CN116033937A - 动态电穿孔 - Google Patents

Abstract

本文提出了用于可植入医疗装置的接受者的细胞的动态电穿孔的技术。具有一个或多个电穿孔电极的载体构件定位在接受者的细胞附近的空间区域中。一个或多个电穿孔电极电连接到外部电穿孔装置，并且待转移到接受者的细胞中的治疗材料被递送到细胞附近。载体构件移动通过空间区域，同时将由外部电穿孔装置生成的一系列电穿孔信号施加到电穿孔电极以在细胞附近生成电穿孔电场。由于载体构件(和因此电穿孔电极)的移动，电穿孔电场的轨迹的位置在空间区域内随时间变化。

Description

动态电穿孔

背景

技术领域

本发明总体上涉及可植入医疗装置的接受者内的细胞的动态电穿孔。

背景技术

近几十年来，医疗装置已为接受者提供了广泛的治疗益处。医疗装置可以包括内部或可植入部件/装置、外部或可佩戴部件/装置或其组合(例如具有与可植入部件通信的外部部件的装置)。医疗装置，诸如传统助听器、部分或完全可植入听力假体(例如骨传导装置、机械刺激器、耳蜗植入物等)、起搏器、除颤器、功能性电刺激装置和其他医疗装置，多年来在执行救生和/或生活方式改善功能和/或接受者监测方面一直是成功的。

多年来，医疗装置的类型以及由其执行的功能范围有所增加。例如，有时称为“可植入医疗装置”的许多医疗装置现在通常包括永久或临时植入接受者体内的一个或多个器械、设备、传感器、处理器、控制器或其他功能性机械或电部件。这些功能性装置通常用于诊断、预防、监测、治疗或管理疾病/损伤或其症状，或研究、替换或修改解剖结构或生理过程。这些功能性装置中的许多功能性装置利用从外部装置接收到的功率和/或数据，所述外部装置是可植入部件的部分或与可植入部件协同操作。

发明内容

在一个方面，提供了一种方法。所述方法包括：将包括多个电穿孔电极的载体构件插入接受者的身体内的空间区域中；将治疗材料引入到所述空间区域中；以及动态地电穿孔与所述空间区域相邻定位的细胞群以将所述治疗材料转移到所述细胞群中。

在另一方面，提供了一种方法。所述方法包括：将一个或多个电穿孔电极定位在与接受者的身体中的细胞相邻的空间区域内，其中所述一个或多个电穿孔电极电连接到外部电穿孔装置；将配置成用于转移到接受者的细胞中的治疗材料递送到所述空间区域中；以及在同时沿着路径将所述一个或多个电穿孔电极移动通过所述空间区域的同时，将来自所述外部电穿孔装置的一系列电流脉冲施加到所述一个或多个电穿孔电极以在所述细胞附近生成至少一个动态电穿孔电场。

在另一方面，提供了一种方法。所述方法包括：将包括多个电穿孔电极的载体构件插入接受者的身体内的空间区域中；将治疗材料引入到所述空间区域中；将所述载体构件移动通过所述空间区域；以及在所述载体构件移动通过所述空间区域的同时，将一系列电穿孔信号递送到所述电穿孔电极以生成动态电穿孔电场，其中所述动态电穿孔电场的轨迹的位置在所述空间区域内随时间变化。

附图说明

在本文中结合附图描述本发明的实施例，其中：

图1A是示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的包括电穿孔子系统的耳蜗植入物系统；

图1B是另一示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的图1A的耳蜗植入物系统；

图2A是另一示意图，示出根据本文提出的某些实施例的独立电穿孔子系统；

图2B是示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的图2A的独立电穿孔子系统用于动态电穿孔的用途；

图2C是示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的图2A的独立电穿孔子系统用于动态电穿孔的另一用途；

图3A、3B和3C是一系列示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的动态电穿孔；以及

图4是根据本文提出的某些实施例的一种方法的流程图；

图5是根据本文提出的某些实施例的另一种方法的流程图；

图6是示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的另一耳蜗植入物系统；

图7A是示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的处于第一布置的刺激组件的一部分；以及

图7B是示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的处于第二布置的图7A的刺激组件的部分。

图7C是示意图，示出了根据本文提出的某些实施例的刺激组件的一部分。

具体实施方式

电穿孔是指以在细胞膜上产生电势(即电压差)的方式向细胞施加电场，所述电势又暂时打开细胞的脂双层膜中的孔。电打开的孔可以用于例如允许治疗材料通过细胞膜进入细胞内部(即，当电势差施加到细胞时，细胞膜中的电打开的孔允许材料流入细胞)。在去除电势之后，细胞膜中的孔闭合，使得治疗材料保留在细胞中。因而，通过以增强、实现等医疗植入物的操作的方式改变细胞的生物组成，电穿孔可用于医疗植入物。

为了成功的电穿孔，通常将细胞暴露于电场足够长的时间，使得所需的治疗材料能够迁移通过细胞膜。这种电场，在本文中有时称为“电穿孔电场”，具有在约50微伏/微米(uV/um)至约500uV/um范围内的局部场强(通常，产生具有足以用于电穿孔的该范围内的强度的场所需的电压在很大程度上取决于阳极和阴极电极的几何形状、相对位置和距离，并且还取决于电极和细胞之间的介质)。

有几种类型的可植入医疗装置，其通过将电(电流)刺激递送到接受者的神经、肌肉、组织纤维或其他细胞来操作。这些可植入医疗装置通常递送电流刺激以补偿接受者的缺陷。例如，当接受者由于将声学信号转换为神经脉冲的耳蜗毛细胞的不存在或破坏而经历感觉神经性听力损失时，通常提出某些可植入医疗装置，例如耳蜗植入物。听觉脑干刺激器是当接受者由于听觉神经的损伤而经历感觉神经性听力损失时可以提出的另一种类型的可植入医疗装置假体。

已使用耳蜗植入物进行“静态”电穿孔(即，其中递送/生成电穿孔电场的(一个或多个)电极在电穿孔期间不移动)。例如，将一个或多个电极定位在内耳(耳蜗)中，并且将含有待转移的治疗材料(例如，包括外源遗传物质的病毒载体)的溶液引入内耳中。一旦就位，就将电流递送到与一个或多个插入的电极中的至少一个电极相邻的细胞以向与至少一个电极相邻的那些细胞提供电击。也就是说，将高压电场递送到细胞，这使得那些细胞的膜内的孔打开，从而允许治疗材料进入细胞(例如，细胞膜暂时(细胞转移)或永久(细胞消融)变得可渗透，从而允许通常不能进入靶细胞的物质穿过细胞膜进入靶细胞的内部)。

静态电穿孔已用于各种体外和体内应用，包括科学研究、癌症治疗、基因治疗和用于疫苗接种。静态电穿孔的效率由成功电穿孔的细胞数量决定。增加产量的典型方法包括相对于细胞数量增加待转移到细胞中的材料的浓度，改变电穿孔电压或场强，或优化电脉冲的数量。然而，对于静态电穿孔，基于电极的位置和尺寸，电穿孔被限制到附近的细胞，因此，转化的功效是次优的。尽管可以生成更大的电场以便到达更多的细胞，但是这种方法可能导致对电场内的细胞的损伤。因此，静态电穿孔具有若干缺点，并且不太适合于产生最佳转移效率。

