CN116036277B - 氯离子在预防、治疗冠状病毒所致疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氯离子在诊断、预防、治疗冠状病毒所致疾病中的应用；本发明发现对细胞或动物模型施加SARS‑CoV‑2核衣壳蛋白刺激可引起细胞内氯离子浓度升高，证明了氯离子是冠状病毒(如SARS‑CoV‑2)诱导炎症的标志物。可通过检测氯离子浓度对冠状病毒诱导炎症进行诊断或辅助诊断，有助于提高COVID‑19诊断的准确性。还通过检测动物模型中炎症因子的表达水平，证明了给予控氯孵育液降低细胞内氯离子浓度进而可抑制冠状病毒诱导的炎症反应，有望成为冠状病毒所致疾病提供候选药物，对治疗SARS‑CoV‑2冠状病毒及其它冠状病毒所致疾病具有重大应用价值。

Description

氯离子在预防、治疗冠状病毒所致疾病中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及氯离子在诊断、预防、治疗冠状病毒所致疾病中的应用。
背景技术
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是引起新型冠状病毒感染(COVID-19)的病原体，属于β冠状病毒属。在人类冠状病毒中最接近的亲属是SARS-CoV，具有79％的遗传相似性。COVID-19症状一般为发热、乏力、干咳、逐渐出现呼吸困难，严重者表现为急性呼吸窘迫综合征，脓毒症休克，难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍。SARS-CoV-2感染的病理生理学与SARS-CoV感染的病理生理学非常相似，其侵袭性炎症反应导致了对气道的损害。因此，患者的疾病严重程度不仅取决于病毒感染，还取决于宿主的免疫反应。严重COVID-19中所报道的免疫系统响应病毒感染和继发感染大量释放细胞因子，可导致细胞因子风暴和败血症症状，这是导致致命COVID-19病例死亡的原因。在这些情况下，不受控制的炎症会造成多器官损伤，从而导致器官衰竭，尤其是心脏，肝脏和肾脏系统的器官衰竭。最终大多数进展为器官衰竭的SARS-CoV-2感染患者会死亡。目前，针对SARS-CoV-2感染的治疗手段主要包括应用抗体药物与局部或整体糖皮质激素治疗。然而，抗体和糖皮质激素治疗所带来的安全性及健康问题不容忽视，仍需寻找替代疗法。
目前关于COVID-19的治疗尚未有特效药和疫苗，主要依靠抗炎药物降低机体炎症反应后，依靠自身免疫清除病毒。值得注意的是，抗体药物在中和病毒蛋白的同时也会加剧炎症反应，从而加重肺部的损伤。另一方面，糖皮质激素地塞米松治疗患者的病症会得到解决，但是部分的患者会在停药以后出现头晕或者是腹部疼痛等情况，容易出现低热以及恶心呕吐的情况。会因为停止服用地塞米松而导致并发症的出现。较大剂量易引起糖尿病、骨质疏松、消化道溃疡和类库欣综合征症状，对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较强。此外，激素疗法禁忌证包括高血压、血栓症、心肌梗塞、胃与十二指肠溃疡、内脏手术、精神病、电解质代谢异常、青光眼等。
发明内容
本发明的目的在于提供氯离子作为靶点在开发诊断和/或预防和/或治疗冠状病毒所致疾病中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一方面，提供一种检测氯离子的物质在制备产品中的应用，所述产品的功能为(a1)～(a3)中的至少一种：
(a1)诊断或辅助诊断冠状病毒所致疾病；
(a2)诊断或辅助诊断冠状病毒感染；
(a3)诊断或辅助诊断冠状病毒炎症。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒包括：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV等。
在本发明的一些实施方式中，还包括上述冠状病毒的突变型，如SARS-CoV-2Delta突变株、SARS-CoV-2Alpha突变株、SARS-CoV-2Beta突变株、SARS-CoV-2Gamma突变株、SARS-CoV-2Omicron突变株等。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒所致疾病包括：肺炎、单纯性感染、急性呼吸道疾病、重度急性呼吸道综合征、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脓毒症、肠胃炎、败血症、肝炎、心肌炎、心力衰竭。
在本发明的一些实施方式中，所述检测为定量检测。
在本发明的一些实施方式中，所述检测氯离子的物质包括通过离子色谱法、电位滴定法、分光光度法、汞盐滴定法、比浊法、流式细胞术、细胞内荧光测定、原子荧光法、原子吸收光谱、电感耦合、拉曼光谱、电化学等方法检测氯离子的物质。
在本发明的一些实施方式中，所述物质包括试剂和/或仪器。
