CN116096453A - 可摄入药物递送装置 - Google Patents

Abstract

用于向对象进行施用的药物递送装置可包括容纳活性药物成分的储存器和势能来源。所述药物递送装置还可包括与所述势能来源有效地相关联的触发器。所述触发器可被配置成在所述对象中的预定位置处致动以将所述活性药物成分的射流部署到胃肠道相邻部分的组织中。在一些情况下，所述射流可以被部署到所述对象的胃和/或小肠的组织中。此外，在一些实施方案中，可以选择所述射流的操作参数，使得所述射流穿透胃肠道的组织以形成布置在所述组织中的所述活性药物成分的贮库。

Description

可摄入药物递送装置

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2020年8月10日提交的美国临时申请序列号63/063,818的权益，其以整体并入本文。

技术领域

公开的实施方案涉及可摄入药物递送装置和相关的使用方法。

背景技术

某些治疗剂由大且复杂的分子构成，其在当通过经口-胃肠(gastrointestinal，GI)途径施用时容易变性。因此，需要这些治疗剂的患者通常使用GI途径之外的更具侵入性的药物施用形式，包括例如皮下注射。

发明内容

在一些实施方案中，被配置成用于向对象进行施用的药物递送装置包含：储存器，其被配置成容纳活性药物成分；势能来源；触发器，其与势能来源有效地相关联，其中该触发器被配置成在对象的胃中致动；以及出口，其与储存器流体连通。当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以足以穿透出口附近的胃组织的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。由势能来源提供以形成活性药物成分的射流的峰值功率(peak power)为9瓦(W)至130W。

在一些实施方案中，被配置成用于向对象进行施用的药物递送装置包含：储存器，其被配置成容纳活性药物成分；势能来源；触发器，其与势能来源有效地相关联，其中触发器被配置成在对象的胃中致动；以及出口，其与储存器流体连通。当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以足以穿透出口附近的胃组织的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。该出口、储存器和势能来源被配置成在不贯穿胃肌层(muscularis layer)的情况下在胃组织中形成活性药物成分的贮库(depot)。

在一些实施方案中，向对象施用活性药物成分的方法包括触发对象的胃中活性药物成分的射流的部署，以及用该射流穿透对象的胃组织，其中施加以形成活性药物成分的射流的峰值功率为9瓦(W)至130W。

在一些实施方案中，向对象施用活性药物成分的方法包括触发对象的胃中活性药物成分的射流的部署，用该射流穿透对象的胃组织，以及在不贯穿胃肌层的情况下在胃组织中形成活性药物成分的贮库。

在一些实施方案中，被配置成用于向对象进行施用的药物递送装置包含：储存器，其被配置成容纳活性药物成分；势能来源；触发器，其与势能来源有效地相关联，其中触发器被配置成在对象的小肠中致动；以及出口，其与储存器流体连通。当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以足以穿透出口附近的小肠组织的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。由势能来源提供以形成活性药物成分的射流的峰值功率为3瓦(W)至6.5W。

在一些实施方案中，被配置成用于向对象进行施用的药物递送装置包含：储存器，其被配置成容纳活性药物成分；势能来源；触发器，其与势能来源有效地相关联，其中触发器被配置成在对象的小肠中致动；以及出口，其与储存器流体连通。当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以足以穿透出口附近的小肠组织的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。该出口、储存器和势能来源被配置成在不贯穿小肠肌层的情况下在小肠组织中形成活性药物成分的贮库。

在一些实施方案中，向对象施用活性药物成分的方法包括触发对象的小肠中活性药物成分的射流的部署，以及用该射流穿透对象的小肠组织，其中施加以形成活性药物成分的射流的峰值功率为3瓦(W)至6.5W。

在一些实施方案中，向对象施用活性药物成分的方法包括触发对象的小肠中活性药物成分的射流的部署，用该射流穿透对象的小肠组织，以及在不贯穿小肠肌层的情况下在小肠组织中形成活性药物成分的贮库。

在一些实施方案中，被配置成用于向对象进行施用的药物递送装置包含：储存器，其被配置成容纳活性药物成分；势能来源；触发器，其与势能来源有效地相关联，其中触发器被配置成响应于一个或更多个预定条件而致动；以及出口，其与储存器流体连通。在一些实施方案中，当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以20m/秒至250m/秒的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。在一些实施方案中，由势能来源提供以形成活性药物成分的射流的峰值功率为9瓦(W)至130W。在一些实施方案中，当触发器被致动时，势能来源可压缩储存器，以足以穿透出口附近的胃组织的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。

在一些实施方案中，被配置成用于向对象进行施用的药物递送装置包含：储存器，其被配置成容纳活性药物成分；势能来源；触发器，其与势能来源有效地相关联，其中触发器被配置成响应于多个预定条件中的一个而致动；以及出口，其与储存器流体连通。在一些实施方案中，当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以20m/秒至250m/秒的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。在一些实施方案中，该出口、储存器和势能来源被配置成在不贯穿胃肌层的情况下在胃组织中形成活性药物成分的贮库。在一些实施方案中，触发器可被配置成在对象的胃中致动。在一些实施方案中，当触发器被致动时，势能来源可压缩储存器，以足以穿透出口附近的胃组织的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。

在一些实施方案中，被配置成用于向对象进行施用的药物递送装置包含：储存器，其被配置成容纳活性药物成分；势能来源；触发器，其与势能来源有效地相关联，其中触发器被配置成响应于一个或更多个预定条件而致动；以及出口，其与储存器流体连通。在一些实施方案中，当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以40m/秒至80m/秒的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。在一些实施方案中，由势能来源提供以形成活性药物成分的射流的峰值功率为3W至6.5W。在一些实施方案中，触发器可被配置成在对象的小肠中致动。在一些实施方案中，当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以足以穿透出口附近的小肠组织的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。

在一些实施方案中，被配置成用于向对象进行施用的药物递送装置包含：储存器，其被配置成容纳活性药物成分；势能来源；触发器，其与势能来源有效地相关联，其中触发器被配置成响应于一个或更多个预定条件而致动；以及出口，其与储存器流体连通。在一些实施方案中，当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以在出口附近为40m/秒至80m/秒的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。在一些实施方案中，该出口、储存器和势能来源被配置成在不贯穿小肠肌层的情况下在小肠组织中形成活性药物成分的贮库。在一些实施方案中，触发器可以被配置成在对象的小肠中致动。在一些实施方案中，当触发器被致动时，势能来源压缩储存器，来以足以穿透出口附近的小肠组织的速度从储存器喷射活性药物成分通过出口。

应理解，上述概念和以下讨论的另外的概念可以以任何合适的组合布置，因为本公开内容在该方面不受限制。此外，当结合附图考虑时，本公开内容的其他优点和新特征通过以下多个非限制性实施方案的详细描述将变得明显。

附图说明

附图并不旨在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或几乎相同的组件可以由类似标记表示。为了清楚起见，并非在每个附图中都标出每个组件。在附图中：

图1A描绘了药物递送装置的一个实施方案的示意图；

图1B描绘了处于第一状态的图1A的药物递送装置的截面图；

图1C描绘了处于第二状态的图1A的药物递送装置的截面图；

图2A描绘了处于第一状态的药物递送装置的一个实施方案；

图2B描绘了处于第二状态的图2A的药物递送装置的截面图；

图3描绘了穿过对象的胃肠系统的药物递送装置的一个实施方案；

图4描绘了射流功率相对于时间的示意图；

图5A描绘了针对不同喷嘴尺寸的经计算射流力相对于时间的图；

图5B描绘了针对不同喷嘴尺寸的经计算射流功率相对于时间的图；

图5C描绘了针对不同喷嘴尺寸的实验射流力相对于时间的图；

图5D描绘了实验喷射功率相对于射流直径的图；

图5E描绘了实验递送效率相对于喷嘴尺寸的图；

图5F描绘了实验喷射功率相对于喷嘴尺寸的图；

图6A描绘了沿胃肠道的不同解剖结构的测量的和预测的射流性能参数；

图6B描绘了针对多种胃肠道组织的测量射流注射效率相对于喷射力的图；

图7是在胃中施用API的系链药物递送装置(tethered drug delivery device)的示意图；

图8A是参数输入：包括喷射力及其在胃组织中产生的递送效率的初步实验总结；

图8B是参数输入：包括喷射压力及其在胃组织中产生的递送效率的初步实验总结；

图9A是参数输入：包括喷射力及其在肠组织中产生的递送效率的初步实验总结；以及

图9B是参数输入：包括喷射压力及其在肠组织中产生的递送效率的初步实验总结。

具体实施方式

当通过经口-胃肠(GI)途径施用时，容易变性的大且复杂的分子通常作为治疗性治疗的一部分施用。需要这些治疗剂的患者经常必须使用更具侵入性的药物施用形式，例如皮下注射。使用这些更具侵入性的递送形式有时会导致日常依从性下降和/或生活质量降低。