因此，本文提供了使用“动态电穿孔”将治疗材料转移到接受者的细胞中的技术。根据本文提出的动态电穿孔技术，经由(通过)一个或多个电穿孔电极生成“动态”(即，移动)电穿孔电场，所述电穿孔电极移动通过接受者的身体内的靶组织(细胞)内、附近或邻近的空间区域(统称为并且通常称为“附近的空间区域”)。然而，根据本文提出的动态电穿孔技术，通过向电穿孔电极递送一系列电穿孔信号而生成的动态电穿孔电场的轨迹(例如，中心点)随时间变化。也就是说，动态电穿孔电场的轨迹的物理位置是时变的，并且通常前进通过接受者的身体中的空间区域。

在本文提出的某些实施例中，动态电穿孔电场的轨迹位置的时变变化是电穿孔电极在接受者的空间区域内移动的结果。也就是说，动态电穿孔电场的轨迹的位置的变化对应于用于生成动态电穿孔电场的电穿孔电极的物理定位的变化。

通常，动态电穿孔引起与电穿孔电极移动通过的空间区域相邻的细胞群(例如，与移动电极的路径/轨道的长度相邻的细胞)的电穿孔。也就是说，与传统的静态电穿孔技术(例如，使用具有多个电极对(例如，阳极和阴极)的固定电极阵列以及复杂设置的技术)相比，动态电穿孔技术可以用于沿着电极的路径将治疗材料转移到细胞中并且能够靶向更多数量的细胞。因而，当与静态电穿孔相比时，动态电穿孔使得更大的细胞群能够被电穿孔，而不增加电极的尺寸，不增加电场的强度，不使用更大数量的电极，并且可能在更短的时间段内。与常规静态电穿孔技术相比，动态电穿孔可以用单对电极电穿孔大面积，这是能够实现相同或甚至更高数量的总电穿孔细胞的更简单的设置。这引起提高的产量和对细胞的较少损伤。

如本文所用，动态电穿孔经由设置在载体构件中(例如，定位在载体构件中/上)的一个或多个电穿孔电极触点(电穿孔电极)递送。电穿孔电极电连接到生成电穿孔电流信号的外部电流源(例如，位于接受者的身体外部的电流源)，在本文中有时称为“电穿孔装置”。电穿孔电极和外部电流源有时统称为动态电穿孔子系统。如下面进一步描述，动态电穿孔可以经由独立的动态电穿孔子系统(例如，与可植入医疗装置分开的动态电穿孔子系统)或经由与可植入医疗装置集成的动态电穿孔子系统来递送。

根据本文提出的实施例的动态电穿孔电极配置成/布置成使得当载体构件移动通过接受者的身体内的靶组织附近的空间区域时，外部电穿孔装置将周期性电流脉冲递送到电穿孔电极。在某些实施例中，当电穿孔电极从近侧位置(例如，相对更靠近接受者身体外部的位置)朝向远侧位置(相对更远离接受者身体外部的位置)移动时，或者换句话说，当电穿孔电极从插入点/位置朝向最终/目的地点/位置移动时，执行电穿孔。在某些实施例中，当电穿孔电极从远侧位置朝向近侧位置移动时，或者换句话说，当电穿孔电极从最终/目的地点/位置朝向插入点/位置移动时，执行电穿孔。在另外的其他实施例中，当电穿孔电极从近侧位置朝向远侧位置移动时并且当电穿孔电极从远侧位置朝向近侧位置移动时，执行电穿孔。也就是说，在载体构件被插入的同时(即，当载体构件从插入点移动到目的地点时)和/或在载体构件被移除/缩回的同时(即，当载体构件从目的地点移动到插入点时)，可以执行动态电穿孔。

如上所述，动态电穿孔电场用于打开细胞膜中的孔，这使得治疗材料能够进入细胞。也就是说，通过在电穿孔电极移动通过空间区域时向电穿孔电极递送周期性电流脉冲，生成动态(移动)电穿孔电场，其中电场轨迹的位置随时间变化。由于动态电穿孔电场的轨迹的位置随时间的变化，沿着插入路径(与空间区域相邻)的细胞经受足够高的电场强度以在细胞膜中生成孔，以便使摄取治疗材料的细胞的数量最大化。因而，在递送动态电穿孔电场前(之前)，将治疗材料引入待电穿孔的细胞附近。在某些实施例中，当移动电穿孔载体构件时，将含有待转移到细胞中的治疗材料的溶液泵送到靶组织附近的空间区域中(例如，泵送到耳蜗中)。

如上所述，在某些实施例中，本文提供的电穿孔子系统可以作为独立装置(例如，不是可植入医疗装置的一部分)操作。然而，在其他实施例中，本文提供的电穿孔子系统可以是可植入医疗装置的一部分(例如，部分或完全集成在其中)。存在递送刺激信号(电流信号)以补偿接受者的缺陷的若干类型的可植入医疗装置。仅为了便于说明，主要参考一种类型的可植入医疗装置(即耳蜗植入物系统)来描述本文提出的实施例。然而，应当领会，本文中提供的技术也可以与多种其他可植入医疗装置和/或系统一起使用。例如，本文提出的技术可与其他听觉假体系统一起使用，所述其他听觉假体系统包括中耳听觉假体系统(中耳植入系统)、骨传导装置系统、直接声学刺激器系统、电-声假体系统、听觉脑刺激器系统等。本文中提供的技术也可以与包括(comprise)或包括(include)以下的系统一起使用：耳鸣治疗装置、前庭装置(例如前庭植入物)、视觉装置(即仿生眼)、传感器、起搏器、药物递送系统、包括递送DNA疫苗和/或其他化合物(例如，用于电化学治疗的顺铂等)的系统/装置、除颤器、功能性电刺激装置、导管、癫痫装置(例如用于监测和/或治疗癫痫事件的装置)、睡眠呼吸暂停装置、电穿孔装置等。

图1A是示例性耳蜗植入物系统100的示意图，所述耳蜗植入物系统配置成实现本文提出的技术的各方面，即配置成用于执行动态电穿孔。图1B是耳蜗植入物系统100的框图。为了便于说明，将一起描述图1A和图1B。

耳蜗植入物系统100包括外部部件102和内部/可植入部件104，所述内部/可植入部件有时称为“耳蜗植入物104”。外部部件102直接或间接地附接到接受者的身体，并且通常包括外部线圈106，以及通常相对于外部线圈106固定的磁体(图1A中未示出)。外部部件102也包括用于在声音处理单元112处接收输入信号的一个或多个输入元件/装置113。在该示例中，一个或多个输入装置113包括配置成捕获/接收输入信号的声音输入装置108(例如，由接受者的耳廓110定位的麦克风、拾音线圈等)、一个或多个辅助输入装置109(例如，诸如直接音频输入(DAI)的音频端口、诸如通用串行总线(USB)端口的数据端口、电缆端口等)以及无线发射器/接收器(收发器)111，每个都位于声音处理单元112中、上或附近。

