CN116196423A - 趋化因子ccl17作为治疗靶点在制备抑制或延缓衰老的产品中的应用 - Google Patents
趋化因子ccl17作为治疗靶点在制备抑制或延缓衰老的产品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了趋化因子CCL17作为治疗靶点在制备抑制或延缓衰老的产品中的应用。本发明还公开了抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质在抑制或延缓衰老、促进血管再生、治疗或改善血管功能障碍和减弱血管重塑中的应用。本发明通过实验证明:衰老过程中CCL17水平升高是血管重塑和衰老的关键调节因子,并且还证明了CCL17可以作为减弱血管重塑的靶标。本发明首次揭示了CCL17在衰老和Ang II诱导的血管功能障碍中可作为一种新的治疗靶点,靶向CCL17将是一种新颖且有前景的基于抗炎症衰老使血管再生的策略。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及趋化因子CCL17作为治疗靶点在制备抑制或延缓衰老的产品中的应用。
背景技术
老龄化导致对衰老相关疾病的易感性增加,尤其是心血管疾病,已成为公共卫生的优先事项。最近的研究逐渐揭示了脉管系统作为寿命和健康寿命的看门人的关键作用。从这个角度来看,血管再生具有抗衰老作用。
循环蛋白质组学特征与衰老和衰老相关的疾病密切相关。然而,目前还没有一种针对循环蛋白的药物对衰老诱导的血管功能障碍具有确切的治疗效果。慢性炎症是全身多器官再生的重要贡献者。例如,循环中血管内皮生长因子(VEGF)的适度增加可以减少慢性炎症,从而改善整体健康状况并延长小鼠的寿命。循环系统中的细胞因子和趋化因子是免疫系统的重要组成部分,与心血管稳态和衰老相关的心血管疾病有关。
血管系统被认为是衰老和寿命的主要决定因素之一。血管再生最近被证明可以促进健康衰老,并延长动物的健康寿命。因此,确定血管衰老的驱动因素对延缓衰老具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何治疗或改善血管功能障碍,减轻血管重塑,使血管再生,抑制或延缓衰老。
为了解决上述技术问题,本发明提供了抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质的新用途。
本发明提供了抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质在如下a1)-a8)任一种中的应用:
a1)制备抑制或延缓衰老的产品;
a2)抑制或延缓衰老;
a3)制备促进血管再生的产品;
a4)促进血管再生;
a5)制备治疗或改善血管功能障碍的产品;
a6)治疗或改善血管功能障碍;
a7)制备减弱血管重塑的产品;
a8)减弱血管重塑。
为了解决上述技术问题,本发明还提供了一种产品。
所述产品的活性成分为抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质;所述产品的功能为如下b1)-b4)中的任一种:
b1)抑制或延缓衰老;
b2)促进血管再生;
b3)治疗或改善血管功能障碍;
b4)减弱血管重塑。
上述任一所述应用或产品中,所述血管功能障碍为衰老或Ang II诱导的血管功能障碍。
所述血管重塑为衰老或Ang II诱导的血管重塑。
所述治疗或改善血管功能障碍或所述减弱血管重塑具体体现为如下c1)-c5)中任一种:
c1)抑制动脉僵硬度增加;
c2)降低脉搏波速度(PWV);
c3)改善去氧肾上腺素诱导的血管收缩和内皮依赖性/非依赖性舒张功能;
c4)降低主动脉重量/体重的比值;
c5)降低主动脉中膜厚度/血管腔和中膜面积/血管腔的比值;
上述任一所述应用或产品中,所述抑制CCL17蛋白活性的物质可为抑制CCL17蛋白功能的蛋白质、多肽或小分子化合物。
所述降低CCL17蛋白含量的物质可为抑制CCL17蛋白合成或促进CCL17蛋白降解或敲低或敲除CCL17基因的物质。
