CN116030976A - 一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，该系统包括数据获取模块和风险预测模块，数据获取模块用于采集患者的肾小管损伤标志物NGAL、L‑FABP、CAF22的浓度，并将肾小管损伤标志物NGAL、L‑FABP、CAF22的浓度除以尿液肌酐的浓度进行校准；风险预测模块内置风险预测模型，用于预测48小时后发生急性肾损伤的概率。与现有的临床单一预警指标，本发明的系统预测准确率更高，预警效能更佳。

Description

一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统

技术领域

本发明属于生物医学领域，特别涉及一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是指由多种病因引起的肾脏功能快速下降而出现的临床综合征，表现为肾小球滤过率下降，代谢废物(肌酐、尿素氮)在体内潴留，水电解质和酸碱平衡紊乱。AKI的致病因素主要有血容量不足、肾毒性药物、创伤、严重感染、尿路梗阻、外科大手术后等。据研究报道，危重症患者AKI发生率为30％-60％，发病急，病程短，是危重症患者最常见的并发症，同时也是疾病发生发展的独立风险因素，如果不加干预，AKI极易进展为慢性肾脏病，甚至走向肾衰竭。危重症患者合并AKI较非AKI者病死率明显增高，达到50％-70％。目前除支持性肾脏替代治疗外尚无有效治疗方法，严重影响患者的生存预后，是困扰临床诊疗的一大难题。AKI不仅给国家造成了巨大的社会和医疗负担，而且给家庭及个人也带来了沉重的经济负担，是一个棘手的问题。大量临床实践证明，AKI发生预警与预后预测对于AKI早期诊断与早期干预尤为重要。然而，现有诊断标准肌酐与尿量灵敏度与特异度欠佳，急需新型标志物。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)在肾小管上皮细胞损伤时显著高表达，AKI发生早期即可在血液与尿液中检测到NGAL升高。肾损伤分子1(KIM-1)在肾小管遭受药物毒性、缺血再灌注损伤时数小时内升高，是近端肾小管损伤持续高表达的早期敏感标志物。肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)在近端肾小管上皮细胞功能受损时高表达。金属蛋白酶组织抑制因子2(TIMP2)与胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)都是肾小管损伤早期细胞应激反应的敏感生物标志物，两者都参与细胞G1期阻滞过程，阻止肾小管细胞在DNA损伤的情况下继续分裂。集聚蛋白C末端片段(CAF22)是位于肾小管基底膜细胞上的一种聚糖蛋白，产生于神经胰蛋白酶在同源位点上切割集聚蛋白分离得到长度为22KDa的小片段，研究发现其与肾小管功能障碍与肾功能迅速恶化相关。白细胞介素18(IL-18)是一种由单核细胞、嗜中性粒细胞等产生的促炎细胞因子，在感染相关AKI中表达量明显升高。然而，前期的研究发现，单一标志物难以满足重症监护室复杂环境的高效合理应用，预测效能不佳。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提出一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，该系统通过多指标进行AKI发生风险预测，能够更加早期并且准确地评估危重症患者急性肾损伤的发生风险，实现危重症患者AKI早诊早治，从而突破原发疾病不同的危重症患者AKI发生风险与预后预测的瓶颈问题。

本发明的目的通过如下的技术方案来实现：

一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，该系统包括：

数据获取模块，该模块用于采集患者的肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度，并将肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度除以尿液肌酐的浓度进行校准；

风险预测模块，该模块内置风险预测模型，用于预测48小时后发生急性肾损伤的概率；所述风险预测模型以肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度为自变量，48小时后发生AKI为因变量，基于logistic回归分析构建；48小时后发生急性肾损伤的概率的计算公式如下：

α＝β₁*C_NGAL+β₂*C_L-FABP+β₃*C_CAF22

其中，β_i为特征变量的系数，β₀为常数项；β_i和β₀通过logistic回归算法对历史获得的肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度进行回归获得。

进一步地，还包括结果展示模块，用于对危重症患者连续预测的48小时后发生急性肾损伤的概率以概率图的形式进行曲线展示。

进一步地，β₀，β₁，β₂，β₃的取值如下：

β₀＝-2.346，β₁＝0.001，β₂＝0.002，β₃＝0.001，且NGAL、L-FABP、CAF22的浓度的单位为μg/g·Cr。

本发明的有益效果如下：

(1)本发明的风险预测系统基于多个标志物进行48小时后的AKI发生概率预测，与现有的临床单一预警指标，预测准确率更高，预警效能更佳。

(2)本发明的风险预测系统能够预测未来48小时AKI发生的风险概率，灵敏度高；较现有AKI诊断标准(血肌酐与尿量)提早48小时预警AKI发生；与目前国外市场上仅有的危重症患者AKI预警指标NEPHROCHECK预警时间窗12小时、灵敏度72％与特异度50％相比较，能提早36小时预警AKI发生，灵敏度与特异度均达到80％以上，具备更好的临床推广应用价值与潜力。