声音处理单元112还包括例如至少一个电池107、射频(RF)收发器121和处理模块125。处理模块125可以包括多个元件，包括声音处理器131。

在图1A和1B的示例中，声音处理单元112是耳后(BTE)声音处理单元，其配置成附接到接受者的耳朵并且邻近接受者的耳朵佩戴。然而，应当领会，本发明的实施例可以通过具有其他布置的声音处理单元来实现，例如离耳式(OTE)声音处理单元(即，具有大致圆柱形形状并且配置成磁耦合到接受者的头部的部件)等、迷你或微型BTE单元、配置成位于接受者的耳道中的耳道内单元、体戴式声音处理单元等。

回到图1A和1B的示例性实施例，可植入部件(耳蜗植入物)104包括植入物主体(主模块)114、引线区域116和耳蜗内刺激组件118，所有都配置成植入接受者的皮肤/组织(组织)105下。植入物主体114通常包括气密密封的壳体115，其中设置有RF接口电路124和刺激器单元120。如下面进一步描述，刺激器单元120包括刺激电子器件133。刺激电子器件133包括集成电路(IC)上的一个或多个电流源以及其他元件。植入物主体114还包括内部/可植入线圈122，所述内部/可植入线圈通常在壳体115的外部，但是经由气密馈通件(图1B中未示出)连接到RF接口电路124。

如上所述，刺激组件118配置成至少部分地植入接受者的耳蜗137中。刺激组件118包括载体构件127和设置在载体构件127中/载体构件上的多个纵向间隔的耳蜗内电极126。耳蜗内电极126共同形成触点或电极阵列128，其配置成将电刺激信号(电流信号)递送到接受者的耳蜗和/或从接受者的耳蜗吸收刺激信号。图1A示出了特定布置，其中刺激组件118包括二十二(22)个耳蜗内电极126，标记为电极126(1)至126(22)。应当领会，本文提出的实施例可以在具有不同数量的耳蜗内电极的替代布置中实现。

刺激组件118延伸通过接受者的耳蜗中的开口(例如，耳蜗造口、圆窗等)，并且具有经由引线区域116和气密馈通件(图1B中未示出)连接到刺激器单元120的近端。引线区域116包括将电极126电连接到刺激器单元120的多个导体(导线)。

在图1A中还示出了耳蜗外电极126(23)。耳蜗外电极126(23)是配置成例如向接受者的耳蜗递送电刺激和/或从接受者的耳蜗吸收电流的电极触点。耳蜗外电极126(23)连接到包括一个或多个导体的参考引线123，所述导体将耳蜗外电极126(23)电耦合到刺激器单元120。

如下面进一步描述，耳蜗内电极126(1)-126(22)和耳蜗外电极126(23)可以在术后使用以刺激接受者的耳蜗137(即，作为用于电流信号到耳蜗137的递送或返回路径操作)，这引起听觉感知。因而，为了便于描述，耳蜗内电极126(1)-126(22)和耳蜗外电极126(23)在本文中有时被称为“刺激电极”。

图1A和1B还示出了刺激组件118包括两(2)个电极触点(电极)150(1)和150(2)。如下文进一步描述，电极150(1)和150(2)经由电穿孔引线162(例如，一个或多个导线)电连接到外部电穿孔装置160(图1B中所示)。如本文别处所述，电极150(1)和150(2)可以用于在将刺激组件118植入耳蜗137中期间电穿孔接受者的耳蜗神经细胞。也就是说，电极150(1)和150(2)可以配置成提供、吸收或提供和吸收电穿孔信号(由外部电穿孔装置160生成)，所述电穿孔信号使得向耳蜗137的神经细胞施加动态电穿孔电场。此后，电极150(1)和150(2)可以与外部电穿孔装置160电隔离(例如，电断开)。尽管示出为位于刺激组件118的远端159处的两个电极，但是两个以上电极可以存在并用于电穿孔。

如本文别处所述，配置成用于执行电穿孔的电极，例如电极150(1)和150(2)，称为“电穿孔电极”。电穿孔电极150(1)/150(2)和外部电穿孔装置160在本文中统称为“动态电穿孔子系统”164。在图1A和1B的实施例中，动态电穿孔系统164被称为与耳蜗植入物系统100集成。

在图1A和1B的实施例中，电穿孔电极150(1)和150(2)在结构上与耳蜗内电极126(1)-126(22)的区别在于电穿孔电极不连接到刺激器单元120(而耳蜗内电极126(1)-126(22)必须连接到刺激器单元120以实现其操作)。特别地，与电穿孔关联的高电压会损坏刺激器单元120，因而，电穿孔电极150(1)和150(2)与刺激器单元120电隔离。还由此得出结论，由于耳蜗内电极126(1)-126(22)和刺激器单元120之间的电连接，耳蜗内电极126(1)-126(22)不能用于执行电穿孔。

如上所述，在图1A和1B的示例中，电穿孔电极150(1)和150(2)电连接到外部电穿孔装置160。然而，在某些替代实施例中，刺激器单元120可以设计成生成和处理较大的电穿孔电压。因而，在这样的实施例中，电穿孔电极150(1)和150(2)可以连接到刺激器单元120，所述刺激器单元又包括电穿孔信号发生器，用于生成和递送电穿孔信号(例如，不需要连接到外部源来生成电穿孔信号)。这种布置在图6中示出。

更具体地，图6示出了基本上类似于图1A-1D的耳蜗植入物系统100的耳蜗植入物系统600。然而，在该示例中，可植入部件包括设计成生成和处理较大电穿孔电压的刺激器620。为此，刺激器单元620包括板载电穿孔信号发生器660。电穿孔电极150(1)/150(2)和板载电穿孔信号发生器660在本文中统称为“动态电穿孔子系统”664。在图6的实施例中，动态电穿孔系统664被称为与耳蜗植入物系统600集成。

电穿孔可以具有许多相关目的。在某些示例中，电穿孔用于在包含/包括治疗剂的治疗材料的存在下打开细胞中的孔，以便使有效量的治疗剂能够进入电穿孔的(打开的)细胞。如本文所用，术语“治疗剂”可以包括但不限于生物或生物活性物质、化学品、药剂、纳米颗粒、离子，包括核酸(例如，脱氧核糖核酸(DNA)、DNA盒、cDNA或质粒、核糖核酸(RNA)分子、RNAi等)、蛋白质、肽(例如，脑源性神经营养因子等)、激素等。因此，根据某些实施例，在电穿孔之前，可以首先将治疗剂递送到耳蜗137。这样的治疗剂可以以多种不同的方式递送，例如通过植入工具、物质递送装置(例如，管腔、注射器等)、载体构件127内的管腔、载体构件127上的涂层等。