所述抑制CCL17蛋白合成的物质可为抑制编码CCL17蛋白的基因表达的物质,如沉默动物中编码CCL17蛋白的基因的物质(如miRNA、siRNA、dsRNA、shRNA等)。
所述敲除意味着携带敲除物质的宿主细胞不产生该基因的功能性蛋白质产物,敲除物质可以是以任何方式实现宿主细胞不产生该基因的功能性蛋白质产物的物质,具体方式如去除全部或部分编码基因序列、引入移码突变使得不产生功能性蛋白质、去除或改变调节组分(例如启动子编辑)使得编码基因序列不被转录、通过与mRNA的结合阻止翻译等。通常,敲除在基因组DNA水平上进行,使得细胞的后代也永久地携带敲除。
在本发明的具体实施例中,所述抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质为CCL17抗体或CCL17基因敲除系统。
CCL17作为靶点在如下d1)-d4)任一种中的应用也属于本发明的保护范围:
d1)开发或制备抑制或延缓衰老的产品;
d2)开发或制备促进血管再生的产品;
d3)开发或制备治疗或改善血管功能障碍的产品;
d4)开发或制备减弱血管重塑的产品。
CCL17作为靶点在构建衰老动物模型或筛选抑制或延缓衰老的产品中的应用也属于本发明的保护范围。
上述任一所述CCL17蛋白的氨基酸序列如序列1所示。
上述任一所述CCL17基因的核苷酸序列如序列2所示。
本发明构建了全身CCL17敲除小鼠(Ccl17-KO),Ccl17-KO小鼠及其同窝对照组(WT)小鼠维持饲养21个月,得到老年Ccl17-KO和WT小鼠。老年Ccl17-KO和WT小鼠的体重、心率和血压没有差异,但与老年WT小鼠相比,老年Ccl17-KO小鼠的脉搏波速度(PWV,老年人动脉僵硬度的指标)降低(图1A)。此外,通过离体功能研究分析了血管的舒缩功能,发现CCL17敲除改善了老年小鼠去氧肾上腺素诱导的血管收缩和内皮依赖性/非依赖性舒张功能(图1B)。这些发现暗示CCL17参与了衰老诱导的血管重塑。然后,进一步病理学分析表明,与年轻WT小鼠相比,老年WT小鼠的主动脉重量/体重之比增加,而老年Ccl17-KO小鼠的主动脉重量/体重比降低(图1C)。苏木精-伊红(H&E)染色显示,与年轻WT小鼠相比,老年WT小鼠胸主动脉中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值增加,但老年小鼠的病理性血管重塑因CCL17缺失而减弱(图1D)。此外,在由衰老相关的血管收缩剂血管紧张素II(Ang II)诱导的血管功能障碍模型中还观察到CCL17敲除减轻了血管动脉僵硬、舒缩功能障碍和病理性血管重塑(图1E-H)。总的来说,这些发现表明CCL17缺乏对衰老的动脉具有保护作用。
为了确定是否可以将CCL17抑制作为新的治疗策略,对小鼠给予Ang II处理的同时用CCL17抗体或同型IgG抗体治疗4周,发现血清CCL17水平在Ang II暴露后增加,而CCL17抗体几乎完全可以抵消上述作用,并且不影响血压和心率。与IgG处理的对照相比,CCL17抗体处理的小鼠表现出Ang II诱导的血管动脉僵硬度显著减弱(图1I)。此外,本发明还发现在Ang II处理的小鼠中给予治疗性CCL17中和抗体后,舒缩功能得到改善(图1J)。同时对血管重塑进行了评估,观察到CCL17中和抗体治疗阻断了Ang II对主动脉重量增加和病理性血管重塑的影响(图1K和图1L)。以上研究表明,CCL17会加剧衰老和Ang II诱导的病理性血管重塑。CCL17中和抗体的治疗性给药抑制了血管重塑。
本发明通过实验证明:衰老过程中CCL17水平升高是血管重塑和衰老的关键调节因子,并且还证明了CCL17可以作为减弱血管重塑的靶标。本发明首次揭示了CCL17在衰老和Ang II诱导的血管功能障碍中可作为一种新的治疗靶点,靶向CCL17将是一种新颖且有前景的基于抗炎症衰老使血管再生的策略。
附图说明
