CN116133578A - 用于采集和量化眼部染色的图像的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于确定受试者的眼表内的可染色上皮部分的染色评分的系统，包括具有相机、显示器、存储器和处理器的便携式计算设备，其被配置为执行染色评分应用。具有光源和光学器件的照明/光学设备被配置为接收眼表的图像。照明/光学设备可以可拆卸地附接到便携式计算设备。染色评分应用包括对准模块、图像采集模块和染色评分模块。

Description

用于采集和量化眼部染色的图像的系统和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年7月16日提交的题为“Acquisition and quantification ofimages with Corneal Fluorescein Staining(角膜荧光素染色图像的采集和量化)”的美国临时专利申请序列号63/052,891的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及一种用于评估眼睛的图像采集和处理设备，更具体地，涉及一种能够准确评估和测量角膜和结膜疾病的仪器。

背景技术

目前，干眼症(Dry Eye Disease，DED)和其他眼表疾病的评估尚无“黄金标准”。临床评估依靠体征和症状的结合来对疾病的严重程度进行分类。关键的干眼评估包括角膜荧光素染色(Corneal Fluorescein Staining，CFS)和其他活性染料(例如，丽丝胺绿(lissamine green)、二碘曙红(rose bengal))，以直观显示角膜或结膜上皮的失活区域、患者报告的症状、泪膜破裂时间(Tear Film Break-Up Time，TBUT)和泪液渗透压。主观评估在大多数DED测试中很常见，这些测试之间的差值可能是由于缺乏测试标准化和明确的诊断标准，或者是由于DED本身的异质性导致的。此外，症状调查和临床体征之间的差值是DED的特性，会使DED的评估进一步复杂化。然而，重度DED的诊断基于两个标准：CFS评分和患者症状。

CFS是对DED最有意义的临床评估，美国食品和药物监督管理局(Food and DrugAdministration，FDA)要求将其作为DED治疗或诊断设备的临床试验的主要目的之一。CFS通过在眼表使用荧光素染料，显示出角膜上皮(受伤的上皮)的失活区域和炎症区域。CFS评分用于指导医疗诊断、管理以及评估治疗效果。目前，临床医生通过在蓝光照明下使用裂隙灯生物显微镜以绿色点状染色的形式主观评估荧光素浸润在角膜上皮中的分布和强度来进行CFS测试，并且在非常罕见的情况(例如，一些临床试验)下，将他们的观察结果与可用CFS评分系统(例如，NEI，Oxford)的打印评分表进行对比。国家眼科研究所(National EyeInstitute，NEI)和牛津CFS评分系统的增量量表类别不是连续的，且只能粗略地量化。在这些评分系统中，DED改善或恶化的微小增量没有被捕捉到，很容易被忽略；此外，该疾病的严重病例可能不在这种评分系统的范围内。这些主观测量量表本质上容易在不同临床实践中的医生之间，甚至潜在地在同一临床医生的不同读数之间发生变化。因此，业界需要解决上述的一个或多个缺点。

发明内容

本发明的实施例提供了一种用于采集和量化具有眼部染色的图像的系统和方法。简言之，本发明涉及一种用于确定在受试者眼表内的可染色上皮部分的染色评分的系统。具有相机、显示器、存储器和处理器的便携式计算设备被配置为执行染色评分应用。具有光源和光学器件的照明/光学设备被配置为接收眼表的图像。照明/光学设备可以可拆卸地附接到便携式计算设备。染色评分应用包括对准模块、图像采集模块和染色评分模块。

通过检查下面的附图和具体实施方式，本发明的其他系统、方法和特征对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有这些附加系统、方法和特征都旨在包括于本说明书中，涵盖在本发明的范围内，并受到所附权利要求的保护。

附图说明

本发明包括附图以提供对本发明的进一步理解，将附图并入本说明书并构成本说明书的一部分。附图中的部件不一定按比例绘制，而是着重于清楚地说明本发明的原理。附图示出了本发明的实施例，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。

图l是用于采集和量化角膜荧光素染色的图像的系统的第一示例性实施例的示意性框图。

图2是用于图像对准的示例性方法实施例的流程图。

图3A是用于图像采集的示例性方法实施例的流程图。

图3B是详细说明图3A的角膜检测模块的流程图。

图3C是详细说明图3A的模糊检测模块的流程图。

图4是用于CFS评分的示例性方法实施例的流程图。

图5是示出用于执行本发明功能的系统的示例的示意图。

图6是用于使用图1的系统的示例性方法实施例的流程图。

图7A是图1的照明/光学设备的示例性实施例的示意图。

图7B是图7A的照明/光学设备的部件分解示意图。

图8是具有裂隙灯附接件的角膜图像采集系统的示例性替代实施例的示意图。

图9是描述使用荧光素时对眼部图像的染色区域进行分割的示例的图像。

具体实施方式

以下定义对于解释应用于本文所公开的实施例的特征的术语是有用的，并且仅用于定义本公开中的元素。

如在本公开中所使用的，“模糊”指的是这样的图像或图像的区域：从该图像中的边缘的一侧到另一侧的颜色过渡是平滑的而不是尖锐的。可以通过评估像素的局部区域中的连续像素之间的差值来计算模糊。