鉴于以上，本发明人已经认识到可摄入递送装置的益处，该装置充分利用无针微射流将所期望的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)的剂量沿胃肠道(GI)递送至所期望的位置处，而不损害药物纯度、效力和/或剂量。特别地，本发明人已经认识到采用在GI道中的所期望的位置处自动释放剂量的触发器的可摄入递送装置的益处。本文中使用的GI道包括食管、胃、十二指肠、空肠、小肠和大肠。该递送装置可适于递送大且复杂的分子，例如蛋白质以及其他生物制剂，其在其他情况下可能不适于通过GI道递送，但是可使用任何合适的API。根据本文中所述的一些示例性实施方案，采用微喷射用于递送活性药物成分(API)的可摄入递送装置具有许多潜在益处。首先，根据本文中所述的一些示例性实施方案的可摄入递送装置可以不包括尖锐的点。第二，微射流避免了与致动和/或缩回针相关的机制，从而相对于基于针的系统降低了系统的复杂性和成本。与提供有普通化学渗透增强剂的其他摄入的API相比，使用射流部署的API还可产生与皮下注射相当的API的生物利用度的显著提高(约2％生物利用度)。最后，本文中所述的一些示例性实施方案的无针递送系统的实施相对于基于针的递送可在注射部位处产生较少的疼痛和/或创伤，以及增强的药动学(pharmacokinetic，PK)。

鉴于以上，本发明人已经认识到与将活性药物成分基于射流注射到对象的胃肠组织中相关的益处。然而，由于活性药物成分(API)的基于射流的部署是无针的，与射流相关的多个操作参数的控制可以决定API的射流被部署到哪个解剖结构中。例如，药物递送装置可以被配置成提供被适当地调节以用于以下的API的射流：将API腔内递送至胃肠道的腔内空间中(即湿射)；将API黏膜内递送至胃肠道的黏膜组织中；将API黏膜下递送至胃肠道的黏膜下组织中；将API腹膜内递送至对象的腹膜空间中；前述的组合；和/或任何其他合适的递送形式。在一些实施方案中，根据射流的靶组织和具体参数，API的贮库可以在靶组织中形成，在那里贮库可以是布置在靶组织中和/或在胃肠道的不同组织层之间的API的体积。在一些实施方案中，药物递送装置可以被配置成用于将API的射流递送至对象的胃和/或小肠中的组织中。可被选择以优化用于递送至这些不同组织位置中的射流的具体操作参数可包括，例如，射流功率、直径、剂量、相隔距离(standoff distance)、流体黏度、流体密度以及如以下进一步详述的其他合适的参数。

在一些实施方案中，当药物递送装置位于对象胃肠道内中所期望的位置处时，可通过触发来自药物递送装置的活性药物成分的射流的部署来向对象施用活性药物成分。根据本文中所述的一些示例性实施方案，射流可以由预定条件触发。在一些实施方案中，预定条件包括以下中的一种或更多种：在摄入药物递送装置之后的预定时间、GI道中的预定位置、与GI道的物理接触、GI道中的物理操作(例如，通过蠕动的压缩)、GI道的一种或更多种特征(例如，pH、压力、酸度、温度等)、或其组合。在一些实施方案中，当药物递送装置位于对象的胃和/或小肠中时，可以部署射流。在任一种情况下，可以适当选择射流的操作参数，使得射流以使所述射流穿透药物递送装置附近的对象胃肠道组织的足够的速度从药物递送装置发出，以在致动时在靠近药物递送装置的胃肠道组织中形成活性药物成分的贮库。在一些实施方案中，射流可以在不贯穿注射部位(在这里射流冲击胃肠道组织)下的胃肠道肌层的情况下在胃肠道组织中形成活性药物成分的贮库。本文中使用的术语“靠近……”和“……附近”可互换使用，并且在本文中定义为意指特定元件直接接触或在空间上足够靠近以实现特定功能，例如被本文中使用的相隔距离隔开。

不希望受到理论的束缚，本发明人已经认识到，用于将活性药物成分(API)递送至对象胃肠道组织中的期望靶位置的控制参数之一是在将API递送至靶组织中期间射流的峰值功率。例如，可以选择用于将API部署到靶组织中的射流的峰值功率，使得射流在不贯穿胃肠道的下层(underlying layer)的情况下形成布置在靶组织中的API的贮库。有利的是，该参数可以考虑多种其他操作参数，例如部署力、密度、黏度、射流的面积和射流的速度，使得能够针对所期望的应用设计和比较具有不同API和/或部署系统的递送装置。另外，本发明人已经认识到，适于在靶组织中形成贮库的峰值功率基于递送装置在对象胃肠道中的位置而变化。例如，用于在对象的胃中进行操作的最佳峰值功率不同于用于在对象的小肠和/或胃肠道的其他部分中进行操作的最佳峰值功率。

如上所述，在一些实施方案中，可期望将活性药物成分递送至对象的胃组织。因此，可以选择合适的峰值功率以允许射流穿透靠近布置在对象的胃中的药物递送装置的胃组织。在一些情况下，可以选择峰值功率以避免贯穿胃肌层。在这样的一个实施方案中，朝向对象的胃表面定向的射流的峰值功率可以大于或等于9W、10W、12W、15W、20W、25W、50W、100W，和/或任何其他合适的功率。相应地，射流的峰值功率可以小于或等于130W、100W、50W、25W、21W、15W、12W，和/或任何其他合适的功率。预期了前述范围的组合，其包括峰值功率为9 W至130W、9 W至100 W、9 W至50 W、9 W至25 W、9 W至21 W、9 W至15W、9W至12W、10W至130W、10W至100W、10W至50W、10W至25W、10W至21W、10W至15W、12W至130W、12W至100W、12W至50W、12W至25W、12W至21W、12W至15W、15W至130W、15W至100W、15W至50W、15W至25W、15W至21W、20W至130W、20W至100W、20W至50W、20W至21W、25W至130W、25W至100W、25W至50W、50W至130W、50W至100W、或100W至130W。如本文中所述，短语“一个值至另一个值”包括端点和端点之间的所有值。在一些情况下，以上功率可适于在对象的胃的黏膜下组织和/或肌层中形成贮库。或者，还预期了这样的一些实施方案：其中将药物递送装置配置成提供用于腔内递送的射流(其中将大部分活性药物成分注射到胃的腔内空间中)。在这样的一个实施方案中，射流的峰值功率可以小于9W。另外，还预期了这样的一些实施方案：其中药物递送装置被配置成用于腹膜内递送(其中通过贯穿胃肌层将大部分活性药物成分注射到腹膜空间中)。在一些实施方案中，胃中的腹膜内注射可对应于峰值功率大于约40W的射流。

还如上所述，在一些实施方案中，期望将活性药物成分递送至对象的小肠组织。因此，可以选择合适的峰值功率以允许射流穿透靠近布置在对象的小肠中的药物递送装置的小肠组织。在一些情况下，可以选择峰值功率以避免贯穿小肠肌层。在这样的一个实施方案中，朝向对象的小肠表面定向的射流的峰值功率可以大于或等于3.0W、3.1W、3.2W、3.3W、3.4W、3.5W、4.0W、4.5W、5W、5.5W、6.0W，和/或任何其他合适的功率。相应地，射流的峰值功率可以小于或等于6.5W、6.4W、6.3W、6.2W、6.1W、6.0W、5.5W、5.0W、4.5W，和/或任何其他合适的功率。预期了前述范围的组合，其包括峰值功率为3.0W至6.5W、3.0W至6.4W、3.0W至6.3W、3.0W至6.2W、3.0W至6.1W、3.0W至6.0W、3.0W至5.5W、3.0W至5.0W、3.0W至4.5W、3.1W至6.5W、3.1W至6.4W、3.1W至6.3W、3.1W至6.2W、3.1W至6.1W、3.1W至6.0W、3.1W至5.5W、3.1W至5.0W、3.1W至4.5W、3.2W至6.5W、3.2W至6.4W、3.2W至6.3W、3.2W至6.2W、3.2W至6.1W、3.2W至6.0W、3.2W至5.5W、3.2W至5.0W、3.2W至4.5W、3.3W至6.5W、3.3W至6.4W、3.3W至6.3W、3.3W至6.2W、3.3W至6.1W、3.3W至6.0W、3.3W至5.5W、3.3W至5.0W、3.3W至4.5W、3.4W至6.5W、3.4W至6.4W、3.4W至6.3W、3.4W至6.2W、3.4W至6.1W、3.4W至6.0W、3.4W至5.5W、3.4W至5.0W、3.4W至4.5W、3.5W至6.5W、3.5W至6.4W、3.5W至6.3W、3.5W至6.2W、3.5W至6.1W、3.5W至6.0W、3.5W至5.5W、3.5W至5.0W、3.5W至4.5W、4.0W至6.5W、4.0W至6.4W、4.0W至6.3W、4.0W至6.2W、4.0W至6.1W、4.0W至6.0W、4.0W至5.5W、4.0W至5.0W、4.0W至4.5W、4.5W至6.5W、4.5W至6.4W、4.5W至6.3W、4.5W至6.2W、4.5W至6.1W、4.5W至6.0W、4.5W至5.5W、4.5W至5.0W、5.0W至6.5W、5.0W至6.4W、5.0W至6.3W、5.0W至6.2W、5.0W至6.1W、5.0W至6.0W、5.0W至5.5W、5.5W至6.5W、5.5W至6.4W、5.5W至6.3W、5.5W至6.2W、5.5W至6.1W、5.5W至6.0W、6.0W至6.5W、6.0W至6.4W、6.0W至6.3W、6.0W至6.2W、6.0W至6.1W，和/或任何其他适当的峰值功率范围。在一些情况下，可以优选喷射功率为3.5W至6.5W、或4.0W至6.5W，因为那些喷射功率可以比其他喷射功率具有更高的注射效率。在一些情况下，以上功率可适于在对象的小肠的黏膜下组织和/或肌层中形成贮库。或者，还预期了这样的一些实施方案：其中药物递送装置被配置成提供用于腔内递送(其中大部分活性药物成分被注射到小肠的腔内空间中)的射流。在这样的一个实施方案中，射流的峰值功率可以小于3.0W。另外，还预期了这样的一些实施方案：其中药物递送装置被配置成用于腹膜内递送(其中通过贯穿小肠肌层将大部分活性药物成分注射到腹膜空间中)。在一些实施方案中，小肠中的腹膜内注射可对应于峰值功率大于约6.5W、7.0W，和/或任何其他合适功率范围的射流。