如所指出，耳蜗植入物系统100包括外部线圈106和可植入线圈122。线圈106和122通常是各自包括多匝电绝缘的单股或多股铂导线或金导线的线状天线线圈。一般来说，磁体相对于外部线圈106和可植入线圈122中的每一者固定。相对于外部线圈106和可植入线圈122固定的磁体有助于外部线圈与可植入线圈的操作对准。线圈106和122的此操作对准使得外部部件102能够经由在外部线圈106与可植入线圈122之间形成的紧密耦合式无线链路向可植入部件104发射数据以及可能的功率。在某些示例中，紧密耦合式无线链路是射频(RF)链路。然而，可以使用各种其他类型的能量传递(诸如红外(IR)、电磁、电容和电感传递)以将功率和/或数据从外部部件传递到可植入部件，并且由此，图1B仅示出了一种示例布置。

如上所述，声音处理单元112包括处理模块125。处理模块125配置成将输入音频信号转换为用于刺激接受者的第一耳朵的刺激控制信号136(即，处理模块125配置成对在声音处理单元112处接收的输入音频信号执行声音处理)。换句话说，声音处理器131(例如，实现固件、软件等的一个或多个处理元件)配置成将捕获的输入音频信号转换为表示用于递送到接受者的刺激信号的刺激控制信号136。被处理并转换为刺激控制信号的输入音频信号可以是经由声音输入装置108接收的音频信号、经由辅助输入装置109接收的信号和/或经由无线收发器111接收的信号。

在图1B的实施例中，刺激控制信号136被提供给RF收发器121，所述RF收发器经由外部线圈106和可植入线圈122将刺激控制信号136(例如，以编码的方式)经皮地传递到可植入部件104。也就是说，刺激控制信号136经由可植入线圈122在RF接口电路124处被接收并且被提供给刺激器单元120。刺激器单元120配置成利用刺激控制信号136来生成用于经由一个或多个刺激电极126(1)-126(22)递送到接受者的耳蜗的刺激信号(例如，电流信号)。以该方式，耳蜗植入物系统100电刺激接受者的听觉神经细胞，绕过通常以使接受者感知输入音频信号的一个或多个分量的方式将声振动转换成神经活动的缺失或有缺陷的毛细胞。

由于耳蜗的约束骨结构，刺激电极阵列的插入相对容易、安全并且提供稳定的身体-植入物界面，所有这些都有助于耳蜗植入物的成功。此外，先进的机械设计在性能上给出了小的改进。然而，常规耳蜗植入物中的关键性能限制因素之一是刺激耳蜗内电极和相应的受刺激螺旋神经节细胞之间的距离。如果可以减小电极和受刺激螺旋神经节细胞之间的距离，则可以例如：创建附加的刺激部位，其进而可以向接受者递送更好的频率辨别，使得能够使用较低的刺激电流，并且因此降低植入物功耗，和/或使得能够使用较低的刺激电压，并且因此减小植入物尺寸和功耗。已提出在手术期间将神经生长因子注射到耳蜗中以诱使神经朝向刺激电极生长。然而，注射的神经生长因子通常在获得任何显著益处之前消散。该关键问题的一种可能的解决方案是在耳蜗内刺激组件的手术植入期间经由细胞电穿孔将神经生长因子基因插入耳蜗中的细胞中。

如上所述，电穿孔是指将电场施加到细胞，使得在细胞膜中打开孔。当这些细胞在治疗剂(例如神经生长因子基因)的存在下打开时，治疗剂可以通过细胞膜进入细胞。在去除电势之后，细胞膜中的孔闭合，使得治疗剂保留在细胞中。

同样如上所述，成功的电穿孔需要利用足以在膜中产生孔的电压将细胞暴露于电场。本文提出了通过施加动态电穿孔电场使得能够沿着用于耳蜗植入的路径电穿孔细胞(例如，耳蜗神经)的技术。

更具体地，参考图1A和1B的布置，电穿孔电极150(1)和150(2)经由电穿孔引线162电连接到外部电穿孔装置160。电穿孔电极150(1)和150(2)用于在将刺激组件118植入耳蜗137中期间(即，在电极组件118插入耳蜗137中的同时)对接受者的耳蜗神经细胞执行动态电穿孔。在某些示例中，将电穿孔电极150(1)和150(2)定位在载体构件的远端159处，可以沿着路径向电穿孔电极供应较低电压，从而允许转移足够数量的细胞。

图1A和1B示出了耳蜗植入物系统100包括外部部件的布置。如本文别处所述，应当领会，本发明的实施例可以在具有替代布置的耳蜗植入物系统中和/或在其他类型的可植入医疗装置中实现。如上所述，仅为了便于描述，本文主要参考耳蜗植入物系统描述了本文提出的技术。然而，应当领会，本文提出的技术也可以与各种其他可植入或不可植入医疗装置和相关医疗装置系统一起使用。例如，本文提出的技术可与其他听觉假体系统一起使用，所述其他听觉假体系统包括中耳听觉假体系统(中耳植入系统)、骨传导装置系统、直接声学刺激器系统、电-声假体系统、听觉脑刺激器系统等。本文提出的技术还可以与包括(comprise)或包括(include)以下的系统一起使用：耳鸣治疗装置、前庭装置(例如，前庭假体)、视觉装置(即仿生眼)、传感器、起搏器、药物递送系统，包括用于递送疫苗、化疗等的装置(例如，在体内没有留下装置的情况下)、除颤器、功能性电刺激装置、导管、癫痫发作装置(例如，用于监测和/或治疗癫痫事件的装置)、睡眠呼吸暂停装置、电穿孔装置等。然而，仅仅是为了便于描述，本文提出的技术的进一步细节将通常参考耳蜗植入物系统来描述。

如上所述，本文提出的某些实施例可以使用仅在电穿孔期间专用的电极(即，电穿孔电极)，以及耳蜗内电极和一个或多个耳蜗外电极(统称为可以在术后用于刺激接受者的耳蜗的刺激电极)。同样如上所述，电穿孔电极可以集成到与耳蜗内电极相同的载体构件(例如，硅树脂或弹性体)中。将电穿孔电极结合到与耳蜗内电极相同的载体构件中可以使几何形状(以及因此控制电穿孔过程的电场)在电穿孔期间明确限定。然而，在其他实施例中，电穿孔电极可以与其中设置有耳蜗内电极的载体构件物理分离(例如，插入工具的一部分、分离的电极等)，上面称为“独立动态电穿孔子系统”。图2A、2B和2C示出了根据所提出的实施例的一个这样的独立动态电穿孔子系统的实施例。

更具体地，图2A是根据本文提出的某些实施例的独立动态电穿孔子系统264的示意图，而图2B和2C是示出部分插入接受者的耳蜗237中的独立电穿孔子系统264的图。为了便于描述，将一起描述图2A-2C。