如在本公开中所使用的，“空间窗口”指的是由几何形状(例如，尺寸为m×n的正方形或矩形，或半径为r的圆)定义的局部连续像素的图像中的区域，。

如在本公开中所使用的，“评分”指的是眼睛的图像中的角膜染色量的测量值。使用诸如荧光素等示踪材料对眼睛染色，这种材料与指向眼睛的某些波长发生反应。基于色调和位置(区域)将评分分配给图像的部分(像素)。

如在本公开中所使用的，“可染色上皮部分(dyeable epithelia)”指的是多个可接受诸如荧光素染料的示踪材料的上皮细胞。

如在本公开中所使用的，在假设已知的平稳信号、噪声谱以及相加噪声的情况下，“维纳滤波器(Wiener filter)”指的是用于通过对观察到的噪声过程进行线性时不变(Linear Time-Invariant，LTI)滤波来产生期望或目标随机过程的评估的滤波器。维纳滤波器使评估的随机过程和期望过程之间的均方误差最小化。

如在本公开中所使用的，“图像金字塔”指的是一种图像的多尺度信号表示，其中图像经受重复平滑和二次采样。

现在将详细参考本发明的实施例，其示例在附图中示出。在可能的情况下，在附图和说明书中使用相同的附图标记来指代相同或相似的部件。

本发明的示例性实施例涉及一种用于采集和量化角膜荧光素染色的图像的系统和方法。在第一示例性实施例中，基于智能手机的系统包括附接到智能手机的光源，其中智能手机托管应用，该应用被配置为(1)将智能手机的相机与受试者的眼睛对准，(2)采集眼睛的多个图像，以及(3)基于多个图像确定CFS评分。给出了用于相机对准、图像采集和确定CFS评分的方法的示例性实施例。

图1是用于本发明的系统100的第一示例性实施例的示意性框图。照明/光学设备120经由诸如粘合剂、紧固件、带子以及其他可能方式的附接件装置130附接到智能手机140。照明/光学设备120包括用于照射受试者110的眼睛的光源122。诸如一个或多个透镜的光学器件125接收来自受试者110的眼睛的反射光，并将眼睛110的图像128提供给智能手机140的相机141。附接件装置可以提供孔径和/或导管132以将眼睛110的图像128传送到相机112。

如下所述，光源122可以位于照明/光学设备120的内部，或可以位于照明/光学设备120的外部。照明/光学设备120可以直接与受试者110的眼睛相接，或者照明/光学设备120可以附接到在受试者110的眼睛和照明/光学设备120之间传送光的一个或多个附加设备(未示出)，该附加设备用于提供照明、光学器件和/或受试者定位。

除了相机141之外，智能手机140还包括显示器142，例如具有图形用户界面的触摸屏，以及音频换能器144，例如一个或多个扬声器以提供诸如警报和/或口头指令的可听内容。可选地，智能手机可以经由诸如蓝牙扬声器、耳机或耳塞之类的有线或无线外部设备来提供可听内容。智能手机140托管包括执行CFS功能的模块的CFS应用程序145，例如包括对准模块200、图像采集模块300和CFS评分模块，下面详细描述其中的每个模块。在可替代实施例中，其他设备可以提供图1的智能手机140的功能，其他设备例如，但不限于平板电脑、膝上型电脑或台式电脑。在可替代实施例中，CFS应用程序145可以从智能手机140远程托管，例如，CFS应用程序145可以由基于云的服务器(未示出)托管。

图2是对准工具200的示例性方法实施例的流程图。应该注意的是，流程图中的任何过程描述或方框应该被理解为表示包括用于在过程中实现特定逻辑功能的一个或多个指令的模块、分段、代码的部分或步骤，如本发明领域的技术人员所理解的，可替代实施方式包括在本发明的范围内，其功能可以按照与所示或讨论的顺序不同的顺序执行，包括基本上同时或以相反的顺序执行，这取决于所涉及的功能。在图1所示的系统100的背景下描述该方法。