靶组织中贮库形成的效率可取决于特定靶组织和将活性药物成分的射流导向该组织时所应用的操作参数。本文中使用的API的剂量是指最初包含在药物递送装置中的API的量。贮库效率是指最初包含在药物递送装置中，随后被递送至靶组织中布置的贮库中的API的量的百分比。例如，可在对象的胃和/或小肠的黏膜下组织和/或肌层组织中形成贮库。如下所详述的，通过适当选择射流的操作参数，可以实现大于40％的贮库效率。例如，在一些实施方案中，药物递送装置的贮库效率可以大于或等于40％、50％、60％、70％，和/或任何其他合适的百分比。相应地，药物递送装置的贮库效率可以小于或等于95％、90％、80％、70％、60％，和/或任何其他合适的百分比。预期了前述的组合，其包括贮库效率为40％至95％、50％至95％、60％至95％、70％至95％、40％至90％、50％至90％、60％至90％、70％至90％、40％至80％、50％至80％、60％至80％、70％至80％、40％至70％、50％至70％、60％至70％、40％至60％、50％至60％，和/或其他合适的组合。另外，应理解贮库效率大于和小于上述贮库效率的两种情况都是可能的，因为本公开内容不以该方式进行限制。

根据施用于对象的特定API，本文中所述的一些示例性实施方案的药物递送装置可以被配置成将一系列不同剂量体积的API递送至对象。根据本文中所述的一些示例性实施方案，药物递送装置可包括其中布置有API的API储存器体积，其小于或等于500μL、300μL、200μL、150μL、100μL、75μL、50μL、25μL、10μL，和/或任何其他合适的体积。相应地，药物递送装置可包含大于或等于1μL、5μL、10μL、25μL、50μL、75μL、100μL、200μL、300μL，和/或任何其他合适体积的API储存器体积。预期了上述体积的组合，其包括但不限于储存器体积为1μL至500μL、1μL至300μL、1μL至200μL、1μL至150μL、1μL至100μL、1μL至75μL、1μL至50μL、1μL至25μL、1μL至10μL、10μL至500μL、10μL至300μL、10μL至200μL、10μL至150μL、10μL至100μL、10μL至75μL、10μL至50μL、10μL至25μL、25μL至500μL、25μL至300μL、25μL至200μL、25μL至150μL、25μL至100μL、25μL至75μL、25μL至50μL、50μL至500μL、50μL至300μL、50μL至200μL、50μL至150μL、50μL至100μL、50μL至75μL、75μL至500μL、75μL至300μL、75μL至200μL、75μL至150μL、75μL至100μL、100μL至500μL、100μL至300μL、100μL至200μL、100μL至150μL、150μL至500μL、150μL至300μL、150μL至200μL、200μL至500μL、200μL至300μL、或300μL至500μL。当然，药物递送装置中可以采用任何合适的储存器体积，因为本公开内容不限于此。另外，布置在靶组织中的API的贮库可具有通过上述相应的贮库效率与上述体积相关的体积。

为了在靶组织中形成有效的贮库，可期望将射流的功率保持在射流的峰值功率的预定范围内，持续预定时间段。如本文中所定义并且如图4中所示，射流的峰值功率(P_峰)是指射流的最大功率。阈值功率是指穿透对象的胃肠道内某一位置处的靶组织所需的最小射流功率。在一些实施方案中，峰值功率大于或等于阈值功率。“最佳峰值功率”是指适于在对象的胃肠道内某一位置处的靶组织中形成贮库效率为至少50％的所期望贮库的射流的最小峰值功率。例如，可将射流的功率保持在峰值功率的5％、10％，或其他合适的百分比内，持续预定时间段。例如，如图4中所示，最初可将射流功率提高直至其大于在时间t₁时的阈值功率P_Th，之后功率可继续提高至峰值功率P_峰。然后，可降低射流功率直至其等于在时间t₂时的阈值功率，其中预定时间段对应于时间t₁与t₂之间的差值。如图中所示，在该时间之后功率可继续下降。根据特定应用，预定时间段可以大于或等于1毫秒、10毫秒、50毫秒、100毫秒，和/或任何其他合适的时间段。相应地，预定时间段可以小于或等于300毫秒、200毫秒、100毫秒、50毫秒，和/或任何其他合适的时间段。预期了前述的组合，其包括例如预定时间段为1毫秒至300毫秒、1毫秒至200毫秒、1毫秒至100毫秒、1毫秒至50毫秒、10毫秒至300毫秒、10毫秒至200毫秒、10毫秒至100毫秒、10毫秒至50毫秒、50毫秒至300毫秒、50毫秒至200毫秒、50毫秒至100毫秒、100毫秒至300毫秒、或100毫秒至200毫秒。当然，应理解除以上所述的那些之外，还预期了相对于峰值功率的射流功率的适当范围和预定时间段，因为本公开内容不限于此。

根据本文中所述的一些示例性实施方案，药物递送装置的触发器可被配置成在预定时间下和/或在GI道中的预定位置处致动对象GI道中的药物递送装置。在一些实施方案中，触发器可以是被配置成与GI道的环境相互作用以致动药物递送装置的被动组件(passive component)。例如，在一些实施方案中，触发器可以是被配置成在GI道中溶解的糖塞或其他可溶解物质。可溶解塞可具有一定的厚度和/或形状，该厚度和/或形状至少部分地决定了可溶解塞溶解并最终致动药物递送装置的速度。在另一个实施方案中，触发器可以至少部分地由肠溶包衣形成。例如，在一些实施方案中，触发器可包括可溶解塞和布置在可溶解塞的外表面上的肠溶包衣二者，因为本公开内容不限于此。用于可溶解触发器的另一些合适的材料可包括但不限于糖醇例如二糖(例如异麦芽酮糖醇)、水溶性聚合物例如聚乙烯醇、肠溶包衣、时间依赖性包衣、肠溶和时间依赖性包衣、温度依赖性包衣、光依赖性包衣，和/或能够在对象的GI道中溶解的任何其他合适的材料。在一些实施方案中，触发器可包括可触发膜，所述可触发膜包括乙二胺四乙酸、谷胱甘肽或另外合适的化学物。在一些实施方案中，糖醇触发器可与肠溶包衣组合使用，所述肠溶包衣被配置成保护糖醇触发器直至药物递送装置在对象的GI道中被接收。在另一些实施方案中，触发器可包括pH响应包衣以帮助延迟触发，直至在摄入之后触发。在一些实施方案中，触发器可以是被配置成检测GI道的一个或更多个特征或者与胃肠道的一个或更多个特征相互作用以致动装置的传感器和/或电极。例如，可以使用检测与GI黏膜内衬(GI mucosal lining)的接触的传感器来致动装置。在采用传感器的一些实施方案中，触发器还可包括主动组件(activecomponent)，该主动组件响应于由传感器检测到的预定条件而移动或以其他方式被致动。例如，当检测到与GI道黏膜接触时，可以移动门控。在另一些实施方案中，触发器可以采用电力来熔化可破裂膜或使其弱化(例如，通过在导电可破裂膜上施加电压)和/或触发化学反应。当然，任何合适的主动或被动触发器均可应用于药物递送装置，因为本公开内容不限于此。

