CN116077838A - 一种基于水凝胶的放疗系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种基于水凝胶的放疗系统，系统包括：第一采集端；第二采集端；数据处理模块，基于第一采集端和第二采集端采集到的患者病变组织数据确立病变区域、裕量区域以及保护区域。本发明通过第一采集端、第二采集端和数据处理模块的协调配合确定放疗计划，从而精准基于放疗范围足够的放疗剂量来达到最大限度灭杀癌细胞的效果，同时最大限度减少周围危及器官的损伤，以此达到双重目的：防止出现放疗范围过大和/或放疗剂量过高，导致癌细胞被灭杀，危及器官也受到损伤，从而导致患者出现多种严重并发症的情况；同时也防止出现放疗范围过小和/或放疗剂量过低，导致危及器官被保护，但是癌细胞未被灭杀，患者放疗失败，癌症复发。

Description

一种基于水凝胶的放疗系统

技术领域

本发明涉及水凝胶技术领域，尤其涉及一种基于水凝胶的放疗系统。

背景技术

放射治疗(简称放疗)的治疗原理是高能离子射线(如X射线和γ射线)直接与细胞DNA相互作用，引起DNA损伤，或间接与水分子反应生成自由基物种(如超氧自由基、单线态氧、过氧化氢、羟基自由基等)，破坏DNA或其他细胞成分，诱导细胞凋亡和坏死。但是，放疗在杀死肿瘤细胞的同时不可避免地会损伤健康细胞。放疗是治疗前列腺癌的重要手段，但放疗往往会危及周围其他器官或组织，造成其他器官或组织的损伤，尤以直肠为甚。为了降低对周围组织和器官的伤害，放疗过程中往往会降低射线剂量，导致无法有效杀死癌细胞。由于前列腺和直肠靠的比较近，放疗治疗前列腺癌时通常会造成直肠损伤，增加放疗性直肠炎风险。因此将直肠与前列腺隔开，变得很有必要，可注射水凝胶以其优越的三维多孔性、高含水量性、不定型性、组织粘附性、生物可降解性、良好的生物相容性得到了广泛的关注。

CN113461973A公开了一种可注射型的医用水凝胶，由醛基封端的星形多臂聚乙二醇、聚乙烯亚胺和酰肼基封端的多臂聚乙二醇交联而成，所述醛基封端的星形多臂聚乙二醇的臂数为2～8，单臂分子量1000～5000Da，能够应用于放疗垫片、血管栓塞、术后组织密封与防渗漏、防组织黏连、组织填充剂、组织修复、皮肤敷料和药物释放等领域。该凝胶能够用于注射降解，但难以格挡射线，保护组织和器官。

CN113230269A公开了一种放疗防护剂及其制备方法和应用，将明胶基水凝胶和硫化氢供体GYY4137在室温下混合，搅拌得到明胶，在使用时，明胶@硫化氢供体复合物经过口服后可以到达胃肠道，在酸性的胃部降解明胶并释放H₂S，能够降低胃肠道在放疗时受到的损伤，明胶@硫化氢供体复合物能够用作口服型放疗防护剂进行放疗后胃肠道炎症和出血性肠胃炎的防护，给临床上放疗的防护提供了新思路和新方法。该凝胶用于服用或注射后释放保护气体以对胃肠道进行保护，但在宫颈癌等部位并不适用。内源性H₂S被认为是继NO、CO后的体内第三种信号分子，具有舒缓胃肠平滑肌的作用，能够抑制人、大鼠及小鼠的离体结肠和空肠收缩，在胃肠平滑肌的运动和胃肠黏膜的保护中发挥着重要的作用。H₂S能够缓解胃肠道在受到辐射伤害后的损伤，减轻患者患上放疗性胃肠炎症的几率，但难以从根源避免放疗射线对胃肠道细胞的损坏。

CN111569277A公开了一种放疗靶区隔离体及其应用方法，放疗靶区隔离体包括隔离层和可选的缓吸收隔膜及填充腔，隔离层为可吸收材料的固体或半固体结构，用于包裹在靶区外部以将靶区与正常组织隔离开预设距离。应用方法，包括以下步骤：对放疗靶区隔离体进行预成型；将放疗靶区隔离体植入预设部位；将放疗靶区隔离体固定在预设部位。待放疗结束后，随着患者的恢复，隔离层会逐渐被患者吸收，无需再取出，而不需要二次手术。但该隔离体的结构形状需要实现制成，并且需要有创手术将隔离体先放入到相应器官位置处，患者存在感染和恢复风险；并且由于不同患者的器官大小和形状的差异，隔离体与患者的器官和组织的结合效果难以预期，影响吸收效果。