如框210所示，相机141被校准。例如，一个已知尺寸的圆形校准图案可以放置在相机前面，光源122(图1)在校准图案上投射一个已知颜色的圆形，用户将照明/光学设备120移近或移远以获得校准图案的焦点。用户可以例如通过按压智能手机140上的按钮或显示器142上由图形用户界面(Graphical User Interface，GUI)呈现的虚拟按钮来指示图案对焦。应该注意的是，校准通常在图像采集开始时执行，并且通常不需要采集每个后续图像。

照明/光学设备向对准模块200提供校准图案上的投射圆形的图像。对准模块200通过识别投射光的已知颜色并基于投射光相对于校准图案的尺寸计算以像素为单位的投射光直径，来分割图像。对准模块200存储计算出的投射光的水平直径D。例如，可以通过提取蓝色通道、设置像素强度阈值、创建具有高蓝色强度的像素的二元掩模、通过侵蚀/扩大掩模来去除噪声、去除小于尺寸阈值的额外不连接区域、将椭圆形状拟合到检测区域的边缘以及计算以像素为单位的最适配检测区域的椭圆的水平直径，来计算蓝色投射圆形光的以像素为单位的投射直径。

如框220所示，用户从显示器142显示的实时图像预览开始，开始采集受试者的眼睛的角膜图像。如框230所示，随着相机焦点的调整，计算(如上所述)、更新和存储投射光的直径Dc。如框240所示，例如当用户利用相机对焦在角膜上时，对准模块检测角膜上焦点的变化。例如，可以通过将实时投射光直径与在校准期间为最佳焦点计算的直径进行比较，来检测焦点的变化。如框250所示，利用显示器142显示在图像预览上的投射光直径的叠加表示。仅当Dc＝D时才提示用户采集图像，如框260所示，例如，通过改变覆盖圆的颜色，例如从红色变为绿色进行提示。

图3A是用于图像采集工具300的示例性方法实施例的流程图。如框200所示并在图2中展开，如上所述，相机与受试者的角膜对准。最初，相机142被设置为固定焦点、曝光和ISO。例如，对于iPhone SE2，镜头位置为0.6，ISO为120，曝光为1/30。如框310所示，在对准和对焦之后，检测到用户按下相机的快门按钮。如框320所示，相机在多个焦距处采集多个角膜图像，以补偿角膜和眼表的曲率。例如，图像采集工具可以根据手动设置的焦距自动改变焦距，因此多个图像包括具有根据手动设置的焦距的焦距的第一图像、具有比第一图像更短的第二焦距的第二图像、以及具有比第一图像更长的第三焦距的第三图像。例如，图像的数量可以是三个，其中第二图像具有比第一图像短1.5mm的焦距，第三图像具有比第一图像长1.5mm的焦距。尽管在该示例中收集了三个图像，但是可替代地，多个图像可以包括2、4、5、6或更多图像，并且每个图像之间的焦距可以大于或小于1.5mm。连续图像之间的焦距差不必相等。

如框330所示并在图3B中展开，角膜检测模块计算每个图像的感兴趣区域。角膜检测模块330应用深度学习方法。如框331所示，基于角膜形状的水平尺寸和垂直尺寸来计算角膜检测可靠性评分，并在下文进一步描述。如框332所示，使用在初始校准中获得的校准因子将水平尺寸和垂直尺寸从像素转换为尺寸单位(例如，mm)。如框333所示，将计算出的角膜尺寸与人类角膜的平均尺寸进行比较，并且如框334-335所示，所计算出的角膜的尺寸偏差大于阈值Cth，提示用户重新采集图像。如框336所示，角膜边界与眼睑的边界一起用于计算暴露且未被眼睑覆盖的角膜面积。可见角膜的百分比存储为Cv。如框337所示，对于每个图像，基于角膜和眼睑的交点(intersection)检测，将感兴趣区域记录为二元感兴趣区域掩模。

如框340所示并在图3C中展开，对每个图像计算角膜区域中的模糊。模糊检测方法基于对图像的2D导数函数的分析。如框341所示，作为非限制性示例，使用从5到15个像素的不同空间窗口来计算一阶导数。作为窗口尺寸的函数的一阶导数在该函数已经稳定在预定阈值Bth时表示模糊。如框342所示，模糊程度较低的区域被存储为二元掩模。二元模糊掩模用于下文所述的角膜荧光素染色图像分割。如框343所示，为每个图像计算总模糊评分作为感兴趣区域中所有像素的模糊评分的平均值，并将其存储为Bsc。如框340所示，在每个采集的图像中计算总光照度(overall light level)，其中RGB图像被转换为灰度，计算所有灰度的平均值，将平均值归一化并存储为Lsc。如框360所示，将模糊评分Bsc、角膜暴露的百分比Cv和光照度Lsc与预定阈值进行比较。作为非限制性示例，光照度阈值可以是0.1，角膜可靠性阈值可以是0.12，模糊可靠性阈值可以是0.6，角膜可见阈值的百分比可以是0.9。