在本发明的一些实施方式中，所述产品包括试剂盒、诊断试剂、试纸、检测试剂。
本发明的第二方面，提供一种产品，所述产品包括本发明第一方面所述的检测氯离子的物质以及至少一种其他可用于诊断或辅助诊断冠状病毒所致疾病和/或冠状病毒感染和/或冠状病毒炎症的试剂。
在本发明的一些实施方式中，所述其他可诊断或辅助诊断冠状病毒所致疾病和/或冠状病毒感染和/或冠状病毒炎症的试剂包括：通过胶体金法、荧光免疫层析法、酶联免疫法、化学发光法、基因测序、核酸质谱分析、RNA捕获探针法、恒温扩增法、荧光定量PCR等方法诊断或辅助诊断冠状病毒所致疾病和/或冠状病毒感染和/或冠状病毒炎症的试剂；还包括通过检测已公开可用于诊断或辅助诊断冠状病毒所致疾病和/或冠状病毒感染和/或冠状病毒炎症的生物标志物的试剂。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒包括：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV。
在本发明的一些实施方式中，还包括上述冠状病毒的野生型和突变型，如SARS-CoV-2Delta突变株、SARS-CoV-2Alpha突变株、SARS-CoV-2Beta突变株、SARS-CoV-2Gamma突变株、SARS-CoV-2Omicron突变株等。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒所致疾病包括：肺炎、单纯性感染、急性呼吸道疾病、重度急性呼吸道综合征、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脓毒症、肠胃炎、败血症、肝炎、心肌炎、心力衰竭。
在本发明的一些实施方式中，所述检测为定量检测。
在本发明的一些实施方式中，所述检测氯离子的物质包括通过离子色谱法、电位滴定法、分光光度法、汞盐滴定法、比浊法、流式细胞术、细胞内荧光测定、原子荧光法、原子吸收光谱、电感耦合、拉曼光谱、电化学等方法检测氯离子的物质。
在本发明的一些实施方式中，所述物质包括试剂和/或仪器。
在本发明的一些实施方式中，所述产品包括试剂盒、诊断试剂、试纸、检测试剂。
本发明的第三方面，提供氯离子抑制剂在(b1)～(b4)至少一种中的应用：
(b1)制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的产品；
(b2)制备预防和/或治疗冠状病毒感染的产品；
(b3)制备预防和/或治疗冠状病毒炎症的产品；
(b4)制备冠状病毒抑制剂。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒包括：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV。
在本发明的一些实施方式中，还包括上述冠状病毒的野生型和突变型，如SARS-CoV-2Delta突变株、SARS-CoV-2Alpha突变株、SARS-CoV-2Beta突变株、SARS-CoV-2Gamma突变株、SARS-CoV-2Omicron突变株等。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒所致疾病包括：肺炎、单纯性感染、急性呼吸道疾病、重度急性呼吸道综合征、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脓毒症、肠胃炎、败血症、肝炎、心肌炎、心力衰竭。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括(c1)～(c4)中的至少一种：
(c1)激活氯离子分泌的物质；
(c2)降低氯离子含量的物质；
(c3)调控氯离子通道的物质；
(c4)调控氯离子转运的物质。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括：三丁烯、尼日利亚菌素(Nigericin)、氯化盐、CFTR氯离子通道、钙激活氯离子通道激活剂、CIC型氯离子通道、容积激活的氯离子通道、P64相关氯离子通道、配体门控氯离子通道中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子通道包括：CIC型氯离子通道、CFTR氯离子通道、钙激活氯离子通道、容积调节的氯离子通道、P64相关氯离子通道、配体门控氯离子通道。
在本发明的一些实施方式中，所述氯化盐包括：NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、FeCl2、FeCl3、AlCl3，所述CFTR氯离子通道激活剂包括3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、毛喉素(Forskolin)，钙激活氯离子通道激活剂包括TMEM16AActivator；所述CIC型氯离子通道的激动剂包括氟尼酸(niflumic acid)、鲁比前列酮(lubiprostone)等；所述容积调节的氯离子通道的激动剂包括GTPγS等。