附图说明

图1为本发明的用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统应用场景示意图。

图2为一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预警系统的模型列线图及模型在训练集与验证集数据中的标准曲线图。

具体实施方式

下面根据附图和优选实施例详细描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明白，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

如图1所示，危重症患者常发生急性多器官损伤，对患者预后产生重要影响，甚至导致患者死亡，其中肾脏是最易受累的重要器官之一。危重症患者发生急性肾损伤致病因素复杂多样，极易进展为慢性肾脏病，甚至走向肾衰竭与死亡。本发明所述的一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统旨在通过多指标联合利用单因素与多因素Logistics回归分析，实现未来48小时后可能发生急性肾损伤的风险概率预测，并且利用该风险预测系统实时监测与评估患者在ICU住院期间的预后情况(严重AKI发生情况、肾透析与ICU期间死亡)，能更有效预测危重症患者AKI发生，实现临床推广应用，为患者家庭和社会做出积极的贡献。

本发明的用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，包括数据获取模块和风险预测模块；

数据获取模块用于采集患者的肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度，并将肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度除以尿液肌酐的浓度进行校准；

风险预测模块内置风险预测模型，用于预测48小时后发生急性肾损伤的概率；风险预测模型以肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度为自变量，48小时后发生AKI为因变量，基于logistic回归分析构建；48小时后发生急性肾损伤的概率的计算公式如下：

α＝β₁*C_NGAL+β₂*C_L-FABP+β₃*C_CAF22

其中，β_i为特征变量的系数，β₀为常数项；β_i和β₀通过logistic回归算法对历史获得的肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度进行回归获得。

下面给出其中一个实施例来说明β_i和β₀的参数值获得过程。

应用单因素Logistics回归分析可能与预测急性肾损伤发生相关的指标包括NGAL、KIM-1、L-FABP、TIMP2、IGFBP7、CAF22、IL-18，评估上述7个指标的风险预测价值，当变量P值小于0.05时，则认为此变量与危重症患者发生AKI显著相关。经过单因素Logistics回归分析筛选得到所有7个变量P值均小于0.05，都纳入用于构建AKI预测模型。

应用逐步法多因素Logistics回归分析构建AKI风险预测模型，在m个自变量的作用下出现阳性结果的概率记为π，将P值小于0.05的变量纳入最终模型，依据Logistics回归算法方程：

其中β₀称为常数项，β₁，β₂，…，β_m称为Logistics回归模型的回归系数，具体数值如表1所示。

表1通过单因素与多因素Logistics回归分析筛选关键特征变量

从表1中给出的多因素Logistics回归分析关键特征变量的OR值和P-value进行筛选，筛选的标准是OR＞1，同时P-value＜0.05，从而筛选出关键特征变量为NGAL、L-FABP、CAF22。同时，依据多因素Logistics回归算法得到Logistics回归模型的回归系数β₀(模型的常数项)，β₁(NGAL的回归系数)，β₂(L-FABP的回归系数)，β₃(CAF22的回归系数)。β₀，β₁，β₂，β₃的取值如下：β₀＝-2.346，β₁＝0.001，β₂＝0.002，β₃＝0.001，且NGAL、L-FABP、CAF22的浓度的单位为μg/g·Cr。

风险预测系统还包括结果展示模块，用于对危重症患者连续预测的48小时后发生急性肾损伤的概率以概率图的形式进行曲线展示。

下面以一个具体的实施例来说明本发明的风险预测系统的优点。

该实施例中，选取164例患者，从进入ICU开始，每隔12小时收集患者的血液与尿液样本，连续收集7天，3000rpm离心15分钟，收集上清液置于-80℃冰箱保存。尿液样本用于检测3个肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度。血液样本用于检测BUN和Scr浓度，血肌酐检测用于危重症患者AKI疾病诊断。

观察并记录ICU患者住院期间是否发生AKI。对发生AKI的危重症患者标注为“1”，对未发生AKI的危重症患者标注为“0”。通过分析AKI发生前14个时间点(AKI发生前0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h,3h,3.5h,4h,4.5h,5h,5.5h,6h,6.5h)3个肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度在AKI组与non-AKI组表达量变化，代入本发明的风险预测系统，得到48小时后发生急性肾损伤的概率的数值。本发明的预测系统，较现有AKI诊断标准(血肌酐与尿量)提早48小时预警AKI发生；与目前国外市场上仅有的危重症患者AKI预警指标NEPHROCHECK预警时间窗12小时、灵敏度72％与特异度50％相比较，U-AKIpred^TM能提早36小时预警AKI发生，灵敏度达到92.93％，特异度达到74.71％，相较于现有临床传统指标(尿液Alb，IgG，TRF，α1MG，NAG，BUN，sCr)早期预警AKI效能更佳，具备更好的临床推广应用价值与潜力。