根据本文中所述的一些示例性实施方案，药物递送装置包括用于在药物递送装置中储存能量的势能来源，其用于在药物递送装置被致动时产生API的射流。在一些实施方案中，势能来源可以是压缩气体。可以直接将压缩气体储存在药物递送装置中，或者可以通过化学反应或相变来产生压缩气体。例如，在一些实施方案中，可以将干冰储存在药物递送装置的室中，使得当干冰升华时产生压缩气体。或者，可以在密封药物递送装置之前，将压缩气体提供给期望的室。在一些实施方案中，势能来源可以是弹簧(例如，压缩的压缩弹簧)。在一些实施方案中，势能来源可以是反应室。例如，反应室可允许酸和碱组合以产生气体，导致当装置被致动时API从药物递送装置排出。或者，在另一个实施方案中，触发器可以引爆位于室中的爆炸物质来产生加压气体，用于将API从药物递送装置排出。当然，当药物递送装置被致动时，可以采用任何合适的反应或其他势能来源来加压和驱动射流中的API，因为本公开内容不限于此。

如上所述，可以调节喷射功率以将API递送至GI道中具有不同穿透特性的不同靶组织中。喷射功率可以至少部分地由射流速度、流体密度和射流直径决定。因此，根据本文所述的一些示例性实施方案的药物递送装置可以进行适当的尺寸化并包括适当量的潜在能量，以产生具有足够功率的射流，从而将API递送至GI道期望位置的组织中。

为了实现本文中所述的示例性喷射功率，由本文中所述的一些示例性实施方案的药物递送装置产生的射流可具有相应的速度。因此，在一些实施方案中，药物递送装置可被配置成产生速度小于或等于250m/秒、200m/秒、150m/秒、130m/秒、100m/秒、75m/秒、50m/秒和/或另外的适当速度的射流。相应地，药物递送装置可被配置成产生速度大于或等于20m/秒、30m/秒、50m/秒、80m/秒、100m/秒、150m/秒、200m/秒和/或另外的合适速度的射流。预期了上述范围的组合，其包括但不限于射流速度为20m/秒至250m/秒、20m/秒至200m/秒、20m/秒至100m/秒、20m/秒至150m/秒、20m/秒至100m/秒、20m/秒至75m/秒、20m/秒至50m/秒、50m/秒至250m/秒、50m/秒至200m/秒、50m/秒至100m/秒、50m/秒至150m/秒、50m/秒至100m/秒、50m/秒至75m/秒、75m/秒至250m/秒、75m/秒至200m/秒、75m/秒至100m/秒、75m/秒至150m/秒、75m/秒至100m/秒、100m/秒至250m/秒、100m/秒至200m/秒、100m/秒至150m/秒、150m/秒至250m/秒、150m/秒至200m/秒、或200m/秒至250m/秒。在一个具体实施方案中，靶组织位置可以与胃相对应，并且射流的射流速度可优选地为80m/秒至130m/秒、或40m/秒至60m/秒。在另一个实施方案中，靶组织位置可以对应于对象的小肠，并且射流的射流速度可以优选地为40m/秒至80m/秒。当然，可以使用适于将API递送至对象的胃肠道的相应组织中的任何射流速度，因为本公开内容不限于此。

在一些实施方案中，出口(例如由其发出射流的喷嘴)的最大横向尺寸(例如直径)和/或由出口发出的射流的最大横向尺寸(例如直径)可以小于或等于550μm、450μm、400μm、350μm、300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、75μm、50μm、25μm、10μm，和/或任何其他合适的尺寸。相应地，出口和/或射流的最大横向尺寸可以大于或等于5μm、10μm、25μm、50μm、75μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm，和/或任何其他合适的尺寸。预期了上述范围的组合，其包括但不限于射流和/或出口的最大横向尺寸为5μm至550μm、5μm至450μm、10μm至450μm、25μm至450μm、50μm至450μm、75μm至450μm、100 μm至450 μm、150 μm至450 μm、200 μm至450 μm、250 μm至450μm、300 μm至450 μm、5 μm至400 μm、10 μm至400 μm、25 μm至400μm、50μm至400μm、75μm至400μm、100μm至400μm、150μm至400μm、200μm至400μm、250μm至400μm、300μm至400μm、5μm至350μm、10μm至350μm、25μm至350μm、50μm至350μm、75μm至350μm、100μm至350μm、150μm至350μm、200μm至350μm、250μm至350μm、300μm至350μm、5μm至300μm、10μm至300μm、25μm至300μm、50μm至300μm、75μm至300μm、100μm至300μm、150μm至300μm、200μm至300μm、250μm至300μm、5μm至250μm、10μm至250μm、25μm至250μm、50μm至250μm、75μm至250μm、100μm至250μm、150μm至250μm、200μm至250μm、5μm至200μm、10μm至200μm、25μm至200μm、50μm至200μm、75μm至200μm、100μm至200μm、150μm至200μm、5μm至150μm、10μm至150μm、25μm至150μm、50μm至150μm、75μm至150μm、100μm至150μm、5μm至100μm、10μm至100μm、25μm至100μm、50μm至100μm、75μm至100μm、5μm至75μm、10μm至75μm、25μm至75μm、50μm至75μm、5μm至50μm、10μm至50μm、25μm至50μm、5μm至25μm、10μm至25μm、或5μm至10μm。当然，可以采用适于将API递送至对象的胃肠道的期望部分的组织中的任何合适尺寸的出口和/或射流，因为本公开内容不限于此。

根据本文中所述的一些示例性实施方案，药物递送装置包括势能来源，该势能来源被配置成对API加压使得API可以以射流释放到GI道黏膜内衬中。施加至储存器的压力可影响由药物递送装置发出的API射流的喷射功率和/或射流速度。在一些实施方案中，势能来源可以被配置成向API储存器施加以下压力：小于或等于1000巴、800巴、600巴、500巴、250巴、100巴、60巴、45巴、40巴、10巴、1巴，和/或任何其他合适的压力。相应地，势能来源可向API储存器施加以下的压力：大于或等于0.1巴、1巴、10巴、15巴、20巴、40巴、45巴、60巴、100巴、250巴、500巴、600巴、800巴，和/或任何其他合适的压力。预期了上述范围的组合，其包括但不限于压力为0.1巴至1000巴、0.1巴至800巴、0.1巴至600巴、0.1巴至500巴、0.1巴至250巴、0.1巴至100巴、0.1巴至60巴、0.1巴至40巴、0.1巴至10巴、0.1巴至1巴、1巴至1000巴、1巴至800巴、1巴至600巴、1巴至500巴、1巴至250巴、1巴至100巴、1巴至60巴、1巴至40巴、1巴至10巴、10巴至1000巴、10巴至800巴、10巴至600巴、10巴至500巴、10巴至250巴、10巴至100巴、10巴至60巴、10巴至40巴、10巴至800巴、10巴至600巴、10巴至500巴、10巴至250巴、10巴至100巴、10巴至60巴、10巴至40巴、40巴至800巴、40巴至600巴、40巴至500巴、40巴至250巴、40巴至100巴、40巴至60巴、60巴至800巴、60巴至600巴、60巴至500巴、60巴至250巴、60巴至100巴、100巴至800巴、100巴至600巴、100巴至500巴、100巴至250巴、250巴至800巴、250巴至600巴、250巴至500巴、500巴至800巴、500巴至600巴、或600巴至800巴。在一些实施方案中，当与适当尺寸化的喷嘴组合时，施加至API储存器为15巴至60巴，并且更优选为15巴至45巴的压力在胃的黏膜下组织中形成高效率贮库方面可以是特别有效的。类似地，当与适当尺寸化的喷嘴组合时，施加至API储存器为10巴至20巴的压力可有效地在对象的肠黏膜下组织中形成高效率贮库。当然，任何合适的压力均可以施加至API储存器，因为本公开内容不限于此。

在一些实施方案中，药物递送装置的尺寸和形状被设置以被对象摄入。因此，药物递送装置可以适当地小，使得药物递送装置可容易地吞咽并随后穿过GI道(包括胃中的食管和幽门口(pyloric orifice))。在一些实施方案中，药物递送装置可包括小于或等于40mm、30mm、20mm、10mm、5mm，和/或另外的合适长度的总长度(例如沿装置纵轴的最大尺寸)。相应地，药物递送装置可具有大于或等于3mm、5mm、10mm、20mm、25mm，和/或另外的合适长度的总长度。预期了上述范围的组合，其包括但不限于总长度为5mm至30mm、10mm至30mm、5mm至20mm、以及5mm至10mm。在一些实施方案中，药物递送装置可具有小于或等于11mm、10mm、7mm、5mm，和/或另外的合适尺寸的最大外部横向尺寸(例如直径或可垂直于纵轴的其他尺寸)。相应地，药物递送装置可具有大于或等于3mm、5mm、7mm、9mm，和/或另外的合适尺寸的最大外部横向尺寸。预期了上述范围的组合，其包括但不限于最大外部横向尺寸为3mm至11mm、3mm至10mm、3mm至7mm、3mm至5mm和5mm至11mm。在一些实施方案中，药物递送装置可以具有以下的总体积：小于或等于3500mm³、3000mm³、2500mm³、2000mm³、1500mm³、1000mm³、750mm³、500mm³、250mm³、100mm³，和/或其他合适的体积。相应地，药物递送装置可具有以下的总体积：大于或等于50mm³、100mm³、250mm³、500mm³、750mm³、1000mm³、1500mm³、2000mm³、2500mm³，和/或任何其他合适的体积。预期了上述范围的组合，其包括但不限于体积为1000mm³至3000mm³、1500mm³至3000mm³、50mm³至500mm³、50mm³至100mm³、以及2000mm³至3000mm³。当然，可摄入递送装置可以采用任何合适的总长度、最大外部横向尺寸和体积，因为本公开内容不限于此。