图1为敲除或抑制CCL17可抑制小鼠衰老或Ang II诱导的血管功能障碍。其中,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。使用单因素方差分析以统计数据。其中,图a-d为“CCL17敲除可抑制衰老诱导的血管功能障碍”的相关研究结果;图e-h为“CCL17敲除可抑制血管紧张素II诱导的血管功能障碍”的相关研究结果;图i-l为“CCL17中和抗体可抑制血管紧张素II诱导的血管功能障碍”的相关研究结果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南,并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
下述实施例中的野生型C57BL/6J小鼠(雄性)是北京维通利华动物公司的产品。
下述实施例中的Ccl17敲除小鼠(Ccl17-KO)记载于文献“Zhang Y,Ye Y,Tang X,Wang H,Tanaka T,Tian R,et al.CCL17 acts as a novel therapeutic target inpathological cardiac hypertrophy and heart failure.J Exp Med 2022;219.DOI:10.1084/jem.20200418.”中。
下述实施例中的实验动物的饲养方法如下:将小鼠饲养在无病原体的设施中,自由喂养动物并保持在标准的12小时光/暗循环下。所有动物实验均经中国医学科学院北京协和医院研究所动物护理与使用委员会和北京协和医学院批准。为了分析Ccl17在血管衰老中的作用,野生型C57BL/6J小鼠和Ccl17-KO小鼠维持饲养21个月。
下述实施例中的脉搏波速度(PWV)测量步骤具体如下:在颈动脉远端和近端位置连续进行脉冲波多普勒超声速度测量,同时在短时间内记录心电图(ECG)信号,在此期间观察到小鼠有稳定的心脏和呼吸频率。传导时间是通过减去心电图R波峰值和速度上行的足部之间的远端到达时间类似确定最近到达时间。为了检测的一致性,到达时间固定为达到峰值20%的时间计算。左侧颈总动脉(LCCA)被选为测量目标,因为它易于提供主动脉弓和主动脉弓之间超过约10毫米的均匀且无分支的测量路径。测量点之间的距离,包括远端和近端位置由B超确定。近端速度测量部分为1毫米主动脉弓下游。远端速度测量是在上游1.5毫米处颈总动脉分叉进行。
下述实施例中的血管舒张功能实验方法的具体步骤如下:牺牲小鼠后,取出主动脉并悬吊在钢丝肌动描记仪(Danish Myo Technology,Aarhus,Denmark)中,以记录等距力的变化。操作条件为Krebs溶液(溶剂为水,溶质为119mM NaCl、4.7mM KCl、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、25mM NaHCO3、1.2mM KH2PO4和11mM D-葡萄糖),同时辅助95% O2-5% CO2通气支持。一旦去氧肾上腺素(Phe,1μmol/L)诱导出稳定的张力,则逐渐添加乙酰胆碱(ACh,内皮依赖性激动剂)(3nmol/L-10μmol/L)以诱导内皮依赖性舒张。待回落稳定后,加入NOS抑制剂L-Name 100mM,等待5-10分钟,然后开始加入硝普钠(SNP,内皮非依赖性激动剂)来诱导非内皮依赖性舒张。
下述实施例中的组织病理学分析方法的具体步骤如下:对于组织学分析,将小鼠主动脉固定在4%多聚甲醛中。固定主动脉嵌入石蜡中并切成5μm切片,并用苏木精-伊红(H&E)试剂盒(Servicebio,G1005)染色。使用Image-Pro Plus 6.0分析中膜厚度以及中膜面积/血管腔比值。
下述实施例中的Ang II是Sigma-Aldrich的产品,货号为#A9525。
下述实施例中的CCL17抗体是R&D Systems的产品,货号为#MAB529。
下述实施例中的IgG抗体是R&D Systems的产品,货号为#MAB006。
实施例1、敲除或抑制CCL17可抑制衰老或Ang II诱导的血管功能障碍
供试动物如下:
年轻组(Young):4月龄的野生型C57BL/6J小鼠(Young+WT)和4月龄的Ccl17敲除C57BL/6J小鼠(Young+Ccl17-KO)。
老年组(Aged):21月龄的野生型C57BL/6J小鼠(Aged+WT)和21月龄的Ccl17敲除C57BL/6J小鼠(Aged+Ccl17-KO)。