例如，如框370所示，计算二元质量评分，例如通过模糊、光照和角膜暴露阈值结果之间的逻辑与(AND)运算。在质量评分不足的情况下，模块300指导用户重新采集提供关于哪些评分不足的反馈的图像。在质量评分足够的情况下，图像与感兴趣区域掩模一起被存储并发送到CFS处理模块400。

考虑到角膜的曲率和裂隙灯的高放大率，传统的图像采集没有足够的景深来清晰地定义高频信号，如CFS图像中的点状物。当对焦在角膜的中心时，边界处的像素略有模糊，从而导致对失焦像素产生低通光学滤波效果。图像采集模块300提供由智能手机处理器逐步调节的在不同景深处以原始(RAW)格式执行的多个图像的时间控制采集。在该步骤期间，图像采集模块300在按下主屏幕上的快门按钮时触发，并在不同焦距处捕获多个图像。然后，处理器将原始格式的图像合并成一个单独的图像，以便后续处理。最终的图像从不同图像中获取角膜的不同部分。最终像素值P被计算为所采集的图像中对应像素位置之间的线性组合。每个分量根据距角膜中心的距离d进行加权。公式1：

i,j∈C，其中C是感兴趣的角膜区域

其中D是权重索引，N是采集的图像的数量，R是用于归一化距离d_ij的以像素为单位的角膜区域的半径。最终结果是，角膜中心的像素更多依赖于具有较短焦距的图像，而角膜边界处的像素则依赖于具有较长焦距的图像。

图像处理代码在智能手机和/或远程服务器中本地运行，并且在图像采集之后运行。以原始格式采集和处理图像，而没有有损压缩或采集伪影和美化。图像处理代码可以适用于移动处理器。本实施例是关于

IOS设备描述的，但也适用于Android和其他操作系统。可以使用与使用Xcode编程环境开发的Objective C

集成的程序计算机编程语言来实现iOS的代码。一般而言，图像处理提供：

·预处理，包括滤波、颜色空间转换和图像直方图计算。

·评估和抑制确定颜色成分，增强绿色度，并计算像素的绿色评分。

·后处理，包括平滑和伽马校正。

图4A是CFA评分工具400的示例性方法实施例的流程图。如框410所示，感兴趣区域掩模(图3B，框337)与模糊掩模(框242)相交。如框420所示，计算所有像素的绿色(G)通道和蓝色(B)通道之间的差值，并对其进行归一化。如框430所示，基于蓝色通道和绿色通道之间差值的平均值和标准差来应用阈值。阈值可以如下所述被自动确定。

如框440所示，针对多个分辨率(尺度)生成多个CFS掩模，其中每个掩模由被识别出染色的像素组成。生成CFS掩模还需要计算特定颜色通道的特定尺寸的窗口(例如，绿色通道的窗口尺寸为5x5的窗口)中的中心像素和周围像素之间的差值。中心和周围之间的差值大于阈值的每个像素被归类为CFS评分的候选像素。例如，图像分辨率(尺度)的范围可以从最大比例(全尺寸)的分辨率为3024x 4032的1200万像素图像到诸如1512x 2016、756x1008和379x 504的较小比例的图像。如框450所示，对在不同分辨率和不同景深处获得的多个图像中的每个图像的染色掩模进行组合，例如通过逻辑与(ADD)运算进行组合。如框460所示，计算在组合掩模中被识别出染色的像素的数量。如框470所示，例如通过确定在感兴趣的角膜区域中的被染色的像素的总数与像素总数的比例，来计算代表被染色的角膜百分比的CFS评分。

图6是参照上述示例性方法实施例的用于使用图1的系统的示例性方法实施例的流程图。如框620所示，将诸如荧光素的示踪介质滴入到受试者620的眼睛中。如框630所示，智能手机140和照明/光学设备120与受试者110的眼睛对准。如框640所示，在不同的景深处采集多个图像。如框650所示，根据多个图像计算CFS评分。图9描绘了使用荧光素时对眼部图像900的染色区域920进行分割的示例。如框660所示，CFS评分被上传到诊断记录和/或云服务器。