根据本文中所述的一些示例性实施方案，经口向对象施用药物递送装置。在另一些实施方案中，药物递送装置可经直肠、经内窥镜或经鼻施用，因为本公开内容不限于此。因此，应理解目前所公开的药物递送装置可以以多种不同的方式递送至对象胃肠道的期望部分，并且本公开内容不限于部署药物递送装置的特定方法。

在一些实施方案中，可期望在致动递送装置之前，将射流出口定位至靠近对象的GI道表面和/或朝向该表面定向出口，以帮助确保将API递送至所期望的组织中。因此，根据具体实施方案，可以采用多种不同的策略。例如，可以使用多种黏膜黏合剂、用于附着至组织的可溶解钩、黏膜接触传感器、自定向递送装置(例如基于浮力和/或重心的定向系统)，以及使递送装置保持与GI道内所期望组织接触和/或确定递送装置何时靠近GI道内所期望组织和/或朝向其定向的另一些方法。例如，根据本公开内容的药物递送装置可使用WO2018/213600 Al中描述的多种自扶正(self-righting)或自定向结构和/或方法。WO 2018/213600 Al通过引用整体并入本文。另外，在一些实施方案中，位于递送装置外部不同位置处的多个出口和相应的多个射流可用于提高其中一个射流朝向靠近递送装置的组织定向的机会。当然，应理解还预期了其中递送装置不包括用于感测与对象黏膜内衬接触的传感器和/或用于附着至对象黏膜内衬的组件的一些实施方案。

在其中系统和/或方法用于在当出口朝向靠近药物递送装置的胃肠组织定位时来致动API的递送的一些实施方案中，可期望相对于下层组织将出口和相应射流的定向保持在预定角度范围内。这可有助于在垂直于相邻组织的表面定向的方向上提供射流力和/或射流功率的期望组合。例如，从出口发出的射流相对于垂直于下层组织表面的方向的角度可以小于或等于20°、15°、10°、5°，和/或任何其他合适的角度范围，包括大于和小于上述角度两种情况的角度。从装置的出口发出的射流方向相对于与垂直于下层组织表面的方向的上述角度关系可以使用任何上述方法和结构来提供，以用于在当相对于下层组织处于期望的定向时致动递送装置。

在一些实施方案中，射流可以从出口发出，该出口远离与射流冲击的递送装置下的组织。本发明人已经认识到，对于出口与下层组织之间的相隔距离小于阈值距离，已经注意到组织穿透与API递送的最小差异。如本文中所定义的，相隔距离是指出口与下层组织表面(从出口射出的射流在其上撞击)之间的最短距离。因此，在一些实施方案中，相隔距离可以小于或等于10mm、7.5mm、5mm、4mm、3mm、2mm、1mm，和/或任何其他合适的距离。虽然以上给出了特定的距离范围，但应理解出口与下层组织之间可接受的相隔距离可以根据所使用药物递送装置的具体射流参数和部署其的组织以及其具体应用而变化。因此，预期了大于和小于上述距离的两种情况的相隔距离，因为本公开不限于此。

在一些实施方案中，可期望由生物相容性和/或生物惰性材料形成药物递送装置的一个或更多个组件。例如，多种组件在摄入时可暴露于对象胃肠道内存在的流体和/或固体。因此，可暴露于胃肠道内存在的流体和/或固体的组件可以由这样的材料制成，包括但不限于：对胃肠环境相对惰性的金属，例如钛；无毒和/或惰性聚合物例如聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)、聚己内酯(polycaprolactone，PCL)；盐；碳水化合物；和/或用于期望应用的任何其他合适的材料。在其中用于递送装置的特定组件可能不适于暴露于对象胃肠系统内的环境的情况下，可将非反应性聚合物包衣和/或金属包衣施加至组件，以将下层材料与外部环境分开。或者，这样的组件可包含在在操作期间不暴露于外部环境的一部分递送装置中。鉴于以上，应理解本文中公开的多种组件可以使用任何合适的组合材料制成，因为本公开内容不限于多种组件的任何特定构造和/或材料组合。

本文中使用的术语“活性药物成分”(也称为“药物”或“治疗剂”)是指这样的药剂，其被施用于对象来治疗疾病、障碍或其他临床上公认的病症，或者用于预防目的，并且对待治疗、预防和/或诊断疾病、障碍或病症的对象的身体具有临床上显著的作用。活性药物成分可以以大于痕量的量递送至对象，以在对象中影响治疗响应。在一些实施方案中，活性药物成分(API)可以包括但不限于当施用于对象(例如，人或非人动物)时通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学、免疫原性和/或生理学作用的任何合成或天然存在的生物活性化合物或物质组合物。例如，在某些实施方案的背景下可用或潜在可用的是传统上被认为是药物、疫苗和生物药物的化合物或化学物。某些这样的API可以包括用于治疗、诊断和/或增强领域的分子例如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等。在某些实施方案中，API是小分子和/或大分子。因此，应理解本文中所述的API不限于任何特定类型的API。另外，尽管根据本文中所述的一些示例性实施方案，药物递送装置可以递送呈不可压缩的流体射流形式的API，但在另一些实施方案中，由药物递送装置产生的包含API的射流可以由气体、黏性流体、雾化粉末和/或其他合适的材料形成，因为本公开内容不限于此。

在一些实施方案中，本文中使用的射流可以是指气体、流体、雾化粉末、上述物质的组合和/或其他合适的材料的准直流。

转向附图，进一步详细描述了一些具体的非限制性实施方案。应理解相对于这些实施方案描述的多种系统、组件、特征和方法可以单独使用和/或以任何期望的组合使用，因为本公开内容不仅限于本文中所述的一些具体实施方案。

图1A至1C描绘了药物递送装置100的一个实施方案的示意图。如图1B中所示，药物递送装置100包括含有被配置成压缩气体室104的势能来源和活性药物成分(API)储存器110的壳体102。压缩气体室104和储存器110被可滑动地接收在气体室104与储存器110之间的壳体102的内部的活塞106分开。活塞106包括活塞密封件108，活塞密封件108被配置成抑制压缩气体室104与储存器110之间的流体转移。活塞106将压力从压缩气体室104传转移至储存器110。换言之，气体室104内部的压缩气体对布置在储存器110内部的API加压。如图1A中所示，储存器110包括与装置的外部环境流体连通的出口114。在一些实施方案中，出口114可用作形成射流116的喷嘴发挥作用。可选择出口的最大横向尺寸(例如，直径)来提供当加压的API流出储存器110时从出口114射出的相应射流116的期望的最大横向尺寸。

该装置还可包括与势能来源有效地相关联的触发器112，在这种情况下，势能来源是加压气体室104。触发器112被配置成在对象胃肠道中的预定位置处致动装置100，使得势能来源(其在目前的实施方案中是压缩气体室104)压缩储存器110以进行如下部署：活性药物成分的射流116从出口114出来并进入位于靠近装置并且出口114朝向其定向的胃肠道的相应部分的组织200中。例如，在所描绘的实施方案中，触发器112可以对应于物理地保持在装置的出口114中的可溶解塞，使得当触发器112溶解时，装置如以下详述的那样致动，但是可使用任何合适的触发器，因为本公开内容不限于此。

如图1C中所示，当触发器112在对象的GI道内溶解或以其他方式致动时，阻止API通过出口114部署的屏障被移除。因此，通过与压缩气体室104相关联的活塞106施加至API储存器110的压力导致活塞106在压缩储存器110的方向上移动。当储存器110被压缩时，API以穿透位于靠近出口114的胃肠道的组织200的足够的速度以射流116的形式从出口114流出。同样，所描绘的胃肠道的组织200可对应于本文中所述的对象的胃、小肠，和/或胃肠道的任何其他解剖结构。根据该实施方案，射流116可在不穿透胃肠道的情况下在胃肠道的组织200中形成API的贮库118。例如，出口114、API储存器110和相关的势能来源(例如，压缩气体室104)可被适当地配置成提供射流，该射流被优化以在不贯穿胃肠道肌层202的情况下形成对应于布置在胃肠道黏膜下组织中的API的体积的贮库。此外，根据具体的操作参数，贮库118可至少部分地布置在胃肠道的黏膜下组织和/或肌层202中。