在本发明的一些实施方式中，所述三丁烯(Tributyltin)还包括：氯化三丁烯、氢化三丁烯等。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括：钠盐、钾盐。
在本发明的一些实施方式中，所述钠盐包括：NaCl、NaGlu、NaHCO3、Na2HPO4；所述钾盐包括：KCl、Kglu、KH2PO4、K2HPO4。
本发明通过复配尼日利亚菌素、三丁烯、氯化盐、钠盐、钾盐这5种物质，其中尼日利亚菌素作为离子载体和三丁烯共同作用实现氯离子转运，可以把细胞内氯离子浓度钳制到一个特定的水平，进一步通过氯化物、钠盐、钾盐来进行调节，通过搭配，使得氯离子浓度降低并保持在20～50mM左右(健康状态下的正常水平)，优选为20～40mM，进而抑制冠状病毒(如SARS-CoV-2)诱导的炎症反应。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括：5～10μM Nigericin、8～12μM三丁烯、20～50mM氯化盐、10～30mM钠盐、100～120mM钾盐。
在本发明的一些实施方式中，所述pH为7.0～8.5。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂还可以包括：钙离子、pH调节剂、葡萄糖、镁离子中的至少一种；其中，葡萄糖主要是提供能量，钙、镁离子主要是保证细胞正常生理状态；钙和镁对应的阴离子无特别要求，硫酸盐、氯化盐均可以，但氯化盐的话，是双重功能，即既作为氯离子起作用，又作为钙/镁离子起作用；这几种物质并不对本发明中的氯离子抑制剂具有限定作用，可以根据实际情况进行调整。
在本发明的一些实施方式中，所述pH调节剂包括：磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、醋酸缓冲液、Tris缓冲液或HEPES中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括(d1)和/或(d2)：
(d1)3～7mM NaCl、12～18mM NaGlu、18～24mM KCl、85～100mM KGlu、0.5～1.5mMMgSO4、8～12mM葡萄糖、18～22mM pH调节剂、1～3mM CaCl2、5～9μM Nigericin、8～12μMTributyltin；
(d2)8～12μM Forskolin、8～12μM IBMX、8～12μM TMEM16AActivator。
在本发明的一些实施方式中，所述(d1)或(d2)可制备成培养基或溶液。
在本发明的一些实施方式中，所述培养基中的基础培养基包括DMEM、MEM、DMEM/F12、F10、F-SFM等培养基。
在本发明的一些实施方式中，所述溶液中的溶剂包括生理盐水、葡萄糖溶液等。
在本发明的一些实施方式中，所述产品为药物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括：稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、口服剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、雾化给药或经皮给药中的至少一种。
本发明的第四方面，提供一种产品，所述产品中包括氯离子抑制剂；所述氯离子抑制剂包括(c1)～(c4)中的至少一种：
(c1)激活氯离子分泌的物质；
(c2)降低氯离子含量的物质；
(c3)调控氯离子通道的物质；
(c4)调控氯离子转运的物质。
在本发明的一些实施方式中，所述产品的功能为(d1)～(d4)中的至少一种：
(d1)预防和/或治疗冠状病毒所致疾病；
(d2)预防和/或治疗冠状病毒感染；
(d3)预防和/或治疗冠状病毒炎症；
(d4)抑制冠状病毒。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒包括：SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV。
在本发明的一些实施方式中，还包括上述冠状病毒的野生型和突变型，如SARS-CoV-2Delta突变株、SARS-CoV-2Alpha突变株、SARS-CoV-2Beta突变株、SARS-CoV-2Gamma突变株、SARS-CoV-2Omicron突变株等。
在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒所致疾病包括肺炎、单纯性感染、急性呼吸道疾病、重度急性呼吸道综合征、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、脓毒症、肠胃炎、败血症、肝炎、心肌炎、心力衰竭。