所构建的危重症患者AKI风险预测系统较传统临床AKI指标预测48小时后发生AKI的效果更好，ROC曲线下面积达到0.82，95％的置信区间为0.68-0.95，P值小于0.01，预测灵敏度为92.93％，预测特异度为74.71％，Cut-off值为0.65；更进一步，基于所构建的模型评估其在危重症患者预后预测的价值，所构建的AKI风险预测系统较传统临床AKI指标预测发生严重AKI(AKI2期与3期)的效果更好，ROC曲线下面积达到0.91,95％的置信区间为0.83-0.97，P值小于0.01，预测灵敏度为76％，预测特异度为100％，Cut-off值为0.68；所构建的AKI风险预测系统较传统临床AKI指标预测患者发生肾透析的效果更好，ROC曲线下面积达到0.77，95％的置信区间为0.56-0.99，P值等于0.01，预测灵敏度为78％，预测特异度为87.50％，Cut-off值为0.52；所构建的AKI风险预测系统较传统临床AKI指标预测患者发生ICU死亡的效果更好，ROC曲线下面积达到0.80，95％的置信区间为0.62-0.98，P值等于0.04，预测灵敏度为73.60％，预测特异度为100％，Cut-off值为0.60。数据如表2所示。

表2模型与传统AKI预测指标的预测性能比较(48小时后发生AKI，严重AKI，肾透析与ICU死亡)

本发明的一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，通过计算净重新分类改善指数(NRI)和综合判别改善指数(IDI)，较7个肾小管损伤标志物(NGAL、KIM-1、L-FABP、TIMP2、IGFBP7、CAF22、IL-18)的预测效能更佳，使危重症患者在临床诊治中更加获益。

表3训练集与验证集数据AKI队列与non-AKI队列构建的模型与7个肾小管损伤标志物的患者临床获益比较

本发明的用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，通过计算净重新分类改善指数(NRI)和综合判别改善指数(IDI)，较传统临床肾损伤标志物(Alb、IgG、TRF、α1MG、NAG、BUN、sCr)的预测效能更佳，使危重症患者在临床诊治中更加获益。

表4训练集与验证集数据AKI队列与non-AKI队列构建的模型与7个传统肾损伤标志物的患者临床获益比较

根据危重症患者发生急性肾损伤的Logistics回归模型建立相应的如图2所示的危重症患者急性肾损伤发生的风险概率列线图，其过程具体为应用RStudio软件的rms包中的Nomogram函数，将所得到的的危重症患者发生AKI的Logistics回归模型转化为可视化地急性肾损伤发生风险的概率列线图。NGAL、L-FABP和CAF22分别对应对应不同的风险分值范围，以此来计算总风险分值，所述总风险分值为NGAL、L-FABP和CAF22风险分值的累加和。在发生概率的列线图中总风险分值的位置画垂直线，该垂直线与列线图中的发生概率线的交点为危重症患者发生急性肾损伤的概率预测值。从图中可以看出，本发明的模型预测得到的48小时发生急性肾损伤的概率预测值均在对角线附近，预测准确率高。

本领域普通技术人员可以理解，以上所述仅为发明的优选实例而已，并不用于限制发明，尽管参照前述实例对发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在发明的精神和原则之内，所做的修改、等同替换等均应包含在发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，其特征在于，该系统包括：

数据获取模块，该模块用于采集患者的肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度，并将肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度除以尿液肌酐的浓度进行校准；

风险预测模块，该模块内置风险预测模型，用于预测48小时后发生急性肾损伤的概率；所述风险预测模型以肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度为自变量，48小时后发生AKI为因变量，基于logistic回归分析构建；48小时后发生急性肾损伤的概率的计算公式如下：

α＝β₁*C_NGAL+β₂*C_L-FABP+β₃*C_CAF22

其中，β_i为特征变量的系数，β₀为常数项；β_i和β₀通过logistic回归算法对历史获得的肾小管损伤标志物NGAL、L-FABP、CAF22的浓度进行回归获得。

2.根据权利要求1所述的危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，其特征在于，还包括结果展示模块，用于对危重症患者连续预测的48小时后发生急性肾损伤的概率以概率图的形式进行曲线展示。

3.根据权利要求1所述的用于危重症患者发生急性肾损伤的风险预测系统，其特征在于，β₀，β₁，β₂，β₃的取值如下：

β₀＝-2.346，β₁＝0.001，β₂＝0.002，β₃＝0.001，且NGAL、L-FABP、CAF22的浓度的单位为μg/g·Cr。

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