所有小鼠均为雄性。
一、CCL17敲除可抑制衰老引起的血管功能障碍
1、脉搏波速度(PWV)测量
分别测量年轻组和老年组小鼠主动脉的脉搏波速度(PWV,老年人动脉僵硬度的指标)。每组小鼠中的野生型和Ccl17-KO的数量为11只或12只。
结果如图1A所示,结果显示:与老年WT小鼠相比,老年Ccl17-KO小鼠的脉搏波速度(PWV)降低。说明CCL17敲除可抑制由衰老引起的动脉僵硬度增加。
2、主动脉血管舒缩功能的离体分析
分别对年轻组和老年组小鼠主动脉的血管舒缩功能进行离体分析。每组小鼠中的野生型和Ccl17-KO的数量均为6只。
结果如图1B所示,其中,左图为通过去氧肾上腺素介导的动脉血管收缩;中图为对乙酰胆碱的反应,可体现内皮依赖性舒张功能;右图为对一氧化氮(NO)供体硝普钠的反应,可体现内皮非依赖性舒张功能。说明CCL17敲除改善了老年小鼠去氧肾上腺素诱导的血管收缩和内皮依赖性/非依赖性舒张功能。
3、主动脉重量/体重的比值
分别测量年轻组和老年组小鼠主动脉的重量和体重,并计算主动脉重量/体重的比值。每组小鼠中的野生型和Ccl17-KO的数量为11只或12只。
结果如图1C所示,结果显示:与年轻WT小鼠相比,老年WT小鼠的主动脉重量/体重之比增加,而老年Ccl17-KO小鼠的主动脉重量/体重比降低。说明CCL17敲除降低了老年小鼠的主动脉重量/体重的比值。
4、主动脉中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值
分别对年轻组和老年组小鼠胸主动脉进行苏木精-伊红(H&E)染色,并对中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值进行量化。每组小鼠中的野生型和Ccl17-KO的数量为7只或8只。
结果如图1D所示,结果显示:与年轻WT小鼠相比,老年WT小鼠胸主动脉中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值增加,但老年小鼠的病理性血管重塑因CCL17缺失而减弱。说明CCL17敲除减弱了老年小鼠的血管重塑。
二、CCL17敲除可抑制血管紧张素II(Ang II)诱导的血管功能障碍
分别给年轻组中的野生型C57BL/6J小鼠和Ccl17-KO小鼠皮下植入血管紧张素II(Ang II)缓释泵4周,剂量为1.3mg/kg/天,得到Ang II组造模小鼠,然后对主动脉进行分析。同时以植入生理盐水(Saline)缓释泵的小鼠作为对照,得到对照组(Saline)小鼠。
1、脉搏波速度(PWV)测量
分别测量Ang II组和Saline组小鼠主动脉的脉搏波速度(PWV,老年人动脉僵硬度的指标)。每组小鼠中的野生型和Ccl17-KO的数量为10只或11只或12只。
结果如图1E所示,结果显示:与Ang II组WT小鼠相比,Ang II组Ccl17-KO小鼠的脉搏波速度(PWV)值降低。说明CCL17敲除抑制了Ang II诱导的动脉僵硬度增加。
2、主动脉血管舒缩功能的离体分析
分别对Ang II组和Saline组小鼠主动脉的血管舒缩功能进行离体分析。每组小鼠中的野生型和Ccl17-KO的数量均为6只。
结果如图1F所示,其中,左图为通过去氧肾上腺素介导的动脉血管收缩;中图为对乙酰胆碱的反应,可体现内皮依赖性舒张功能;右图为对一氧化氮(NO)供体硝普钠的反应,可体现内皮非依赖性舒张功能。说明CCL17敲除改善了Ang II小鼠去氧肾上腺素诱导的血管收缩和内皮依赖性/非依赖性舒张功能。
3、主动脉重量/体重的比值
分别测量Ang II组和Saline组小鼠主动脉的重量和体重,并计算主动脉重量/体重的比值。每组小鼠中的野生型和Ccl17-KO的数量为10只或11只或12只。
结果如图1G所示,结果显示:与Saline组WT小鼠相比,Ang II组WT小鼠的主动脉重量/体重之比增加,而Ang II组Ccl17-KO小鼠的主动脉重量/体重比降低。说明CCL17敲除降低了Ang II小鼠的主动脉重量与体重的比值。
4、主动脉中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值