在本发明的一些实施方式中，所述肺炎包括轻症肺炎、重症肺炎。
在本发明的一些实施方式中，所述SARS-CoV-2引起的疾病为COVID-19。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括：三丁烯、尼日利亚菌素(Nigericin)、氯化盐、CFTR氯离子通道、钙激活氯离子通道激活剂、CIC型氯离子通道、容积激活的氯离子通道、P64相关氯离子通道、配体门控氯离子通道中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子通道包括：CIC型氯离子通道、CFTR氯离子通道、钙激活氯离子通道、容积调节的氯离子通道、P64相关氯离子通道、配体门控氯离子通道。
在本发明的一些实施方式中，所述氯化盐包括：NaCl、KCl、CaCl2、MgCl2、FeCl2、FeCl3、AlCl3等，所述CFTR氯离子通道激活剂包括3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、毛喉素(Forskolin)等，钙激活氯离子通道激活剂包括TMEM16A Activator等；所述CIC型氯离子通道的激动剂包括氟尼酸(niflumic acid)、鲁比前列酮(lubiprostone)等；所述容积调节的氯离子通道的激动剂包括GTPγS等。
在本发明的一些实施方式中，所述三丁烯(Tributyltin)还包括：氯化三丁烯、氢化三丁烯等。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括：钠盐、钾盐。
在本发明的一些实施方式中，所述钠盐包括：NaCl、NaGlu、NaHCO3、Na2HPO4等；所述钾盐包括：KCl、Kglu、KH2PO4、K2HPO4等。
本发明通过复配尼日利亚菌素、三丁烯、氯化盐、钠盐、钾盐这5种物质，其中尼日利亚菌素作为离子载体和三丁烯共同作用于氯离子的转运，可以把细胞内氯离子浓度钳制到一个特定的水平，进一步通过氯化物、钠盐、钾盐来进行调节，通过搭配，使得氯离子浓度降低并保持在20～50mM左右(健康状态下的正常水平)，优选为20～40mM，进而抑制冠状病毒(如SARS-CoV-2)诱导的炎症反应。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括：5～10μM Nigericin、8～12μM三丁烯、20～50mM氯化盐、10～30mM钠盐、100～120mM钾盐。
在本发明的一些实施方式中，所述pH为7.0～8.5。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂还可以包括：钙离子、pH调节剂、葡萄糖、镁离子中的至少一种，其中，葡萄糖主要是提供能量，钙、镁离子主要是保证细胞正常生理状态。钙和镁对应的阴离子无特别要求，硫酸盐、氯化盐均可以，但氯化盐的话，是双重功能，即既作为氯离子起作用，又作为钙/镁离子起作用；这几种物质并不对本发明中的氯离子抑制剂具有限定作用，可以根据实际情况进行调整。
在本发明的一些实施方式中，所述pH调节剂包括：磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、醋酸缓冲液、Tris缓冲液或HEPES中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂包括(d1)或(d2)：
(d1)3～7mM NaCl、12～18mM NaGlu、18～24mM KCl、85～100mM KGlu、0.5～1.5mMMgSO4、8～12mM葡萄糖、18～22mM pH调节剂、1～3mM CaCl2、5～9μM Nigericin、8～12μMTributyltin；
(d2)8～12μM Forskolin、8～12μM IBMX、8～12μM TMEM16A Activator。
在本发明的一些实施方式中，所述(d1)或(d2)可制备成培养基或溶液。
在本发明的一些实施方式中，所述培养基中的基础培养基包括DMEM培养基。
在本发明的一些实施方式中，所述溶液中的溶剂包括生理盐水。
在本发明的一些实施方式中，所述产品中还包括至少一种其他可用于预防和/或治疗冠状病毒所致疾病和/或预防和/或治疗冠状病毒感染和/或预防和/或治疗冠状病毒炎症和/或抑制冠状病毒的成分。