如图所示，独立动态电穿孔子系统264包括载体构件(载体构件227)，两个电穿孔电极触点(电极)250(1)和250(2)定位/设置在所述载体构件中/上。在图2A-2C的具体示例中，电穿孔电极250(1)和250(2)定位在载体构件227的远端(尖端)259处。电穿孔电极250(1)和250(2)电连接到外部电穿孔装置260，所述外部电穿孔装置配置成生成将经由电穿孔电极250(1)和250(2)递送的电穿孔信号(电流信号)。更具体地，在该示例中，载体构件227包括两个隔离的电导体(例如，导线)268(1)和268(2)，所述电导体的每一个电导体分别端接于电穿孔电极250(1)和250(2)中的一个电穿孔电极处。电导体268(1)和268(2)延伸通过电穿孔引线262到达电穿孔装置260。

如上所述，为了执行动态电穿孔，在递送动态电穿孔电场前(之前)，将治疗引入待电穿孔的细胞附近。因而，在图2A-2C的实施例中，动态电穿孔子系统264包括治疗材料递送装置270。在这些实施例中，当载体构件227移动通过耳蜗时，包含待转移到耳蜗细胞中的治疗材料的溶液被泵送到靶组织附近的空间区域中(例如，泵送到耳蜗237中)。更具体地，治疗材料递送装置270流体地联接到纵向延伸通过载体构件227的细长套管272的近端271。套管272具有位于载体构件227的远端259处的远侧开口273(例如，用于供应待转移到细胞中的治疗材料)。

治疗材料递送装置270可以是电操作的(例如，通过泵、加压储存器等)或可以是手动操作的(例如，注射器、手动泵等)，以供应包括待转移到细胞中的治疗材料的溶液。流体递送装置的流速可以设定为恒定或可变流速，以确保有效量的治疗剂被递送到适当的位置以用于电穿孔。

如上所述，根据本文提出的动态电穿孔技术，电穿孔电极250(1)和250(2)在它们移动通过接受者的身体内的靶组织(细胞)附近的空间区域时生成动态电穿孔电场。在图2A-2C的示例中，靶附近的空间区域是耳蜗227。在动态电穿孔期间，当载体构件227插入、缩回或插入并缩回到耳蜗中时，可以经由电穿孔电极250(1)和250(2)重复地、周期性地等递送电穿孔信号。结果，电穿孔将沿着耳蜗的整个长度发生(在插入期间的不同时间点)。在图2B的示例中，在载体构件227插入耳蜗237中的同时(当载体构件从插入点移动到目的地点时)执行动态电穿孔，而在图2C的示例中，在载体构件227被移除/缩回到耳蜗237中的同时(即，当载体构件从目的地点移动到插入点时)执行动态电穿孔。

如上所述，在图2A-2C的实施例中，两个电穿孔电极250(1)和250(2)定位在载体构件227的远端(尖端)259处。同样如上所述，应当领会，使用两个电穿孔电极仅仅是说明性的，并且在其他实施例中，四个、六个、八个、十个或更多个电极可以定位在载体构件227中/载体构件上。在某些实施例中，电穿孔电极布置在远端259附近或在远端附近开始，以使得能够沿着移动路径电穿孔细胞。然而，在其他实施例中，电穿孔电极可以布置在载体构件227的其他区域处。

在某些情况下，多个电穿孔电极可以布置为多个不同的阳极/阴极对。在动态电穿孔期间使用多个不同的阳极/阴极对可以使得能够在每对处递送不同的电穿孔脉冲。施加具有不同属性的脉冲可能是有益的，例如具有增加的电压或幅度、改变的极性等，使得当阵列移动时，细胞经受增加(或减少)场强和改变方向的轨迹。场方向的这样的变化可以有益于电穿孔过程，以例如增加电穿孔细胞的量。电穿孔脉冲的电压幅度和极性的交替也可以用单个电极对来实现。

图3A、3B和3C是一系列示意图，示出了根据本文提供的实施例的接受者的细胞374的动态电穿孔。在示例3A、3B和3C中，载体构件337包括两个电穿孔电极350(1)和350(2)，并且在载体构件337插入(在远侧方向上移动)通过细胞374附近的空间区域的同时，执行动态电穿孔。

图3A-3C示出了当载体构件327插入(即，在远侧方向上移动)到空间区域中时治疗材料375被引入到细胞374附近的空间区域中。特别地，图3A-3C示出了电穿孔电极逐渐插入到与接受者的细胞374相邻的鼓阶或其他空间区域中。图3A-3C还在377处示意性地示出了递送到细胞374的电穿孔信号，以便能够将治疗材料375转移到那些细胞中。

在图3A-3C的实施例中，电穿孔信号377由设置在载体构件327的远端处的一对电穿孔电极350(1)和350(2)递送。结果，与载体构件327的移动路径相邻的细胞374沿着载体构件327的插入路径的长度被电穿孔。

通常，电穿孔信号377包括足够大小/幅度和持续时间的电流波形以在细胞膜中形成孔。可以使用的波形形状包括但不限于方形脉冲、指数衰减脉冲、步进脉冲、斜坡脉冲、交替极性等。电穿孔信号377可以包括例如单极脉冲、双相脉冲等。另外，电穿孔信号377可以由任何合适数量的脉冲形成，包括两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十五个、二十个或更多个脉冲。然而，通过最小化电穿孔电极的数量，也可以最小化高场对细胞的损伤。使用较少的电极，并且通过沿着路径动态地移动电极，可以生成较小的场，并且仍然可以高效率地执行电穿孔。也就是说，与使用一个大场来执行电穿孔(如在常规静态布置中的情况)相比，动态电穿孔在载体构件的行进/移动期间使用一系列较小的场，并且因此，电穿孔电极附近的细胞在电穿孔期间可能经历较少的损伤条件(当与使用一个大场来执行电穿孔发生的损伤相比时)。

电穿孔信号377的属性可以根据进行电穿孔的细胞类型而变化。例如，耳蜗中的电穿孔可能需要比用于其他应用(例如脊髓的神经刺激)更高的电压、不同的脉冲速率等。在某些方面，较低电流可以用于电穿孔，原因是当电穿孔电极沿着与细胞相邻的路径移动时，细胞可以经受重复脉冲。

通常，动态电穿孔包括当载体构件327沿着与待电穿孔的细胞374相邻的路径移动时经由电穿孔电极350(1)和350(2)向细胞374施加规则(例如，连续、周期性等)电流脉冲。细胞374可以在接受者中形成组织、器官或其他结构。在一些方面，载体构件327的移动可以包括沿着路径的连续移动或一系列分立位置(例如，其中电穿孔电极尖端沿着路径移动并且沿着一系列位置暂停)，其中以步进方式在每个位置处施加一个或多个脉冲。

在本文提供的实施例中，如图3A和3B中所示，两个电穿孔电极可以用于动态电穿孔与电穿孔电极移动通过的空间区域相邻的细胞群(例如，与移动电极的路径/轨道的长度相邻的细胞)。尽管提出了示出与方向性相关联的电穿孔的实施例，但是这些技术可以用于任何方向性，包括插入、移除/缩回或其组合。这些技术可以在多轮插入和缩回期间执行。