照明/光学设备120(图1)可以结合内部裂隙灯和LED光源，或者可以适于接收来自外部裂隙灯设备的光。图7A-7B是图1的照明/光学设备120的示例性实施例的示意图。光源122包括用于至少一个白色LED 738和可选地一个或多个额外的LED 736的外壳，这些LED例如发射期望的波长以照射角膜。用于LED光的准直透镜710用于将发射的光束聚焦，例如聚焦在15°处。光源可以包括一个或多个滤波器，例如，中心波长为470nm的蓝色带通滤波器795。光源122可以被配置为管状外壳，该管状外壳被配置成封闭光学器件125，以保持所有部件就位，并允许安装在现有的智能手机120(或相机)外壳设计上。

光学器件125可包括非球面消色差透镜732，其提供2x至4x范围内的放大率，例如3x微距放大率。示例性消色差透镜732是直径25mm x 40mm EFL非球面消色差透镜(参考https://www.edmundoptics.com/p/25mm-diameter-x-40mp-efl-aspherized-achromaticlens/10169/)。长焦变焦透镜系统780可以提供额外的放大率，例如2倍放大率。长焦镜头可以集成到智能手机140中，或者可以在智能手机140的外部。光学器件125可以包括滤光器，例如500nm波长的高通黄色滤光器790。

照明/光学设备120可以包括外壳760中的电源，外壳760附接到智能手机120或智能手机120的外壳。电源可以是例如由附接到例如光源122或电源外壳760的电源开关740致动的由电池供电的电源。

在以下CFS分割的示例性实施方式中，接收彩色图像(RGB)和用于角膜区域的二元掩模作为输入，并且CFS分割提供在角膜区域中检测到的CFS区域的二元掩模作为输出。

1、将用于角膜区域的二元掩模与用于角膜中的镜面反射的掩模相结合，以产生修改后的掩模。

2、例如通过执行二元与运算，将修改后的掩模应用于输入图像。

3、应用修改后的掩模后，计算绿色通道和蓝色通道之间的差值作为最大灰度级(255)的百分比。

4、在多个级别上建立图像的图像金字塔表示，例如，在四个级别上。

5、对每个输入图像通道分别执行维纳滤波。

6、例如，对每个通道在经滤波的输入图像的5×5窗口内计算空间平均值。

7、针对滤波图像的绿色通道和蓝色通道之间的差值，计算5×5窗口内的空间平均值。

8、计算上述步骤6和7中获得的空间平均图像的平均值和标准差。

9、基于在步骤8中计算的平均值和标准差，为局部邻域差值设置阈值。

10、将绿色通道和蓝色通道之间存在较大差值的区域识别为CFS像素的候选位置。这里，“较大差值”是指绿色通道和蓝色通道之间的差值大于预定的阈值百分比，例如，绿色通道的值比蓝色通道高20％左右。

11、对于在平均绿色分量中的候选像素位置周围的每个25×25块，计算中心5×5子块和八个外围5×5子块之间的差值。

12、统计中心子块和每个外围子块之间的差值超过邻域差值阈值的实例。

13、如果对于大多数块，中心子块和每个外围子块之间的差值高于阈值，则这些差值的总和包括在该候选位置的列表中。

14、为所有识别的候选位置计算差值之和的直方图分布中的最大值。

15、该最大值用作计算CFS掩码的最终全局阈值。

16、执行形态学操作以清理掩模。

17、对图像金字塔的每个后续级别重复步骤5至16。

18、对来自每个金字塔级的所有CFS掩模输出值执行二元或(OR)运算，以获得最终掩模。

虽然上述实施例的描述通常指的是RGB颜色空间中的蓝色和/或绿色通道，但在可替代的实施例中，给定颜色空间内的所选通道可根据所选择的示踪材料和/或所采集的输入图像的颜色空间而变化。

用于执行上述详细描述的功能的本系统可以是例如，诸如智能手机、平板计算机、膝上型计算机或台式计算机的计算装置，其示例在图5的示意图中示出。系统500包含处理器502、存储设备504、其中存储有定义上述功能的软件508的存储器506、输入和输出(I/O)设备510(或外围设备)，以及允许在系统500内进行通信的本地总线或本地接口512。如本领域所公知的，本地接口512可以是例如但不限于一条或多条总线或其他有线或无线连接。本地接口512可以具有附加元件(为简化起见而被省略)，例如控制器、缓冲器(高速缓存)、驱动器、中继器和接收器，以实现通信。此外，本地接口512可以包括地址、控制和/或数据连接，以实现上述部件之间的适当通信。