图2A至2B描绘了包括不同类型的势能来源和触发器的药物递送装置100的示意性实施方案。在所描绘的实施方案中，触发器是基于反应而不是可溶解塞的溶解。例如，药物递送装置100可包括具有反应室104a和API储存器110的壳体102。类似于图1A至1C的实施方案，该装置还包括活塞106，所述活塞106被配置成在反应室104a与API储存器110之间转移压力，使得活塞106在致动时压缩储存器110。API储存器110也可以与出口114流体连通。在一些实施方案中，可破裂膜120或其他密封件布置在出口114上、出口114中或以其他方式与出口114相关联，以密封API储存器110内部的API，直至装置被致动且膜120破裂。在所描绘的实施方案中，反应室104a在图2A中所示的状态下没有被加压，使得压力没有施加至可破裂膜120，处于静止状态。相反，触发器可以是使用任何前述方法在对象的胃肠道中(例如，胃和/或小肠中)在预定时间和/或位置处致动的电触发器(例如，传感器)和/或化学触发器。反应室104a可包括被配置成当通过触发器致动时产生压力的反应物。在一些实施方案中，电传感器可触发酸碱反应、爆炸反应，和/或任何其他合适的反应来产生加压气体。当然，任何合适的反应物均可用于产生压力，因为本公开内容不限于此。当然，虽然在图2A至2B的实施方案中没有使用溶解触发器，但是在另一些实施方案中，溶解触发器可以与反应室104a一起使用，其中可溶解触发器在溶解时将反应室104a暴露于外部胃环境中，使得反应物在暴露于胃环境时可进行反应来产生气体。

如图2B中所示，当在反应室104a内部触发反应以对反应室104a加压时，活塞106被迫向下以对API储存器110中的API加压，使可破裂膜120或其他密封件破裂。然后API被迫以具有足够功率以穿透GI道组织200的射流116的形式中从储存器110的出口114出来，以如前所述将治疗剂量的API递送至患者。

图3描绘了经口摄入并穿过对象的胃肠道300的药物递送装置100的一个实施方案。举例来说，并且不希望受到这样的示例性实施方案组的限制，该系统可以经口施用于对象，在这种情况下该系统穿过对象的胃肠道300，直至其在预定时间和/或胃肠道300中的预定位置处被致动。例如，如图3中示意性示出的，药物递送装置100可(例如，经口)施用于对象，使得该装置经由食管302进入对象的胃肠道300(装置100a)。该装置可穿过胃肠系统，直至到达对象的胃304(装置100b)。在一些实施方案中，药物递送装置100可以比胃304或GI道的其他部分中的周围流体密度更大，导致该装置沉入胃304的底部(装置100c)，使得该装置的外表面接触胃304的内表面。根据该实施方案，装置可以使用如前所述的合适的附接方法附接至胃304的表面，和/或该系统可以简单地致动而不附接至胃304的组织。在任一情况下，当在胃肠道300中的合适位置处时，该装置可以自致动，以将活性药物成分的射流部署到位于靠近该装置的胃肠道300的组织(例如，胃表面)中。随后，该装置可穿过胃304的幽门口并穿过对象的胃肠道300的其余部分(装置100d)。虽然图3示出了在对象的胃304中部署活性药物成分的装置的操作，但是基于本说明书的教导，本领域普通技术人员将理解，本文中公开的药物递送装置可以在沿对象的胃肠道300(包括对象的小肠)的长度的任何期望的位置处部署活性药物成分，并且射流可以在胃肠道300的靶标部分的任何合适的组织(包括但不限于黏膜、黏膜下和/或肌层组织层)中形成活性药物成分的贮库。如前所述，在一些实施方案中，射流可以在没有穿透胃肠道肌层组织的情况下在胃肠道组织的一个或更多个层中形成贮库。

实施例：胃肠道组织比较

下表I给出了不同胃肠组织解剖学的特征的比较。通常来说，GI组织由以下四个广泛的细胞层构成：黏膜，其分泌黏液，并用作物质例如大分子吸收的第一屏障；黏膜下层，其位于黏膜之下并富含用于将营养物运送至黏膜并从黏膜运送出来的脉管系统；肌层，其位于黏膜下层之下并且负责运动性；以及浆膜，其位于肌层之下并且作为每个器官的最外保护层发挥作用。

表I

鉴于以上器官参数的比较，由于相对较长的团状物运送时间和较大的壁厚，胃是有吸引力的靶标位置。另外，虽然小肠壁可能相对较薄(1至2mm)，但是小肠的直径相对较小使其对于API的射流部署具有吸引力，因为装置的所有侧面都相对靠近肠壁。因此，对象的胃和小肠二者均是使用本文中公开的喷射方法进行API的部署的有吸引力的靶标。

实施例：射流功率

由于沿对象的胃肠道长度定位的不同组织的差异，预期每种类型的胃肠道组织对于靶组织中贮库的形成具有不同的功率需求。鉴于这些差异，预期针对在胃中形成贮库而优化的射流将不适于在小肠或其他解剖结构中形成贮库。在处理API时，如果没有适当地考虑这些差异，可导致剂量没有被递送至靶组织和/或无意地穿透一个或更多个解剖结构。因此，可期望表征如何部署射流，以及在对象的胃肠道的期望部分中形成贮库以向期望的靶组织提供期望量的API的具体功率要求二者。

开发了针对从药物递送装置发出射流的功率的模型。该模型假定使用线性压缩弹簧作为用于驱动活塞以迫使流体通过相应出口的势能来源。弹簧被建模为在部署之前具有存储的压缩力，并且在展开和射流排出之后具有“死”压缩力的线性弹簧。该模型没有考虑摩擦。然而，如下所讨论的，在实际使用期间，由于活塞滑动产生的摩擦以及来自喷嘴的流动收缩，可损失一些能量。使用伯努利方程(Bernoulli’s equation)对从装置中排出的流体射流的流动进行建模，其中假定流体密度为1000kg/m3。用于求解模型的初始边界条件是在时间为零时的初始活塞位置以及活塞加速所需的时间可忽略不计(即在t＝0时“不具有”速度边界条件)。为了提高模型的准确性，使用了两种类型的摩擦损失，包括来自活塞的摩擦和喷嘴效率损失。

所得模型用于确定针对不同喷嘴直径的相对于时间的射流力和射流功率。结果如图5A至5F中所示。该模型清楚地示出了对于给定的动力系统，改变喷嘴直径可以如何影响峰值射流力和射流功率二者以及针对设定的势能来源(例如模型中假定的线性弹簧)的射流持续时间。

为了验证上述模型，使用了手持式系统和力传感器。测试台被设计成在改变参数(包括喷嘴孔口尺寸、初始弹簧力和最终弹簧力、相隔距离、流体黏度、入射角度和排出体积)的同时测量喷射力。测试台主要由安装在铝轨道上具有用于测量所得喷射力的传感器的手持式喷射装置组成。由于该装置允许操作者快速切换喷嘴和弹簧(如果期望的话)，因此可以快速测量喷射参数的多种不同组合。使用初始弹簧力为66N且在喷射之后最终弹簧力与初始弹簧力之比为0.45的螺旋弹簧进行实验。快速断开的软管接头被用作试验钻机(testing rig)的触发器。压电式力传感器可用于测量来自射流的推力。高速视频也被用于观察射流的形状，以验证射流事实上是柱状的，而不是喷雾。对每个实验数据点进行五次重复。除其中流体黏度变化的那些实验之外，所有实验都使用的安瓿体积为200μL的100％去离子水。

在每种情况下，通过与输入到射流的理论能量(即减去活塞摩擦)进行比较推导出喷嘴效率。如图5C至5F中所示，用于拟合实验测量数据的最终喷嘴效率在约75％与85％之间变化，尽管针对200μm喷嘴的效率为约88％。因此，当设计用于递送期望射流功率的装置时，可期望确定从其发出射流的出口的喷嘴效率。在任一情况下，实验证实了在建模和适当参数的实验确定来预测装置喷射功率的能力。

实施例：离体测试

不希望受到理论的束缚，在一些实施方案中，基于胃肠的喷射装置可以实现两种类型的注射：黏膜下注射，其中贮库直接在黏膜下组织之下或之中形成，以及肌内注射，其中射流沉积到肌层中。还假定胃肠道中贮库形成所需的功率低于皮肤中贮库形成所需的功率，因为黏膜细胞比真皮细胞更软，并且在大多数情况下薄得多。为了支持这些假定，将200μL造影剂和/或组织压模(die)注射到5cm×5cm猪肠和胃组织样品中。所有测试均使用最终压缩与初始压缩之比为0.90的气压缸替代活塞以通过不同直径的出口排出射流。垂直安装该装置并将组织放在该装置正下方，在培养皿中浸有盐水的海绵的顶部。然后使用台式剪式千斤顶(bench-top scissor jack)使组织与出口喷嘴直接接触。从实验室饲养的猪收获组织，并在切除后6小时内进行测试。使用显微CT(Micro-CT)分析递送每个样品的贮库效率。5％wt.硫酸钡的悬浮液被用作注射用造影剂。在注射的10分钟内扫描组织样本，以使评价之前的扩散最小化。