此外，一方面由于对本领域技术人员的理解存在差异；另一方面由于申请人做出本发明时研究了大量文献和专利，但篇幅所限并未详细罗列所有的细节与内容，然而这绝非本发明不具备这些现有技术的特征，相反本发明已经具备现有技术的所有特征，而且申请人保留在背景技术中增加相关现有技术之权利。

发明内容

针对现有技术之不足，本发明公开了一种基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，所述系统包括：第一采集端，用于采集患者需放疗部位的病变组织的轮廓和体积；第二采集端，用于采集患者病变组织生物学特征；数据处理模块，基于所述第一采集端和第二采集端采集到的患者病变组织数据确立包括病变区域、裕量区域以及保护区域，其中，所述保护区域注入所述水凝胶以隔绝病变组织和危及器官，基于所述病变区域、裕量区域和患者病变组织的个体差异确立放疗剂量、放疗原位和放疗范围并于所述放疗范围作计量分布以使得所述放疗剂量的偏差在第一阈值内。

根据一种优选实施方式，在患者未进行放疗过程的情况下，所述数据处理模块基于未注入水凝胶时患者的病变组织和危及器官距离，对所述病变区域、裕量区域以及保护区域进行调节以在保护患者危及器官的基础上限定当前水凝胶的注入。在患者进行若干次放疗过程的情况下，所述数据处理模块基于若干次所述水凝胶注入的不同剂量、不同范围以及不同位置，对所述病变区域、裕量区域以及保护区域进行调节以适应当前患者的生理特征。

根据一种优选实施方式，在对患者的病变组织和危及器官之间的位置执行注射步骤时，基于所述数据处理模块确立的所述病变区域、裕量区域以及保护区域调控注入水凝胶的剂量、范围以及位置，其中，由于所述水凝胶的注入剂量、范围和位置受到操作人员的控制，不可避免会产生偏差，所述数据处理模块基于注入水凝胶后的保护区域的变化调整患者在放疗过程中的放疗剂量、放疗原位和放疗范围以在危及器官不受到放射性损伤的基础上，开展患者的放疗过程。

根据一种优选实施方式，所述水凝胶不同的组成和用量决定其不同功能，进而影响其用于放疗的递送途径，其中，所述递送途径至少包括：基于所述病变组织的保护区域直接注入；基于所述病变组织的所述等线携带放疗药物于所述放疗原位进行释放。

根据一种优选实施方式，所述水凝胶在机体生理环境下能够降解成对机体无损害的小分子物质，以借助于机体的新陈代谢进行完全吸收和/或排泄。

根据一种优选实施方式，所述病变组织的轮廓和体积是指患者病变组织的物理特性，所述患者病变组织生物学特征至少包括病变组织代谢增值、凋亡以及细胞周期。所述第一采集端基于计算机断层扫描和/或伦琴射线和/或磁共振成像确立物理概念上的病变组织的轮廓和体积并形成病变区域，所述第二采集端基于单光子发射计算机断层成像和/或正电子发射断层扫描和/或磁共振波谱确立生物概念上的病变组织生物学特征并形成裕量区域。

根据一种优选实施方式，所述病变区域处于所述裕量区域内部并且向外依次为病变区域、裕量区域和保护区域，其中，基于所述保护区域内的患者病变组织与危及器官的隔开距离对所述水凝胶进行相应第一组分和/或第二组分和/或缓冲液的用量的选择以及所述水凝胶注入位置的选择以将所述隔开距离达到安全隔开距离，所述安全隔开距离对应于患者病变组织的差异。所述第一组分和/或第二组分选自聚乙二醇衍生物、聚乳酸、PLGA、记忆材料中的一种或多种，所述记忆材料优选为记忆海绵。

根据一种优选实施方式，基于所述病变区域对所述裕量区域进行适形调整且以未覆盖所述危及器官的方式始终将所述病变区域包裹，其中，所述适形调整是指所述裕量区域的轮廓符合所述病变区域的轮廓，所述裕量区域内过射线中心轴平面上放疗剂量相同的放疗原位与所述病变区域内过射线中心轴平面上放疗剂量相同的放疗原位相同并且处于同一空间位置。所述放疗原位是指：在对患者进行放疗过程的情况下，所述裕量区域内的放疗剂量有至少一个最高点，所述最高点基于患者病变组织的不同同时存在若干放疗剂量相同的放疗原位，若干所述放疗原位连线组合为等线，所述数据处理模块将所述等线作为放疗范围上限，以使所述放疗范围的轮廓和体积与所述裕量区域符合。

根据一种优选实施方式，所述放疗范围对所述放疗剂量作计量分布以使得所述放疗剂量的偏差在第一阈值内，同时剂量分布大于等于第二阈值，其中，所述放疗剂量偏差表征为所述放疗剂量变化梯度。所述放疗剂量基于患者皮表以及人体内部机能差异将其限制于第三阈值内，其中，所述放疗剂量大于第三阈值的在所述裕量区域内的体积小于第四阈值，处于所述裕量区域外的所述放疗剂量均小于第三阈值。