在本发明的一些实施方式中，所述其他可用于预防和/或治疗冠状病毒所致疾病和/或预防和/或治疗冠状病毒感染和/或预防和/或治疗冠状病毒炎症和/或抑制冠状病毒的成分包括但不局限于：干扰素、奥司他韦及其盐、洛匹那韦、利托那韦、法匹拉韦、利巴韦林、瑞德西韦、氯喹及其盐、羟基氯喹及其盐、阿比多尔及其盐、白介素抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、两面神激酶抑制剂、糖皮质激素、蛋白酶抑制剂、肠道微生态调节剂中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述氯离子抑制剂和其他可用于预防和/或治疗冠状病毒所致疾病和/或预防和/或治疗冠状病毒感染和/或预防和/或治疗冠状病毒炎症和/或抑制冠状病毒的成分可以通过各种方式进行组合。在一些实例中，可以分别存在于不同药品中，以组合包装或联合用药的方式进行给予。在另一些实例中，可以共同存在于同一药品中，以复方药物方式进行给予。
在本发明的一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括：稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、口服剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、雾化给药或经皮给药中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述产品为药物。
本发明的有益效果是：
本发明通过细胞和动物模型实验发现对BEAS-2B细胞或小鼠施加SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激可引起细胞内氯离子浓度升高，证明了氯离子是冠状病毒(如SARS-CoV-2)诱导炎症的标志物。可通过检测氯离子浓度对冠状病毒(如SARS-CoV-2)诱导炎症进行诊断或辅助诊断，有助于提高COVID-19诊断的准确性。还通过检测模型小鼠炎症因子的表达水平，证明了给予控氯孵育液可通过降低细胞内氯离子浓度进而抑制冠状病毒(如SARS-CoV-2)诱导的炎症反应，有望成为冠状病毒所致疾病提供候选药物，对治疗SARS-CoV-2冠状病毒及其它冠状病毒所致疾病具有重大应用价值。
附图说明
图1为对BEAS-2B细胞施加SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激，可引起细胞内氯离子浓度升高。
图2为气管内注射SARS-CoV-2核衣壳蛋白可导致小鼠气道上皮细胞内氯离子浓度升高。
图3为对气道上皮细胞给予控氯孵育液1处理后细胞内氯离子浓度测定结果。
图4为对气道上皮细胞给予控氯孵育液1处理后炎症因子表达水平测定图。
图5为对气道上皮细胞给予控氯孵育液2处理后细胞内氯离子浓度测定结果。
图6为对气道上皮细胞给予控氯孵育液2处理后炎症因子表达水平测定图。
图7为对气管内注射SARS-CoV-2核衣壳蛋白的小鼠给予控氯孵育液3雾化治疗后气道上皮细胞氯离子浓度测定结果。
图8为对气管内注射SARS-CoV-2核衣壳蛋白的小鼠给予控氯孵育液3雾化治疗后炎症因子表达水平测定图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实验材料：
人气道上皮细胞株BEAS-2B，购自广州吉妮欧生物科技有限公司。重组SARS-CoV-2核衣壳蛋白，购自Novoprotein。
SPF级ICR小鼠，雄性，6-8周，20～25g购自中山大学动物实验中心。
MQAE购自美国Molecular Probes公司、Nigericin购自美国Molecular Probes公司、Tributyltin购自美国Sigma-Aldrich公司、SteadyPure通用RNA提取试剂盒购自湖南艾科瑞公司、EVO M-MLV RT试剂盒购自湖南艾科瑞公司、SYBR Green试剂盒购自湖南艾科瑞公司、LightCycler 480仪器购自瑞士Roche公司。
实验数据由平均值±标准差(mean±SD)的方式呈现。对于两组数据，采用T检验分析。对于三组或以上数据，采用单因素方差分析(Analysis of Variance，ANOVA)并使用Dunnett法进行事后检验。设置P<0.05为显著性差异，*表示P<0.05；**表示P<0.01；***表示P<0.001；ns表示无显着差异。
实施例1SARS-CoV-2诱导炎症的标志物
1、细胞及模型制作方法
造模开始前，BEAS-2B细胞先进行血清饥饿处理12h，随后，加入SARS-CoV-2核衣壳蛋白使其工作浓度达到50μg/ml，处理12h。实验共分为2组，分别为对照组(Control)、SARS-CoV-2核衣壳蛋白处理组(N)。
2、实验动物及模型制作方法
小鼠腹腔注射三溴乙醇麻醉，随后气管内注射SARS-CoV-2核衣壳蛋白(0.25mg/kg)。24h后完成造模，处死小鼠并完成后续实验。实验共分为2组，分别为对照组(Control)、SARS-CoV-2核衣壳蛋白处理组(N)。
3、细胞内氯离子浓度测定
将接种到25mm圆形玻片上的BEAS-2B细胞按照步骤1所述方法完成造模，或将造模完成的小鼠气道上皮细胞进行原代分离，接种到25mm圆形玻片上，待细胞贴壁后即可进行细胞内氯离子浓度测定。实验开始前，先使用MQAE工作液(含有5mM MQAE的HEPES缓冲液)孵育细胞30min，随后通过倒置荧光显微镜系统，以350nm激发波长、460nm发射波长记录MQAE信号，并通过标准曲线绘制的方式计算细胞内氯离子浓度。