通过应用上述实验和成像方法，确定了不同初始压力在GI道中不同解剖结构中的喷射性能，其范围分别对应于其中大部分流体未能穿透组织的湿射、贮库形成和组织贯穿。当在视觉上和通过显微CT扫描两种情况下观察到可见的贮库时，确定已经形成了贮库。“贯穿”被定义为意指在组织的浆膜侧可看见清晰的伤口，并且组织中含有很少的造影剂或没有造影剂。图6A示出了用于在不同组织(包括食管、结肠、直肠、颊和胃)中形成射流的初始压力和相应的孔口直径。组织的湿射、贮库形成和贯穿分别用虚线、圆圈和x表示。另外，预测的射流性能用虚线符号表示。图6B示出了针对多种组织(包括颊、食管、胃、小肠(SI)、结肠、直肠和狗SI)的射流注射效率相对于喷射力的另外的测量数据。

实验数据用于基于测量数据计算每种器官中贮库形成的最小观察峰值功率。结果列于表II中。注意到给定较小的喷嘴尺寸(未测量)，可具有较低的最低要求。假定喷嘴效率为80％，计算计算的射流功率。如所预期的，在每种组织类型中用于贮库形成的最小峰值功率在器官与器官之间广泛变化。

表II

   

关于胃，高效率贮库形成的最佳功率为约21.4W。然而，贮库从约9W开始形成，并在约30W和450μm喷嘴直径下观察到具有较高喷射效率的贯穿。另外，从40W左右开始观察到贯穿。

还对小肠组织进行了测试。在观察到贯穿之前，在肠中形成贮库的峰值功率的范围为约3W至6.5W。

实施例：贮库效率测试

根据上述模型和实验数据，并不希望受到理论的束缚，出口的直径的增大导致更高的力，并因此导致更高的峰值功率。因此，可期望确定实现最高效率贮库形成(装载药物的体积vs.形成的贮库体积)的最大喷嘴孔孔口直径和最小输入力。为了验证这一概念，对贮库形成的效率进行了测试。

图8A至8B描绘了参数输入(喷射力或压力、喷嘴直径和喷射功率)及其在胃组织中产生的递送效率的实验总结。图8A使用施加至API储存器的力(N)绘制，并且图8B使用施加至API储存器的压力(巴)绘制。线定义了假定活塞直径为6mm，密度为1200kg/m³，并且恒定系统效率为80％的恒定功率的曲线。标记为贯穿的阴影区域是观察到组织贯穿的数据点。在图表中，数据可适用于每个方框的实际点是方框的正中心。如图8中所示，宽范围的喷射力和压力与变化的直径组合可导致对胃的注射效率大于50％。对于胃组织，在不同的测试中，对于150μm至550μm的射流直径，在图8A中使用9W至40W的喷射功率，以及在图8B中使用5W至45W的喷射功率，在不贯穿的情况下实现了高效率。在喷射力为75N至200N以及喷射压力为15巴至60巴的组合下，还观察到更大的贮库形成。特别地，针对以下可以实现大于70％的高效率：喷射功率为20 W至40 W且射流直径为250 μm至550 μm，以及喷射力为75 N至175N或等于75 N和175 N和/或喷射压力为15巴至45巴或等于15巴和45巴。期望使用进一步的实验测试来确定上述范围的更精确的组合。因此，尽管在该特定实验中某些范围显示出比其他范围具有更高的效率，但是期望具有用于胃递送的另外的有效范围，并且本公开内容不限于此。

如图8B中所示，宽范围的喷射压力和直径可导致对胃的注射效率大于50％。对于胃组织，对于150μm至550μm的射流直径和15至60巴的喷射压力，可以使用5W至45W的喷射功率，以在不贯穿的情况下实现高效率。特别地，对于20W至40W的喷射功率可以使用50μm至550μm的射流直径和15至45巴的喷射力来实现大于70％的高效率。期望使用进一步的实验测试来确定上述范围的更精确的组合。因此，尽管在该特定实验中某些范围显示出比其他范围具有更高的效率，但是期望具有用于胃递送的另外的有效范围，并且本公开内容不限于此。

图9A描绘了参数输入(喷射力或压力、喷嘴直径和喷射功率)及其在肠组织中产生的递送效率的初步实验总结。图9A使用施加至API储存器的力(N)绘制，并且图9B使用施加至API储存器的压力(巴)绘制。线定义了假定活塞直径为6mm，密度为1200kg/m³并且恒定系统效率为80％的恒定功率的曲线。标记为贯穿的阴影区域是观察到组织贯穿的数据点。在图表中，数据可适用于每个方框的实际点是方框的正中心。如图9中所示，宽范围的喷射力和直径可以导致对肠组织的注射效率大于50％。对于肠组织，对于150μm至550μm的射流直径和20至90N的喷射力，可以使用3W至6.5W的喷射功率，以在不贯穿的情况下实现高效率。特别地，对于3W至6W的喷射功率，可以使用150μm至350μm的射流直径和30至80N的喷射力实现大于70％的高效率。期望使用进一步的实验测试来确定上述范围的更精确的组合。因此，尽管在该特定实验中某些范围显示出比其他范围具有更高的效率，但是期望具有用于肠组织递送的另外的有效范围，并且本发明不限于此。

如图9B中所示，宽范围的喷射压力和直径可导致对肠组织的注射效率高于50％。对于肠组织，对于150μm至550μm的射流直径和5至20巴的喷射压力，可以使用3W至6.5W的喷射功率，以在不贯穿的情况下实现高效率。特别地，对于3W至6W的喷射功率可以使用150μm至350μm的射流直径以及10至20巴的喷射压力实现大于70％的高效率。期望使用进一步的实验测试来确定上述范围的更精确的组合。因此，尽管在该特定实验中某些范围显示出比其他范围具有更高的效率，但是期望具有用于肠组织递送的另外的有效范围，并且本公开内容不限于此。

实施例：体内测试

在MIT的动物试验设施中由受过训练的兽医技术人员进行了研究。使用称重为70至90kg的约克夏猪(Yorkshire pig)。所有研究均为最终研究(意味着在此之后动物立即被实施安乐死)。图7示出了用于递送胰岛素的射流以在动物的胃壁中形成贮库118的系链装置100的使用。测试方案将在以下进一步描述。

在测试期间，确定猪的重量并选择达到每千克0.5单位的剂量的胰岛素的量(1单位＝0.0347mg)。然后将粉末状胰岛素添加至0.1M NaOH溶液，并且PF68和HEPES用作稳定剂。自此添加0.1M HCl以帮助溶解胰岛素，并且如果期望进一步稀释，则添加去离子水。最后，添加少量的NaOH直至溶液的pH达到大于8.0的值(此时胰岛素最稳定)。该配制过程在每次体内研究之前的早晨或晚上进行，并且将所得溶液储存在4℃下直至施用的时间。

在对动物进行镇静和插管的操作室中，对该装置装载API和CO₂。该装置可通过以下中的一者部署：通过剖腹术(laparotomy)直接置入胃中或通过具有内窥镜和圈套器的外套管(over-tube)置入胃中。在使用该装置进行的五次部署中，前三次通过剖腹术进行，并且后两次通过内窥镜进行。触发通常在15分钟内发生，并且可以通过装置底座附近的少量泡沫和反冲来确定。

通过耳导管或股骨导管来收集血液样品。在预定部署之前的一个小时，以约15分钟的间隔采集样品，以确保血液葡萄糖水平的稳定性。在部署之后，在最初的30分钟以5分钟的间隔收集血液样品，然后以15分钟的间隔直至在部署之后两小时。将样品储存在冰上在3mL EDTA管中直至完成研究。使用商业葡萄糖监测条在每次抽取时监测血液葡萄糖水平。如果水平降至低于20mg/dL，则静脉输注施用12mL 50％右旋糖溶液以避免高血糖。随后用定制的酶联免疫吸附测定(Ezyme-linked immunosorbent assay，ELISA)分析样品的血液葡萄糖水平。

五次装置测试中的三次产生了血液葡萄糖水平的下降和血浆胰岛素浓度的相应提高。某些装置递送胰岛素而其他装置不递送胰岛素的事实可能是由于装置孔口尺寸的制造差异。对于原型装置，观察到孔口尺寸广泛变化，该问题在后来的版本中通过自动化加工得到解决。在任一情况下，这些测试都证实了经口递送生物制剂的可行性。

还在猪模型的小肠中使用系链装置进行了类似的测试。对于在小肠中部署胰岛素的射流，也观察到显示出射流递送胰岛素的生物利用度的类似结果。

虽然已经结合多个实施方案和实施例描述了本发明教导，但是并不意味着本发明教导被限于这样的实施方案或实施例。相反地，本发明教导涵盖了本领域技术人员会理解的多种替代方案、修改方案和等同方案。因此，前面的描述和附图仅是示例性的。

Claims (58)

1.药物递送装置，其被配置成用于向对象进行施用，所述装置包含：

储存器，其被配置成容纳活性药物成分；

势能来源；

触发器，其与所述势能来源有效地相关联，其中所述触发器被配置成在所述对象的胃中致动；以及

出口，其与所述储存器流体连通，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以足以穿透所述出口附近的胃组织的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口，并且其中由所述势能来源提供以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为9瓦(W)至130W。