本发明放疗术前用可注射水凝胶具有填充、阻隔直肠与前列腺接触、增加直肠与前列腺距离、可注射、可降解的作用。在放疗术前用导管输送入腹腔内，并在腹腔内形成水凝胶，阻隔直肠与前列腺接触，增大直肠与前列腺距离，防止放疗治疗前列腺癌时损伤直肠，间接增大放疗时靶区剂量，并在术后三个月内降解，避免了二次创面的损伤。因此本发明对该放疗术前用可注射水凝胶的制备方法，以及在放疗术前的应用也进行保护。水凝胶具有可注射性和快速成胶性，在第一组分与第二组分溶液混合后可在水环境下较短时间内成胶，用于阻隔放疗时的射线。

本发明具有如下有益技术效果：

(1)本发明通过对病变组织的各类物理、生理特征分析，即对病变组织的轮廓和体积，对病变组织的代谢增值、凋亡、细胞周期以及放射性差异确定治疗靶区，使得治疗靶区范围符合病变组织实际范围，并且符合患者呼吸或体内运动造成病变组织移动的移动范围，以提高患者放疗质量；

(2)本发明通过第一采集端、第二采集端和数据处理模块的协调配合确定放疗计划，从而精准基于放疗范围足够的放疗剂量来达到最大限度灭杀癌细胞的效果，同时最大限度减少周围危及器官的损伤，以此达到双重目的：防止出现放疗范围过大和/或放疗剂量过高，导致癌细胞被灭杀，危及器官也受到损伤，从而导致患者出现多种严重并发症的情况；同时也防止出现放疗范围过小和/或放疗剂量过低，导致危及器官被保护，但是癌细胞未被灭杀，患者放疗失败，癌症复发；

(3)通过患者在未进行放疗过程的情况下和进行若干次放疗过程的情况下，对病变区域、裕量区域以及保护区域进行调节以限定注入水凝胶的剂量、范围以及位置，由于上一次放疗导致患者病变组织的生理特征发生相应改变，下一次放疗所注入的水凝胶需要进行相应的改变以在保护患者危及器官的基础上，对患者病变组织的放疗剂量达到最佳作用效果，从而最大限度灭杀患者体内癌细胞；

(4)通过对患者病变组件在物理层面上和生物层面上的协同勾画，以完善患者的放疗计划，提高放疗质量，尽可能确立精准治疗范围，并且物理和生物的结合能够更高效地灭杀癌细胞，保护危及器官，提高判断精准性和定位准确性；

(5)通过水凝胶的不同用量隔绝出不同距离，并且该距离符合患者病变组织与危及器官需要隔开的距离。例如，若患者需隔绝前列腺和直肠，在前列腺和直肠间隙中注入水凝胶以减少支撑高剂量照射，注入适量水凝胶以产生平均间隔达到大于5mm的隔离区域，从而减少放疗过程对直肠的损伤；

(6)裕量区域保障了患者不因放疗过程中的病变组织误动造成患者体内的癌细胞未彻底灭杀，导致放疗后的残留或复发。在患者放疗过程中乃至放疗术前，需要考虑患者呼吸、体内器官的正常运动以及多次放疗后病变组织位置的改变，因为体内的病变组织存在偏移位置的可能。裕量区域通过患者的生理特征尽可能将病变组织移动范围纳入其中，以使得进行放疗时，始终对病变组织进行照射；

(7)本发明通过设立放疗原位等线，以等线的划分反应放射性在体内离轴方向的放疗剂量变化，并作为治疗靶区的范围，使得治疗靶区符合裕量区域形状和大小，从而提高放疗质量；

(8)本发明采用n arms-琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇(其中，n≥4)与m arms-氨基聚乙二醇(其中，m≥4)发生迈克尔加成反应形成水凝胶。聚乙二醇是一种水溶性聚醚型高分子化合物，广泛用于医药、卫生、食品、化工等领域。聚乙二醇具有很多优点，如低毒性、不凝血性以及良好的生物相容性，因而能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。聚乙二醇和其他分子偶合时，其许多优良性质也会随之转移到结合物中；

(9)本发明提供的一种可注射水凝胶，无需开刀，可直接注射到病变组织表面，并迅速成胶，并在放疗术后三个月内完全降解，无需开刀，能减轻患者的疼痛及开刀造成的损伤，控制少量出血，降低感染风险。