4、实验结果
可以看出，经过SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激，BEAS-2B细胞炎症因子表达水平显著上调(图4、图6)，动物模型实验也具有同样趋势(图8)，说明产生细胞模型和动物模型中均产生了炎症，造模成功。
离体实验结果还显示，对BEAS-2B细胞施加SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激，可引起细胞内氯离子浓度显著升高，升高幅度达到2倍左右，差异具有统计学意义(图1，n＝12)。动物模型实验也表明了气管内注射SARS-CoV-2核衣壳蛋白可导致小鼠气道上皮细胞内氯离子浓度显著升高，升高幅度达到2倍左右，差异具有统计学意义(图2，n＝20)。以上结果说明细胞内氯离子浓度升高是SARS-CoV-2核衣壳蛋白诱导炎症的标志之一。
实施例2控制细胞内氯离子浓度治疗SARS-CoV-2诱导炎症
1、细胞及模型制作方法
造模开始前，BEAS-2B细胞先进行血清饥饿处理12h，随后，加入SARS-CoV-2核衣壳蛋白使其工作浓度达到50μg/ml，处理12h。实验共分为3组，分别为对照组(Control)、SARS-CoV-2核衣壳蛋白处理组(N)、SARS-CoV-2核衣壳蛋白与控氯孵育液1共处理组(N+Clamp_1)。
2、控制细胞内氯离子浓度的方法
配制控氯孵育液1(含有5mM NaCl、15mM NaGlu、21mM KCl、92mM KGlu、1mM MgSO4、10mM葡萄糖、20mM HEPES、2mM CaCl2、7μM Nigericin、10μM Tributyltin)。SARS-CoV-2核衣壳蛋白造模结束前1h，将细胞培养基替换为含有SARS-CoV-2核衣壳蛋白的控氯孵育液1；即孵育液1在造模11个小时的时候更换，孵育1h。造模结束后，进行后续实验。
3、细胞内氯离子浓度测定
将接种到25mm圆形玻片上的BEAS-2B细胞按照步骤1、2所述方法完成造模与控氯孵育。实验开始前，先使用MQAE工作液(含有5mM MQAE的HEPES缓冲液)孵育细胞30min，随后通过倒置荧光显微镜系统，以350nm激发波长、460nm发射波长记录MQAE信号，并通过标准曲线绘制的方式计算细胞内氯离子浓度。
4、荧光定量PCR
使用SteadyPure通用RNA提取试剂盒从细胞中提取RNA。采用EVO M-MLV RT试剂盒和SYBR Green，在LightCycler 480仪器上进行qPCR检测。95℃PCR 30s,95℃5s,58℃15s,72℃20s，共50个循环。使用2-ΔΔCt方法对相对mRNA变化进行校正和归一化。qPCR所使用的引物序列如表1所示。
表1引物序列
5、实验结果
离体实验结果显示，对气道上皮细胞给予控氯孵育液1处理，可使细胞内氯离子浓度控制在正常健康水平(图3，n＝3)，且可以显著抑制SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激所引起的炎症因子表达水平上调，使其恢复至接近正常水平，差异具有统计学意义(图4，n＝3)，说明控制细胞内氯离子浓度具有抗COVID-19炎症反应的效果。
实施例3控制细胞内氯离子浓度治疗SARS-CoV-2诱导炎症
1、细胞及模型制作方法
造模开始前，BEAS-2B细胞先进行血清饥饿处理12h，随后，加入SARS-CoV-2核衣壳蛋白使其工作浓度达到50μg/ml，处理12h。实验共分为3组，分别为对照组(Control)、SARS-CoV-2核衣壳蛋白处理组(N)、SARS-CoV-2核衣壳蛋白与控氯孵育液2共处理组(N+Clamp_2)。
2、控制细胞内氯离子浓度的方法
配制控氯孵育液2(含有10μM Forskolin、10μM IBMX、10μM TMEM16A Activator的DMEM培养基)。SARS-CoV-2核衣壳蛋白造模开始后1h将细胞培养基替换为含有SARS-CoV-2核衣壳蛋白的控氯孵育液2直至造模结束；即孵育液2在造模1h后更换，孵育11h。造模结束后，进行后续实验。
3、细胞内氯离子浓度测定
将接种到25mm圆形玻片上的BEAS-2B细胞按照步骤1、2所述方法完成造模与控氯孵育。实验开始前，先使用MQAE工作液(含有5mM MQAE的HEPES缓冲液)孵育细胞30min，随后通过倒置荧光显微镜系统，以350nm激发波长、460nm发射波长记录MQAE信号，并通过标准曲线绘制的方式计算细胞内氯离子浓度。
4、荧光定量PCR
使用SteadyPure通用RNA提取试剂盒从细胞中提取RNA。采用EVO M-MLV RT试剂盒和SYBR Green，在LightCycler 480仪器上进行qPCR检测。95℃PCR 30s,95℃5s,58℃15s,72℃20s，共50个循环。使用2-ΔΔCt方法对相对mRNA变化进行校正和归一化。qPCR所使用的引物序列如表1所示。