处理器502是用于执行软件，特别是存储在存储器506中的软件的硬件设备。处理器502可以是任何定制的或市售的单核或多核处理器、中央处理单元(Central ProcessingUnit，CPU)、与本系统500相关联的若干处理器中的辅助处理器、基于半导体的微处理器(以微芯片或芯片组的形式)、宏处理器或通常用于执行软件指令的任何设备。

存储器506可以包括易失性存储器元件(例如，随机存取存储器(诸如DRAM、SRAM、SDRAM等RAM)和非易失性存储器元件(例如，ROM、硬盘驱动器、磁带、CDROM等)的任意一个或其组合。此外，存储器506可以结合电、磁、光学和/或其他类型的存储介质。需要注意的是，存储器506可以具有分布式构架，其中各种部件彼此远离，但是可以由处理器502访问。

根据本发明，软件508定义由系统500执行的功能。存储器506中的软件508可以包括一个或多个单独的程序，每个程序包含用于实现系统500的逻辑功能的可执行指令的有序列表，如下所述。存储器506可以包含操作系统(Operating System，O/S)520。操作系统基本上控制系统500内程序的执行，并提供调度、输入-输出控制、文件和数据管理、存储器管理、以及通信控制和相关服务。

I/O设备510可以包括输入设备，例如但不限于键盘、触摸屏、鼠标、扫描仪、麦克风等。此外，I/O设备510还可以包括输出设备，例如但不限于打印机、显示器等。最后，I/O设备510还可以包括通过输入和输出进行通信的设备，例如但不限于调制器/解调器(调制解调器；用于访问另一个设备、系统或网络)、射频(Radio Frequency，RF)或其他收发器、WiFi、蓝牙、电话接口、网桥、路由器或其他装置。

如上所述，当系统500在运行时，处理器502被配置为执行存储在存储器506内的软件508，向存储器506传送数据和从存储器506传送数据，并且根据软件508总体上控制系统500的运行。

当系统500的功能在运行时，处理器502被配置为执行存储在存储器506内的软件508，向存储器506传送数据和从存储器506传送数据，并且根据软件508总体上控制系统500的运行。操作系统520由处理器502读取，可能在处理器502内被缓冲，然后被运行。

当系统500以软件508实现时，应该注意的是，用于实现系统500的指令可以存储在任何计算机可读介质上，以供任何计算机相关的装置、系统或方法使用或与其结合使用。在一些实施例中，这样的计算机可读介质可以对应于存储器506和存储设备504中的任一个或两个。在本文的上下文中，计算机可读介质是电、磁、光或其他物理设备或装置，其可以包含或存储由计算机相关的设备、系统或方法使用与其结合使用的计算机程序。用于实现该系统的指令可以体现在任何计算机可读介质中，以供处理器或其他此类指令执行系统、装置或设备使用或与之结合使用。尽管已经以示例的方式提到处理器502，但是在一些实施例中，这种指令执行系统、装置或设备可以是任何基于计算机的系统、包含处理器的系统或可以从指令执行系统、装置或设备获取指令并执行指令的其他系统。在本文的上下文中，“计算机可读介质”可以是能够存储、通信、传播或传输程序以供处理器或其他此类指令执行系统、设备或装置使用或与之结合使用的任何装置。

这样的计算机可读介质可以是例如但不限于电、磁、光、电磁、红外或半导体系统、装置、设备或传播介质。计算机可读介质的更具体的示例(非穷举列表)包括以下各项：具有一根或多根线的电连接(电)、便携式计算机磁盘(磁)、随机存取存储器(Random AccessMemory，RAM)(电)、只读存储器(Read-Only Memory，ROM)(电)、可擦除可编程只读存储器(EPROM、EEPROM或闪存)(电)、固态驱动器(Solid State Drive，SSD)、光纤(光)和便携式光盘只读存储器(Compact Disc ROM，CDROM)(光)。需要注意的是，计算机可读介质甚至可以是在其上打印程序的纸或其他合适的介质，这是因为程序可以通过例如纸或其他介质的光学扫描来以电子方式捕获，然后在必要时以合适的方式编译、解释或以其他方式处理，然后存储在计算机存储器中。

在可替代实施例中，在系统500以硬件实现的情况下，系统500可以用以下技术的任意一种或组合来实现，这些技术在本领域中是公知的：具有用于根据数据信号实现逻辑功能的逻辑门的离散逻辑电路、具有适当组合逻辑门的专用集成电路(ApplicationSpecific Integrated Circuit，ASIC)、可编程门阵列(Programmable Gate Array，PGA)、现场可编程门阵列(Field Programmable Gate Array，FPGA)等。