附图说明

图1是本发明的一种优选实施方式的区域示意图；

图2是本发明的一种优选实施方式中四臂氨基聚乙二醇的结构式；

图3是本发明的一种优选实施方式中八臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇的结构式。

附图标记列表

1：病变区域；2：裕量区域；3：保护区域；4：放疗原位；5：放疗范围。

具体实施方式

下面结合附图进行详细说明。

首先对水凝胶进行说明。

本发明涉及一种水凝胶，通过注射具有优越的三维多孔性、高含水量性、不定型性、组织粘附性、生物可降解性、良好的生物相容性的水凝胶将病变组织和危及器官隔开，以阻隔病变组织和危及器官接触，从而可在通过提高靶区剂量的方式有效杀死癌细胞的同时，避免对周围组织和器官的伤害。

根据一种优选实施方式，水凝胶至少包括多臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇和多臂氨基聚乙二醇，其中，通过多臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇和多臂氨基聚乙二醇进行迈克尔加成反应来交联形成可注射水凝胶。迈克尔加成反应是亲电的共轭体系(电子受体)与亲核的负碳离子(电子给体)进行共轭加成反应，其反应机理为琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇的N-O共价键与氨基聚乙二醇的胺基结合，发生聚合反应以生成水凝胶，副产物N-羟基琥珀酰亚胺残留在水凝胶中，随凝胶的降解排出。进一步地，多臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇可选用n arms-琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇(其中，n≥4)，多臂氨基聚乙二醇可选用m arms-氨基聚乙二醇(其中，m≥4)。

根据一种优选实施方式，迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行，常用的碱有：乙醇钠、氢化钠、氨基钠和有机碱等。根据反应物的反应活性来选择合适的碱，如果反应物双方均有较高的反应活性时，用较弱的碱也能使反应进行。亲电的共轭体系(电子受体)与亲核的负碳离子(电子给体)进行的共轭加成反应。进一步地，水凝胶包括有能够对水凝胶的pH进行调节的缓冲液，其中，可先将第一组分和第二组分分别溶于各自的缓冲液中再进行充分混合，并在超声波探测器辅助下注入腹腔需形成凝胶的部位。优选地，缓冲液可选为碱性缓冲液，使得制得的水凝胶的pH适应于人体内腹腔需形成凝胶部位的pH，例如将制得的水凝胶pH控制在7.O-7.5，以适应人体组织液的pH。

实施例1

本实施例公开了一种基于水凝胶的放疗系统，所述系统包括：第一采集端，用于采集患者需放疗部位的病变组织的轮廓和体积；第二采集端，用于采集患者病变组织生物学特征；数据处理模块，基于所述第一采集端和第二采集端采集到的患者病变组织数据确立包括病变区域、裕量区域以及保护区域，其中，所述保护区域注入所述水凝胶以隔绝病变组织和危及器官，基于所述病变区域、裕量区域和患者病变组织的个体差异确立放疗剂量、放疗原位和放疗范围并于所述放疗范围作计量分布以使得所述放疗剂量的偏差在第一阈值内。上述计量分布是指将放射性物质根据总的剂量，平均分布在放疗范围内。本发明通过对病变组织的各类物理、生理特征分析，确定治疗靶区，以提高患者放疗质量。具体地，治疗靶区的确定影响到放疗的整体质量。若治疗靶区范围小于病变组织实际范围，无法对患者体内的癌细胞进行彻底灭杀，将导致放疗后的残留或复发。若治疗靶区的范围大于病变组织实际范围，则会造成放疗范围过大，过度放疗导致患者的危及器官损伤，影响生活质量。本发明通过第一采集端、第二采集端和数据处理模块的协调配合确定放疗计划，从而精准基于放疗范围足够的放疗剂量来达到最大限度灭杀癌细胞的效果，同时最大限度减少周围危及器官的损伤，以此达到双重目的：防止出现放疗范围过大和/或放疗剂量过高，导致癌细胞被灭杀，危及器官也受到损伤，从而导致患者出现多种严重并发症的情况；同时也防止出现放疗范围过小和/或放疗剂量过低，导致危及器官被保护，但是癌细胞未被灭杀，患者放疗失败，癌症复发。

根据一种优选实施方式，在患者未进行放疗过程的情况下，所述数据处理模块基于未注入水凝胶时患者的病变组织和危及器官距离，对所述病变区域、裕量区域以及保护区域进行调节以在保护患者危及器官的基础上限定当前水凝胶的注入。在患者进行若干次放疗过程的情况下，所述数据处理模块基于若干次所述水凝胶注入的不同剂量、不同范围以及不同位置，对所述病变区域、裕量区域以及保护区域进行调节以适应当前患者的生理特征。患者在进行多次放疗的过程中，由于上一次放疗导致患者病变组织的生理特征发生相应改变，下一次放疗所注入的水凝胶需要进行相应的改变以在保护患者危及器官的基础上，对患者病变组织的放疗剂量达到最佳作用效果，从而最大限度灭杀患者体内癌细胞。