5、实验结果
离体实验结果显示，对气道上皮细胞给予控氯孵育液2处理，可使细胞内氯离子浓度控制在正常健康水平(图5，n＝3)，且可以显著抑制SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激所引起的炎症因子表达水平上调，使其恢复至接近正常水平，差异具有统计学意义(图6，n＝3)，说明控制细胞内氯离子浓度具有抗COVID-19炎症反应的效果。
实施例4控制细胞内氯离子浓度治疗SARS-CoV-2诱导炎症
1、实验动物及模型制作方法
小鼠腹腔注射三溴乙醇麻醉，随后向气管内注射SARS-CoV-2核衣壳蛋白(0.25mg/kg)，24h后完成造模，处死小鼠并完成后续实验。实验共分为3组，分别为对照组(Control)、SARS-CoV-2核衣壳蛋白处理组(N)、SARS-CoV-2核衣壳蛋白与控氯孵育液3共处理组(N+Clamp_3)。
2、控制细胞内氯离子浓度的方法
配制控氯孵育液3(含有10μM Forskolin、10μM IBMX、10μM TMEM16A Activator的生理盐水)。向小鼠气管内注射SARS-CoV-2核衣壳蛋白(0.25mg/kg)，1h后使用雾化器对小鼠进行控氯孵育液3雾化治疗30min，然后静待22小时30分钟，造模结束。进行后续实验。
3、细胞内氯离子浓度测定
将造模完成的小鼠气道上皮细胞进行原代分离，接种到25mm圆形玻片上，待细胞贴壁后即可进行细胞内氯离子浓度测定。实验开始前，先使用MQAE工作液(含有5mM MQAE的HEPES缓冲液)孵育细胞30min，随后通过倒置荧光显微镜系统，以350nm激发波长、460nm发射波长记录MQAE信号，并通过标准曲线绘制的方式计算细胞内氯离子浓度。
4、荧光定量PCR
使用SteadyPure通用RNA提取试剂盒从小鼠肺组织中提取RNA。采用EVO M-MLV RT试剂盒和SYBR Green，在LightCycler 480仪器上进行qPCR检测。95℃PCR 30s,95℃5s,58℃15s,72℃20s，共50个循环。使用2-ΔΔCt方法对相对mRNA变化进行校正和归一化。qPCR所使用的引物序列如表2所示。
表2引物序列
5、实验结果
在体实验结果显示，对小鼠进行控氯孵育液3雾化治疗，可使细胞内氯离子浓度控制在正常健康水平(图7，n＝3)，且可以显著抑制SARS-CoV-2核衣壳蛋白刺激所引起的炎症因子表达水平上调，使其恢复至接近正常水平，差异具有统计学意义(图8，n＝3)，说明控制细胞内氯离子浓度具有抗COVID-19炎症反应的效果。
综上，氯离子可作为诊断、预防、治疗冠状病毒所致疾病的靶点，有利于冠状病毒所致疾病的诊断或治疗。
上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (6)

1.氯离子抑制剂在制备预防和/或治疗SARS-CoV-2冠状病毒炎症的药物中的应用；
所述氯离子抑制剂由以下成分组成：3～7mM NaCl、12～18mM NaGlu、18～24mM KCl、85～100mM KGlu、0 .5～1 .5mMMgSO4、8～12mM葡萄糖、18～22mM pH调节剂、1～3mM CaCl2、5～9μM Nigericin和8～12μM Tributyltin；所述pH调节剂包括磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、醋酸缓冲液、Tris缓冲液或HEPES中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氯离子抑制剂由以下成分组成：5mMNaCl、15mM NaGlu、21mM KCl、92mM KGlu、1mM MgSO4、10mM葡萄糖、20mM HEPES、2mM CaCl2、7μM Nigericin和10μM Tributyltin。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述SARS-CoV-2冠状病毒为SARSCoV-2Delta突变株、SARS-CoV-2Alpha突变株、SARS-CoV-2Beta突变株、SARS-CoV-2Gamma突变株或SARS-CoV-2Omicron突变株。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求1述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为溶液剂。
6.根据权利要求1述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为雾化给药。
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