与先前的方法相比，上述实施例提供了重要的优点：

-智能手机摄像头(相机)直接附接到光学系统，而不会降低图像质量。

-引导并快速对准镜头。

-图像采集软件，用于指导用户并规范化图像采集过程，以便在不同采集之间进行更可靠的比较。

-图像处理软件，提供具有医学价值的用于监测眼表状况的染色评分。

-图像采集和处理考虑了角膜曲率和深度。

在具有增加的景深的多层图像采集中的像素的内插可以替代地用遵循根据等式2的指数双二次方程的权重w_D来实现：

其中，D是权重的索引，N是采集的图像数量，并且a是与函数的半最大值全宽成比例的因子。

图像处理模块可以包括使用先前训练的神经网络的分类模块。此类模块区分由荧光素激发的像素和不与染料反应的像素(角膜的健康部分)。

可替代的实施例可以通过定制的图像处理模块来提供各种颜色相关的眼表特征的量化，以拟合适当的颜色通道。例如，1)用除荧光素以外的染料(例如，丽丝胺绿，二碘曙红)或根本不使用任何染料对角膜和结膜进行染色，2)使用不同颜色或白光的光源，3)在引导图像采集协议中呈现除圆形以外的形状，以容易地选择不同于角膜的眼表的区域(例如，适配鼻结膜的三角形)。

可替代的实施例可以向角膜的不同区域提供与其临床重要性相关的不同值(评分权重)，例如，对瞳孔区域和视轴提供更大的权重，或者在疾病对视力产生更多干扰的情况下提供更大的权重，以建立更具有临床意义并代表角膜损伤的评分。在这种加权分级系统中，角膜的上部区域可能会被忽略或在评分中获得非常低的权重。

加权的临床意义评分可以包括诸如诊断类型、年龄、环境因素(湿度、气候)、种族、性别、职业活动、计算机或屏幕使用时间之类的变量以及其他临床意义的变量。可以基于评分系统的预期实际应用来定制评分：例如，临床试验、角膜状况的初始诊断、常规医学检查等。临床意义评分可以与医学诊断相关联，以便通过机器学习算法提供辅助自动化诊断。

在其他的实施例中，结膜染色分级特征可用于补充CFS和眼表临床意义评分。临床意义评分中的疾病不一定是主要的眼部疾病，还可以是伴有眼表介入的全身性疾病(例如，糖尿病、皮肤病等)。

眼表疾病潜在机制的多样性和患者反应的预期变化推动了许多其他眼表疾病治疗方法的研发，制药商已经准备推出几种候选药物。本文所述的实施例提供的具有更精细、连续尺度增量的标准化和客观评分系统可以促进与眼表疾病相关的临床试验，并加速新型有效药物的商业可用性。在缺乏治疗眼表疾病的新药的情况下，面临严重的眼表疾病病例，角膜专家使用标签外应用的局部或口服药物、从患者自身血液提取的定制和易腐的滴眼液制剂或其他干预措施。这样的治疗方法耗时、昂贵，并且在许多情况下保险公司不报销，成为患者和医疗保健系统的主要经济负担。易于扩展和部署的客观CFS测量技术可以在结果测量中提供较小的可变性，在多中心研究中提供灵活和一致的方法，并最终减少新疗法批准的成本和时间。

在对眼表疾病进行初步治疗后，患者可能会经历各种各样的变化，包括对特定治疗的良性或不良反应。因此，医疗管理应由专业临床医生定期进行和监测。典型的监测频率是每6个月一次，但更高的频率，可能是每1-3月，会改善护理。然而，频繁的门诊就诊可能会与患者的时间和经济限制相冲突，从而对提供最佳护理提出挑战。未经监测和治疗的严重干眼症会导致疤痕、溃疡、感染，甚至角膜穿孔，这对眼睛健康和清晰视力至关重要。非专业眼表疾病眼科护理人员的最佳眼表疾病监测和改善的管理可以通过由未经培训的人员和全科医生从业者实施的新的可扩展和客观的测试而显著改善。

本文所述的实施例的基于智能手机的技术可以减少可变性并改善医疗护理的获取和交付。在其他情况下，患有如糖尿病等慢性疾病的人可以在没有症状的情况下表现出眼表疾病的临床体征(如CFS)。在这种情况下，医生可能很难确定这是由于以前的CFS评分系统的可变性还是角膜上皮的实际变化导致的，造成了混乱并使治疗管理复杂化。角膜专家面临着为农村或服务不足地区的患者提供临床护理的额外挑战，当地护理人员可能没有足够的经验。在这两种情况下，本实施例可以提供非常需要的一致和客观的结果。