根据一种优选实施方式，在对患者的病变组织和危及器官之间的位置执行注射步骤时，基于所述数据处理模块确立的所述病变区域、裕量区域以及保护区域调控注入水凝胶的剂量、范围以及位置，其中，由于所述水凝胶的注入剂量、范围和位置受到操作人员的控制，不可避免会产生偏差，所述数据处理模块基于注入水凝胶后的保护区域的变化调整患者在放疗过程中的放疗剂量、放疗原位和放疗范围以在危及器官不受到放射性损伤的基础上，开展患者的放疗过程。在实际操作中，由于医务人员在注入水凝胶时，可能会受到多种不可抗因素影响，会导致注入水凝胶的范围和/或位置产生偏差。在该偏差的基础上，数据处理模块基于其偏差导致的保护区域的变化调控患者在放疗过程中的放疗剂量、放疗原位和放疗范围，使得裕量区域保持在清除癌细胞的范围内，从而实现患者放疗过程的有效进行。

根据一种优选实施方式，所述水凝胶不同的组成和用量决定其不同功能，进而影响其用于放疗的递送途径，其中，所述递送途径至少包括：基于所述病变组织的保护区域直接注入；基于所述病变组织的所述等线携带放疗药物于所述放疗原位进行释放。

根据一种优选实施方式，所述水凝胶在机体生理环境下能够降解成对机体无损害的小分子物质，以借助于机体的新陈代谢进行完全吸收和/或排泄。

根据一种优选实施方式，所述病变组织的轮廓和体积是指患者病变组织的物理特性，所述患者病变组织生物学特征至少包括病变组织代谢增值、凋亡以及细胞周期。除以上因素外，生物学特征还包括患者在进行放疗过程中病变组织的放射性差异以及危及器官的放射性差异，通过上述对患者病变组件在物理层面上和生物层面上的协同勾画，以完善患者的放疗计划，提高放疗质量，尽可能确立精准治疗范围，并且物理和生物的结合能够更高效地灭杀癌细胞，保护危及器官，提高判断精准性和定位准确性。

根据一种优选实施方式，所述第一采集端基于计算机断层扫描和/或伦琴射线和/或磁共振成像确立物理概念上的病变组织的轮廓和体积并形成病变区域，所述第二采集端基于单光子发射计算机断层成像和/或正电子发射断层扫描和/或磁共振波谱确立生物概念上的病变组织生物学特征并形成裕量区域。

根据一种优选实施方式，所述病变区域处于所述裕量区域内部并且向外依次为病变区域、裕量区域和保护区域，其中，基于所述保护区域内的患者病变组织与危及器官的隔开距离对所述水凝胶进行相应第一组分和/或第二组分和/或缓冲液的用量的选择以及所述水凝胶注入位置的选择以将所述隔开距离达到安全隔开距离，所述安全隔开距离对应于患者病变组织的差异。所述第一组分和/或第二组分选自聚乙二醇衍生物、聚乳酸、PLGA、记忆材料中的一种或多种，所述记忆材料优选为记忆海绵。通过水凝胶的不同用量隔绝出不同距离，并且该距离符合患者病变组织与危及器官需要隔开的距离。例如，若患者需隔绝前列腺和直肠，在前列腺和直肠间隙中注入水凝胶以减少支撑高剂量照射，注入适量水凝胶以产生平均间隔达到大于5mm的隔离区域，从而减少放疗过程对直肠的损伤。需要说明的是，上述仅示出针对本发明的具体实施例的可能存在的一种参考数据，并不代表不包括其他可能性数据，根据本发明能够选择不同容量水凝胶进行注射并产生不同大小的隔离区域。

根据一种优选实施方式，基于所述病变区域对所述裕量区域进行适形调整且以未覆盖所述危及器官的方式始终将所述病变区域包裹，其中，所述适形调整是指所述裕量区域的轮廓符合所述病变区域的轮廓，所述裕量区域内过射线中心轴平面上放疗剂量相同的放疗原位与所述病变区域内过射线中心轴平面上放疗剂量相同的放疗原位相同并且处于同一空间位置。裕量区域保障了患者不因放疗过程中的病变组织误动造成患者体内的癌细胞未彻底灭杀，导致放疗后的残留或复发。在患者放疗过程中乃至放疗术前，需要考虑患者呼吸、体内器官的正常运动以及多次放疗后病变组织位置的改变，体内的病变组织存在偏移位置的可能。裕量区域通过患者的生理特征尽可能将病变组织移动范围纳入其中，以使得进行放疗时，始终对病变组织进行照射，并且由于病变组织是立体而非平面的，同样也不是规则的，与危及器官的关系存在多种可能，裕量区域也需要考虑到上述因素。