如上所述，在将电穿孔信号377递送到细胞374之前，将治疗材料375引入空间区域，或至少接近待电穿孔的细胞。如上所述，治疗材料375可以以多种不同的方式递送，并且治疗材料375可以具有多种不同的形式和/或属性。在一些方面，治疗材料可以包括治疗剂。治疗剂可以包括生物或生物活性物质、化学品、药剂、纳米颗粒、离子，包括核酸(例如，脱氧核糖核酸(DNA)、DNA盒、cDNA或质粒、核糖核酸(RNA)分子、RNAi等)、蛋白质、肽(例如，脑源性神经营养因子等)、激素等，或可用于预防或治疗疾病或病症的其他药剂。在一些方面，可以用于预防或治疗内耳的病症或疾病的治疗剂可以使用本文提供的技术转移到细胞中。治疗剂可以悬浮或溶解在任何合适的液体(例如水、盐水等)中以形成溶液。通常，溶液将具有适合于执行电穿孔的电导率水平。

可以使用任何合适的装置(例如，针头、注射器、套管、导管、毛细管等)将含有治疗剂或其他治疗材料的溶液注射到外淋巴或其他结构中，并且可以在插入或缩回载体构件327的同时、之前或之后注射。例如，在某些实施例中，治疗材料可以经由载体构件327内部的套管递送，经由单独的递送装置递送，从载体构件327释放(例如，从硅橡胶洗脱等)，从固定在载体构件327上的赋形剂释放，例如从水凝胶(例如，泊洛沙姆(Pluronic)、透明质酸(例如，Healon)等)、成膜系统(例如，具有纳米颗粒的Unisun的PVA等)、可生物降解的基质(例如，PLGA等)、丸粒(例如，O-Ray等)、纳米颗粒等释放。

在某些实施例中，电穿孔电极350(1)和350(2)或载体构件327的部分配置成与载体构件327移动通过的空间区域(例如鼓阶)的壁形成密封。在这样的实施例中，治疗材料被引入该密封体积中，使得治疗材料不会被接受者的体液稀释。

在某些实施例中，电穿孔电极350(1)和350(2)或载体构件327的部分可以膨胀以形成密封，使电穿孔电极350(1)和350(2)与细胞374直接接触。这种直接接触可提高电穿孔效率。在这样的实施例中，选择接触压力和材料性质，以便在载体构件327的移动期间不对细胞造成机械损伤。在某些这样的实施例中，可以执行逐步动态电穿孔，其中载体构件327定位在沿着路径的一系列位置处。在该情况下，载体构件327移动到第一位置并膨胀以形成密封，其中电极触点与细胞直接接触。在该第一位置处执行电穿孔，并且载体构件327随后收缩以移除密封。然后将载体构件327移动到第二位置，并且重复上述步骤。该过程可以在多个不同位置处迭代地执行。这种布置在图7A和7B中示出。

更具体地，图7A和7B示出了包括两个电穿孔电极750(1)和750(2)以及套管772的载体构件727。邻近电穿孔电极750(1)设置的是可膨胀部分751(1)，而邻近电穿孔电极750(2)设置的是可膨胀部分751(2)。如图7A中所示，可膨胀部分751(1)和751(2)均具有第一(非膨胀)布置/配置以便于载体构件727的插入和移动。然而，如图7B中所示，可膨胀部分751(1)和751(2)均具有第二(膨胀)布置/配置，其配置成与载体构件727移动通过的空间区域(例如，鼓阶)的壁形成密封。在图7B的第二布置中，可以经由套管772引入治疗材料，并且治疗材料将密封在由可膨胀部分751(1)和751(2)界定的体积中，并且其包括电穿孔电极750(1)和750(2)。如图7C中所示，电穿孔电极750(1)也可以或替代地位于可膨胀部分751(1)内，并且第二电极750(2)位于第二可膨胀部分751(2)内，以使电极与空间区域的壁(例如，衬于鼓阶内壁上的细胞)接触。

在其他方面，空间填充和/或软电极可以用于在电穿孔电极和空间区域(例如鼓阶)的壁之间形成密封。该方法允许电穿孔电极被定位并且包含治疗材料的溶液被递送到由密封形成的区域内。因此，在电穿孔期间治疗材料将保持接近细胞。例如，导电水凝胶(例如，用于医疗应用的导电水凝胶，包括CPs(例如，聚吡咯(PPy)、聚苯胺(PANI)、聚乙烯二氧噻吩(PEDOT))和多糖或蛋白质(例如，藻酸盐、明胶/GelMA、胶原蛋白、壳聚糖等)的复合材料)可以用于形成电穿孔电极350(1)和350(2)并且可以膨胀。脱水的导电水凝胶可以作为两个金属电极触点上的涂层被提供。在与外淋巴接触时，水凝胶随着其变得更水合而溶胀，直到接触细胞覆盖的空间区域。例如，PEDOT和藻酸盐水凝胶在多通道医疗装置的电极接触部位上的共电化学沉积(例如，BT PEG-GelDOT涂层和BT PEDOT-PSS(BTPP)涂层等)，当水合时，可以膨胀以填充电穿孔电极和其预期接触的表面之间的间隙。以上方法允许将电穿孔电极放置成与待电穿孔的靶细胞紧密接触。由于电穿孔电极的材料性质和施加到细胞的低压力，电穿孔电极可以移动(例如，插入耳蜗或从耳蜗缩回)而不对其接触的细胞造成损伤。

在某些实施例中，可以利用电生理反馈来控制载体构件327的插入和/或缩回速度。例如，电生理测量包括但不限于电阻抗测量、神经反应遥测(NRT)测量、耳蜗电图(EcochG)测量等。例如，阻抗可以用作外科反馈的一种形式以测量、确认和定位载体构件327，以及确定载体构件327(或电极350(1)/340(2))是否与细胞接触。在一些方面，可以用两个以上电极执行电生理反馈测量。

例如，NRT和/或EcochG可以用于在载体构件327插入期间评估组织健康和/或对神经结构的损伤。在一些方面，EcochG可以与本文所述的电穿孔过程组合使用以防止和/或最小化对耳蜗结构的损伤。

图4是根据本文提出的某些实施例的方法490的流程图。方法490开始于492，其中将包括多个电穿孔电极的载体构件插入接受者的身体内的空间区域中。在494处，将治疗材料引入到空间区域中。在496处，动态电穿孔与空间区域相邻定位的细胞群以将治疗材料转移到细胞群中。

图5是根据本文提出的某些实施例的方法590的流程图。方法590开始于592，其中将一个或多个电穿孔电极定位在与接受者的身体内的细胞相邻的空间区域内。一个或多个电穿孔电极电连接到外部电穿孔装置。在594处，将治疗材料递送到空间区域中。在596处，在同时沿着路径将一个或多个电穿孔电极移动通过空间区域的同时，将一系列电流脉冲从外部电穿孔装置施加到一个或多个电穿孔电极以在细胞附近生成至少一个动态电穿孔电场。