2.药物递送装置，其被配置成用于向对象进行施用，所述装置包含：

储存器，其配置成容纳活性药物成分；

势能来源；

触发器，其与所述势能来源有效地相关联，其中所述触发器被配置成响应于一个或更多个预定条件而致动；以及

出口，其与所述储存器流体连通，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以20m/秒至250m/秒的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口，并且其中由所述势能来源提供以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为9瓦(W)至130W。

3.权利要求2所述的药物递送装置，其中所述触发器被配置成在所述对象的胃中致动。

4.权利要求2或权利要求3所述的药物递送装置，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以足以穿透所述出口附近的胃组织的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口。

5.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述峰值功率为9W至70W。

6.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述峰值功率为9W至12W。

7.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述出口、所述储存器和所述势能来源被配置成在不贯穿胃肌层的情况下在胃组织中形成所述活性药物成分的贮库。

8.药物递送装置，其被配置成用于向对象进行施用，所述装置包含：

储存器，其被配置成容纳活性药物成分；

势能来源；

触发器，其与所述势能来源有效地相关联，其中所述触发器被配置成在所述对象的胃中致动；以及

出口，其与所述储存器流体连通，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以足以穿透所述出口附近的胃组织的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口，并且其中所述出口、所述储存器和所述势能来源被配置成在不贯穿胃肌层的情况下在胃组织中形成所述活性药物成分的贮库。

9.药物递送装置，其被配置成用于向对象进行施用，所述装置包含：

储存器，其被配置成容纳活性药物成分；

势能来源；

触发器，其与所述势能来源有效地相关联，其中所述触发器被配置成响应于多个预定条件中的一个而致动；以及

出口，其与所述储存器流体连通，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以20m/秒至250m/秒的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口，并且其中所述出口、所述储存器和所述势能来源被配置成在不贯穿胃肌层的情况下在胃组织中形成所述活性药物成分的贮库。

10.权利要求9所述的药物递送装置，其中所述触发器被配置成在所述对象的胃中致动。

11.权利要求9或权利要求10所述的药物递送装置，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以足以穿透所述出口附近的胃组织的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口。

12.权利要求8至11中任一项所述的药物递送装置，其中由所述势能来源提供以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为9W至130W。

13.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述出口、所述储存器和所述势能来源被配置成在黏膜下组织中形成贮库，其中贮库效率为至少50％。

14.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述射流的速度为80m/秒至130m/秒。

15.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述出口的最大横向尺寸为50μm至450μm。

16.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述势能来源包含压缩气体、弹簧、爆炸物和反应室中的至少一者。

17.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述药物递送装置的总体积小于3000mm³。

18.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其还包含布置在所述储存器中的所述活性药物成分。

19.前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述对象为人对象。

20.向对象施用活性药物成分的方法，所述方法包括：

触发所述对象的胃中所述活性药物成分的射流的部署；以及

用所述射流穿透所述对象的胃组织，其中施加以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为9W至130W。

21.权利要求20所述的方法，其中所述峰值功率为9W至70W。

22.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述峰值功率为9W至12W。

23.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括在不贯穿胃肌层的情况下在所述胃组织中形成所述活性药物成分的贮库。

24.向对象施用活性药物成分的方法，所述方法包括：

触发所述对象的胃中所述活性药物成分的射流的部署；

用所述射流穿透所述对象的胃组织；以及

在不贯穿胃肌层的情况下在所述胃组织中形成所述活性药物成分的贮库。

25.权利要求24所述的方法，其中施加以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为9W至130W。

26.权利要求20至25中任一项所述的方法，其中由所述活性药物成分形成的贮库的贮库效率为至少50％。

27.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述射流的速度为80m/秒至130m/秒。

28.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述射流的最大横向尺寸为50μm至450μm。

29.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括将包含所述活性药物成分的药物递送装置定位在所述对象的胃中。

30.权利要求29所述的方法，其中所述药物递送装置的总体积小于3000mm³。

31.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象为人对象。

32.药物递送装置，其被配置成用于向对象进行施用，所述装置包含：

储存器，其被配置成容纳活性药物成分；

势能来源；

触发器，其与所述势能来源有效地相关联，其中所述触发器被配置成在所述对象的小肠中致动；以及

出口，其与所述储存器流体连通，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以足以穿透所述出口附近的小肠组织的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口，并且其中由所述势能来源提供以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为3W至6.5W。

33.药物递送装置，其被配置成用于向对象进行施用，所述装置包含：

储存器，其被配置成容纳活性药物成分；

势能来源；

触发器，其与所述势能来源有效地相关联，其中所述触发器被配置成响应于一个或更多个预定条件而致动；以及

出口，其与所述储存器流体连通，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以40m/秒至80m/秒的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口，并且其中由所述势能来源提供以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为3W至6.5W。

34.权利要求33所述的药物递送装置，其中所述触发器被配置成在所述对象的小肠中致动。

35.权利要求33或权利要求34所述的药物递送装置，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以足以穿透所述出口附近的小肠组织的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口。

36.权利要求32至35中任一项所述的药物递送装置，其中所述出口、所述储存器和所述势能来源被配置成在不贯穿小肠肌层的情况下在所述小肠组织中形成所述活性药物成分的贮库。

37.药物递送装置，其被配置成用于向对象进行施用，所述装置包含：

储存器，其被配置成容纳活性药物成分；

势能来源；

触发器，其与所述势能来源有效地相关联，其中所述触发器被配置成在所述对象的小肠中致动；以及

出口，其与所述储存器流体连通，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以足以穿透所述出口附近的小肠组织的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口，并且其中所述出口、所述储存器和所述势能来源被配制成在不贯穿小肠肌层的情况下在所述小肠组织中形成所述活性药物成分的贮库。

38.药物递送装置，其被配置成用于向对象进行施用，所述装置包含：

储存器，其被配置成容纳活性药物成分；

势能来源；

触发器，其与所述势能来源有效地相关联，其中所述触发器被配置成响应于一个或更多个预定条件而致动；以及

出口，其与所述储存器流体连通，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以在所述出口附近为40m/秒至80m/秒的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口，并且其中所述出口、所述储存器和所述势能来源被配置成在不贯穿小肠肌层的情况下在所述小肠组织中形成所述活性药物成分的贮库。

39.权利要求38所述的药物递送装置，其中所述触发器被配置成在所述对象的小肠中致动。

40.权利要求38或权利要求39所述的药物递送装置，其中当所述触发器被致动时，所述势能来源压缩所述储存器，来以足以穿透所述出口附近的小肠组织的速度从所述储存器喷射所述活性药物成分通过所述出口。

41.权利要求37至40中任一项所述的药物递送装置，其中由所述势能来源提供以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为3W至6.5W。

42.权利要求32至41中任一项所述的药物递送装置，其中所述出口、所述储存器和所述势能来源被配置成在黏膜下组织中形成贮库，其中贮库效率为至少50％。

43.权利要求32至42中任一项所述的药物递送装置，其中所述射流的速度为40m/秒至80m/秒。

44.权利要求32至43中任一项所述的药物递送装置，其中所述出口的最大横向尺寸为50μm至450μm。

45.权利要求32至44中任一项所述的药物递送装置，其中所述势能来源包含压缩气体、弹簧、爆炸物和反应室中的至少一者。

46.权利要求32至45中任一项所述的药物递送装置，其中所述药物递送装置的总体积小于3000mm³。

47.权利要求32至46中任一项所述的药物递送装置，其还包含布置在所述储存器中的所述活性药物成分。

48.权利要求32至47中任一项所述的药物递送装置，其中所述对象为人对象。

49.向对象施用活性药物成分的方法，所述方法包括：

触发所述对象的小肠中所述活性药物成分的射流的部署；以及

用所述射流穿透所述对象的小肠组织，其中施加以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为3W至6.5W。

50.权利要求49所述的方法，其还包括在不贯穿小肠肌层的情况下在所述小肠组织中形成所述活性药物成分的贮库。

51.向对象施用活性药物成分的方法，所述方法包括：

触发所述对象的小肠中所述活性药物成分的射流的部署；

用所述射流穿透所述对象的小肠组织；以及

在不贯穿小肠肌层的情况下在所述小肠组织中形成所述活性药物成分的贮库。

52.权利要求51所述的方法，其中施加以形成所述活性药物成分的射流的峰值功率为3W至6.5W。

53.权利要求49至52中任一项所述的方法，其中由所述活性药物成分形成的贮库的贮库效率为至少50％。

54.权利要求49至53中任一项所述的方法，其中所述射流的速度为80m/秒至130m/秒。

55.权利要求49至54中任一项所述的方法，其中所述射流的最大横向尺寸为50μm至450μm。

56.权利要求49至55中任一项所述的方法，其还包括将包含所述活性药物成分的药物递送装置定位在所述对象的小肠中。

57.权利要求56所述的方法，其中所述药物递送装置的总体积小于3000mm³。

58.权利要求49至57中任一项所述的方法，其中所述对象为人对象。

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