根据一种优选实施方式，所述放疗原位是指：在对患者进行放疗过程的情况下，所述裕量区域内的放疗剂量有至少一个最高点，所述最高点基于患者病变组织的不同同时存在若干放疗剂量相同的放疗原位，若干所述放疗原位连线组合为等线，所述数据处理模块将所述等线作为放疗范围上限，以使所述放疗范围的轮廓和体积与所述裕量区域符合。放疗原位即放疗过程中的照射点或放射性物质的投入点，等线的划分反应出放射性在体内离轴方向的放疗剂量变化，并作为治疗靶区的范围。本发明通过设立放疗原位等线去形成治疗靶区，使得治疗靶区符合裕量区域形状和大小，从而提高放疗质量。

根据一种优选实施方式，所述放疗范围对所述放疗剂量作计量分布以使得所述放疗剂量的偏差在第一阈值内，同时剂量分布大于等于第二阈值，其中，所述放疗剂量偏差表征为所述放疗剂量变化梯度。在放疗过程中，放疗范围内的放疗剂量需要分布平均，放疗剂量的偏差处于第一阈值内，即处于±5％内，剂量分布大于等于第二阈值，即大于等于90％，从而使得放疗范围内的癌细胞受到最大灭杀效果的同时，减少对危及器官的损害。

根据一种优选实施方式，所述放疗剂量基于患者皮表以及人体内部机能差异将其限制于第三阈值内，其中，所述放疗剂量大于第三阈值的在所述裕量区域内的体积小于第四阈值，处于所述裕量区域外的所述放疗剂量均小于第三阈值。由于患者皮表不均、密度相差过大以及可能存在空腔，导致放疗剂量在放疗范围中可能出现高剂量现象，通过本发明的病变区域、裕量区域和保护区域的勾画，将放疗剂量限制在110％的预定剂量内。但是同样由于患者体内的不确定性，留有的裕量区域使得即使出现放疗剂量大于110％的情况，其超范围的体积也不会大于5％，即95％的裕量区域的放疗剂量均处于110％预定剂量内。

实施例2

本实施例公开了一种用于局部放疗的水凝胶，其可由第一组分、第二组分和碱性缓冲液组成，其中，第一组分选择多臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇，优选为n arms-琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇(其中，n≥4)，琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇的重量百分占比为5～15％，相对分子质量为10000～20000Da；第二组分选择多臂氨基聚乙二醇，优选为marms-氨基聚乙二醇(其中，m≥4)，氨基聚乙二醇的重量百分占比为5～15％，相对分子质量为10000～20000Da；碱性缓冲液为磷酸盐缓冲液，可包括以下组分：磷酸二氢钾和/或氯化钠和/或氢氧化钠，优选地，碱性缓冲液的pH为7.0-7.5。需要说明的是，本发明列举出第一组分和第二组分的具体化学物质，但并不代表第一组分和第二组分仅能使用本发明提及的物质，例如，第二组分还可采用三赖氨酸。

琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇和氨基聚乙二醇在碱性缓冲液中进行迈克尔加成反应以交联形成可注射的水凝胶。制得的水凝胶的pH为7.O～7.5，以适应人体组织液的pH。

根据一种优选实施方式，本发明的水凝胶的制备方法如下：

(1)碱性缓冲液配置：取磷酸二氢钾1.36g，加O.1mol/L氢氧化钠溶液79mL，用水稀释至200mL，即得。

(2)将灭好菌的琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇粉末与碱性缓冲溶液在混药瓶中混合；晃动混药瓶，使得粉末与碱性缓冲溶液充分混合。混合后至少静置1分钟，至气泡消散，制成琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇的碱性缓冲溶液。

(3)将灭好菌的氨基聚乙二醇粉末与碱性缓冲溶液在混药瓶内混合，晃动混药瓶，使得粉末与碱性缓冲溶液充分混合。混合后至少静置1分钟，至气泡消散，制成氨基聚乙二醇溶液。

根据一种优选实施方式，本发明的水凝胶的使用方法如下：

(1)制剂准备：在注射器中放置缓冲溶液，将缓冲溶液注射入盛有琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇溶液和/或氨基聚乙二醇溶液的粉剂瓶中，混合后放入注射器中，在两个注射器的针头部位安装上同一Y形连接器，并将两个注射器放入双联注射器固定架中，在Y形连接器的末端安装上注射长针头，排尽Y形连接器内的空气。

(2)水空间构建：向需要形成隔离的部位注入生理盐水以形成水空间.