虽然上述实施例是针对CFS评分的示例，但是本发明也可应用于眼表的其他区域，例如但不限于结膜染色。例如，在使用绿色染料而不是黄色染料的结膜成像的某些情况下，可以使用普通白光。当使用绿色染料(丽丝胺绿)时，处理可以使用不同的颜色通道。常用的三种染料包括荧光素、丽丝胺绿和二碘曙红。

对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本发明的结构进行各种修改和变化。基于上述内容，本发明旨在涵盖本发明的修改和变化，只要它们落入以下权利要求及其等同物的范围内。

Claims (17)

1.一种用于确定受试者的眼表内的具有可染色上皮部分的角膜和/或邻近区域部分的染色评分的系统，包括：

便携式计算设备，所述便携式计算设备还包括相机、显示器、存储器和处理器，其中所述存储器被配置为存储用于染色评分应用的非暂时性指令；

照明/光学设备，所述照明/光学设备包括光源和光学器件并被配置为接收包括所述角膜的图像；以及

附接件装置，所述附接件装置被配置为将所述照明/光学设备可移除地附接到所述便携式计算设备，

其中，所述染色评分应用还包括：

对准模块；

图像采集模块；以及

染色评分模块。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述便携式计算设备是由智能手机、平板电脑、台式电脑和膝上型电脑组成的组中的一种。

3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述图像采集模块还包括角膜检测模块和模糊检测模块。

4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述对准模块被配置为根据所述受试者的角膜来对准相机。

5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述图像采集模块被配置为利用相机采集所述受试者的多个眼部图像。

6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述染色评分模块被配置为从多个眼部图像中确定所述受试者的眼表内的角膜和/或邻近区域部分的染色评分。

7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述染色评分应用至少部分地由远程服务器托管。

8.一种用于对准相机以采集受试者的眼部图像的基于计算机的方法，包括以下步骤：

显示角膜的实时图像预览；

计算和存储以像素为单位的投射光尺寸Dc；

检测所述实时图像预览的焦点变化；

在所述实时图像预览上叠加投射光形状；以及

当Dc等于在校准图案上的投射光的水平尺寸D时，提示用户采集所述眼部图像。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述方法还包括以下步骤：通过确定所述校准图案上的所述投射光的水平尺寸D来校准所述相机。

10.一种用于利用相机采集包括受试者眼表内的角膜和/或邻近区域部分的多个眼部图像的基于计算机的方法，包括以下步骤：

检测相机快门的致动；

将所述相机自动地调整到与多个图像对应的多个焦距；

计算所述多个图像中的每个图像的感兴趣区域；

计算所述多个图像中的每个图像的模糊区域；

计算所述多个图像的总光照度Lsc；

对于每个图像，将总模糊评分Bsc、所述角膜的暴露面积Cv和Lsc与预定阈值进行比较；以及

根据阈值比较，计算二元质量评分。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，计算所述多个图像中的每个图像的感兴趣区域还包括以下步骤：

计算角膜检测可靠性评分；

将角膜尺寸从像素转换为尺寸单位；

将所计算的角膜尺寸与偏离人类平均角膜尺寸的阈值Cth进行比较；

计算并存储所述角膜的暴露面积Cv；以及

在所述角膜和眼睑的每个交点处记录感兴趣区域的二元掩模。

12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述方法还包括以下步骤：替换具有不满意质量评分的图像。

13.根据权利要求10所述的方法，其中，计算所述多个图像中的每个图像的模糊区域还包括以下步骤：

利用空间窗口计算一阶导数；

将模糊区域存储为二元模糊掩模；以及

计算并存储每个图像的总模糊评分Bsc。

14.根据权利要求10所述的方法，其中，所述感兴趣区域对应于所述受试者的所述角膜和眼睑的交点。

15.一种用于从多个眼部图像中确定受试者的眼表内的角膜和/或邻近区域部分的染色评分的方法，包括以下步骤：

使所述多个眼部图像中的眼部图像的感兴趣区域眼部掩模与模糊眼部掩模相交；

计算和归一化所有像素的第一颜色通道和第二颜色通道之间的差值；

基于所述第一颜色通道和第二通道之间的差值的平均值和标准差应用阈值；

针对对应的多个分辨率，生成具有被识别出染色的像素的多个眼部掩模；

通过对以多个分辨率在不同景深处获得的图像中的每个图像的染色掩模进行组合，来形成组合掩模；

识别所述组合掩模中的染色像素；

计算在所述组合掩模中被识别出染色的像素的数量；以及

根据染色像素与未染色像素的比例生成染色评分。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述多个分辨率的范围从大至3024×4032到小至379×504。

17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述第一颜色通道为绿色，所述第二颜色通道为蓝色。

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