例。因此，本发明的范围旨在涵盖落入权利要求范围内的所有此类替代、修改和变化及其所有等同物。

Claims (15)

1.一种用于治疗靶组织的电穿孔消融系统，所述电穿孔消融系统包括：
消融导管，包括：
限定所述消融导管的纵向轴线的轴；以及
电穿孔电极布置，其位于所述轴的远端处并且包括多个电极，所述多个电极被布置为限定多个阳极-阴极配对，每个阳极-阴极配对被配置为当电脉冲序列被递送至其时生成电场，所述多个阳极-阴极配对包括：
第一阳极-阴极配对，被布置为当第一电脉冲序列被递送至其时生成具有相对于所述纵向轴线的第一取向的第一电场；以及
第二阳极-阴极配对，被布置为当第二电脉冲序列被递送至其时生成具有相对于所述纵向轴线的第二取向的第二电场；以及
电穿孔发生器，其能操作地耦合到所述电穿孔电极布置并被配置为选择性地生成所述第一电脉冲序列并将其递送至第一阳极-阴极配对，并且选择性地生成所述第二电脉冲序列并将其递送至所述第二阳极-阴极配对。
2.根据权利要求1所述的电穿孔消融系统，其中，所述第一取向大体上与所述纵向轴线对准，并且其中，所述第二取向周向围绕所述纵向轴线。
3.根据权利要求1所述的电穿孔消融系统，其中，所述第一取向大体上与所述纵向轴线对准，并且其中，所述第二取向横向于所述纵向轴线。
4.根据权利要求1所述的电穿孔消融系统，其中，所述第一取向横向于所述纵向轴线，并且所述第二取向大致上周向围绕所述纵向轴线。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的电穿孔消融系统，其中，所述第一脉冲序列和第二脉冲序列中的每个都包括多个直流(DC)脉冲。
6.根据权利要求5所述的电穿孔消融系统，其中所述DC脉冲是单相脉冲、双相脉冲或三相脉冲。
7.根据权利要求6所述的电穿孔消融系统，其中，所述电穿孔发生器被配置为生成由脉冲间延迟分开的每个电脉冲序列的DC脉冲，并且其中，所述第二电脉冲序列的DC脉冲中的至少一些在所述第一电脉冲序列的相应脉冲间延迟期间被递送。
8.根据权利要求6所述的电穿孔系统，其中，所述电穿孔发生器被配置为生成在其间具有暂停的多个电脉冲序列集，其中每个电脉冲序列集包括所述第一电脉冲序列和所述第二电脉冲序列。
9.根据权利要求6所述的电穿孔消融系统，其中，DC脉冲是双相脉冲，并且所述电穿孔消融发生器被配置为：在将所述第一电脉冲序列递送至所述第一阳极-阴极配对和将所述第二电脉冲序列递送至所述第二阳极-阴极配对之间交替。
10.根据权利要求6所述的电穿孔消融系统，其中所述DC脉冲中的每个是由具有第一相电压和第一相位长度的第一相、具有第二相电压和第二相位长度的第二相、以及具有第三相电压和第三相位长度的第三相限定的三相脉冲，其中所述第一相和第三相具有相同的极性，并且所述第二相具有与其相反的极性。
11.根据权利要求10所述的电穿孔消融系统，其中选择所述第一相电压、所述第一相位长度、所述第二相电压、所述第二相位长度、所述第三相电压和所述第三相位长度使得每个DC脉冲是电荷和能量平衡的。
12.根据权利要求11所述的电穿孔消融系统，其中所述第一相电压、第二相电压和第三相电压彼此相等，并且其中所述第一相位长度和第三相位长度彼此相等并且具有所述第二相位长度的一半的持续时间。
13.根据权利要求11所述的电穿孔消融系统，其中，所述第一相电压和第三相电压和相位长度彼此相等，并且分别不同于所述第二相电压和所述第二相位长度。
14.根据权利要求10所述的电穿孔消融系统，其中所述第一相位长度、第二相位长度和第三相位长度以及所述第一相电压、第二相电压和第三相电压被选择为使得每个DC脉冲是电荷不平衡的以便促进所述靶组织的电解。
15.根据权利要求5所述的电穿孔消融系统，其中，所述第一电脉冲序列的每个DC脉冲具有第一电压和第一脉冲长度，其被选择为通过不可逆电穿孔消融所述靶组织，并且其中，所述第二脉冲序列的每个DC脉冲具有第二电压和第二脉冲长度，其被选择为在接近所述第二阳极-阴极配对的靶组织处创建电解副产物。
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