(3)注入凝胶：利用双联注射器固定架同时推动两个分别盛有琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇溶液和氨基聚乙二醇溶液的注射器，使两种溶液在Y型连接器内充分混合，在超声波探测器辅助下注入腹腔需形成凝胶的部位，并调整注射的范围。

实施例3

本实施例是对前述实施例的进一步改进，重复的内容将不再赘述。本实施例是对上述各实施例中不同配方的水凝胶进行性能检测，其中，检测参数及方法可包括：

1、成胶时间的测定

将氨基聚乙二醇和琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇分别溶于磷酸缓冲盐溶液(pH＝7.4)，放入注射器中经Y型管等体积注入37℃保温玻璃瓶中，在凝胶过程中，不断倒置玻璃瓶，观察样品是否流动，如果不流动，可认为此时溶液转变成了凝胶。凝胶自混合后至凝胶完全的时间为凝胶时间。

2、压缩力学测试

采用bose生物材料力学性能试验机，以一定的压缩速率对水凝胶进行压缩试验，通过下述公式计算得到压缩模量，同组样品测试三次，取平均值。

σ为应力，ε为应变，E压缩为压缩模量，F为压缩力，L₁为位移，L₀为初始长度。

3、体外降解性能的测定

制备水凝胶标准件，37℃下置于PBS缓冲液(pH＝7.4)模拟体液的环境中，测试降解时间为2w，4w，8w，12w，16w，20w，24w(n＝6)，冻干后称干重，通过下述公式计算水凝胶的降解率：

其中W₀和W_x分别是水凝胶初始干重和取样干重。

4、平衡溶胀率测试

在37℃下，将水凝胶浸没在生理盐水中，于12h、24h、48h、72h取样测试质量，通过下述公式计算水凝胶的溶胀率：

其中W₀和W_x分别是水凝胶初始质量和取样时质量。

实施例4

本实施例公开的一种水凝胶的配方为：分子量为15000Da的八臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇5％，分子量为10000Da的八臂氨基聚乙二醇5％，pH为7.2—7.4的碱性缓冲液90％。

制备方法参考实施例2。

实施例5

本实施例公开的一种水凝胶的配方为：分子量为15000Da的八臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇5％，分子量为20000Da的八臂氨基聚乙二醇10％，pH为7.2—7.4的碱性缓冲液85％。

制备方法参考实施例2。

实施例6

本实施例公开的一种水凝胶的配方为：分子量为10000Da的八臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇5％，分子量为15000Da的四臂氨基聚乙二醇5％，pH为7.2-7.4的碱性缓冲液90％。

制备方法参考实施例2。

实施例7

本实施例公开的一种水凝胶的配方为：分子量为20000Da的八臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇5％，分子量为10000Da的四臂氨基聚乙二醇5％，pH为7.2-7.4的碱性缓冲液90％。

制备方法参考实施例2。

实施例8

本实施例公开的一种水凝胶的配方为：分子量为20000Da的四臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇10％，分子量为15000Da的八臂氨基聚乙二醇5％，pH为7.2-7.4的碱性缓冲液85％。

制备方法参考实施例2。

实施例9

本实施例公开的一种水凝胶的配方为：分子量为15000Da的四臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇10％，分子量为20000Da的八臂氨基聚乙二醇5％，pH为7.2-7.4的碱性缓冲液85％。

制备方法参考实施例2。

实施例10

本实施例公开的一种水凝胶的配方为：分子量为10000Da的四臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇10％，分子量为20000Da的四臂氨基聚乙二醇10％，pH为7.2-7.4的碱性缓冲液80％。

制备方法参考实施例2。

实施例11

本实施例公开的一种水凝胶的配方为：分子量为20000Da的四臂琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇5％，分子量为20000Da的四臂氨基聚乙二醇10％，pH为7.2—7.4的碱性缓冲液80％。

需要说明的是，上述配方仅示出针对本发明的具体实施例所可能用到的水凝胶的各成分比例，并不代表不包括其余成分比例的水凝胶配方，也不代表不含有其他成分。优选地，所述水凝胶内还可加入造影剂。其中，造影剂可选择碘海醇或醛基化造影剂，对此不作限定。本发明涉及一种水凝胶，其配方例如：琥珀酰亚胺戊二酸酯聚乙二醇、氨基聚乙二醇以及碘海醇三种成分。造影剂以化学反应或物理共混的形式接枝在凝胶分子链上，以使得在第一采集端和/或第二采集端的水凝胶能够更清楚地显示出来，实现多模态显影并跟踪整个放疗过程。

需要注意的是，上述具体实施例是示例性的，本领域技术人员可以在本发明公开内容的启发下想出各种解决方案，而这些解决方案也都属于本发明的公开范围并落入本发明的保护范围之内。本领域技术人员应该明白，本发明说明书及其附图均为说明性而并非构成对权利要求的限制。本发明的保护范围由权利要求及其等同物限度。本发明说明书包含多项发明构思，诸如“优选地”、“根据一个优选实施方式”或“可选地”均表示相应段落公开了一个独立的构思，申请人保留根据每项发明构思提出分案申请的权利。在全文中，“优选地”所引导的特征仅为一种可选方式，不应理解为必须设置，故此申请人保留随时放弃或删除相关优选特征之权利。