本技术的优点包括但不限于电穿孔较高量/数量的细胞、沿着路径更均匀地执行电穿孔、在对细胞的损伤较小的情况下执行电穿孔以及具有更简单的设置，其实现与复杂的电极阵列相同或甚至更好的结果。当使用穿透针头沿着任何注射道电穿孔细胞时，动态电穿孔也可以是有益的。

示例

提供了动态电穿孔以电穿孔耳蜗鼓阶内部的细胞的示例性方案。该方案可以适于对身体内的其他位置执行电穿孔，并且可以与适合于在身体内的其他位置执行电穿孔的其他设计一起使用。

再次参考图2A-C，载体构件227通过圆窗膜或耳蜗造口插入耳蜗337的鼓阶中，如图2B中所示。如上所述，两个电极触点250(1)和250(2)连接到电穿孔装置260，以便接收和递送用于生成动态电穿孔电场的电流信号，并且套管272流体地联接到治疗材料递送装置270。

在标准手术方法之后，暴露接受者的耳蜗237并且将载体构件227定位在鼓阶中的插入点处。在载体构件227到达其最终位置(最深或最远侧插入点)之后，使用套管272注射包含待转移到接受者的靶细胞中的治疗材料的溶液。

当将溶液引入鼓阶中时，通过确保移位的外淋巴在插入点(例如，载体构件227进入鼓阶的位置)处释放来实现由溶液的流入移位的外淋巴的体积，而不会在鼓阶内部累积显著的正压力。在一个方面，鼓阶的开口足够大，以便不形成对电穿孔电极的密封，从而允许移位的外淋巴流入中耳空间。在该情况下，含有待电穿孔的材料的注射溶液将外淋巴移位到中耳空间中，这使得将鼓阶的细胞从电穿孔电极的尖端到基部浸泡在包括待电穿孔的材料的溶液中。因此，在电极沿着路径移动期间，外淋巴由以选定速率通过套管供给的材料(例如，DNA溶液)移位。

随后，为了电穿孔衬于直接邻近电穿孔电极250(1)和250(2)的鼓阶内壁的细胞，电穿孔装置260被激活以适当地递送电穿孔信号(电流脉冲)。在递送电穿孔信号的同时，载体构件227缓慢缩回(例如，通过外科医生使用镊子、通过电动牵开器等)，直到电穿孔电极从鼓阶完全移除。在电穿孔电极缩回的同时，可以规则地或连续地将附加的治疗材料引入鼓阶中。结果，细胞电穿孔可以沿着两个电穿孔电极250(1)和250(2)的轨道发生，其中轨道从载体构件327的尖端259的初始位置延伸到鼓阶的插入点，如图2C中的电穿孔细胞所示。

应了解，上文所描述的实施例不相互排斥，且各种实施例可以各种方式和布置组合。

本文描述和要求保护的发明在范围上不受本文公开的具体优选实施例的限制，原因是这些实施例旨在作为举例说明，而不是限制本发明的几个方面。任何等效实施方案都意图在本发明的范围内。实际上，除了本文中示出和描述的那些修改以外，根据前述描述，本发明的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见。这类修改也意图落入所附权利要求的范围内。

Claims (44)

1.一种方法，其包括：

将包括多个电穿孔电极的载体构件插入接受者的身体内的空间区域中；

将治疗材料引入到所述空间区域中；

动态地电穿孔与所述空间区域相邻定位的细胞群以将所述治疗材料转移到所述细胞群中。

2.根据权利要求1所述的方法，其中动态地电穿孔与所述空间区域相邻定位的细胞群以将所述治疗材料转移到所述细胞群中包括：

经由所述多个电穿孔电极向所述细胞群递送电穿孔信号以用所述多个电穿孔电极在所述细胞群附近生成动态电穿孔电场，其中所述动态电穿孔电场的轨迹的位置经历通过所述空间区域的时变变化。

3.根据权利要求1所述的方法，其还包括：

在向所述细胞群递送所述电穿孔信号的同时，将所述载体构件在远侧方向上从靠近所述接受者的外部环境的第一位置移动到远离所述外部环境的第二位置以产生通过所述空间区域的所述动态电穿孔电场的所述轨迹的所述位置的所述时变变化。

4.根据权利要求1所述的方法，其还包括：

在向所述细胞群递送所述电穿孔信号的同时，将所述载体构件在近侧方向上从远离所述接受者的外部环境的第二位置移动到靠近所述外部环境的第一位置以产生通过所述空间区域的所述动态电穿孔电场的所述轨迹的所述位置的所述时变变化。

5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中向所述细胞群递送电穿孔信号包括：

向所述细胞群递送一系列双相电流脉冲。

6.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中动态地电穿孔与所述空间区域相邻定位的细胞群以将所述治疗材料转移到所述细胞群中包括：

在同时将一系列电流脉冲从外部电穿孔装置递送到所述多个电穿孔电极的同时，沿着路径将所述载体构件移动通过所述空间区域。

7.根据权利要求6所述的方法，其还包括：

手动地使所述载体构件沿着所述路径移动通过所述空间区域。

8.根据权利要求6所述的方法，其还包括：

在所述空间区域中的一个或多个位置处改变所述载体构件移动通过所述空间区域的速率。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述空间区域是接受者的耳蜗的鼓阶，并且其中所述方法还包括：

在与一个或多个特定声学频率范围相对应的所述耳蜗的位置附近减小所述载体构件移动通过所述空间区域的所述速率。

10.根据权利要求6所述的方法，其中在同时将一系列电流脉冲从所述外部电穿孔装置递送到所述多个电穿孔电极的同时沿着所述路径将所述载体构件移动通过所述空间区域包括：

沿着所述路径以步进方式移动所述载体构件；以及

在沿着所述路径的多个分立位置中的每一个分立位置处施加一个或多个电流脉冲。

11.根据权利要求6所述的方法，其中在同时将一系列电流脉冲从所述外部电穿孔装置递送到所述多个电穿孔电极的同时沿着所述路径将所述载体构件移动通过所述空间区域包括：

沿着所述路径以连续方式移动所述载体构件；以及

当所述载体构件沿着所述路径移动时周期性地将来自所述外部电穿孔装置的电流脉冲施加到所述多个电穿孔电极。

12.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述多个电穿孔电极包括两个电穿孔电极。

13.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述多个电穿孔电极设置在所述载体构件的远端处。

14.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其还包括：

从所述空间区域移除所述载体构件；以及

将包括多个刺激电极的刺激组件插入所述空间区域中，其中所述多个刺激电极配置成将刺激信号递送到所述接受者的所述细胞群。

15.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，将包括多个电穿孔电极的载体构件插入接受者的身体内的空间区域中包括：

将所述载体构件插入所述接受者的鼓阶中。

16.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中将治疗材料引入所述空间区域中包括：

将包括所述治疗材料的溶液递送到所述空间区域。

17.根据权利要求16所述的方法，其还包括：

使所述多个电穿孔电极中的一个或多个电穿孔电极或与所述电穿孔电极中的一个或多个电穿孔电极相邻的所述载体构件的一个或多个部分与邻近所述空间区域定位的所述细胞接触以将包括所述治疗材料的所述溶液基本上密封在所述空间区域内一段时间。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述载体构件包括沿着所述载体构件的长度延伸的细长套管，并且其中将包括所述治疗材料的溶液递送到所述空间区域包括：