分别对Ang II组和Saline组小鼠胸主动脉进行苏木精-伊红(H&E)染色,并对中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值进行量化。每组小鼠中的野生型和Ccl17-KO的数量为7只或8只。
结果如图1H所示,结果显示:与Saline组WT小鼠相比,Ang II组WT小鼠胸主动脉中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值增加,但Ang II组Ccl17-KO小鼠的病理性血管重塑因CCL17缺失而减弱。说明CCL17敲除抑制了Ang II小鼠的血管重塑。
三、CCL17中和抗体可抑制Ang II诱导的血管功能障碍
分别给年轻组中的野生型C57BL/6J小鼠皮下植入血管收缩剂血管紧张素II(AngII)缓释泵4周,Ang II剂量为1.3mg/kg/天,且注入CCL17中和抗体(CCL17抗体)或对照同种型抗体(IgG抗体)4周,抗体剂量为100μg/小鼠/天,得到Ang II组小鼠,然后对主动脉进行分析。同时以植入生理盐水(Saline)缓释泵小鼠作为对照,得到对照组(Saline)小鼠。
1、血清CCL17水平、心率和血压测量
分别测量Ang II组和Saline组小鼠血清CCL17水平、心率和血压。
结果如表1和表2所示,结果发现血清CCL17水平在Ang II暴露后增加,而CCL17中和抗体几乎完全可以抵消上述作用,并且不影响血压和心率。
表1、血清CCL17水平检测结果
Saline(n=8) | Ang II+anti-IgG(n=8) | Ang II+anti-CCL17(n=8) | |
CCL17(pg/ml) | 335.0±62.54 | 538.1±107.2*** | 355.5±54.09## |
表2、血压(舒张压和收缩压)和心率的检测结果
2、脉搏波速度(PWV)测量
分别测量Ang II组和Saline组小鼠主动脉的脉搏波速度(PWV,老年人动脉僵硬度的指标)。每组小鼠中的注入CCL17抗体和IgG抗体的数量为9只或10只或11只。
结果如图1I所示,结果显示:与Ang II组注入IgG抗体的小鼠相比,Ang II组注入CCL17抗体的小鼠的脉搏波速度(PWV)值降低。说明CCL17抗体抑制了Ang II诱导的动脉僵硬度增加。
3、主动脉血管舒缩功能的离体分析
分别对Ang II组和Saline组小鼠主动脉的血管舒缩功能进行离体分析。每组小鼠中的注入CCL17抗体和IgG抗体的数量均为6只。
结果如图1J所示,其中,左图为通过去氧肾上腺素介导的动脉血管收缩;中图为对乙酰胆碱的反应,可体现内皮依赖性舒张功能;右图为对一氧化氮(NO)供体硝普钠的反应,可体现内皮非依赖性舒张功能。说明CCL17抗体改善了Ang II小鼠去氧肾上腺素诱导的血管收缩和内皮依赖性/非依赖性舒张功能。
4、主动脉重量/体重的比值
分别测量Ang II组和Saline组小鼠主动脉的重量和体重,并计算主动脉重量/体重的比值。每组小鼠中的注入CCL17抗体和IgG抗体的数量为9只或10只或11只。
结果如图1K所示,结果显示:与Saline组注入IgG抗体的小鼠相比,Ang II组注入IgG抗体的小鼠的主动脉重量/体重之比增加,而Ang II组注入CCL17抗体的小鼠的主动脉重量/体重比降低。说明CCL17抗体降低了Ang II治疗小鼠的主动脉重量与体重的比值。
5、主动脉中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值
分别对Ang II组和Saline组小鼠胸主动脉进行苏木精-伊红(H&E)染色,并对中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值进行量化。每组小鼠中的注入CCL17抗体和IgG抗体的数量为7只或8只或9只。