Claims (10)

1.一种基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，所述系统包括：

第一采集端，用于采集患者需放疗部位的病变组织的轮廓和体积；

第二采集端，用于采集患者病变组织生物学特征；

数据处理模块，基于所述第一采集端和第二采集端采集到的患者病变组织数据确立病变区域、裕量区域以及保护区域，其中，所述保护区域注入所述水凝胶以隔绝病变组织和危及器官，

基于所述病变区域、裕量区域和患者病变组织的个体差异确立放疗剂量、放疗原位和放疗范围并于所述放疗范围作计量分布以使得所述放疗剂量的偏差在第一阈值内。

2.如权利要求1所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，在患者未进行放疗过程的情况下，所述数据处理模块基于未注入水凝胶时患者的病变组织和危及器官距离，对所述病变区域、裕量区域以及保护区域进行调节以在保护患者危及器官的基础上限定当前水凝胶的注入。

3.如权利要求2所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，在患者进行若干次放疗过程的情况下，所述数据处理模块基于若干次所述水凝胶注入的不同剂量、不同范围以及不同位置，对所述病变区域、裕量区域以及保护区域进行调节以适应当前患者的生理特征。

4.如权利要求3所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，在对患者的病变组织和危及器官之间的位置执行注射步骤时，基于所述数据处理模块确立的所述病变区域、裕量区域以及保护区域调控注入水凝胶的剂量、范围以及位置，其中，

由于所述水凝胶的注入剂量、范围和位置受到操作人员的控制，不可避免会产生偏差，所述数据处理模块基于注入水凝胶后的保护区域的变化调整患者在放疗过程中的放疗剂量、放疗原位和放疗范围以在危及器官不受到放射性损伤的基础上，开展患者的放疗过程。

5.如权利要求4所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，所述水凝胶不同的组成和用量决定其不同功能，进而影响其用于放疗的递送途径，其中，所述递送途径至少包括：

基于所述病变组织的保护区域直接注入；

基于所述病变组织的等线携带放疗药物于所述放疗原位进行释放。

6.如权利要求5所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，所述水凝胶在机体生理环境下能够降解成对机体无损害的小分子物质，以借助于机体的新陈代谢进行完全吸收和/或排泄。

7.如权利要求6所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，所述病变组织的轮廓和体积是指患者病变组织的物理特性，所述患者病变组织生物学特征至少包括病变组织代谢增值、凋亡以及细胞周期，

所述第一采集端基于计算机断层扫描和/或伦琴射线和/或磁共振成像确立物理概念上的病变组织的轮廓和体积并形成病变区域，所述第二采集端基于单光子发射计算机断层成像和/或正电子发射断层扫描和/或磁共振波谱确立生物概念上的病变组织生物学特征并形成裕量区域。

8.如权利要求7所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，所述病变区域处于所述裕量区域内部并且向外依次为病变区域、裕量区域和保护区域，其中，

基于所述保护区域内的患者病变组织与危及器官的隔开距离对所述水凝胶进行相应第一组分和/或第二组分和/或缓冲液的用量的选择以及所述水凝胶注入位置的选择以使所述隔开距离达到安全隔开距离，所述安全隔开距离对应于患者病变组织的差异，

所述第一组分和/或第二组分选自聚乙二醇衍生物、聚乳酸、PLGA、记忆材料中的一种或多种，所述记忆材料优选为记忆海绵。

9.如权利要求8所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，基于所述病变区域对所述裕量区域进行适形调整且以未覆盖所述危及器官的方式始终将所述病变区域包裹，其中，所述适形调整是指所述裕量区域的轮廓符合所述病变区域的轮廓，所述裕量区域内过射线中心轴平面上放疗剂量相同的放疗原位与所述病变区域内过射线中心轴平面上放疗剂量相同的放疗原位相同并且处于同一空间位置，其中，

所述放疗原位是指：在对患者进行放疗过程的情况下，所述裕量区域内的放疗剂量有至少一个最高点，所述最高点基于患者病变组织的不同同时存在若干放疗剂量相同的放疗原位，若干所述放疗原位连线组合为等线，所述数据处理模块将所述等线作为放疗范围上限，以使所述放疗范围的轮廓和体积与所述裕量区域符合。

10.如权利要求9所述的基于水凝胶的放疗系统，其特征在于，所述放疗范围对所述放疗剂量作计量分布以使得所述放疗剂量的偏差在第一阈值内，同时剂量分布大于等于第二阈值，其中，所述放疗剂量偏差表征为所述放疗剂量变化梯度，所述放疗剂量基于患者皮表以及人体内部机能差异将其限制于第三阈值内，其中，所述放疗剂量大于第三阈值的在所述裕量区域内的体积小于第四阈值，处于所述裕量区域外的所述放疗剂量均小于第三阈值。

Images