经由所述细长套管将包括所述治疗材料的所述溶液递送到所述空间区域。

19.一种方法，其包括：

将一个或多个电穿孔电极定位在与接受者的身体中的细胞相邻的空间区域内，其中所述一个或多个电穿孔电极电连接到电穿孔装置；

将配置成用于转移到所述接受者的所述细胞中的治疗材料递送到所述空间区域中；以及

在同时沿着路径将所述一个或多个电穿孔电极移动通过所述空间区域的同时，将来自所述电穿孔装置的一系列电流脉冲施加到所述一个或多个电穿孔电极以在所述细胞附近生成至少一个动态电穿孔电场。

20.根据权利要求19所述的方法，其还包括：

将所述一个或多个电穿孔电极定位在所述空间区域内的第一近侧位置处；以及

在所述接受者内将所述一个或多个电穿孔电极在远侧方向上从所述第一近侧位置移动到第二远侧位置以对与所述路径相邻的细胞进行电穿孔。

21.根据权利要求19所述的方法，其还包括：

将所述一个或多个电穿孔电极定位在所述空间区域内的第二远侧位置处；以及

在所述接受者内将所述一个或多个电穿孔电极在近侧方向上从所述第二远侧位置移动到第一近侧位置以对与所述路径相邻的细胞进行电穿孔。

22.根据权利要求19、20或21所述的方法，其中所述一个或多个电穿孔电极包括多个电穿孔电极。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述多个电穿孔电极设置在载体构件的远端处。

24.根据权利要求19、20或21所述的方法，其中将来自外部电穿孔装置的一系列电流脉冲施加到所述一个或多个电穿孔电极包括：

施加一系列双相电流脉冲以生成所述动态电穿孔电场中的每一个动态电穿孔电场。

25.根据权利要求19、20或21所述的方法，其中将来自外部电穿孔装置的一系列电流脉冲施加到所述一个或多个电穿孔电极包括：

在所述外部电穿孔装置处生成所述一系列电流脉冲以及

将所述一系列电流脉冲提供给所述一个或多个电穿孔电极。

26.根据权利要求19、20或21所述的方法，其还包括：

从所述空间区域移除所述一个或多个电穿孔电极；以及

将包括多个刺激电极的刺激组件插入所述空间区域中，其中所述多个刺激电极配置成将刺激信号递送到所述接受者的所述细胞。

27.根据权利要求19、20或21所述的方法，其中沿着路径将所述一个或多个电穿孔电极移动通过所述空间区域包括：

沿着所述路径以步进方式移动所述一个或多个电穿孔电极；以及

在沿着所述路径的多个分立位置中的每一个分立位置处施加一个或多个电流脉冲。

28.根据权利要求19、20或21所述的方法，其中沿着路径将所述一个或多个电穿孔电极移动通过所述空间区域包括：

沿着所述路径以连续方式移动所述一个或多个电穿孔电极；以及

当所述一个或多个电穿孔电极沿着所述路径移动时周期性地将来自外部电穿孔装置的电流脉冲施加到所述电穿孔电极。

29.根据权利要求19、20或21所述的方法，其中将治疗材料递送到所述空间区域中包括：

将包括所述治疗材料的溶液递送到所述空间区域。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述一个或多个电穿孔电极嵌入载体构件中，并且其中所述方法还包括：

使所述一个或多个电穿孔电极或与所述一个或多个电穿孔电极相邻的所述载体构件的一个或多个部分与所述接受者的身体中的所述细胞接触以将包括所述治疗材料的所述溶液基本上密封在所述空间区域内。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述一个或多个电穿孔电极设置在载体构件中，所述载体构件包括沿着所述载体构件的长度延伸的细长套管，并且其中将包括所述治疗材料的溶液递送到所述空间区域包括：

经由所述细长套管将包括所述治疗材料的所述溶液递送到所述空间区域。

32.根据权利要求19、20或21所述的方法，其中将一个或多个电穿孔电极定位在与接受者的身体中的细胞相邻的空间区域内包括：

将一个或多个电穿孔电极定位在所述接受者的鼓阶内。

33.一种方法，其包括：

将包括多个电穿孔电极的载体构件插入接受者的身体内的空间区域中；

将治疗材料引入到所述空间区域中；

将所述载体构件移动通过所述空间区域；以及

在所述载体构件移动通过所述空间区域的同时，将一系列电穿孔信号递送到所述电穿孔电极以生成动态电穿孔电场，其中所述动态电穿孔电场的轨迹的位置在所述空间区域内随时间变化。

34.根据权利要求33所述的方法，其中将所述载体构件移动通过所述空间区域包括：

将所述载体构件在远侧方向上从靠近所述接受者的外部环境的第一位置移动到远离所述外部环境的第二位置以产生通过所述空间区域的所述动态电穿孔电场的所述轨迹的所述位置的变化。

35.根据权利要求33所述的方法，其中将所述载体构件移动通过所述空间区域包括：

将所述载体构件在近侧方向上从远离所述接受者的外部环境的第二位置移动到靠近所述外部环境的第一位置以产生通过所述空间区域的所述动态电穿孔电场的所述轨迹的所述位置的变化。

36.根据权利要求33、34或35所述的方法，其还包括：

手动地将所述载体构件移动通过所述空间区域。

37.根据权利要求33、34或35所述的方法，其还包括：

在所述空间区域中的一个或多个位置处改变所述载体构件移动通过所述空间区域的速率。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述空间区域是接受者的耳蜗的鼓阶，并且其中所述方法还包括：

在与一个或多个特定声学频率范围相对应的所述耳蜗的位置附近减小所述载体构件移动通过所述空间区域的所述速率。

39.根据权利要求33、34或35所述的方法，其中将所述载体构件移动通过所述空间区域包括：

沿着路径以连续方式移动所述载体构件；以及

当所述载体构件沿着所述路径移动时周期性地将来自外部电穿孔装置的电流脉冲施加到所述多个电穿孔电极。

40.根据权利要求33、34或35所述的方法，其中所述多个电穿孔电极包括两个电穿孔电极。

41.根据权利要求33、34或35所述的方法，其中所述多个电穿孔电极设置在所述载体构件的远端处。

42.根据权利要求33、34或35所述的方法，其还包括：

从所述空间区域移除所述载体构件；以及

将包括多个刺激电极的刺激组件插入所述空间区域中，其中所述多个刺激电极配置成将刺激信号递送到所述接受者的靠近所述空间区域的细胞群。

43.根据权利要求33、34或35所述的方法，进一步地，其中将治疗材料引入所述空间区域中包括：

将包括所述治疗材料的溶液递送到所述空间区域。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述载体构件包括沿着所述载体构件的长度延伸的细长套管，并且其中将包括所述治疗材料的溶液递送到所述空间区域包括：

经由所述细长套管将包括所述治疗材料的所述溶液递送到所述空间区域。

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