结果如图1L所示,结果显示:与Saline组注入IgG抗体的小鼠相比,Ang II组注入IgG抗体的小鼠胸主动脉中膜厚度和中膜面积/血管腔的比值增加,但Ang II组注入CCL17抗体的小鼠病理性血管重塑因注入CCL17抗体而减弱。说明CCL17抗体可抑制Ang II小鼠的血管重塑。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说,在不脱离本发明的宗旨和范围,以及无需进行不必要的实验情况下,可在等同参数、浓度和条件下,在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例,应该理解为,可以对本发明作进一步的改进。总之,按本发明的原理,本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进,包括脱离了本申请中已公开范围,而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围,可以进行一些基本特征的应用。
Claims (10)
1.抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质在如下a1)-a8)任一种中的应用:
a1)制备抑制或延缓衰老的产品;
a2)抑制或延缓衰老;
a3)制备促进血管再生的产品;
a4)促进血管再生;
a5)制备治疗或改善血管功能障碍的产品;
a6)治疗或改善血管功能障碍;
a7)制备减弱血管重塑的产品;
a8)减弱血管重塑。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述血管功能障碍为衰老或Ang II诱导的血管功能障碍;
或,所述血管重塑为衰老或Ang II诱导的血管重塑。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:所述抑制CCL17蛋白活性的物质为抑制CCL17蛋白功能的蛋白质、多肽或小分子化合物;
或,所述降低CCL17蛋白含量的物质为抑制CCL17蛋白合成或促进CCL17蛋白降解或敲低或敲除CCL17基因的物质。
4.根据权利要求1-3任一所述的应用,其特征在于:所述抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质为CCL17抗体或CCL17基因敲除系统。
5.一种产品,其活性成分为抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质;所述产品的功能为如下b1)-b4)中的任一种:
b1)抑制或延缓衰老;
b2)促进血管再生;
b3)治疗或改善血管功能障碍;
b4)减弱血管重塑。
6.根据权利要求5所述的产品,其特征在于:所述血管功能障碍为衰老或Ang II诱导的血管功能障碍;
或,所述血管重塑为衰老或Ang II诱导的血管重塑。
7.根据权利要求5或6所述的产品,其特征在于:所述抑制CCL17蛋白活性的物质为抑制CCL17蛋白功能的蛋白质、多肽或小分子化合物;
或,所述降低CCL17蛋白含量的物质为抑制CCL17蛋白合成或促进CCL17蛋白降解或敲低或敲除CCL17基因的物质。
8.根据权利要求5-7任一所述的产品,其特征在于:所述抑制CCL17蛋白活性的物质或降低CCL17蛋白含量的物质为CCL17抗体或CCL17基因敲除系统。
9.CCL17作为靶点在如下d1)-d4)任一种中的应用:
d1)开发或制备抑制或延缓衰老的产品;
d2)开发或制备促进血管再生的产品;
d3)开发或制备治疗或改善血管功能障碍的产品;
d4)开发或制备减弱血管重塑的产品。
10.CCL17作为靶点在构建衰老动物模型或筛选抑制或延缓衰老的产品中的应用。
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CN (1) | CN116196423A (zh) |
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2023
- 2023-03-10 CN CN202310228645.XA patent/CN116196423A/zh active Pending
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